CN113811332A - 治疗al淀粉样变性的方法 - Google Patents

Abstract

可用于治疗AL淀粉样变性患者的抗体制剂和方法。

Description

治疗AL淀粉样变性的方法

发明领域

本公开内容涉及免疫学和医学技术领域。

相关申请

本申请要求2019年03月05日提交的美国临时专利申请系列号62/814,252和2019年12月02日提交的美国临时专利申请系列号62/942,722的权益，其各自通过引用整体并入本文。

参考序列表

本申请包含作为电子文本文件提交的序列表，名称为“19-467-WO_Sequence-Listing_ST25.txt”，大小为22kb，创建于2020年03月05日。根据37CFR§1.52(e)(5)的规定，本电子文件中包含的信息通过引用整体并入本文。

背景技术

AL淀粉样变性涉及由克隆性浆细胞引起的血液病，该细胞产生免疫球蛋白轻链，可错误折叠并导致疾病。浆细胞过度产生错误折叠的轻链会导致异常AL蛋白(淀粉样蛋白)在AL淀粉样变性患者的组织和器官中沉积。AL淀粉样变性的临床特征包括一系列症状和器官功能障碍，包括心脏、肾脏和肝脏功能障碍、胃肠道受累、神经病和巨舌症。淀粉样蛋白原免疫球蛋白轻链导致器官功能障碍的机制尚未得到很好的表征，然而，据推测，淀粉样蛋白沉积物和前纤维聚集体都可能对AL淀粉样变性患者中观察到的器官产生细胞毒性作用。AL淀粉样变性是其自身的一种疾病实体，尽管AL淀粉样变性可在患有多发性骨髓瘤(高达15％)或意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS；高达9％)的一部分患者中同时发生。

AL淀粉样变性是一种罕见疾病，估计每1,000,000人中有8人发病。美国每年仅报告1200至3200例新的AL淀粉样变性病例。三分之二的AL淀粉样变性患者是男性，不到5％的患者年龄在40岁以下。AL淀粉样变性的原因和起源仍然知之甚少。AL淀粉样变性患者的疾病结局可以根据Kumar等人在2012年讨论的梅奥四阶段预后分期系统进行预测(Kumar等，Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis IncorporatingCardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements，J Clin Oncol 30：989-995 2012)，IV期患者的结局非常可怕。

目前对AL淀粉样变性患者的治疗旨在减少或消除骨髓病症，即负责产生轻链的浆细胞，从而限制或停止淀粉样蛋白的产生。最积极的治疗选择包括干细胞移植和对那些可以耐受的患者进行大剂量化疗。其他治疗方案包括常用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物组合，如美法仑、泼尼松、地塞米松和蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)，以试图减少轻链的产生。目前没有批准的AL淀粉样变性治疗方法，也没有直接针对潜在毒性形式的淀粉样蛋白的治疗方法。虽然一些治疗选择可能会改善与AL淀粉样变性相关的一些发病率，但几乎没有被证明可以改善患者的预后。此外，梅奥IV期AL淀粉样变性患者代表了一个发病率和死亡率负担非常高的患者亚群，目前没有批准的治疗方法，以及在美国约2,760名患者和在美国和欧盟共有6,900至10,350名患者的群体估计值。

因此，对改善健康状况的疗法的需求尚未得到满足，包括降低AL淀粉样变性患者的死亡风险或提高生活质量。

发明内容

本公开内容涉及治疗某些AL淀粉样变性患者的方法。

本文提供了治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，包括确定所述患者AL淀粉样变性的梅奥分期，和/或所述患者的6分钟步行距离(6MWD)和射血分数(EF)，或确定所述患者的所述梅奥分期和所述EF；和选择所述患者用抗体进行治疗，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，如果所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性，在基线时6MWD≥150米和EF＞50％，在基线时为梅奥IV期和EF＞50％，或在基线时为梅奥IV期，6MWD≥150米和EF＞50％，和施用有效剂量的所述抗体。在一些实施方式中，所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性。一些此类梅奥IV期患者具有EF＞50％，并且一些此类患者还6MWD≥150米。

本文还提供了治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，包括施用有效剂量的抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ或λ轻链免疫球蛋白，其中所述患者具有(a)梅奥IV期AL淀粉样变性，(b)6分钟步行距离(MWD)≥150米和EF＞50％，(c)梅奥IV期和EF＞50％或(d)梅奥IV期和6MWD≥150米和EF＞50％。在一些实施方式中，所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性。在一些实施方式中，所述患者为6MWD≥150米和EF＞50％，并且一些此类患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性。在一些实施方式中，所述梅奥IV期患者为EF＞50％。

本文提供了治疗患有AL淀粉样变性的梅奥IV期患者的方法，包括施用有效剂量的抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合人κ或λ轻链免疫球蛋白。在一些实施方式中，所述方法降低患者的死亡风险。在一些实施方式中，所述方法降低患者全因死亡的风险。在一些实施方式中，治疗方法降低患者心脏性死亡的风险。

本文提供了治疗患有AL淀粉样变性的梅奥IV期患者的方法，包括施用有效剂量的泊特埃单抗。在一些实施方式中，所述方法降低患者的死亡风险。在一些实施方式中，所述方法降低患者全因死亡的风险。在一些实施方式中，治疗方法降低患者心脏性死亡的风险。在一些实施方式中，剂量是从约0.5mg/kg至约30mg/kg，并且以约每周至约每季度的频率静脉内或皮下施用泊特埃单抗。在一些实施方式中，剂量是约24mg/kg，并且泊特埃单抗每28天静脉内施用。

在本文提供的一些实施方式中，抗体分别包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含三个互补性决定区2A4、7D8或11-1F4，所述重链可变区包含三个互补性决定区2A4、7D8或11-1F4。在一些实施方式中，抗体是2A4的人源化形式。在一些实施方式重，抗体是11-1F4的人源化或嵌合形式。

在一些实施方式中，所述抗体与2A4、7D8或11-1F4结合相同表位。在一些实施方式中，向所述患者施用抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ或λ轻链免疫球蛋白。在一些实施方式中，所述抗体与2A4或11-1F4结合相同表位。在一些实施方式中，抗体是2A4的人源化形式。在一些实施方式中，抗体是11-1F4的人源化或嵌合形式。在一些实施方式中，抗体是人源化的双特异性或多特异性形式，期包含11-1F4、2A4和/或7D8的组合。

在本文提供的一些实施方式中，所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：3、4和5，或SEQ ID NO：16、17和18所示的三个互补性决定区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：6、7和8，或SEQ ID NO：19、20和21所示的三个互补性决定区。在一些实施方式中，所述抗体的轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述抗体的重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列，和所述重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。在本文提供的一些实施方式中，所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列，所述重链包含SEQ ID NO：11、12或13所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQ IDNO：10所示的氨基酸序列，所述重链包含SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述抗体是泊特埃单抗。

在本文提供的一些实施方式中，所述患者是新诊断的以及AL淀粉样变性初治的。在一些实施方式中，所述患者此前接受过或同时接受美法仑、泼尼松、地塞米松、硼替佐米、环磷酰胺、来那度胺、多柔比星、多西环素、达雷木单抗(daratumumab)、自体移植或其组合的治疗。在某些方法中，在重新接受浆细胞疗法之前，所述患者此前接受或同时接受人源化2A4、7D8或11-1F4治疗。

本文提供了包括向梅奥IV期患者施用有效剂量的抗体的方法，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，从而使所述患者的相对死亡风险降低至少约35％。

本文还提供了治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，包括确定所述患者为6分钟步行距离(6MWD)≥150米和射血分数(EF)＞50％，选择所述患者使用抗体进行治疗，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，以及施用有效剂量的所述抗体。

本文还提供了治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，所述患者已证实6分钟步行距离(6MWD)大于等于150米和射血分数(EF)大于50％，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的抗体，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白。

本文还提供了在患有AL淀粉样变性的患者中改善6分钟步行距离(6MWD)的方法，包括向所述患者施用有效剂量的抗体，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白。在一些实施方式中，所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性。在一些实施方式中，所述患者EF＞50％。在一些实施方式中，所述梅奥IV期患者EF＞50％。

本文还提供了使AL淀粉样变性患者的死亡风险相对于对照条件降低至少45％(相对风险)的方法，包括向所述患者施用有效剂量的抗体，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，其中所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性和/或已证实6分钟步行距离(6MWD)大于或等于150米和射血分数(EF)大于50％或具有梅奥IV期AL淀粉样变性和EF＞50％。在一些实施方式中，所述方法在所述患者中降低全因死亡率的风险。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约48.9％。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约50％。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约50.2％。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约60％。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约70％。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约75％。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约79.9％。在一些实施方式中，与对照条件相比，全因死亡率风险至少降低约81.5％。在一些实施方式中，所述方法在所述患者中降低心脏性死亡的风险。在一些实施方式中，与对照条件相比，心脏性死亡风险至少降低约62.2％。在一些实施方式中，与对照条件相比，心脏性死亡风险至少降低约75％。

在本文提供的一些实施方式中，所述患者在用所述抗体治疗后表现出36项简表调查躯体健康评分(SF-36 PCS)或SF-36v2。在一些实施方式中，在治疗九个月后，在SF-36PCS或SF-36v2上所述患者评分变化相对于同一时间点未施用所述抗体的不同患者至少高5分。

在本文提供的一些实施方式中，所述抗体的所述有效剂量从包含浓度在约1mg/mL至约100mg/mL范围内的所述抗体的药物制剂施用。在本文提供的一些实施方式中，所述抗体的所述有效剂量由药物制剂施用，所述药物制剂包含浓度在约20mM至约30mM范围内的组氨酸缓冲液，浓度在约210mM至约250mM范围内的海藻糖和以重量计浓度在约0.005％至约0.05％范围内的聚山梨醇酯20，并且所述制剂具有范围从约6至约7的pH。在一些实施方式中，所述剂量是从约0.5mg/kg至约30mg/kg，并且所述抗体以约每周至约每季度的频率静脉内或皮下施用。在一些实施方式中，所述抗体以约50mg/mL的浓度存在。在本文提供的一些实施方式中，所述药物制剂包含浓度约25mM的组氨酸缓冲液，浓度约230mM的海藻糖、浓度约0.2g/L的聚山梨醇酯20，并且pH约6.5。

在本文提供的一些实施方式中，所述剂量是从含有所述制剂的小瓶中皮下施用而无需稀释。在一些实施方式中，在将所述剂量所需的一定量的制剂从小瓶中转移到含有液体的静脉内袋之后，静脉内施用所述剂量。

在本文提供的一些实施方式中，所述剂量是约24mg/kg，并且所述抗体是每28天静脉内施用。在本文提供的一些实施方式中，所述剂量是以24mg/kg(不超过2500mg)每28天(±5天)静脉内(IV)施用。在一些实施方式中，治疗的持续时间是至少9个月。在一些实施方式中，治疗的持续时间是至少12个月。在一些实施方式中，所述持续时间有效地实现或保持在SF-36PCS中从基线增加至少3分。

在本文提供的一些实施方式中，所述抗体是Fab、Fab’、F(ab’)₂、F(ab)_c、Dab、纳米抗体或Fv。

本文还提供了抗体在治疗具有梅奥IV期AL淀粉样变性的患者，在基线时已显示6分钟步行距离(6MWD)大于或等于150米和射血分数(EF)大于50％的患者，在基线时EF大于50％的梅奥IV期患者或者在基线时6MWD大于或等于150米和EF大于50％的梅奥IV期患者的方法中的用途，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白。在一些实施方式中，所述抗体是2A4的人源化形式。一些此类抗体包含轻链可变区和重链可变去，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：3、4和5，或SEQ ID NO：16、17和18所示的三个互补性决定区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：6、7和8，或SEQ IDNO：19、20和21所示的三个互补性决定区。在一些抗体中，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列。在一些抗体中，所述重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。在一些抗体中，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列，和所述重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。

将本文提供的一些抗体制成药物制剂，所述药物制剂包含浓度在约1mg/mL至约100mg/mL范围内的抗体，浓度在约20mM至约30mM范围内的组氨酸缓冲液，浓度在约210mM至约250mM范围内的海藻糖和以重量计浓度在约0.005％至约0.05％范围内的聚山梨醇酯20，并且所述药物制剂的特征在于pH在从约6至约7的范围内。

所述抗体的一些用途包括约0.5mg/kg至约30mg/kg的剂量，并且其中以约每周至约每季度的频率静脉内或皮下施用所述抗体。对于一些用途，所述抗体以约50mg/mL的浓度存在，所述组氨酸缓冲液以约25mM的浓度存在，所述海藻糖以约230nM的浓度存在，所述聚山梨醇酯20以约0.2g/L的浓度存在，并且所述pH是约6.5。

本文还提供了鉴定可能从用抗体治疗获得健康获益的患者的方法，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，所述方法包括确定(a)是否患者具有梅奥I期、II期、III期或IV期AL淀粉样变性，(b)患者的6分钟步行距离(6MWD)和/或(c)患者的射血分数(EF)，并选择(i)具有IV期AL淀粉样变性，(ii)6MWD≥150米和EF＞50％的患者，(iii)IV期AL淀粉样变性以及6MWD≥150米和EF＞50％，或(iv)IV期AL淀粉样变性和EF＞50％的患者进行治疗。在一些实施方式中，选择的患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性。在一些实施方式中，选择的患者6MWD≥150米和射血分数＞50％。在一些实施方式中，选择的患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性以及6MWD≥150米和射血分数＞50％。一些方法还包括向患者静脉内施用剂量范围约0.5mg/m²至约500mg/m²的嵌合或人源化形式的11-1F4，或者剂量范围约0.5mg/kg至约30mg/kg的人源化形式的2A4。

附图说明

图1A-1B显示了分别在梅奥I-III期患者(图1A)和梅奥IV期患者(图1B)中在使用NEOD001对比安慰剂治疗的AL淀粉样变性患者中12个月内的主要终点(全因死亡率或心脏病住院≥91天)。

图2A-2B显示了分别在梅奥I-III期患者(图2A)和梅奥IV期患者(图2B)中在使用NEOD001对比安慰剂治疗的AL淀粉样变性患者中的全因死亡率。

图3A-3B显示了分别在梅奥I-III期患者(图3A)和梅奥IV期患者(图3B)中在使用NEOD001对比安慰剂治疗的AL淀粉样变性患者中12个月内的心脏性死亡率。

图4A-4B显示了分别在所有梅奥分期(图4A)和梅奥IV期患者(图4B)中在使用NEOD001对比安慰剂治疗的基线6MWD≥150米和EF＞50％的AL淀粉样变性患者中的全因死亡率。

图5显示了至ACM或CH时间的主要复合终点的Kaplan-Meier估计值。

图6显示了在IV期中ACM的Kaplan-Meier估计值(mITT)。

图7显示了针对梅奥IV期受试者(mITT)SF-36PCS评分与基线相比的变化。*P＜0.05和**P＜0.005，使用Student t-检验，比较治疗组之间相对于基线的变化。误差线＝平均值的标准误差(SEM)。mITT，改良的意向治疗；SE，标准误差；SF-36 PCS，36项简表调查躯体健康评分；SOC，标准治疗。

具体实施方式

本公开内容提供了治疗某些AL淀粉样变性的患者的方法，即具有梅奥IV期AL淀粉样变性的患者，基线6分钟步行距离(6MWD；有时称为六分钟步行测试(6MWT)距离)大于或等于150米和射血分数(EF)大于50％的患者，基线EF大于50％的梅奥IV期患者，以及基线6MWD大于或等于150米和射血分数(EF)大于50％的梅奥IV期患者。所述方法涉及向此类患者施用抗体，所述抗体与抗体2A4(ATCC登录号PTA-9662)或抗体7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与抗体11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白。在一些实施方式中，所述抗体是泊特埃单抗。

I.定义

术语“抗体”包括完整抗体及其抗原结合片段。通常，片段与其所来源的完整抗体竞争，以特异性结合至靶点，其包括单独的重链、轻链Fab、Fab′、F(ab′)₂、F(ab)_c、Dab、纳米抗体和Fv。片段可以通过重组DNA技术，或者通过酶促或化学分离完整免疫球蛋白生产。术语“抗体”还包括双特异性或多特异性抗体和/或人源化抗体。双特异性或双功能性或多功能性抗体是具有两个或更多个不同重链/轻链对和两个或更多个不同结合位点的人工杂合抗体(参见，例如，Songsivilai和Lachmann，Clin.Exp.Immunol.，79：315-321(1990)；Kostelny等，J.Immunol.，148：1547-53(1992))。

术语“删失”指测量值或观察值仅部分已知的情况。例如，如果进行一项研究来衡量药物对死亡率的影响，则在没有指示死亡的数据的情况下，将针对研究期间的存活进行假设，这样退出研究的患者在整个研究期间都被认为是活着的，无论其分布(即，活着或死亡)如何。

术语“射血分数”或“EF”指左心室每次收缩时泵出血液的测量值。50％的射血分数意味着每次心跳都会排出左心室血液总量的50％。射血分数是用于衡量心力衰竭的指标。正常心脏的EF通常在50-70％之间。可以将41-49％认为是临界值，低于40％的EF可能是心力衰竭或心肌病的证据。

术语“危险比”或“HR”反映了实验组中事件(死亡或进展)的瞬时概率(即，危险率)与比较组(comparator arm)中概率的比值。如果HR是1.0，则任何一组都没有明显优势。HR值越低，研究的实验治疗组的死亡或进展风险降低越大，计算为1-HR。例如，与研究的对照组相比，HR 0.84等于事件风险相对降低16％。

术语“人源化免疫球蛋白”或“人源化抗体”指包含至少一条人源化免疫球蛋白或抗体链(即，至少一条人源化轻链或重链)的免疫球蛋白或抗体。术语“人源化免疫球蛋白链”或“人源化抗体链”(即，“人源化免疫球蛋白轻链”或“人源化免疫球蛋白重链”)指免疫球蛋白或抗体链(即，分别为轻链或重链)，其具有包含基本上来自人免疫球蛋白或抗体的可变框架区和基本上来自非人免疫球蛋白或抗体的互补性决定区(CDR)(即，至少一个CDR，优选两个CDR，更优选三个CDR)的可变区，还包含恒定区(即，至少一个恒定区或其部分，在轻链的情况下，以及优选三个恒定区，在重链的情况下)。术语“人源化可变区”(例如，“人源化轻链可变区”或“人源化重链可变区”)指包含基本上来自人免疫球蛋白或抗体的可变框架区和基本上来自非人免疫球蛋白或抗体的互补性决定区(CDR)的可变区。

术语“梅奥IV期患者”或“IV期”指根据梅奥诊所建立的预后分期系统的IV期疾病患者(Kumar等，Revised Prognostic Staging System for Light Chain AmyloidosisIncorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements，JClin Oncol 30：989-9952012)，其结合了心脏生物标志物和淀粉样蛋白轻链合成水平。具有I期、II期或III期疾病的患者在本文中统称为“梅奥I-III期患者”或“I-III期患者”。在一些实施方式中，如果患者符合以下三个预后变量的标准，则将其鉴定为具有IV期AL淀粉样变性：肌钙蛋白-T(cTnT)≥0.025ng/mL，N末端前B型利钠肽(NT-ProBNP)≥1,800pg/mL，以及涉及和未涉及轻链之间的差异(FLC-diff或dFLC)≥18mg/dL。在某些实施方式中，根据以下定义可以将患者确证为梅奥IV期：(1)NT-proBNP≥1800pg/mL，(2)肌钙蛋白-T＞0.03ng/mL，和(3)dFLC≥18mg/dL。

术语“p值”或“p”指0至1之间的数字，其与获得的结果的显著性相关。小的p值表示反对零假设(即，没有效果的假设)的有力证据，例如，≤O.1表示统计学显著性，p≤0.001表示统计学上高度的显著性(出错机率不到千分之一)。

短语“基本上来自人免疫球蛋白或抗体”指当为了比较目的而与人免疫球蛋白或抗体氨基酸序列比对时，该区域共享至少80-90％，优选90-95％，更优选95-99％与人框架或恒定区序列的同一性(即局部序列同一性)，允许例如保守性取代、共有序列取代、种系取代、回复突变等。通常将保守性取代、共有序列取代、种系取代、回复突变的引入称为人源化抗体或链的“优化”。短语“基本上来自非人免疫球蛋白或抗体”或“基本上非人”是指与非人生物体(例如，非人哺乳动物)具有至少80-95％，优选90-95％，更优选96％、97％、98％或99％同一性的免疫球蛋白或抗体序列。

因此，人源化免疫球蛋白或抗体或人源化免疫球蛋白或抗体链的所有区域或残基，除了可能的CDR之外，与一个或多个天然人免疫球蛋白序列的相应区域或残基基本相同。术语“相应区域”或“相应残基”指当出于比较目的对第一和第二序列进行最佳比对时，占据与第一氨基酸或核苷酸序列上的区域或残基相同(即，等同)位置的第二氨基酸或核苷酸序列上的区域或残基。

除非特别指明是指绝对风险，否则短语“风险降低”和“风险”是指相对风险。

II.治疗方法和适宜受试者

可以通过确定患者AL淀粉样变性的梅奥分期鉴定适于治疗的患者。或者，或另外地，可以通过确定患者的6MWD和确定患者的射血分数来鉴定可能从治疗中获得健康益处的患者。可能对治疗产生正向应答的患者是具有IV期ALS淀粉样变性的患者，在基线时6MWD≥150米和EF＞50％的患者，在基线时EF＞50％的具有梅奥IV期AL淀粉样变性的患者，以及在基线时6MWD≥150米和EF＞50％的梅奥IV期患者。

本文提供了治疗显示出梅奥IV期AL淀粉样变性症状或诊断为梅奥IV期AL淀粉样变性的人患者和/或基线6MWD≥150米和基线EF＞50％的人患者的方法，所述方法包括向患者施用有效改善患者健康状况的本文所述的任何抗体或抗体制剂的方法。一些患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性，以及人患者基线6MWD≥150米和基线EF＞50％。一些患者具有奥IV期AL淀粉样变性和基线EF＞50％。一些患者具有归因于AL淀粉样变性的全身器官功能障碍，包括心脏、肾脏、肝脏、周围神经系统、胃肠系统、自主神经系统、肺和/或软组织或淋巴系统的功能障碍。

一些方法包括确定患者中肌钙蛋白-T，NT-proBNP的基线水平，以及涉及和未涉及轻链的相对水平，如果患者基线水平cTnT≥0.025ng/mL或＞0.03ng/mL、T-ProBNP≥1,800pg/mL(和＜8500pg/mL)和FLC-diff≥18mg/dL，则选择所述患者进行治疗，以及施用有效剂量的本文公开的任何抗体。一些方法包括确定基线时患者的6MWD和EF，如果患者6MWD≥150米和EF＞50％，则选择所述患者进行治疗。在一些情况下，选择基线6MWD≥150米和基线EF＞50％的梅奥IV期患者进行治疗。一些方法包括确定患者的梅奥分期和EF，以及在一些情况下选择基线EF＞50％的梅奥IV期患者进行治疗。

在一些实施方式中，患者是初治的，这意味着患者之前未接受过任何针对AL淀粉样变性的治疗。适合治疗的患者还包括已经接受、目前正在接受或者以后将接受替代疗法以治疗AL淀粉样变性或相关病况的那些患者，如炎性疾病、慢性微生物感染、恶性肿瘤、遗传性炎性疾病和淋巴增生性病症。例如，患者还可以接受或已经接受一种或多种本文中确定的关于联合疗法的治疗剂。例如，患有AL淀粉样变性的患者还可以接受或已经接受或可以以后接受硼替佐米、美法仑、来那度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、泊马度胺、卡非佐米、多柔比星、多西环素、达雷木单抗、自体移植或其组合。对于那些之前接受过治疗淀粉样蛋白疾病的替代疗法的患者，根据相关的临床措施，这些疗法可能成功也可能不成功，并且很可能没有改善健康状况。此类疗法的其他实例包括(1)CyBorD，其为包含环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松的组合疗法，(2)BMDex，其为硼替佐米、美法仑和地塞米松的组合，(3)MDex，其为美法仑和地塞米松的组合，(4)LDex，其为来那度胺和地塞米松的组合，(5)CLD，其为环磷酰胺、来那度胺和地塞米松的组合，(6)PomDex，其为泊马度胺和地塞米松的组合，以及(7)CRd，其为来那度胺、环磷酰胺和地塞米松的组合。此类患者可能会或可能不会由于此类治疗而经历心脏和/或肾脏改善。

当患者表现出六分钟步行距离(米)结果测量(6MWD)的改善时，可以确定健康状况的改善。

36项简表调查躯体健康评分(SF-36 PCS)或36项简表问卷(SF-36v2)的改善也可以表明患者的健康状况有所改善。例如，接受抗体治疗至少9个月的患者SF-36 PCS或SF-36v2问卷的评分比同一时间点未接受抗体的不同患者已达到的健康状况改善至少高5分。在一些实施方式中，如通过SF-36或SF36v2所测量的，使用本文公开的抗体治疗导致患者的PCS增加至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分、至少9分、至少10分、至少11分、至少12分、至少13、至少14分、至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、至少20分、至少21分、至少22分、至少23分、至少24分、至少25分、至少26分、至少27分、至少28分、至少29分、至少30分、至少31分、至少32分、至少33分、至少34分、至少35分、至少36分、至少37分、至少38分、至少39分、至少40分、至少41分、至少42分、至少43分、至少44分、至少45分、至少46分、至少47分、至少48分、至少49分、至少50分、至少51分、至少52分、至少53分、至少54分、至少55分、至少56分、至少57分、至少58分、至少59分、至少60分、至少61分、至少62分、至少63分、至少64分、至少65分、至少66分、至少67分、至少68分、至少69分、至少70分、至少71分、至少72分、至少73分、至少74分、至少75分、至少76分、至少77分、至少78分、至少79分、至少80分、至少81分、至少82分、至少83分、至少84分、至少85分、至少86分、至少87分、至少88分、至少89分、至少90分、至少91分、至少92分、至少93分、至少94分、至少95分、至少96分、至少97分、至少98分或至少99分。在一些实施方式中，如通过SF-36或SF36v2所测量的，使用本文公开的抗体治疗导致患者的PCS增加约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约6分、约7分、约8分、约9分、约10分、约11分、约12分、约13分、约14分、约15分、约16分、约17分、约18分、约19分、约20分、约21分、约22分、约23分、约24分、约25分、约26分、约27分、约28分、约29分、约30分、约31分、约32分、约33分、约34分、约35分、约36分、约37分、约38分、约39分、约40分、约41分、约42分、约43分、约44分、约45分、约46分、约47分、约48分、约49分、约50分、约51分、约52分、约53分、约54分、约55分、约56分、约57分、约58分、约59分、约60分、约61分、约62分、约63分、约64分、约65分、约66分、约67分、约68分、约69分、约70分、约71分、约72分、约73分、约74分、约75分、约76分、约77分、约78分、约79分、约80分、约81分、约82分、约83分、约84分、约85分、约86分、约87分、约88分、约89分、约90分、约91分、约92分、约93分、约94分、约95分、约96分、约97分、约98分、约99分或约100分。

与未接受抗体的患者相比，接受本文公开的抗体治疗的患者住院时间缩短或住院频率降低超过90天也可以表明患者的健康状况有所改善。健康状况的改善也可以通过抗体治疗的患者与大约在同一时间未治疗的患者相比更长的存活时间来显示。在一些实施方式中，与对照治疗患者相比，使用本文公开的抗体治疗可以使所治疗患者全因死亡率的风险降低至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少1l％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％，如可以通过计算接受治疗的患者和未接受治疗的患者之间的危险比来确定。

在一些实施方式中，与对照治疗患者相比，使用本文公开的抗体治疗可以使所治疗患者全因死亡率的风险降低约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％，如可以通过计算接受治疗的患者和未接受治疗的患者之间的危险比来确定。在一些实施方式中，与对照治疗患者相比，使用本文公开的抗体治疗可以使所治疗患者全因死亡率的风险降低约45％、48.9％、50％、50.2％、60％、62.2％、65％、70％、75％、79.9％、80％或81.5％，如可以通过计算接受治疗的患者和未接受治疗的患者之间的危险比来确定。

例如，针对一些梅奥IV期患者，全因死亡率风险可降低约50.2％，如果此类患者在治疗前具有一定水平的功能储备(如基线6MWD≥150米和射血分数＞50％所定义的)，则针对一些梅奥IV期患者全因死亡率风险可降低约79.9％。

在一些实施方式中，针对一些梅奥IV期患者，全因死亡率风险可以降低至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％，如果其射血分数＞50％。在一些实施方式中，针对一些梅奥IV期患者，全因死亡率风险可以降低约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％，如果其射血分数＞50％。在一些实施方式中，针对一些梅奥IV期患者，全因死亡率风险可以降低约81.5％，如果其射血分数＞50％。

在一些实施方式中，无论梅奥分期如何，一些基线6MWD≥150米和射血分数＞50％的患者的全因死亡率风险可以降低至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％，如果其射血分数＞50％。在一些实施方式中，无论梅奥分期如何，一些基线6MWD≥150米和射血分数＞50％的患者的全因死亡率风险可以降低约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％，如果其射血分数＞50％。在一些实施方式中，无论梅奥分期如何，一些基线6MWD≥150米和射血分数＞50％的患者的全因死亡率风险可以降低约48.9％。针对一些梅奥IV期患者，心脏性死亡风险可以降低约62.2％。

在一些实施方式中，使用本文公开的抗体治疗导致患者的6MWD增加至少1米、至少2米、至少3米、至少4米、至少5米、至少6米、至少7米、至少8米、至少9米、至少10米、至少11米、至少12米、至少13米、至少14米、至少15米、至少16米、至少17米、至少18米、至少19米、至少20米、至少21米、至少22米、至少23米、至少24米、至少25米、至少26米、至少27米、至少28米、至少29米、至少30米、至少31米、至少32米、至少33米、至少34米、至少35米、至少36米、至少37米、至少38米、至少39米、至少40米、至少41米、至少42米、至少43米、至少44米、至少45米、至少46米、至少47米、至少48米、至少49米、至少50米、至少51米、至少52米、至少53米、至少54米、至少55米、至少56米、至少57米、至少58米、至少59米、至少60米、至少61米、至少62米、至少63米、至少64米、至少65米、至少66米、至少67米、至少68米、至少69米、至少70米、至少71米、至少72米、至少73米、至少74米、至少75米、至少76米、至少77米、至少78米、至少79米、至少80米、至少81米、至少82米、至少83米、至少84米、至少85米、至少86米、至少87米、至少88米、至少89米、至少90米、至少91米、至少92米、至少93米、至少94米、至少95米、至少96米、至少97米、至少98米、至少99米或至少100米。在一些实施方式中，使用本文公开的抗体治疗导致患者的6MWD增加约1米、约2米、约3米、约4米、约5米、约6米、约7米、约8米、约9米、约10米、约11米、约12米、约13米、约14米、约15米、约16米、约17米、约18米、约19米、约20米、约21米、约22米、约23米、约24米、约25米、约26米、约27米、约28米、约29米、约30米、约31米、约32米、约33米、约34米、约35米、约36米、约37米、约38米、约39米、约40米、约41米、约42米、约43米、约44米、约45米、约46米、约47米、约48米、约49米、约50米、约51米、约52米、约53米、约54米、约55米、约56米、约57米、约58米、约59米、约60米、约61米、约62米、约63米、约64米、约65米、约66米、约67米、约68米、约69米、约70米、约71米、约72米、约73米、约74米、约75米、约76米、约77米、约78米、约79米、约80米、约81米、约82米、约83米、约84米、约85米、约86米、约87米、约88米、约89米、约90米、约91米、约92米、约93米、约94米、约95米、约96米、约97米、约98米、约99米或约100米。

在一些实施方式中，使用本文公开的抗体治疗导致患者的6MWD增加至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％。在一些实施方式中，使用本文公开的抗体治疗导致患者的6MWD增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％。

在一些实施方式中，使用本文公开的抗体治疗导致患者的生存期增加至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少19个月、至少20个月、至少21个月、至少22个月、至少23个月或至少24个月。在一些实施方式中，使用本文公开的抗体治疗导致患者的生存期增加约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月。

在一些实施方式中，具有以下一种或多种情况的患者停止治疗：

-NT-proBNP＞8,500pg/mL，或NT-proBNP是＜1800pg/mL或＞8,500pg/mL

-肌钙蛋白-T≤0.03ng/mL或＜0.025ng/mL

-dFLC＜18mg/dL，

-绝对中性粒细胞计数(ANC)＜1.0×10⁹/L

-血小板计数＜75×10⁹/L

-血红蛋白＜9g/dL

-总胆红素＞正常值上限的2倍(×ULN)

-天冬氨酸转氨酶(AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)＞3×ULN

-丙氨酸转氨酶(ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)＞3× ULN

-碱性磷酸酶(ALP)＞5×ULN

-根据慢性肾脏病流行病学合作工作组(CKD-EPI)方程估计的估计肾小球滤过率(eGFR)＜30mL/min/1.73m²

-坐位收缩压＜90或＞180mmHg

-在6MWT期间行走的距离＜30米或＞550米

-接受ASCT或器官移植

-心肌梗死、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常或急性缺血性心电图(ECG)证据

-严重瓣膜狭窄(例如，瓣膜面积＜1.0cm²的主动脉瓣或二尖瓣狭窄)或严重先天性心脏病

-急性缺血或主动传导系统异常的ECG证据，但以下任何一项除外：一度AV阻滞、二度1型AV阻滞(Mobitz 1型/Wenckebach型)、右或左束支传导阻滞以及心室率受控的房颤(不受控的[＞110bpm]心室率是不允许的[由导联II中的平均三个搏动确定或如果导联II不代表整体EKG，则由三个代表性搏动确定]

-周围神经病变评估为美国国立癌症研究所-不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)2级伴疼痛、3级或4级

-活动性恶性肿瘤，但以下任何一项除外：充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或原位宫颈癌、充分治疗的I期癌症，受试者目前正处于缓解并且已经缓解(例如，2年)、Gleason评分＜7且前列腺特异性抗原＜10mg/mL的低风险前列腺癌以及受试者已无疾病的任何其他癌症(例如，≥2年)

-癫痫或癫痫症，儿童热性惊厥除外

下文更详细地讨论用于本文公开的方法和用途的适宜抗体、制剂和治疗方案。

III.抗体

本文公开的方法包括向患者施用特异性结合至免疫球蛋白轻链的抗体。实例包括与11-1F4竞争结合免疫球蛋白轻链的抗体，以及与2A4或7D8竞争结合人淀粉样蛋白A肽的抗体，或者与11-1F4(美国专利号8,105,594)、2A4或7D8(美国专利号7,928,203)特异性结合相同表位的抗体。在一些实施方式中，抗体是2A4的人源化形式。在一些实施方式中，抗体是11-1F4的嵌合或人源化形式，例如，Ch mAb 11-1F4，CAEL-101。在一些实施方式中，抗体是在US20 190038745A1、US20200002410A1和US 10,046,050中公开的抗体。在一些实施方式中，抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：3、4和5所示的三个互补性决定区，所述重链可变区包含如SEQ ID NOs：6、7和8所示的三个互补性决定区。在一些实施方式中，轻链可变区包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，重链可变区包含如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。

在其他方法中，所述抗体包含小鼠、嵌合或人源化2A4抗体的轻链和重链可变区，或者小鼠、嵌合或人源化7D8抗体的轻链和重链可变区，如在美国专利号7,928,203和PCT国际公开号WO 2009/086539中所描述的，其每一个的全部内容均通过引用并入本文，并且在参考专利和公开文本中描述的轻链和重链可变区序列通过引用特别地并入本文。在美国专利号9,089,529和PCT国际公开号WO 2013/063284中描述了本公开内容的方法的一些制剂。

在一些实施方式中，抗体包含轻链和重链，所述轻链包含如SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列，所述重链包含如SEQ ID NO：11-13中任一项所示的氨基酸序列。例如，抗体可以包含轻链和重链，所述轻链包含如SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列，所述重链包含如SEQID NO：12所示的氨基酸序列。抗体可以包含或不包含上文所示轻链和重链氨基酸序列的前导序列。在一些实施方式中，抗体是泊特埃单抗(CAS登记号1608108 91 3)。

换言之，抗体是2A4或7D8抗体的片段，包括其嵌合和人源化形式，如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)₂片段、F(ab)_c、Dab、纳米抗体或Fv。如下文更详细讨论的，抗体可以作为药物制剂施用。

IV.药物制剂和产品

在本文公开的一些实施方式中，可以将抗体作为药物制剂向患者施用，所述药物制剂例如除了抗体以外还包含组氨酸缓冲液、海藻糖和聚山梨醇酯20。在上文所述的方法中使用的一些此类制剂中，抗体以范围在从约1mg/mL至约100mg/mL内的浓度存在；组氨酸缓冲液以范围在从约20mM至约30mM内的浓度存在；海藻糖以范围在从约210mM至约250mM内的浓度存在；聚山梨醇酯20以重量计以范围在从约0.005％至约0.05％内的浓度存在；以及pH在约6至约7的范围内。下文更详细地描述了用于本文公开的方法的一些合适的制剂。

在一些制剂中，抗体以范围在从约5mg/mL至约100mg/mL内的浓度存在。在一些制剂中，抗体以范围在从约5mg/mL至约15mg/mL内的浓度存在。在一些制剂中，抗体以范围在从约25mg/mL至约75mg/mL内的浓度存在。例如，抗体可以以约10mg/mL的浓度存在，或者以约50mg/mL的浓度存在。抗体可以以约50mg/小瓶至约500mg/小瓶或更多在无菌液体剂型中存在。例如，抗体可以以约100mg/小瓶在无菌液体剂型中存在。在另一个非限制性实例中，抗体可以作为无菌、冻干剂型存在，其可以用约500mg/小瓶的无菌液体剂型重构。在另一个非限制性实例中，抗体可以作为无菌、冻干剂型存在，其可以用约10mL的无菌液体重构为约50mg/mL或约500mg/小瓶的剂型。

在所公开的制剂中使用的抗体可以与治疗部分偶联，如细胞毒剂、放射性治疗剂、免疫调节剂、第二抗体(例如，以形成抗体异源缀合物)或任何其他促进或增强嵌合或人源化2A4或者嵌合或人源化7D8抗体活性的生物活性剂。代表性的治疗部分包括已知可用于治疗、控制或改善淀粉样蛋白疾病或淀粉样蛋白疾病症状的药剂。

可以将治疗部分和/或可检测物质直接与小鼠、嵌合或人源化2A4抗体或者小鼠、嵌合或人源化7D8抗体偶联或缀合，或者通过本领域技术人员公知的中间体(例如，接头)间接偶联或缀合。参见例如，Arnon等，″Monoclonal Antibodies For Immunotargeting OfDrugs In Cancer Therapy"，Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy，Reisfeld等(编著)，pp.243-56(Alan R.Liss，Inc.1985)；Hellstrom等，″Antibodies For DrugDelivery"，Controlled Drug Delivery(第2版)，Robinson等(编著)，pp.623-53(MarcelDekker，Inc.1987)；Thorpe，″Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In CancerTherapy：A Review"，Monoclonal Antibodies 84：Biological And ClinicalApplications，Pinchera等(编著)，pp.475-506(1985)；″Analysis，Results，And FutureProspective Of The Therapeutic Use OfRadiolabeled Antibody In CancerTherapy"，Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy，Baldwin等(编著)，pp.303-16(Academic Press 1985)，以及Thorpe等，Immunol.Rev.，1982，62：119-58。

在所公开制剂中使用的抗体还包括小鼠、嵌合或人源化2A4抗体，或者小鼠、嵌合或人源化7D8抗体的修饰形式，其与相应的未修饰抗体相比具有增加的体内半衰期。例如，此类修饰形式可以通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团的衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白的连接等来制备。作为一个实例，PCT国际公开号WO02/060919中描述了用于抗体半衰期延长的代表性方法。

组氨酸缓冲液可以以约25mM的浓度存在于一些制剂中。在一些制剂中，组氨酸缓冲液包含L-组氨酸和L-组氨酸HCl一水合物。例如，在一些制剂中，L-组氨酸以范围从约16mM至约22mL范围内的浓度存在，以及L-组氨酸HCl一水合物以范围从约4mM至约8mM范围内的浓度存在。

在一些制剂中，海藻糖以从约210mM至约250mM(例如，约230mM)的浓度存在。在一些制剂中，使用不同的非还原糖，例如蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇。

在一些制剂中，聚山梨醇酯20以以重量计从约0.005％至约0.05％范围内的浓度存在，例如，0.005％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％或0.05％。或者，在一些制剂中，聚山梨醇酯20以从约0.05g/L、0.1g/L、0.15g/L、0.2g/L、0.25g/L、0.3g/L、0.35g/L、0.4g/L、0.45g/L或0.5g/L范围内的浓度存在。一些制剂包含0.2g/L浓度的聚山梨醇酯20。

一些制剂的特征在于pH在约6-7范围内，例如，pH为6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。一些制剂具有约6.5的pH。一些制剂的特征在于渗透压约300mOsm/kg。一些制剂中可以包含填充剂。

通常，制剂是无菌的，例如，通过使用0.2μm或0.22μm过滤器进行无菌过滤来实现。本文公开的制剂在冷冻和解冻后也通常是稳定的。

任选地，本文公开的制剂还可以包含其他赋形剂，如糖类、多元醇和氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸)。

本公开内容还提供了基本上不含表面活性剂、无机盐、其他糖和/或其他赋形剂的制剂，即，此类化合物小于约小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％。

一个示例性制剂包含抗体，所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含如SEQ IDNO：10所示的氨基酸序列，所述重链包含如SEQ ID NO：11、12或13任一项所示的氨基酸序列，所述抗体以约50mg/mL的浓度存在，以约25mM的浓度存在的组氨酸缓冲液，以约230mM的浓度存在的海藻糖，以约0.2g/L的浓度存在的聚山梨醇酯20，以及pH约6.5。一些制剂包含抗体，所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含如SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列，所述重链包含如SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列，所述抗体以约50mg/mL的浓度存在，以约25mM的浓度存在的组氨酸缓冲液，以约230mM的浓度存在的海藻糖，以约0.2g/L的浓度存在的聚山梨醇酯20，以及pH约6.5。一些制剂包含泊特埃单抗，所述泊特埃单抗以约50mg/mL的浓度存在，以约25mM的浓度存在的组氨酸缓冲液，以约230mM的浓度存在的海藻糖，以约0.2g/L的浓度存在的聚山梨醇酯20，以及pH约6.5。

本文公开的方法涉及包含冻干抗体原料药的药品以及重构和使用说明书。例如，代表性的药品可以包含：(a)包含约100mg粉末形式的抗体的药瓶；(b)用于重构抗体的说明书；和(c)制备用于输注的重构抗体的说明书，其中(i)抗体包含轻链和重链，所述轻链包含如SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列，所述重链包含如SEQ ID NO：12-15中任一项所示的氨基酸序列；和(ii)重构说明书要求使用注射用水重构至可提取体积为10mL。

IV.治疗方案

如本文所用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指减轻或改善与疾病相关的一种或多种症状或作用，预防、抑制或延迟疾病的一种或多种症状或作用的发作，减轻疾病的一种或多种症状或影响的严重性或频率，和/或增加或趋向于如本文所述的期望结局。

本文公开的治疗的期望结局根据淀粉样蛋白疾病和患者特征而变化，并且本领域技术人员可以容易地确定。期望结局包括患者的健康状况改善。通常，期望的结局包括可测量的指标，如病理性淀粉样蛋白原纤维的减少或清除、淀粉样蛋白聚集和/或淀粉样蛋白原纤维的沉积减少或抑制、以及对病理性和/或聚集的淀粉样蛋白原纤维的免疫应答增加。期望的结局还包括淀粉样疾病特征性症状的改善。例如，AL淀粉样变性治疗的期望结局包括降低已知症状的发生率或严重程度，包括器官功能障碍、外周和自主神经病变、腕管综合征、巨舌症、限制性心肌病、大关节关节病、免疫性恶液质、骨髓瘤以及隐匿性恶液质。

例如，可以将6分钟不行测试(6MWT)作为用于评估心脏功能性应答的替代终点(Pulido等，The six-minute walk test in patients with AL amyloidosis：a singlecentre case series，British Journal ofHaematology，2017，177，388-394)。其测量患者在6分钟内沿着30米长的走廊行走的距离。例如，有心脏受累的AL淀粉样变患者的平均6分钟步行距离(6MWD)已被证明明显短于没有心脏受累的AL淀粉样变患者的步行距离。此外，步行距离增加与死亡率降低相关。与健康相关的生活质量的积极变化也是所公开疗法的预期结局，包括，例如，如根据SF-36健康调查所测量的(White等，Psychometric validationof the SF-36Health Survey in light chain amyloidosis：results from community-based and clinic-based samples，Patient Related Outcome Measures 2017：8157-167)。SF-26涉及代表功能和健康的八个维度的评分：身体功能、身体问题导致的角色限制、身体疼痛、一般健康感知、活力、社会功能、情绪问题和心理健康导致的角色限制以及总结分数，如生理健康部分(PCS)和心理健康部分(MCS)。更高的SF-36评分代表更好的健康状况。与对照或基线测量相比，所公开疗法的期望结局通常是可量化的指标。如本文所用，相关术语如“改善”、“增加”或“减少”表示相对于对照的值，如在本文所述的治疗开始之前在同一个体中的测量值，或者在对照个体或组中的测量值。对照个体是与接受治疗的个体患有相同淀粉样蛋白疾病的个体，其与接受治疗的个体年龄大致相同(以确保接受治疗的个体和对照个体的疾病阶段具有可比性)，但没有接受过使用所公开的抗体制剂的治疗。在这种情况下，所公开的抗体制剂的有效性通过偏离未处理对照中可测量指数的变化或趋势来评估。或者，对照个体是与接受治疗的个体年龄大致相同的健康个体。在这种情况下，所公开的抗体制剂的有效性通过从健康对照中的可测量指数的转变或趋势来评估。对治疗的应答的变化或改善通常在统计上是显着的，并且可以将由小于或等于0.1、小于0.05、小于0.01、小于0.005或小于0.001的p值的描述认为是显着的。

治疗通常需要在一段时间内多次给药。可以通过测定抗体或使用放射性标记的SAP闪烁扫描随时间的变化监测治疗。可以基于结局指标来监测患者健康状况的变化，如6MWD、SF-36PCS(SF-36v2)、住院和存活，如上文更详细讨论的。此外，可以通过以下监测AL淀粉样变性患者对治疗的应答，通过评估心脏标记物，如NT-proBNP和/或肌钙蛋白-T、血清肌酸和/或碱性磷酸酶；通过进行无血清轻链(SFLC)测定、定量免疫球蛋白测定、组织活检、血清蛋白电泳(SPEP)、尿蛋白电泳(UPEP)、血清、尿免疫固定电泳(IFE)和/或器官成像技术。示例性完全缓解(CR)可以从应答标准确定，包括血清和尿液阴性IFE、κ/入比正常和/或骨髓中浆细胞＜5％。示例性非常好的部分缓解(VGPR)可以从dFLC＜40mg/L确定。示例性部分缓解(PR)可以从dFLC减少≥50％确定。在肾脏中，可以例如从24小时尿蛋白排泄减少≥50％(例如，＞0.5g/24小时)，而eGFR没有减少≥25％或血清肌酸增加≥0.5mg/dL确定对治疗的应答。在肝脏中，可以例如从最初升高的碱性磷酸酶减少≥50％或者CT扫描或MRI显示肝脏大小减少≥2cm确定对治疗的应答。在心脏中，可以例如在NT-proBNP基线＞650ng/L的患者中，NT-proBNP降低＞30％和＞300ng/L确定对治疗的应答。在肾脏中，可以例如从蛋白尿减少＞30％或蛋白尿减少到＜0.5g/24小时，但没有肾脏进展，确定对治疗的应答。神经病变应答者的特征通常是NIS-LL比基线增加＜2分。神经病变的改善(例如，神经功能的改善)由NIS-LL相对于基线的降低来确定。健康状况的改善也可以根据住院频率的减少、住院时间减少超过90天，或者相对于诊断时具有相似预后的未经治疗的不同患者的更长生存期来确定，例如，心脏受累的AL淀粉样变性患者。

抗体制剂可以以约0.5mg/kg至约30mg/kg宿主体重的剂量范围静脉内或皮下施用。例如，剂量可以是约0.5mg/kg体重、约1.0mg/kg、约1.5mg/kg、约2.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约8.0mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约20mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg或约30mg/kg体重。可以根据从约0.5mg/m²至约500mg/m²的体表面积施用所述剂量，例如，0.5、5、10、50、100、250或500mg/m²。对于静脉给药，将足以实现个体患者所需剂量的抗体制剂的量从一个或多个小瓶转移到一个或多个含有液体(例如，盐水)的静脉内袋中并施用于所述患者。

抗体通常在多种情况下施用。示例性治疗方案需要每两周一次、每月一次或每3至6个月一次施用。例如，患者可以每四个星期作为一个周期接受一次抗体制剂，例如每二十八天一次。可以根据抗体制剂在患者体内的药代动力学性质调整给药频率。例如，抗体的半衰期可能需要两周的给药频率。在一些实施方式中，该药物制剂每28天静脉内给药一次，抗体剂量约为24mg/kg。例如，一些患者可以每28天接受约24mg/kg的泊特埃单抗静脉内注射剂量。例如，一些患者可以每28天(±5天)接受约24mg/kg的泊特埃单抗静脉内注射剂量。在某些实施方式中，两次给药之间至少需要间隔21天。对于一些此类患者，转移到静脉内袋中的泊特埃单抗制剂首先从冻干制剂重构为pH值为约6.5并包含约50mg/ml泊特埃单抗、约25mM组氨酸缓冲液、约230mM海藻糖和约0.2g/L聚山梨酸酯20的制剂。对于一些患者，可以从含有本文公开的任何制剂的小瓶中在不稀释的情况下皮下施用所需剂量。

在本文公开的一些实施方式中，向患者施用抗体至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长时间。例如，药物制剂给予患者有效的持续时间以实现或保持健康状况的改善，如6MWD或SF-36PCS评分的增加所示，或者足够长的时间以实现或保持相对于未经治疗的患者降低的死亡风险。对于一些患者，在至少8个月的治疗后可以确定较低的风险。对于一些患者，在至少9个月的治疗后可以确定较低的风险。对于一些患者，可以在至少12个月的治疗后或至少18个月的治疗后或治疗24个月后确定较低的风险。对于这些患者，相对于未经治疗的患者，较低死亡风险与较长生存时间相关。

本文还公开了用于治疗或预防AL淀粉样变性的联合疗法。此类联合疗法是通过将本文公开的抗体制剂与一种或多种第二治疗剂联合施用来进行的，如治疗或有效预防AL淀粉样变性的另一种疗法。本文公开的联合疗法也可以与用于治疗或影响预防与淀粉样蛋白疾病相关的疾病或病症的第二疗法联合进行，如炎症性疾病、慢性微生物感染、肿瘤(包括恶性赘生物)、遗传性炎性疾病和/或淋巴组织增生性病症。许多治疗可用于商业用途、临床评价和临床前开发，可以选择其中任何一种与所公开的抗体制剂联合使用。此类治疗可以是选自但不限于几个主要类别的一种或多种化合物或治疗，即，(i)非甾体抗炎药(NSAID；例如，地托洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酯、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、萘普生钠、奥沙普嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美替尼、沙替考林、沙司可林、以及水杨酸钠和水杨酸镁)；(ii)类固醇(例如，可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙)；(iii)DMARD，即，改善疾病的抗风湿药(例如，环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、羟氯喹、柳氮磺吡啶、D-青霉胺、米诺环素和金)；(iv)重组蛋白(例如，

(依那西普，可溶性TNF受体)和

(英夫利昔单抗)，嵌合单克隆抗TNF抗体)；(v)干细胞移植；和/或(vi)化疗。AL淀粉样变性患者也可以接受包括常用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物或药物组合的治疗方案，如美法仑、泼尼松、地塞米松、来那度胺

蛋白酶体抑制剂如硼替佐米

和卡非佐米

和CD38药物如达雷木单抗

剂量在标准治疗范围内。

当进行联合治疗时，两种或更多种原料药以任何顺序同时或顺序施用，即，本文公开的制剂在施用第二种原料药之前施用、与第二种原料药同时施用或者在施用第二针原料药之后施用。例如，可以通过在施用第一疗法之前(例如，1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如，1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用第二药剂/疗法进行联合疗法。

组合的每个组分的剂量、频率和施用模式可以独立控制。例如，一种治疗剂/疗法可以每天口服施用3次，而第二种治疗剂/疗法可以每天肌内施用一次。可以在包括休息期的断断续续的周期中进行联合治疗。化合物也可以混合或以其他方式配制在一起，使得一次施用递送两种化合物。在这种情况下，每种治疗剂通常以组合物总重量的1-95重量％的量存在。或者，本文公开的抗体制剂和第二治疗剂可以分开并以单独的剂量配制。用于治疗的药物组合可以作为药物包装的成分提供。

优选地，所公开的联合疗法引起协同治疗作用，即，作用大于其单独作用或治疗结局的总和。本文描述了可测量的治疗结局。例如，协同治疗作用可以是比给定组合的单一药剂引起的治疗作用总和大至少约两倍，或大至少约五倍，或大至少约十倍，或大至少约二十倍，或大至少约五十倍，或大至少约一百倍。协同治疗作用也可以观察为与给定组合的单一药剂引起的治疗作用总和相比，治疗作用增加至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％或至少100％或更多。协同作用也是当其组合使用时允许减少治疗剂剂量的作用。

本公开内容的一些方法包括治疗通过确定一种或多种以下预后指标来治疗患有AL淀粉样变性的受试者：(1)患者AL淀粉样变性的梅奥分期。(2)患者的6分钟步行距离(6MWD)和射血分数(EF)，和/或患者的梅奥分期和EF。一旦确定了一个或多个预后指标，如果患者满足以下治疗标准之一，则选择患者作为治疗的患者：(1)具有梅奥IV期AL淀粉样变性；(2)基线时6MWD≥150米和EF＞50％；(3)基线时为梅奥IV期和EF＞50％；或(4)基线时为梅奥IV期、6MWD≥150米和EF＞50％。治疗包括施用有效剂量的本文公开的抗体。

在本公开内容的一种方法中，使用泊特埃单抗(24mg/kg)治疗符合一个或多个预后指标的患者，泊特埃单抗以在20/25mL小瓶中的无菌、冻干剂型提供，其中包含500mg泊特埃单抗。每个小瓶可以用9.6mL无菌注射用水(WFI)重构至50mg/mL的浓度，从而形成缓冲、等渗、不合防腐剂的溶液。泊特埃单抗每28天施用一次，作为初始120(±10)-分钟IV输注。如果受试者耐受初始输注，则可在60(±10)分钟内进行后续输注。以至少21天的间隔施用。

患者还可以同时接受标准治疗的化疗，其可以包括例如每周一次皮下注射硼替佐米。

实施例

已包括以下实施例以说明本文公开的模施。以下实施例的某些方面是根据本共同发明人发现或设想的在本文公开的实践中工作良好的技术和程序来描述的。根据本公开内容和本领域技术人员的一般水平，技术人员理解以下实施例仅旨在是示例性的，并且在不脱离本公开内容的范围的情况下可以采用多种改变、修改和变更。

实施例1：NEOD001的2b期临床评估，NEOD001也称为泊特埃单抗(人源化2A4)

在此前治疗的AL淀粉样变性和持续心功能不全患者中进行了一项对NEOD001与安慰剂进行比较的全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床研究(PRONTO研究)。该研究入组129名患者。患者以1∶1的比例随机接受每28天静脉输注24mg/kg NEOD001(n＝66)或安慰剂(n＝63)。主要结局指标是在12个月的治疗期间通过NT-proBNP测量的心脏最佳应答。次要结局指标包括简表-36(SF-36问卷)的变化、6分钟步行测试(6MWT)的变化、通过尿蛋白测量的肾脏最佳应答、神经病变损伤评分的变化-下肢(NIS-LL)评分和NT-proBNP斜率。有关临床研究设计的更多信息，请访问https：//clinicaltrials.gov。PRONTO研究未达到其主要或次要终点。

实施例2：NEOD001的3期临床评估

在新确诊、初治的AL淀粉样变性和心功能不全患者中进行了一项对NEOD001与安慰剂进行比较的全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，该研究的两个组均接受标准治疗(VITAL研究；VITAL淀粉样变性研究，在AL淀粉样变性患者中进行的一项评价NEOD001的有效性和安全性的全球3期研究(VITAL)，ClinicalTrials.gov识别码：NCT02312206)。该研究入组260名患者(见表1)。

表1：人口统计学和临床特征

^a基线dFLC仅针对基线FLC比率异常(κ/λ＜0.26或＞1.65)的受试者进行计算，并将其定义为涉及和未涉及FLC之间的差异。

dFLC，涉及减去未涉及血清游离轻链之间的差异；FLC，游离轻链；NT-proBNP，N末端脑钠肽前体；SOC，标准治疗。

患者以1∶1的比例随机接受每28天静脉输注24mg/kg NEOD001或安慰剂。所有患者同时接受基于硼替佐米的化疗以及NEOD001或安慰剂。安慰剂每28天以250mL生理盐水袋的形式施用。主要结局指标是全因死亡率或心脏性住院的复合时间。次要结局指标包括NT-proBNP最佳应答、至心脏性死亡或心脏性住院的时间、6分钟步行检测的变化、简表-36问卷的变化、堪萨斯城心肌病问卷的变化、肾脏最佳应答(如使用Palladini等，2014标准所评估的)和肝脏最佳应答(如使用Comenzo等，2012标准所评估的)。有关临床研究设计的更多信息，请访问https：//clinicaltrials.gov。根据PRONTO研究的结果，对正在进行的VITAL研究进行了无效分析。无效分析基于指定完成研究的156个事件中的103个裁定事件，没有统计学意义。NEOD001与对照组相比，危险比(HR)为0.84(HR，0.84，95％置信区间[CI]，0.57-1.204；P＝0.386)。根据PRONTO研究的结果和VITAL研究的无效分析，中止了NEOD001的临床研发。

实施例3：VITAL研究的统计学分析-在某些患者中得到了令人吃惊的结果

在NEOD001开发中止后，对VITAL研究数据进行了统计分析分析，其中必然包括由于研究终止而删失的数据。数据在12个月时进行了删失。最终研究结果与无效分析一致。针对主要终点全因死亡率或心脏性住院(≥91天)NEOD001与对照无显著性差异(HR，0.835；95％CI 0.5799-1.2011；P＝0.330；见表2；和图5)。针对任何次要终点(SF-36PCS、6MWD、NT-proBNP最佳应答或肾脏最佳应答)，NEOD001与对照也均无显著性差异。随后对分类为梅奥IV期的受试者进行的事后分析产生了甚至更有利于泊特埃单抗的结果(HR＝0.538)，揭示了该亚组患者的潜在生存获益。

表2：ITT和mITT结果

^a复合主要终点＝全因死亡率或心脏性住院(＞90天)。^b不考虑心脏性住院的全因死亡率。^cHR＜1.0，NEOD001+SOC有利；HR＞1.0，安慰剂+SOC有利。^d除了ITT分析的复合主要终点的所有P值都是描述性的；P值来自对数秩检验。^emITT＝初始12个月时间段。

CI，置信区间；HR，危险比；ITT，意向治疗；mITT，改良的意向治疗。

令人吃惊的是，数据分析表明某些患者亚组的健康状况有所改善，即，梅奥IV期患者(n＝77/260；在VITAL研究中入组的约30％的患者是梅奥IV期)以及无论梅奥分期如何基线6MWD大于150米和射血分数大于50％的患者(n＝135)。此类患者亚群的危险比分别为0.498和0.511，表明治疗有利，因为在安慰剂+SOC组中IV期的中位总生存期(mITT)为8.3个月，而在NEOD001+SOC组中未达到(＞12个月)(见图6)。此外，针对基线6MWD≥150米和射血分数(EF)＞50％的梅奥IV期患者，所观察到的获益似乎进一步增强(n＝36)。这些患者的危险比为0.201，表明治疗有利。此外，在射血分数(EF)＞50％的梅奥IV期患者中液观察到了获益，而不考虑6MWD(n＝37)。令人吃惊的是，梅奥IV期患者的改善比I-III期患者的改善要大，因为人们普遍认为，需要在与淀粉样蛋白负荷相关的疾病的早期阶段进行治疗干预才能实现改善。

实施例4：梅奥IV期患者的应答

如图1A和图1B中所示，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用NEOD001治疗的梅奥IV期患者表现出更大的健康状况改善，如通过全因死亡率或心脏性住院大于91天至12个月的复合指标所测量的，这与I-III期患者的结果存在差异，IV期患者的HR为0.635(相对风险降低36.5％)，p＝0.1409(图1B)，而相比之下，I-III期患者的HR为0.879(相对风险降低12.15％)，p＝0.6125(图1A)。

如图2A和图2B中所示，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用NEOD001治疗的梅奥IV期患者表现出更大的健康状况改善，如通过12个月内的全因死亡率所测量的，这与I-III期患者的结果存在差异，IV期患者的HR为0.498(相对风险降低50.2％)，p＝0.0556(图2B)，而相比之下，I-III期患者的HR为1.244(相对风险降低-24.4％)，p＝0.5159(图2A)。

如图3A和图3B中所示，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用NEOD001治疗的梅奥IV期患者表现出更大的健康状况改善，如通过12个月内的心脏性死亡率所测量的，这与I-III期患者的结果存在差异，IV期患者的HR为0.378(相对风险降低62.2％)，p＝0.0142(图3B)，而相比之下，I-III期患者的HR为1.051(相对风险降低-5.1％)，p＝0.8971(图3A)。

如表3中所示，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用NEOD001治疗的梅奥IV期患者表现出更大的健康状况改善，如通过基线到第9个月的SF-36PCS评分变化所测量的，这与I-III期患者的结果存在差异，IV期患者的变化为+5.54分，p＝0.0258，而相比之下，I-III期患者的变化为-0.65分，p＝0.7150。缩略语：LSM(最小二乘均值)；SE(标准误差)；CI(置信区间)。在mITT分析中，与安慰剂+SOC组相比，NEOD001+SOC组的SF-36PCS评分从基线到6个月(P＜0.05)和9个月(P＜0.005)的恶化显着减少(见图7)，并且NEOD001+SOC组与安慰剂+SOC组相比，在至第12个月的所有时间点，6MWD与基线相比的变化显著更大。

表3：从基线到第9个月的SF-36PCS评分变化

如表4中所示，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用NEOD001治疗的梅奥IV期患者表现出更大的健康状况改善，如通过基线到第9个月的6MWD排序变化所测量的，这与I-III期患者的结果存在差异，IV期患者的排序变化为+36.74，p＝0.0462，而相比之下I-III期患者的变化为-4.26，p＝0.6911。

表4：从基线到第9个月的6MWD排序变化

与安慰剂+SOC组相比，NEOD001+SOC组在至12个月的所有时间点6MWD从基线的变化都显着更大。在NEOD001+SOC组中，暴露持续时间的平均值(SD)为389.4(245.65)年，以及在安慰剂+SOC组中为352.7(248.30)年。在NEOD001+SOC和安慰剂+SOC组中，所接受的输注数量的平均值(SD)分别为14.5(8.60)和13.3(8.71)。表5显示了在梅奥IV期患者中VITAL研究结果的总结。

表5：在梅奥IV期患者中vITAL研究结果总结

*未死亡的受试者在已知其活着的最后日期或12个月时进行删失，以先到者为准。

实施例5：6MWD≥150米和EF＞50％患者的应答

如图4A和图4B中所示，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用NEOD001治疗的基线6分钟步行距离(6MWD)大于或等于150米和射血分数(EF)大于50％的患者表现出更大的健康状况改善，如通过至12个月的全因死亡率所测量的。基线6MWD≥150米和EF＞50％的所有梅奥分期的患者的结果均具有HR 0.511(相对风险降低48.9％)，p＝0.0741和95％CI(0.241，1.083)(图4A)。基线6MWD≥150米和EF＞50％的梅奥IV期患者的结果均具有HR 0.201(相对风险降低79.9％)，p＝0.0090和95％CI(0.053，0.762)(图4B)。此外，基线EF＞50％的梅奥IV期患者具有HR 0.185(相对风险降低81.5％)，p＝0.0049和95％CI(0.050，0.689)。

总体而言，安全人群中的257名患者经历了1次或多次治疗中出现的AE(TEAE；见表6)。在这两个治疗组中，最常见TEAE(疲乏、恶心、外周水肿、便秘和腹泻)相似，并且这两个治疗组具有像似频率的严重TEAE(NEOD001+SOC，67.7％；安慰剂+SOC，70.0％)。在88名接受NEOD001治疗的患者报告的288例严重AE中，大多数(95.5％)被认为与研究药物无关，导致死亡的TEAE在安慰剂+SOC组(28名受试者，21.5％)中发生的频率高于NEOD001+SOC组(20名受试者，15.4％)。没有一例死亡被认为与研究药物相关；两组的死因与潜在疾病和已知的心脏并发症风险一致。在梅奥分期内和梅奥分期之间的总体安全性结果相似。

表6：治疗中出现的不良事件的总体总结(安全性人群)

除非另有说明，否则数据报告为n(％)。

^a报告不止一件不良事件的受试者仅使用与研究药物最接近的关系计数一次，由研究者评估。

CTCAE，不良事件通用术语标准；SOC，标准治疗；TEAE，治疗中出现的不良事件。实施例6：在具有轻链(AL)淀粉样变性的梅奥IV期受试者中进行的一项评价泊特埃单抗(NEOD001)加标准治疗的有效性和安全性的多中心、公开标签、单组的3期研究

研究(NEOD001-301)的主要目的是通过至全因死亡率的时间评价当在具有AL淀粉样变性的梅奥IV期受试者中静脉内施用时泊特埃单抗加标准治疗的有效性。次要目标是针对以下评价泊特埃单抗加标准治疗：(1)使用36简表问卷(SF-36v2)从基线到第9个月的健康相关生活质量的变化，和(2)从基线到第9个月的6分钟步行测试(6MWT)距离(米)的变化。

新诊断的具有AL淀粉样变性的梅奥IV期受试者接受泊特埃单抗加当地标准治疗化疗。初始一线化疗方案必须包括硼替佐米。受试者继续接受研究直到研究完成，其发生在当达到大约16次主要终点事件(全因死亡率)或62名受试者完成9个月的治疗时。如果受试者在研究结束前停用研究药物，但愿意继续参与研究访视，则受试者应在最后一次研究药物给药后28-35天内进行早期治疗终止(ETD)访视，然后每三个月进行一次评估(见表8)。ETD访视后的所有访视都应按计划进行，也就是说，在如果受试者继续使用研究药物访视将发生的时间。

受试者筛选将在第1个月-第1天首次施用研究药物之前的28天内进行。经医学监察员批准，可以延长筛选期。在本文的表7中列出了筛选评估。

在第一次施用研究药物之前需要两次筛选6MWT。第一次筛选6MWT需要在第-28天和第-5天之间，至少在第二次筛选6MWT之前4天进行，第二次筛选6MWT应在第1个月第1天之前的2天内进行。基线后6MWT可以在研究药物给药的同一天进行，并且必须在研究药物输注之前完成。如果满足所有资格要求，则完成第1个月-第1天的评估，并开始治疗。每次访视都由其“月”和“日”表示，这样第一个研究药物输注日表示为第1个月-第1天；随后的月份使用顺序编号(例如，第二剂在第2个月-第1天施用)。保留“周期”以表示化疗的施用。在事件时间表(表7)中描述了评估和访视窗口。每个月，受试者在研究中心的第1天接受其研究药物输注。在第1个月至第3个月，每周对受试者进行评估，但并非所有访视都必须在研究中心进行。对于第3个月和直到研究结束的所有后续月份，仅要求受试者每28天返回研究中心进行研究药物的第1天给药。

一线化疗必须是包含硼替佐米的方案，每周皮下(SC)施用硼替佐米。在第1个月第1天研究药物施用后(在研究后药物输注观察期之后)进行第一次化疗(包括硼替佐米)，这样研究的第1个月-第1天相当于化疗的第1周期第1天。除了上述访视之外，在第一个化疗周期期间，受试者必须返回研究中心以进行硼替佐米的每周施用和施用前的评估。在第二周期和第三周期化疗期间，硼替佐米必须在第2个月-第1天、第2个月-第15天和第3个月-第1天访视期间(即，分别为第2个周期第1天、第2个周期-第15天和第3个周期-第1天)在研究中心施用。如果出于研究人员认为的任何原因，受试者应继续每周在研究中心看诊(例如，毒性似乎超过了化疗的预期副作用)，则也可以在研究中心进行其他第2周期和第3周期每周硼替佐米施用。根据研究人员的判断，如果受试者没有经历任何意外的或显着的毒性，则受试者可以由当地医师而非研究者施用第2周期-第8天和第22天以及第3周期第8天、第15天和第22天的硼替佐米。在当地医生每次给予硼替佐米之前或当天的1天内，医疗保健专业人员必须获取给药前生命体征和中心实验室样本。但是，如果硼替佐米在星期一(或中间有假期)施用，则家庭护理访视在前一个星期五进行是可以接受的。

如果错过硼替佐米给药，化疗周期可能会与每月的研究药物给药不一致。在这种情况下，在第1至第3个月期间的每周访视应继续如上所述，以便在伴随化疗的最初几个月密切监测受试者的健康状况。在整个研究过程中，不应因对化疗给药进行调整而延迟或跳过每月的研究药物给药。

在每次访视时进行安全性和有效性评估。

入选标准(受试者必须满足以下所有标准)：

1.年龄≥18岁。

2.新诊断和AL淀粉样变性初治。

3.骨髓显示出克隆性浆细胞。

4.通过以下确诊AL淀粉样变性：

·通过刚果红染色组织标本中绿色双折射材料的偏光显微镜或特征性电子显微镜外观确定淀粉样变性的组织化学诊断，

和

·AL淀粉样变性的确证性免疫组织化学或质谱。

5.如果受试者满足以下任何一项，则通过质谱法或免疫电镜对组织活检中的淀粉样物质进行确认诊断为AL淀粉样变性：

·黑人或非裔美国人。

·75岁以上合并单克隆丙种球蛋白病。

·有家族性淀粉样变性病史并合并单克隆丙种球蛋白病。

或者

·如果受试者满足上述3种情况中的任何一种，并且有淀粉样变性的超声心动图证据、活检证实的淀粉样变性伴单克隆丙种球蛋白病且没有组织可用于质谱或免疫电镜检查，则受试者必须具有与转甲状腺素蛋白(TTR)野生型(例如，不存在TTR突变)一致的基因测序，并且必须在锝-99m-3，3-二膦酰基-1，2丙二羧酸(99mTc DPD；Rapezzi 2011)、羟基亚甲基二膦酸盐(99mTc HMDP；Galat 2015)或焦磷酸盐(99mTc PYP；Bokhari2013)闪烁扫描中评分为0。

6.由以下所定义的心脏受累：

·过去记录的或目前注意到的临床体征和症状支持在确诊为AL淀粉样变性的情况下诊断为心力衰竭，而没有心力衰竭的替代解释。

·心内膜心肌活检显示AL淀粉样变性或超声心动图显示在没有其他原因(例如，严重高血压、主动脉瓣狭窄)的情况下舒张期平均左心室壁厚度＞12mm，这将充分解释室壁增厚的程度。

7.由以下定义的确证的梅奥IV期：

·NT-proBNP≥1800pg/mL，和

·肌钙蛋白-T＞0.03ng/mL，和

·dFLC≥18mg/dL。

8.计划的一线化疗包含每周皮下(SC)施用硼替佐米。

9.充足的骨髓储备、肝功能和肾功能，如下所示：

·绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.0×10⁹/L。

·血小板计数≥75×109/L。

·血红蛋白≥9g/dL。

·总胆红素≤正常值上限的2倍((×ULN)。

·天冬氨酸转氨酶(AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)≤3×ULN。

·丙氨酸转氨酶(ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)≤3×ULN。

·碱性磷酸酶(ALP)≤5×ULN(具有肝肿大以及对肝脏而非骨髓具有特异性的同工酶的受试者除外)。

·根据慢性肾脏病流行病学合作工作组(CKD-EPI)方程估计的估计肾小球滤过率(eGFR)≥30mL/min/1.73m²。

10.坐位收缩压90-180mmHg。

11.在每次筛选6MWT时的步行距离≥30米和≤550米。

12.育龄妇女(WOCBP)必须在筛选期间两次妊娠试验呈阴性，第二次在首次施用研究药物前24小时内，并且必须同意从筛选到最后一次研究药物施用后90天使用经医生批准的高效避孕措施。

13.男性受试者必须手术绝育或者必须同意从筛选到最后一次研究药物施用后90天使用经医生批准的高效避孕措施。

14.在开始任何研究程序之前，能够理解并愿意签署知情同意书。排除标准(受试者不得满足以下任何一项标准)：

1.无AL淀粉样变性。

2.NT-proBNP＞8,500pg/mL。

3.符合国际骨髓瘤工作组(IMWG)对多发性骨髓瘤的定义。

*应注意，符合IMWG对症状性多发性骨髓瘤的定义且仅由相关淀粉样变性引起的体征和/或症状的受试者在获得申办方的批准后可能符合资格。

4.受试者有资格并计划在研究期间接受ASCT或器官移植。

5.根据研究者的医学判断，有症状的体位性低血压会干扰受试者安全接受治疗或完成研究评估的能力。

6.在第1个月-第1天访视前6个月内，有心肌梗塞、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常或急性缺血的心电图(ECG)证据。

7.严重瓣膜狭窄(例如，瓣膜面积＜1.0cm²的主动脉瓣或二尖瓣狭窄)或严重的先天性心脏病。

8.急性缺血或主动传导系统异常的ECG证据，以下任何一项除外：

·一度AV阻滞。

·二度1型AV阻滞(Mobitz 1型/Wenckebach型)。

·右或左束支传导阻滞。

·心室率受控的房颤(不受控的[＞110bpm]心室率是不允许的[由导联II中的平均三个搏动确定或如果导联II不代表整体EKG，则由三个代表性搏动确定])。

9.周围神经病变评估为美国国立癌症研究所-不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)2级伴疼痛、3级或4级。

10.受试者在第1个月-第1天的1周内接受口服或静脉注射抗生素、抗真菌药或抗病毒药，预防性口服药物除外。

11.在第1个月-第1天的1周内使用造血生长因子、输血或血液制品的先前治疗。

12.第1个月-第1天的4周内接受先前放射疗法。

13.在第1个月-第1天的4周内进行大手术或在研究期间计划进行大手术。

14.活动性恶性肿瘤，但以下任何一项除外：

·充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或原位宫颈癌。

·充分治疗的I期癌症，受试者目前正处于缓解并且已经缓解2年。

·Gleason评分＜7且前列腺特异性抗原＜10mg/mL的低风险前列腺癌。

·受试者已无疾病≥2年的任何其他癌症。

15.对泊特埃单抗的任何成分如组氨酸/L组氨酸盐酸盐一水合物、海藻糖脱水物或聚山梨醇酯20的严重过敏史或≥3级输注相关AE史或对另一种单克隆抗体过敏，或已知对苯海拉明(或等效的H1抗组胺药)或对乙酰氨基酚(或其等效物，扑热息痛)过敏。

16.已知或有不受控制的活动性HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染史。

17.Pri先前使用浆细胞定向化疗、泊特埃单抗、达雷木单抗、11-1F4、抗血清淀粉样蛋白P抗体、多西环素治疗淀粉样蛋白或其他针对淀粉样蛋白的研究性治疗。

18.在第1个月-第1天的30天内用另一种研究药物治疗。

19.妊娠或哺乳期女性。

20.任何可能干扰研究进行的状况，或可能干扰研究进行的治疗，或者在研究者看来，通过参与研究会不可接受地增加受试者的风险。

21.受试者处于合法监护之下。

22.癫痫史或癫痫病史，但儿童热性惊厥除外。

23.

巨球蛋白血症和/或免疫球蛋白M(IgM)单克隆丙种球蛋白病。

研究药物：由泊特埃单抗(24mg/kg)组成的研究药物以在20/25mL小瓶中的无菌、冻干剂型提供，其中包含500mg泊特埃单抗。每个小瓶可以用9.6mL无菌注射用水(WFI)重构至50mg/mL的浓度，从而形成缓冲、等渗、不含防腐剂的溶液。研究药物每28天施用一次，作为初始120(±10)-分钟IV输注。如果受试者耐受初始输注，则可在60(±10)分钟内进行后续输注。如果有临床指征，可以延长输注时间更长的时间。两次给药之间至少需要间隔21天。

前驱用药：在研究药物施用前30-90分钟内，所有受试者都预先施用25mg苯海拉明(或等效剂量的H1抗组胺药)和650mg对乙酰氨基酚(或等效对乙酰氨基酚剂量)。

标准治疗化疗：所有受试者都接受伴随的标准治疗化疗，其中必须包括每周皮下注射硼替佐米作为初始的一线化疗方案。随后的化疗方案可以根据研究者的判断根据标准治疗开具处方。需要抗病毒预防。

统计学考量

分析人群。意向治疗(ITT)人群包括接受任何量的研究药物的具有梅奥IV期AL淀粉样变性的所有受试者。ITT人群是用于有效性和安全性分析的主要人群。

有效性分析-主要终点是至全因死亡率的时间。对于全因死亡率，包括从第一次输注研究药物(研究第1天)到研究的最后一次受试者最后一次访视(LSLV)发生的所有死亡。使用指数生存模型，估计9个月时的估计生存百分比。使用精确二项式检验，将估计的存活百分比与49％的历史控制值进行比较。

关键次要有效性分析-如果主要分析得出的结论支持泊特埃单抗，则使用来自研究NEOD001 CL0002[VITAL]的安慰剂加SOC梅奥IV期受试者的数据进行比较：(1)从基线到第9个月的SF-36v2的PCS评分的变化，和/或(2)从基线到第9个月的6MWT距离(米)的变化。对于这两个变量，计算从基线到第9个月的变化和95％置信区间。如果置信区间的下限大于VITAL中安慰剂组的观察值，则该研究得出结论，泊特埃单抗与对照相比具有优效性。

表7脚注

1. 28天的筛选期可在医学监察员批准后延长。不符合资格要求的个别测试结果可能会重复，但6MWT除外；每个受试者允许进行一次全面的重新筛选。

2.如果受试者具有显着毒性，则研究者应在研究中心给予第2周期第8天和第22天以及第3周期第8天、第15天和第22天含硼替佐米的化疗；否则，其可以由当地医生根据研究者的判断进行施用。

3.在最后一次研究药物施用后28-35天进行EOT/ETD访视。

4.获得全面的心脏、血液和肿瘤病史；此外，对于所有其他情况，获取过去5年的相关病史(包括所有主要住院和手术)，以及受试者当前的医疗状况。

5.必须在随机分组之前获得质谱组织分型、免疫电子显微镜、基因测序和/或99mTc闪烁扫描的结果，以评估入选标准#5中确定的受试者的资格。

6.在要进行SF-36v2(附录4)的访视时，需要在当天进行任何其他研究评估之前进行SF-36v2。

7.如果在筛选期第-28天之前90天内进行了超声心动图检查，则无需在筛选期间重复进行，并且先前的结果可用于资格评估。筛选后，在第1天前10天内每6个月进行一次超声心动图检查；如果在访视前60天内未进行，则在EOT/ETD重复。为了有资格进行另外的心脏成像分析，受试者必须具有4腔切面、二维多普勒超声心动图。

8.按照如下所示重复进行三次ECG：第1个月-第1天：给药前30分钟内和EOI后1小时(±15min)；所有其他访视(第1个月、第2个月、第3个月以及从第6个月开始每3个月)：给药前30分钟内或非输注目的任何时间。在完成输注后ECG之前，不应给予预防化疗引起的副作用的药物。

9.全面PE包括身高(仅筛选期)、体重和以下检查：总体外观；头、耳、眼、鼻子和喉咙；颈部；皮肤；心血管系统；呼吸系统；胃肠道系统；和神经系统。评估巨舌症、下颌下淋巴结/丰满度、腺病、瘀斑、肝/脾大小(可触及的+/-)、腹水(+/-)和水肿(应在0-4级的范围内量化)。

10.症状导向的PE应符合临床指征，并且还包括体重，以及评估巨舌症、下颌下淋巴结/丰满度、腺病、瘀斑、肝/脾大小(可触及的+/-)、腹水(+/-)和水肿(应在0-4级的范围内量化)。

11.血常规和血生化的当地实验室结果将用于受试者管理，并应在化疗前进行安全评估审查，但不会在电子病例报告表或临床数据库中收集。

12.仅当受试者返回研究中心进行本次访视时才进行。

13.在第1个月-第1天研究药物施用前24小时内使用当地实验室进行血清妊娠试验。

14.在研究药物施用前在当地进行尿液妊娠试验。

15.在最后一次研究药物给药后90(±5)天获得当地实验室血清妊娠试验结果。

16.如果在同一天进行，则在6MWT之前收集中心实验室样品。

17.在每个时间点收集PT/INR和PTT。

18.如果在同一日历日进行，则应在进行6MWT之前提取NT-proBNP。

19.从第一次筛选到第9个月，受试者应该计划能够为每次6MWT返回相同的临床研究中心。基线后6MWT可以在施用研究药物的同一日历日进行(即，第3、6、9个月等)，只要在进行6MWT之前抽取NT-proBNP样品并且在开始研究药物输注之前完成6MWT即可。收集进行6MWT之前和之后的BP和HR。

20.第一次筛选6MWT需要在第-28天和第-5天之间，至少在第二次筛选6MWT之前4天进行，第二次筛选6MWT应在第1个月第1天之前的2天内进行(即，在第-2天或在第-1天)。

21.存档血清样本将仅从同意收集和存档其样本以供将来相关测试的受试者收集。

22.所有受试者在开始输注前30-90分钟内接受25mg苯海拉明(或等效剂量的H1抗组胺药)和650mg对乙酰氨基酚(或等效剂量的扑热息痛)。

23.生命体征包括血压、心率、心率和体温；在受试者休息≥5分钟后，在所有时间点的相同位置进行评估。施用前评估应在前驱用药施用后进行。筛选和非输注目：任何时间；第1个月-第1天：给药前30分钟内，输注中通(即，输注开始后约60分钟)、EOI后立即(+10min)、EOI后0.5小时(±10min)和EOI后1小时(±10min)。所有其他月份-第1天：给药前30分钟内、EOI(+10min)和EOI后1小时(±10min)。

24.研究药物输注完成后，应密切监测受试者90(±10)分钟。如果认为合适或按照当地标准，研究者可以增加此标准监测时间。如果在输注后出现任何临床问题或可疑体征或症状，只要研究者认为合适，受试者将继续接受观察。

25.根据批准的处方信息和当地机构的做法，一线化疗必须是含硼替佐米的方案，每周一次，SC施用硼替佐米。需要抗病毒预防。当化疗与研究药物在同一天施用时，必须在研究后药物输注观察期之后施用化疗。一线化疗周期数和随后的化疗方案将根据研究人员的判断按标准治疗进行。

26.第1周期-第1、8、15和22天；第2周期-第1和15天；以及随后周期第1天，硼替佐米必须在研究中心施用，在当地实验室审查、研究药物施用以及研究药物输注后观察期之后进行。

27.第2周期-第8和22天，以及第3周期-第8、15和22天的化疗可由当地医师施用，在每次硼替佐米施用前1天内或在当天给药前由Prothena提供的医疗保健专业人员对受试者进行家庭访视，以获得生命体征、用于中心实验室检测的血液样品和生物分析样品(如果适用)。如果在星期一施用硼替佐米，则家庭护理访视可能发生在前一个星期五。如果在第1周期期间发生显着毒性，受试者应返回研究中心进行第2周期和第3周期访视，直到研究人员认为适合在当地施用为止。

28.仅当研究者判定SAE与任何方案干预相关(即，与研究程序或既往研究药物暴露相关)时，在EOT/ETD访视之后或在最后一次施用研究药物后＞28天(以较晚者为准)发生的新SAE将报告给申办者或其指定人员。

29.对于接受一剂研究药物的所有受试者：在受试者最后一次访视后大约3个月和此后大约每3个月进行生命状态评估。

表8：早期停用研究药物但同意在ETD访视后返回进行评估的受试者的事件时间表

BP＝血压；ECG＝心电图；ETD＝早期治疗中止；HR＝心率；NT proBNP＝N末端脑钠肽前体；NYHA＝纽约心脏协会；PE＝身体检查；RR＝呼吸率；6MWT＝6-分钟步行测试；SF36v2＝简表-36第2版；WOCBP＝有生育可能性的女性。

表8脚注

1.如果受试者在研究结束前停止研究药物，但愿意继续参加研究访视，则该受试者应在最后一次研究药物给药后28-35天内进行一次ETD访视，然后每三个月进行一次评估(即，第3、6、9和12个月，或这些访视的任何剩余时间)。ETD访视后的所有访视都应按计划进行，也就是说，在如果受试者继续使用研究药物，访视将发生的时间。

2.如果受试者愿意返回研究中心，否则，受试者将获得生命状态。

3.在给药当天，在进行任何其他研究评估之前，进行SF-36v2。

4.在第6个月和第12个月的第1天之前的10天内进行心电图。

5.ECG重复进行三次。

6.症状导向的PE应符合临床指征，并且还包括体重，以及评估巨舌症、下颌下淋巴结/丰满度、腺病、瘀斑、肝/脾大小(可触及的+/-)、腹水(+/-)和水肿(应在0-4级的范围内量化)。

7.在最后一次研究药物给药后90(±5)天获得当地实验室血清妊娠试验结果。

8.如果在同一天进行，则在6MWT之前收集中心实验室样品。

9.在每个时间点收集PT/INR和PTT。

10.第12个月后，如果受试者愿意返回研究中心，则每三个月执行或收集以下数据(例如，第15、18、21个月)：6MWT(包括进行6MWT之前和之后的BP和HR)、不良事件、伴随用药、整体健康状况以及任何住院治疗的详细信息。

11.如果较早的样本确定存在抗NEOD001抗体，或者受试者因疑似免疫反应而停止治疗，则收集。

12.在访视期间随时收集BP、HR、RR和体温。

13.仅当研究者判定SAE与任何方案干预相关(即，与研究程序或既往研究药物暴露相关)时，在EOT/ETD访视之后或在最后一次施用研究药物后＞28天(以较晚者为准)发生的新SAE将报告给申办者或其指定人员。

14.在此期间发生的所有住院和死亡都需要向申办者或其指定人员报告。

15.在受试者最后一次访问后大约3个月和此后大约每3个月进行一次生命状态评估。

本文引用的每项专利、专利申请和出版物的公开内容均通过引用整体并入本文。虽然本发明已经参考特定实施方式公开，但是本领域的其他技术人员可以在不脱离本公开内容的真实精神和范围的情况下设计本公开内容的其他实施方式和变体。所附权利要求包括所有此类实施方式和等效变体。

序列表

<110> KINNEY, Gene

<120> 治疗AL淀粉样变性的方法

<130> 19-467-WO

<150> US 62/942,722

<151> 2019-12-02

<150> US 62/814,252

<151> 2019-03-05

<160> 23

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

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<212> DNA

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<223> 11-1F4单克隆抗体变体轻链

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gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

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tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

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<223> 11-1F4单克隆抗体变体重链

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acatgcactg tctcagggtt ctcattaagc agctatggtg taagctgggt tcgccagcct 120

ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagta atatggggtg acgggagcac aaattatcat 180

ccaaatctca tgtccagact gagtatcagc aaggatattt ccaagagcca agttctcttc 240

aaactgaata gtctgcaaac tgatgacaca gccacgtact actgtgtcac cttcgactac 300

tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tca 333

Claims (69)

1.一种治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，包括：

a)确定：

(i)所述患者AL淀粉样变性的梅奥分期，或

(ii)所述患者的6分钟步行距离(6MWD)和射血分数(EF)，或

(iii)所述患者的所述梅奥分期和所述EF；和

b)如果所述患者：

(i)具有梅奥IV期AL淀粉样变性；或

(ii)在基线时具有6MWD≥150米和EF>50％；

(iii)在基线时具有梅奥IV期和EF>50％；或

(iv)在基线时具有梅奥IV期，6MWD≥150米和EF>50％，则选择所述患者用抗体进行治疗，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白；和

c)施用有效剂量的所述抗体。

2.权利要求1所述的方法，其中所述患者具有梅奥IV期淀粉样变性。

3.权利要求1所述的方法，其中所述患者具有6MWD≥150米和EF>50％。

4.权利要求2所述的方法，其中所述患者具有EF>50％。

5.权利要求4所述的方法，其中所述患者具有6MWD≥150米。

6.一种治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，包括施用有效剂量的抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，其中所述患者具有(a)梅奥IV期AL淀粉样变性，(b)6分钟步行距离(6MWD)≥150米和EF>50％，(c)梅奥IV期和EF>50％或(d)梅奥IV期和6MWD≥150米和EF>50％。

7.权利要求6所述的方法，其中所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性。

8.权利要求6所述的方法，其中所述患者6MWD≥150米和EF>50％。

9.权利要求7所述的方法，其中所述患者6MWD≥150米和EF>50％。

10.权利要求7所述的方法，其中所述患者具有EF>50％。

11.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含2A4、7D8或11-1F4的三个互补性决定区，所述重链可变区包含2A4、7D8或11-1F4的三个互补性决定区。

12.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗体是2A4的人源化形式。

13.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗体是11-1F4的人源化或嵌合形式。

14.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：3、4和5，或SEQ ID NO：16、17和18所示的三个互补性决定区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：6、7和8，或SEQ ID NO：19、20和21所示的三个互补性决定区。

15.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列。

16.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。

17.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列，并且所述重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。

18.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述重链包含SEQ ID NO：11、12或13所示的氨基酸序列。

19.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述重链包含SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列。

20.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体是泊特埃单抗(birtamimab)。

21.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述患者是新诊断的且AL淀粉样变性治疗未处理的。

22.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述患者此前接受过或同时接受美法仑、泼尼松、地塞米松、硼替佐米、环磷酰胺、来那度胺、多柔比星、多西环素、达雷木单抗(daratumumab)、自体移植或其组合的治疗。

23.权利要求2、4、7或9中任一项所述的方法，包括向所述梅奥IV期患者施用有效剂量的抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，从而将所述患者的死亡风险降低至少约35％。

24.一种治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，包括：

a)确定所述患者具有6分钟步行距离(6MWD)≥150米和射血分数(EF)>50％；

b)选择所述患者用抗体进行治疗，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白；和

c)施用有效剂量的所述抗体。

25.一种治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，所述患者具有已证实的6分钟步行距离(6MWD)大于或等于150米和射血分数(EF)大于50％，包括向所述患者施用有效剂量的抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白。

26.一种使患有AL淀粉样变性的患者的死亡风险降低至少45％的方法，包括向所述患者施用有效剂量的抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，其中所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性和/或具有已证实的6分钟步行距离(6MWD)大于或等于150米和射血分数(EF)大于50％，或者所述患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性和EF>50％。

27.权利要求26所述的方法，其中所述死亡风险是全因死亡率的。

28.权利要求27所述的方法，其中所述全因死亡率风险降低至少约48.9％。

29.权利要求27所述的方法，其中所述全因死亡率风险降低至少约50％。

30.权利要求27所述的方法，其中所述全因死亡率风险降低至少约50.2％。

31.权利要求27所述的方法，其中所述全因死亡率风险降低至少约60％。

32.权利要求27所述的方法，其中所述全因死亡率风险降低至少约70％。

33.权利要求27所述的方法，其中所述全因死亡率风险降低至少约79.9％。

34.权利要求27所述的方法，其中所述全因死亡率风险降低至少约81.5％。

35.权利要求26所述的方法，其中所述死亡风险是心脏性死亡的。

36.权利要求35所述的方法，其中所述心脏性死亡风险降低至少约75％。

37.权利要求35所述的方法，其中所述心脏性死亡风险降低至少约62.2％。

38.权利要求23-37中任一项所述的方法，其中所述抗体是泊特埃单抗。

39.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述患者在用所述抗体治疗后表现出36项简表调查躯体健康评分(SF-36PCS)或SF-36v2的改善。

40.权利要求39所述的方法，其中在治疗九个月后，所述患者在SF-36PCS或SF-36v2上的评分变化相对于同一时间点尚未施用所述抗体的不同患者至少高5分。

41.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗体的所述有效剂量从包含浓度在约1mg/mL至约100mg/mL范围内的所述抗体的药物制剂施用。

42.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述剂量是约0.5mg/kg至约30mg/kg，并且所述抗体以约每周至约每季度的频率静脉内或皮下施用。

43.权利要求41所述的方法，其中所述抗体以约50mg/mL的浓度存在。

44.权利要求41-43中任一项所述的方法，其中在将剂量所需量的制剂从小瓶转移到含有液体的静脉内袋之后静脉内施用所述剂量。

45.权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述剂量是约24mg/kg，并且所述抗体每28天静脉内施用。

46.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述治疗的持续时间是至少9个月。

47.权利要求24所述的方法，其中所述治疗的持续时间是至少12个月。

48.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述持续时间有效实现或维持SF-36PCS或SF-36v2从基线增加至少约3分。

49.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗体是Fab、Fab’、F(ab’)₂、F(ab)_c、Dab、纳米抗体或Fv。

50.一种与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白的抗体，其供在治疗具有梅奥IV期AL淀粉样变性的患者、在基线时具有已证实的6分钟步行距离(6MWD)大于或等于150米恶射血分数(EF)大于50％的患者、在基线时具有EF大于50％的梅奥IV期患者，或者在基线时具有已证实的6MWD大于或等于150米和EF大于50％的梅奥IV期患者的方法中使用。

51.权利要求50使用的抗体，其中所述抗体是人源化2A4形式。

52.权利要求50使用的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：3、4和5，或SEQ ID NO：16、17和18所示的三个互补性决定区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：6、7和8，或SEQ ID NO：19、20和21所示的三个互补性决定区。

53.权利要求50使用的抗体，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列。

54.权利要求50使用的抗体，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。

55.权利要求50使用的抗体，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NO：1或14所示的氨基酸序列，并且所述重链可变区包含SEQ ID NO：2或15所示的氨基酸序列。

56.权利要求50使用的抗体，其中所述抗体是泊特埃单抗。

57.权利要求50-56中任一项使用的抗体，其配制成包含浓度在约1mg/mL至约100mg/mL范围内的抗体的药物制剂。

58.权利要求57使用的抗体，包括约0.5mg/kg至约30mg/kg的剂量，并且其中以约每周至约每季度的频率静脉内或皮下施用所述抗体。

59.权利要求58使用的抗体，其中所述抗体以约50mg/mL的浓度存在。

60.一种鉴定可能从抗体治疗中获得健康获益的患者的方法，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白，所述方法包括确定(a)是否所述患者具有梅奥I期、II期、III期或IV期AL淀粉样变，(b)所述患者的6分钟步行距离(6MWD)和/或(c)所述患者的射血分数(EF)，并且选择具有(i)IV期AL淀粉样变性的患者，(ii)具有6MWD≥150米和EF>50％的患者，(iii)IV期AL淀粉样变性、6MWD≥150米和EF>50％或者(iv)IV期AL淀粉样变性和EF>50％的患者进行治疗。

61.权利要求60所述的方法，其中所选择的患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性。

62.权利要求60所述的方法，其中所选择的患者具有6MWD≥150米和射血分数>50％。

63.权利要求60所述的方法，其中所选择的患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性、6MWD≥150米和射血分数>50％。

64.权利要求60所述的方法，其中所选择的患者具有梅奥IV期AL淀粉样变性和射血分数>50％。

65.权利要求60-64所述的方法，进一步包括静脉内向所述患者施用：

a)剂量在约0.5mg/m²至约500mg/m²范围内的嵌合或人源化形式的11-1F4；或者

b)剂量在约0.5mg/kg至约30mg/kg范围内的人源化形式的2A4。

66.一种在患有AL淀粉样变性的患者中改善6分钟步行距离(6MWD)的方法，包括向所述患者施用有效剂量的抗体，所述抗体与2A4(ATCC登录号PTA-9662)或7D8(ATCC登录号PTA-9468)竞争结合人淀粉样蛋白A肽或者人κ或λ轻链免疫球蛋白，或者与11-1F4(ATCC登录号PTA-105)竞争结合κ轻链免疫球蛋白。

67.权利要求66所述的方法，其中所述AL淀粉样变性是梅奥IV期AL淀粉样变性。

68.权利要求66或权利要求67所述的方法，其中所述患者的射血分数(EF)是>50％。

69.权利要求60-68中任一项所述的方法，其中所述抗体在泊特埃单抗中。

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