KR20230097110A - 항-타우 항체의 안전한 투여 방법 - Google Patents

Abstract

타우(tau)에 결합하는, 특히 타우 상의 인산화된 에피토프에 결합하는 항-타우 항체를 이를 필요로 하는 대상체에게 안전하게 투여하기 위한 방법이 기재된다. 이 방법은 항-타우 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-타우 항체는 투여량당 약 500 mg 내지 5000 mg의 양으로 투여된다.

Description

항-타우 항체의 안전한 투여 방법

서열 목록

본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2021년 10월 6일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JAB7081WOPCT1_SL.txt이며, 크기가 14,402 바이트이다.

기술분야

본 발명은 의학적 치료 분야이다. 특히, 본 발명은 항-타우(tau) 항체 및 인간 대상체에 대한 이의 투여에 관한 것이다.

알츠하이머병은 인지 장애와 기억력 감퇴뿐만 아니라, 불안, 우울, 및 초조를 포함하는 행동 및 정신 증상을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이다. 이 질환은 노화와 관련이 있으며, 미국에서는 네 번째로 흔한 의학적 사망 원인으로 여겨진다.

알츠하이머병의 특징적인 병리학적 특징은 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangle)이다. 아밀로이드 플라크는 주로 베타-아밀로이드(Aβ)로 구성된다. 알츠하이머병의 진행을 조정하거나 늦추는 것을 목표로 현재 개발 중인 많은 요법은 Aβ를 표적화하는 것이다. 이러한 요법은 Eli Lilly의 솔라네주맙(solanezumab), Biogen의 아두카누맙(aducanumab), 및 Roche의 크레네주맙(crenezumab)을 포함하며, 이들은 모두 아밀로이드 베타(Aβ)에 대한 인간화 단일클론 항체이다.

신경섬유 엉킴은 과인산화 타우 단백질의 응집체로 이루어지며 일반적으로 알츠하이머병을 갖는 환자에서 기억 및 인지 기능에 중요한 몇몇 인간 뇌 영역에서 발견된다. 타우의 주요 생리학적 기능은 미세소관 중합 및 안정화이다. 미세소관에 대한 타우의 결합은 타우의 미세소관 결합 영역 내의 양전하와 미세소관 격자 상의 음전하 사이의 이온 상호작용에 의해 일어난다(문헌[Butner and Kirschner 1991]). 타우 단백질은 85개의 가능한 인산화 부위를 함유하며, 이들 부위 중 다수에서의 인산화는 타우의 주요 기능을 방해한다. 축삭 미세소관 격자에 결합된 타우는 저인산화 상태에 있는 반면, 알츠하이머병에서의 응집된 타우는 과인산화된다.

타우 응집을 방지하거나 제거하는 몇몇 후보 약물이 현재 개발 중이다(문헌[Brunden et al. 2009]). 형질전환 마우스 모델에서의 연구는 능동 및 수동 타우 면역화 둘 모두가 유익한 치료 효과를 가질 수 있음을 보여주었다(문헌[Asuni et al. 2007]; 문헌[Boutajangout et al. 2011]). 또한, 포스포-유도(phospho-directed) 및 비-포스포-유도(non-phospho-directed) 항체 모두에서 활성이 보고되어 있다(문헌[Schroeder et al. 2016]).

그러나, 타우 면역요법의 안전성에 대한 연구는 여전히 진행 중이고 다양한 접근법의 효능 및 안전성에 대한 기작론적 이해는 잘 확립되어있지 않다(문헌[Sigurdsson 2016]). 따라서, 알츠하이머병과 같은 타우병증을 치료하기 위해 타우 응집 및 타우병증 진행을 예방하는 안전한 치료제에 대한 필요성이 남아 있다.

본 발명의 주요 태양들 중 일부가 하기에 요약된다. 추가적인 태양은 발명의 상세한 설명, 실시예, 및 청구범위 섹션에 기재되어 있다. 본 발명의 각각의 섹션에서의 설명은 다른 섹션들과 함께 읽도록 의도된다. 또한, 본 발명의 각각의 섹션에 기술된 다양한 실시 형태는 다양한 방식으로 조합될 수 있고, 모든 그러한 조합은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

따라서, 본 발명은 타우, 바람직하게는 인산화 타우에 결합하는 단일클론 항체를 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 태양은 단일클론 항체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 단일클론 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 단일클론 항체는 투여량당 약 500 mg 내지 약 5000 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 다른 태양은 단일클론 항체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 데 사용하기 위한 단일클론 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 단일클론 항체는 투여량당 약 500 mg 내지 약 5000 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 방법 및 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기 위한 단일클론 항체는: 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 상보성-결정 영역(CDR) 1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR3, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR3을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단일클론 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR3, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR3을 포함한다.

단일클론 항체는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 단일클론 항체는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

또한, 단일클론 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 단일클론 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

단일클론 항체 이외에, 조성물은 히스티딘, 수크로스, 폴리소르베이트 20, 및 에틸렌다이아민 테트라-아세트산을 함유할 수 있다. 조성물은 pH가 약 5 내지 6일 수 있다.

본 발명의 방법 또는 약제학적 조성물에서, 단일클론 항체는 투여량당 약 1000 mg 내지 약 3000 mg, 또는 약 2000 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 3000 mg 내지 약 5000 mg의 양으로 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 단일클론 항체는 투여량당 약 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1750 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2600 mg, 2750 mg, 2800 mg, 3000 mg, 3200 mg, 3250 mg, 3400 mg, 3500 mg, 3600 mg, 3750 mg, 3800 mg, 4000 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4400 mg, 4500 mg, 4600 mg, 4750 mg, 4800 mg, 또는 5000 mg, 또는 그 사이의 임의의 값의 양으로 투여될 수 있다.

조성물은 피하로 투여되거나 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 1회 초과의 투여량으로, 예를 들어 각각의 투여량이 약 4주의 기간에 의해 분리되는 1회 초과의 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법 또는 약제학적 조성물에서, 대상체는 알츠하이머병의 치료를 필요로 할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병(prodromal Alzheimer's Disease), 또는 경도 알츠하이머병의 치료를 필요로 할 수 있다.

도 1은 실시예 3에서의 연구의 설계의 개략적인 개요를 보여준다.

본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술 범위 내에 있는 면역학, 약학, 제형 과학, 세포 생물학, 분자 생물학, 임상 약리학 및 임상 실시의 통상적인 기술을 사용할 것이다.

본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해, 소정 용어가 먼저 정의된다. 추가적인 정의가 본 명세서 전반에 걸쳐 제시된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 관련된 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에 제공된 임의의 표제는 본 명세서를 전체적으로 참조하여 가질 수 있는 본 발명의 다양한 태양 또는 실시 형태에 대한 제한이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어들은 본 명세서를 전체적으로 참조하여 보다 완전하게 정의된다.

본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 또한, 본 명세서에 인용되거나 언급된 모든 제품에 대한 모든 제조자의 지침 또는 카탈로그가 참고로 포함된다. 본 명세서에 참고로 포함된 문서 또는 그 안의 모든 교시가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 명세서에 참고로 포함된 문서는 선행 기술로 인정되지 않는다.

정의

본 명세서의 어구 또는 용어는 제한이 아닌 설명을 위한 것이어서, 본 명세서의 용어 또는 어구는 교시 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석되어야 한다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수형 지시 대상을 포함한다. 단수형 용어("a"(또는 "an"))뿐만 아니라 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.

또한, "및/또는"은 다른 것의 존재 또는 부재 하에 2개의 명시된 특징부 또는 구성요소 각각에 대한 구체적인 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용되는 바와 같이, 용어 "및/또는"은 A 및 B, A 또는 B, A(단독), 및 B(단독)를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용되는 바와 같이, 용어 "및/또는"은 A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 B; A 또는 C; B 또는 C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)를 포함하도록 의도된다.

실시 형태가 "포함하는"이라는 표현으로 기재되는 경우에는 언제나, "~로 이루어진" 및/또는 "~로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재되는 그 밖에는 유사한 실시 형태가 포함된다.

단위, 접두사 및 기호는 국제단위계(Systeme International de Unites(SI)) 허용 형식으로 표시된다. 숫자 범위는 범위를 한정하는 숫자를 포함하고, 본 명세서에 제공된 임의의 개별 값은 본 명세서에 제공된 다른 개별 값을 포함하는 범위에 대한 종점으로서 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 8, 9, 및 10과 같은 일련의 값은 또한 1 내지 10, 1 내지 8, 3 내지 9 등의 숫자 범위에 대한 개시이다. 마찬가지로, 개시된 범위는 그 범위에 포함되는 각각의 개별 값의 개시이다. 예를 들어, 5 내지 10의 명시된 범위는 또한 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 개시이다. 숫자 용어 앞에 "약"이 있는 경우, 이 용어는 언급된 숫자와 언급된 숫자의 ±10% 값을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체" 또는 "면역글로불린"은 넓은 의미로 사용되며, 다중클론 항체, 쥐과(murine), 인간, 인간-적응화, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 비롯한 단일클론 항체 및 항체 단편을 포함하는 면역글로불린 또는 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대하여 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 잘 알려져 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, 즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2개의 명확하게 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나로 정해질 수 있다.

중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 더하여, 항체는 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 함유한다. 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 가변 영역은 "항원-결합 부위"가 개재된 "프레임워크" 영역으로 이루어진다. 항원-결합 부위는 하기와 같이 다양한 용어 및 넘버링 체계를 사용하여 정의된다:

(i) 카바트(Kabat) 넘버링 체계: "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 서열 가변성에 기반한다(문헌[Wu and Kabat 1970]). 일반적으로, 항원-결합 부위는 각각의 가변 영역 내에 3개의 CDR을 갖는다(예를 들어, 중쇄 가변 영역(VH) 내의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 경쇄 가변 영역(VL) 내의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3).

(ii) 초티아(Chothia) 넘버링 체계: 용어 "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV"는 초티아 및 레스크(Lesk)에 의해 정의되는 바와 같이 구조 면에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다(문헌[Chothia and Lesk 1987]). 일반적으로, 항원-결합 부위는 각각의 VH(H1, H2, H3) 및 VL(L1, L2, L3) 내에 3개의 초가변 영역을 갖는다. 넘버링 체계뿐만 아니라 CDR 및 HVR의 주석이 아히난단(Abhinandan) 및 마틴(Martin)에 의해 개정되었다(문헌[Abhinandan and Martin 2008]).

(iii) IMGT 넘버링 체계: 르프랑(Lefranc)(문헌[Lefranc et al. 2003])에 의해 제안됨, 면역글로불린 및 T-세포 수용체로부터의 V 도메인의 비교에 기초하여, 항원-결합 부위를 형성하는 영역이 정의된다. IMGT(International ImMunoGeneTics) 데이터베이스는 이들 영역의 표준화된 넘버링 및 정의를 제공한다. CDR, HV, 및 IMGT 기술 사이의 상응성은 문헌[Lefranc et al.]에 기재되어 있다.

(iv) 마틴(Martin) 넘버링 체계(ABM 넘버링 체계로도 알려짐): 마틴(문헌[Martin 2010])에 의해 설명된 바와 같이 카바트와 초티아 넘버링 체계 사이의 절충안.

(v) 항원-결합 부위는 또한 "특이성 결정 잔기 사용"(SDRU)(문헌[Almagro 2004])에 기초하여 기술될 수 있으며, 여기서 SDR은 항원 접촉에 직접 관여하는 면역글로불린의 아미노산 잔기를 지칭한다.

용어 "약제학적 조성물"은, 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적일 수 있게 하는 형태이며 조성물이 투여되는 대상체에게 허용되지 않을 정도로 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 조성물은 멸균된 것일 수 있고, 생리 식염수와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 혼합물, 예를 들어 식염수와 완충 용액의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 조성물은 완충제(예를 들어, 아세테이트, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), 안정화제(예를 들어, 폴리올 또는 아미노산), 방부제(예를 들어, 벤조산나트륨), 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 미세소관-연관 단백질 타우, MAPT, 신경섬유 엉킴 단백질, 쌍 나선 필라멘트(PHF)-타우, MAPTL, 또는 MTBT1로도 알려져 있는, 용어"타우"또는"타우 단백질"은 다수의 아이소형(isoform)을 갖는 풍부한 중추 및 말초 신경계 단백질을 지칭한다. 인간 중추 신경계(CNS)에는, 대안적인 스플라이싱으로 인해 크기가 352 내지 441개의 아미노산 길이의 범위인 6개의 주요 타우 아이소형이 존재한다(문헌[Hanger et al. 2009]). 타우의 예에는 CNS 내의 타우 아이소형, 예컨대 4개의 반복과 2개의 삽입물을 갖는 미세소관-연관 단백질 타우 아이소형 2라고도 명명된 441-아미노산의 최장 타우 아이소형(4R2N), 예컨대 GenBank 수탁 번호 NP_005901.2로 표시된 아미노산 서열을 갖는 인간 타우 아이소형 2가 포함되지만 이로 한정되지는 않는다. 타우의 다른 예에는, 3개의 반복을 갖고 삽입물을 갖지 않는 미세소관-연관 단백질 타우 아이소형 4라고도 명명된 352-아미노산 길이의 최단(태아) 아이소형(3R0N), 예컨대 GenBank 수탁 번호 NP_058525.1로 표시된 아미노산 서열을 갖는 인간 타우 아이소형 4가 포함한다. 타우의 예에는 또한 300개의 추가 잔기(엑손 4a)를 함유하는 말초 신경에서 발현되는"빅(big) 타우" 아이소형이 포함된다(문헌[Friedhoff et al. 2000]). 타우의 예에는 6762 뉴클레오티드 길이의 mRNA 전사체(NM_016835.4)에 의해 코딩되는 758-아미노산 길이의 단백질인 인간 빅 타우, 또는 이의 아이소형이 포함된다. 예시된 인간 빅 타우의 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 NP_058519.3으로 표시된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "타우"는 마카카 파시쿨라리스(Macaca Fascicularis; 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이), 붉은털(rhesus) 원숭이 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes; 침팬지)와 같은 인간 이외의 종 유래의 타우의 상동체를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "타우"는 돌연변이, 예를 들어, 전장 야생형 타우의 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실, 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다. 용어 "타우"는 또한, 타우 아미노산 서열의 번역후 변형을 포함한다. 번역후 변형은 인산화를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인산화 타우"는 타우의 아미노산 서열의 하나 이상의 위치에서 아미노산 잔기 상에서 인산화된 타우를 지칭한다. 인산화된 아미노산 잔기는 예를 들어 세린(Ser), 트레오닌(Thr) 또는 티로신(Tyr)일 수 있다. 인산화되는 타우 상의 부위는 바람직하게는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환에서 특이적으로 인산화되는 부위이다. 항-인산화 타우 항체가 결합하는 인산화 타우의 부위의 예에는, 예를 들어 Tyr18, Thr181, Ser199, Ser202, Thr205, Thr212, Ser214, Thr217, Ser396, Ser404, Ser409, Ser422, Thr427이 포함된다. 본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 아미노산 위치는 GenBank 수탁 번호 Np_005901.2로 표시된 아미노산 서열을 갖는 인간 미세소관-연관 단백질 타우 아이소형 2의 서열을 참조하여 주어진다. 비정상적 인산화 타우 응집체는, 신경독성이 있으며 신경퇴화에 기여하는 불용성 올리고머로 쉽게 응집된다(문헌[Goedert et al. 1991]). 올리고머는 소위 쌍 나선 필라멘트(PHF)의 엉킴으로 진행한다(문헌[Alonso et al. 2001]). 신경섬유 엉킴 병리의 정도는 AD 대상체에서 치매의 정도와 상관관계가 있는 것으로 일관되게 나타났다(문헌[Bierer et al. 1995]; 문헌[Braak and Braak 1991]; 문헌[Delacourte 2001]).

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "p181타우", "p181+타우", 및 "p-타우181"은 상호교환적으로 사용되며 Thr181에서 인산화된 타우를 지칭한다. 유사하게, 용어 "p217타우", "p217+타우", 및 "p-타우217"은 상호교환적으로 사용되며 Thr217에서 인산화된 타우를 지칭한다. 동일한 명명법 포맷을 사용하여 상이한 아미노산 잔기에서 인산화된 타우를 지칭할 수 있다.

"대상체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 진단, 예후 또는 요법이 요구되는 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체이다. 포유류 대상체는, 예를 들어 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 돼지, 소, 말, 설치류(래트 및 마우스 포함), 토끼 등을 포함하는, 인간, 가축, 농장 동물, 스포츠 동물, 및 실험실 동물을 포함한다.

요법의 "유효량"은 대상체에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 것과 같이, 구체적으로 언급된 목적을 수행하기에 충분한 양이다.

용어 "감소하다", "저해하다", "차단하다" 및 "억제하다"는 상호교환적으로 사용되며 발생(occurrence) 또는 활성(activity) 또는 정도(extent) 또는 용량(volume)의 완전한 차단 또는 완벽한 제거를 포함하는, 발생 또는 활성 또는 정도 또는 용량의 임의의 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. 예를 들어, "저해"는 활성 또는 발생의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 감소를 지칭할 수 있다. 또 다른 예로서, "감소"는 정도 또는 용량의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 감소를 지칭할 수 있다.

"유해 사건(adverse event)"(AE)은 의약품(연구용 또는 비-연구용)을 투여한 대상체에서의 임의의 뜻밖의 의학적 사건이다. AE는 개입과 반드시 인과 관계를 가져야 하는 것은 아니다. 따라서, AE는 의약품(연구용 또는 비-연구용)에 관련되든 아니든 관계 없이, 그러한 의약품(연구용 또는 비-연구용)의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후(이상 소견을 포함), 증상, 또는 질환일 수 있다. 이는 발병 시 새로운 또는 기저선 조건으로부터 중증도 또는 빈도에 있어서 악화된 임의의 발생, 또는 실험실 검사 이상을 포함한 진단 절차들의 비정상적인 결과를 포함한다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, AE는 하기 정의를 사용한 중증도에 기초하여 분류될 수 있다: 쉽게 참을 수 있는 증상에 대한 자각이 있어 최소한의 불편함을 유발하며 일상 활동을 방해하지 않는 AE를 지칭하는, 경도(등급 1); 정상적인 활동에 방해가 되는 충분한 불편함이 존재하는 AE를 지칭하는, 중등도(등급 2); 및 극심한 고통이 있어 심각한 기능 손상 또는 무력화를 유발하고 정상적인 일상 활동을 방해하는 AE를 지칭하는, 중증도(등급 3).

"중증 유해 사건"(serious adverse event; SAE)은 임의의 투여량에서 다음과 같은 뜻밖의 의학적 사건이다:

사망에 이름;

생명 위협이 있음(대상체는 사건 시점에 사망 위험이 있음);

입원환자로서의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 함;

지속적 또는 유의한 장애/불능상태에 이름;

선천성 기형/선천적 결함;

의약품을 통한 임의의 감염성 인자의 의심되는 전파; 또는

의학적으로 중요함(즉각적으로 생명을 위협하거나 사망 또는 입원을 초래하지는 않을 수 있지만 대상체를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 상기에 나열된 다른 결과들 중 하나를 방지하기 위한 개입이 필요할 수 있는 중요한 의학적 사건과 같은 의학적 및 과학적 판단의 실행에 기초함).

항-타우 항체

본 발명은 타우에 결합하는 단일클론 항체의 투여에 관한 것이다. 항-타우 항체는 타우 상의 인산화 에피토프에 결합하거나 타우 상의 비-인산화 에피토프에 결합할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 항-타우 항체는 타우 단백질의 프롤린 풍부 도메인 내의 에피토프에서 인산화 타우 단백질에 결합할 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 인산화된 Thr181, Thr212, 및/또는 Thr217 잔기를 포함하는 에피토프에서 인산화 타우 단백질에 결합할 수 있다.

본 발명의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 중쇄 가변 CDR 및 경쇄 가변 CDR을 포함할 수 있다.

[표 1]

따라서, 본 발명의 실시 형태에 따르면, 항-타우 항체는:

(a) 서열 번호 1, 4, 7, 또는 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR1;

(b) 서열 번호 2, 5, 8, 또는 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR2;

(c) 서열 번호 3, 6, 9, 또는 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR3;

(d) 서열 번호 13, 16, 19, 또는 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR1;

(e) 서열 번호 14, 17, 20, 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR2; 및

(f) 서열 번호 15, 18, 21, 또는 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR3을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 항-타우 항체는:

(a) 서열 번호 1, 4, 7, 또는 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR1;

(b) 서열 번호 2, 5, 8, 또는 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR2;

(c) 서열 번호 3, 6, 9, 또는 12의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR3;

(d) 서열 번호 13, 16, 19, 또는 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR1;

(e) 서열 번호 14, 17, 20, 또는 23의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR2; 및

(f) 서열 번호 15, 18, 21, 또는 24의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR3을 포함한다.

소정의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR3, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR3을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 항-타우 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR3, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR3을 포함한다.

본 발명의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

본 발명의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 면역글로불린 G(IgG) 항체이다. 소정의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 IgG1 항체이다. 대안적으로, 항-타우 항체는 IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항-타우 항체는 IgA, IgD, IgE, 또는 IgM 항체이다.

본 발명의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 항-타우 항체는 델타 경쇄 불변 영역을 포함한다.

바람직한 실시 형태에서, 항-타우 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 갖는 IgG1 항체이다.

본 발명의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

바람직한 실시 형태에서, 항-타우 항체는 인간화 단일클론 항체이다.

본 발명의 항-타우 항체는 다양한 기술에 의해, 예를 들어 하이브리도마 방법(문헌

)에 의해 생성될 수 있다. 수용자 항체(전형적으로 다른 포유동물 종, 예컨대 인간)로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 불변 영역과 회합된 공여자 항체(전형적으로 쥐과)로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 키메라 단일클론 항체는 미국 특허 제4,816,567호에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 비-인간 공여자 면역글로불린(전형적으로 쥐과)으로부터 유래된 CDR을 갖고 분자의 나머지 면역글로불린-유래 부분이 하나 이상의 인간 면역글로불린으로부터 유래된 CDR-이식 단일클론 항체는 미국 특허 제5,225,539호에 개시된 것과 같은 당업자에게 알려져 있는 기술에 의해 제조될 수 있다. 임의의 비-인간 서열이 결여된 완전한 인간 단일클론 항체는 문헌 [Lonberg et al. 1994]; 문헌[Fishwild et al. 1996]; 문헌[Mendez et al. 1997]에 언급된 기술에 의해 인간 면역글로불린 형질전환 마우스로부터 제조될 수 있다. 인간 단일클론 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리로부터 제조되고 최적화될 수 있다(문헌[Knappik et al. 2000]; 문헌[Krebs et al. 2001]; 문헌[Shi et al. 2010]).

본 발명의 실시 형태에서, 항-타우 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물로 제형화될 수 있다. 조성물은 당업계에 잘 알려진 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 또한 포함할 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Science 1980] 참조). 약제학적 조성물의 바람직한 제형은 의도된 투여 방식 및 치료적 용도에 따라 달라진다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 동물 또는 인간 투여를 위해 약제학적 조성물을 제형화하는 데 통상적으로 사용되는 비히클(vehicle)일 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 다른 희석제, 보조제, 또는 무독성, 비치료적, 비면역성 안정화제 등을 포함할 수 있다 담체, 부형제, 또는 희석제의 특성은 특정 응용을 위한 투여 경로에 좌우될 것임이 이해될 것이다.

소정의 실시 형태에서, 조성물은 하나 이상의 안정화제(예를 들어, 덱스트란 40, 수크로스, 글리신, 락토스, 만니톨, 트레할로스, 말토스), 하나 이상의 완충제(예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 히스티딘, 락테이트, 포스페이트, 트리스(Tris)), 하나 이상의 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜-지방산 에스테르, 레시틴), 하나 이상의 킬레이트제(예를 들어, 에틸렌다이아민 테트라-아세트산(EDTA), 에데테이트 소듐), 및 담체(예를 들어, 주사용수, 인산염 완충 생리 식염수, 링거액(Ringer's solution), 덱스트로스 용액, 행크 용액(Hank's solution))를 포함할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 주사용수, 히스티딘, 수크로스, 폴리소르베이트 20, 및 EDTA를 포함한다. 조성물은 pH가 약 4 내지 약 7, 또는 약 5 내지 약 6, 바람직하게는 약 5.5일 수 있다.

사용 방법

본 발명의 일반적인 태양은 본 발명의 실시 형태에 따른 항-타우 항체를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 대상체에게 항-타우 항체를 효과적이고 안전한 양으로 전달할 수 있다.

본 발명의 실시 형태에 따르면, 조성물은 투여량당 약 50 mg 내지 약 5000 mg의 항-타우 항체의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 투여량당 약 500 mg 내지 약 5000 mg, 또는 투여량당 약 1000 mg 내지 약 3000 mg, 또는 투여량당 약 2000 mg 내지 약 5000 mg, 또는 투여량당 약 3000 mg 내지 약 5000 mg의 항-타우 항체의 양으로 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 조성물은 투여량당 약 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1750 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2600 mg, 2750 mg, 2800 mg, 3000 mg, 3200 mg, 3250 mg, 3400 mg, 3500 mg, 3600 mg, 3750 mg, 3800 mg, 4000 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4400 mg, 4500 mg, 4600 mg, 4750 mg, 4800 mg, 또는 5000 mg, 또는 그 사이의 임의의 값의 항-타우 항체의 양으로 투여될 수 있다.

본 발명의 실시 형태에서, 조성물은 투여량당 약 1 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 항-타우 항체의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 투여량당 약 10 mg/㎏ 내지 약 40 mg/㎏, 또는 투여량당 약 20 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 또는 투여량당 약 40 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 항-타우 항체의 양으로 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 조성물은 투여량당 약 1 mg/㎏, 3 mg/㎏, 5 mg/㎏, 10 mg/㎏, 12.5 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 37.5 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 50 mg/㎏, 55 mg/㎏, 60 mg/㎏, 또는 그 사이의 임의의 값의 항-타우 항체의 양으로 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에 따르면, 조성물은 1회 초과의 투여량으로 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 각각의 투여량의 투여는 일정 기간, 예를 들어 약 4주에 의해 분리될 수 있다.

항-타우 항체를 포함하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 비경구, 국소, 경구, 동맥내, 두개내, 복강내, 피내, 비강내 또는 근육내 수단에 의해 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 조성물은 피하로 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에 따르면, 대상체는 인간 대상체이다. 소정의 실시 형태에서, 대상체는 신경퇴행성 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 필요로 하는 인간 대상체이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "신경퇴행성 질환, 장애, 또는 병태"는 본 발명의 관점에서 당업자에게 공지된 임의의 신경퇴행성 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다. 신경퇴행성 질환, 장애 또는 병태의 예에는 타우병증으로 지칭되는 타우-연관 질환, 장애 또는 병태와 같은, 신경섬유 병변의 형성에 의해 유발되거나 이와 연관된 신경퇴행성 질환 또는 장애를 포함한다. 특정 실시 형태에 따르면, 신경퇴행성 질환, 장애 또는 병태는 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는 타우 및/또는 아밀로이드 병리의 공존을 나타내는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다: 알츠하이머병, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 다운 증후군, 게르스트만-스트로이슬러-샤인케르병

, 봉입체 근염(inclusion body myositis), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 혈관병증(prion protein cerebral amyloid angiopathy), 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 괌의 파킨슨증-치매 복합증(parkinsonism-dementia complex of Guam), 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-괌 운동 뉴런 질환(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangle), 은친화 과립성 치매(argyrophilic grain dementia), 피질기저 변성, 근위축성 측삭 경화증에서의 치매, 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 전두측두 치매(frontotemporal dementia), 바람직하게는 17번 염색체와 관련된 파킨슨증을 동반한 전두측두 치매(frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17)(FTDP-17), 전두측두엽성 치매(frontotemporal lobar dementia), 할러포르덴-스파츠병(Hallevorden-Spatz disease), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 니만-피크 병 C형(Niemann-Pick disease type C), 피크병(Pick's disease), 진행성 피질하 신경아교증(progressive subcortical gliosis), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 엉킴만 있는 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증(Postencephalitic Parkinsonism), 근긴장성 이영양증(Myotonic dystrophy), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy)(CTE), 원발성 노인성 타우병증(Primary age-related Tauopathy)(PART), 대뇌혈관병증(cerebral angiopathy) 또는 루이소체 치매(Lewy body dementia(LBD)). 특정 실시 형태에 따르면, 신경퇴행성 질환, 장애, 또는 병태는 알츠하이머병 또는 또 다른 타우병증이다. 바람직한 실시 형태에 따르면, 신경퇴행성 질환, 장애, 또는 병태는 알츠하이머병이다.

알츠하이머병의 임상 경과는 인지 장애 및 기능 장애의 진행 패턴에 따라 여러 단계로 나눌 수 있다. 단계는 예를 들어 NIA-AA 리서치 프레임워크(NIA-AA Research Framework)(예컨대 문헌[Dubois et al. 2016]; 문헌[Dubois et al. 2014]; 문헌[Jack et al. 2018] 참조) 및 임상 치매 등급(Clinical Dementia Rating, CDR) 척도(예컨대 문헌[Berg 1988] 참조)를 포함하는 당업계에 공지된 등급 척도를 사용하여 정의될 수 있으며, 이들 각각의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

예를 들어, 미국 국립노화연구소-알츠하이머 협회(National Institute on Aging-Alzheimer's Association)(NIA-AA) 리서치 프레임워크는 신경병리학적 변화 또는 바이오마커에 의해 알츠하이머병을 생물학적으로 정의하며, 인지 장애를 질병의 정의가 아닌 질병의 증상/징후로서 취급한다(예를 들어 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Jack et al. 2018] 참조). NIA-AA 정의에 따르면, 정상적인 병리학적 타우 바이오마커와 함께 Aβ 침착의 바이오마커 증거(비정상적인 아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔 또는 낮은 뇌척수액(CSF) Aβ42 또는 Aβ42/Aβ40 비율)만 있는 개체에는 "알츠하이머의 병리학적 변화"라는 라벨이 지정될 것이고 "알츠하이머병"이라는 용어는 Aβ의 바이오마커 증거와 병리학적 타우가 모두 존재하는 경우 적용될 것이다. NIA-AA는 또한 알츠하이머병의 중증도를 결정하는 시스템을 개발하였다. 특히, NIA-AA 정의 하에서(상기 문헌[Jack et al. 2018]의 텍스트 박스 2로부터 재현됨):

정의:

A: Aβ 바이오마커는 개체가 알츠하이머의 연속체(Alzheimer's continuum)에 있는지 여부를 결정한다.

T: 병리학적 타우 바이오마커는 알츠하이머 연속체에 있는 사람이 알츠하이머병에 걸렸는지 여부를 결정한다.

중증도 결정:

(N): 신경퇴행성/신경 손상 바이오마커

(C): 인지적 증상

A 및 T는 알츠하이머병을 정의하는 특정 신경병리학적 변화를 나타내는 반면, (N) 및 (C)는 알츠하이머병에 특이적이지 않으므로 괄호 안에 표시된다.

바람직한 실시 형태에 따르면, 신경퇴행성 질환, 장애, 또는 병태는 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병(경도 인지 장애(mild cognitive impairment)(MCI)를 동반한 알츠하이머병), 또는 경도 알츠하이머병(경도 알츠하이머병 치매라고도 함)이다.

일부 실시 형태에서, 신경퇴행성 질환, 장애, 또는 병태는 경도 내지 중등도 알츠하이머병이다.

일부 실시 형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 뇌에서 아밀로이드 양성이지만 아직 유의미한 인지 장애를 나타내지는 않는다. 뇌 내의 아밀로이드 침착은 PET 스캔, 면역침전 질량 분석법, 또는 다른 방법(예를 들어, CSF 바이오마커의 사용)과 같은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 검출될 수 있다(문헌[Jack et al. 2018]).

다른 실시 형태에서, 치료를 필요로 하는 인간 대상체는 알츠하이머병 병리와 일치하는 비정상적인 수준의 CSF Aβ 아밀로이드 42(Aß42)를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 알츠하이머병 병리와 일치하는 낮은 수준의 CSF Aβ42 또는 낮은 Aβ42/Aβ40 비율을 가질 수 있다(예를 들어 상기 문헌[Jack et al. 2018] 참조).

소정의 실시 형태에서, 적어도 지난 6개월에 걸쳐 점진적이고 진행성인 주관적 인지 감퇴를 경험한 대상체는 CDR-총체적 점수(CDR-Global Score)(CDR-GS)가 0.5이고 기억 박스 점수가 0.5 이상인 것으로 평가되었다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 병리학적으로 상승된 혈장 타우(T+)를 나타낸다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 스크리닝 타우 PET 스캔에서 병리학적 타우의 증거를 나타낸다.

일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 전구 또는 경도 알츠하이머병의 치료를 필요로 한다. 소정의 실시 형태에서, 대상체는 0.5 또는 1.0의 CDR-GS를 갖는 것으로 평가되었다. 소정의 실시 형태에서, 대상체는 (비정상적 CSF Aβ1-42 및 상승된 CSF p-타우181 또는 총 타우에 의해 입증되는 바와 같은) 아밀로이드 침착 및/또는 타우병증의 증거를 나타내었다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 대상체에서 심각한 유해 사건을 유도하지 않고서 투여될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 대상체에서 중증 유해 사건을 유도하지 않고서 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 항-타우 항체는 대상체에서 CSF p181타우 및 CSF p217+타우를 포함하는, CSF 인산화 타우를 감소시키기에 유효한 양으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항-타우 항체는 총 인산화 타우(예를 들어, 총 p181타우, 총 p217+타우 등)를 포함하는 총 타우를 감소시키기에 유효한 양으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항-타우 항체는 유리 인산화 타우(예를 들어, 유리 p181타우, 유리 p217+타우 등)를 포함하는 유리 타우를 감소시키기에 유효한 양으로 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 타우와 관련하여 "유리"는 본 발명의 항-타우 항체와 같은 항체에 결합되지 않은 타우를 지칭한다.

실시예

본 발명의 실시 형태는 다음의 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 정의될 수 있다. 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서, 재료 및 방법 둘 모두에 대한 많은 수정이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

실시예 1: 비임상 연구에서의 안전성 약리학 및 독성학

본 발명의 항-타우 항체의 독성 및 안전성을 평가하기 위해 래트, 미니피그 및 원숭이에서 연구를 수행하였다.

이 연구에 사용된 항-타우 항체는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 인간화 IgG1 단일클론 항체였다.

래트

스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에서의 연구에서 항-타우 항체의 독성 및 독성역학 프로파일을 특성화하였다(주 연구: 15/성별/그룹; 독성역학 연구: 4/성별/그룹). 동물에게 0(PBS), 20, 65 또는 200 mg/㎏의 항-타우 항체를 2개월 동안 주1회 IV 볼루스 주사로 투여하였다(총 9회 투여량). 일수 64에 10마리의 래트/성별/그룹을 안락사시켰고, 5마리의 동물/성별/주 연구 그룹을 6주의 회복 기간 동안 연구에 남겨 두었다. 사망률, 임상 징후, 체중, 음식 섭취, 검안경 소견, 임상 병리학적 파라미터(혈액학, 응고, 임상 화학), 육안 부검, 장기 중량, 및 조직병리학적 파라미터에 대해 동물을 평가하였다 또한, 독성역학, 항-약물 항체(anti-drug antibodie)(ADA), 및 CSF 평가(항-타우 항체 농도)를 연구 동안 수행하였다. 결과는 200 mg/㎏의 최고 투여량까지 항-타우 항체 관련 효과가 관찰되지 않았음을 보여주었으며, 이는 무관찰효과 수준(no-observed-effect level)(NOEL)으로 간주되었다. 200 mg/㎏ 투여량은 수컷에서 각각 7,612.21 ㎍/mL 및 17,571.73 ㎍·일/mL의 일수 57 평균 C_max 및 AUC_일수57~64 값; 및 암컷에서 각각 5,737.42 ㎍/mL 및 10,869.84 ㎍·일/mL의 일수 57 평균 C_max 및 AUC_일수57~64 값과 관련되었다.

별도의 연구에서, 스프라그 돌리 래트(주 연구: 15/성별/그룹; 독성역학 연구: 5/성별/그룹)에게 0(PBS), 65, 200, 또는 300 mg/㎏의 항-타우 항체를 6개월 동안 주1회 IV 볼루스 주사로 투여하였다. 일수 183에 모든 생존 동물을 안락사시켰고, 5마리의 동물/성별/주 연구 그룹을 4주의 회복 기간 동안 연구에 남겨 두었다. 생존율, 체중, 음식 섭취, 안과 소견, 임상 병리학적 파라미터(혈액학, 응고, 임상 화학), 육안 부검, 장기 중량, 및 조직병리학적 파라미터; 독성역학, ADA, 및 CSF 평가(항-타우 항체 농도)를 모두 본 연구에서 평가하였다. 300 mg/㎏의 최고 투여 투여량까지 항-타우 항체-관련 효과가 관찰되지 않았다. 임상 관찰은 대조군과 비교하여 적색 또는 갈색 모발 변색의 발생률의 비-유해 증가로 제한되었다. 대조군 수컷 동물 1마리는 일수 74에 죽은 채로 발견되었고 300 mg/㎏/주 수컷 동물 1마리는 일수 170에 죽은 채로 발견되었다. 사망 원인은 밝혀지지 않았지만, 치료된 동물과 대조 동물 사이에서 발생률이 비슷하고 표적 장기 독성이 분명하지 않았기 때문에 이 사망은 항-타우 항체와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 26주 동안 주1회 IV 볼루스 주사에 의한 항-타우 항체의 투여는 래트에서 ≤300 mg/㎏의 투여량에서 내약성이 우수하였다. 결과적으로, 300 mg/㎏ 투여량은 NOEL로 간주되었고 각각 8416.45 ㎍/mL 및 14723.91 ㎍·일/mL의 일수 176 평균 C_max 및 AUC_{일수176~183}과 관련되었다(수컷 및 암컷 합산).

미니피그

괴팅겐(Gottingen) 미니피그^®(5/성별/총 그룹)에서의 연구에서 항-타우 항체의 독성 및 독성역학 프로파일을 특성화하였다. 동물에게 0(PBS), 20, 65 또는 200 mg/㎏의 항-타우 항체를 6주 동안 주1회 저속 볼루스 IV 주사로 투여하였으며(총 6회 투여량), 2마리의 동물/성별/그룹을 6주 회복 기간 동안 연구에 남겨 두었다. 투약 전에 모든 동물을 테라졸(Telazol)(5 mg/㎏ IM)로 진정시켰다. 사망률, 임상 징후, 체중, 정성적 음식 섭취, 신체, 검안경 및 심전도(ECG) 검사, 혈압, 심박수, 호흡수, 임상 병리학적 파라미터(혈액학, 응고, 임상 화학, 및 소변 검사), 독성역학적 파라미터, ADA 분석, CSF 분석, 육안 부검, 장기 중량, 및 조직병리학적 평가를 모두 연구 동안 수행하였다. 항-타우 항체-관련 효과는 관찰되지 않았으며, 이는 6주 동안 수컷 및 암컷 미니피그에 대한 저속 IV 볼루스 주사를 통한 항-타우 항체의 투여가 ≤200 mg/㎏의 투여량에서 내약성이 우수했음을 나타낸다. 이러한 결과에 기초하여, 이 연구에서 NOEL은 200 mg/㎏인 것으로 간주되었고, 이는 수컷과 암컷에서 각각 3,980.97 ㎍/mL 및 10,017.24 ㎍·일/mL의 일수 36 평균 합산 C_max 및 AUC_일수36~43 값과 관련되었다.

사이노몰거스 원숭이

비-GLP 연구에서, 0(PBS), 20, 65 또는 200 mg/㎏의 항-타우 항체를 4주 동안 주1회(총 4회 투여량) IV 주사로 투여한 암컷 사이노몰구스 원숭이(3/그룹)에서 항-타우 항체의 내약성 및 독성역학 프로파일을 특성화하였다. 사망률, 임상 징후, 체중, 정성적 음식 섭취, 수의과 신체 검사, 혈압, 심박수, 호흡수, 임상 병리학적 파라미터(혈액학, 응고, 임상 화학, 및 소변 검사), 독성역학적 파라미터, 육안 부검, 및 장기 중량을 연구 동안 평가하였다. 항-타우 항체-관련 효과는 관찰되지 않았으며, 이는 사이노몰구스 원숭이가 매주 최대 200 mg/㎏의 주1회 IV 투여량에서 내약성이 우수하였음을 나타낸다. 이들 결과에 기초하여, 이 연구에서 NOEL은 200 mg/㎏인 것으로 간주되었고; 일수 22에서 관련 평균 C_max 및 AUC_일수22~29 값은 각각 4,627.77 ㎍/mL 및 13,303.89 ㎍·일/mL이었다.

실시예 2: 인간에서 항-타우 항체의 안전성.

건강한 대상체 및 알츠하이머병을 갖는 대상체에서 본 발명의 항-타우 항체의 안전성 및 내약성, 약동학, 및 약력학을 조사하기 위해 2-파트 무작위 배정, 위약-대조, 이중-맹검, 단일 및 다중 상승 투여량(single and multiple ascending dose) 연구를 수행하였다. 본 명세서에서의 논의는 연구의 안전성 및 내약성 결과에 초점을 맞출 것이다.

연구에 사용된 항-타우 항체는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 인간화 IgG1 단일클론 항체였다. 항-타우 항체는 10 mM 히스티딘, 8.5%(w/v) 수크로스, 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 20, 및 20 ㎍/mL EDTA로 구성된 용액(pH 5.5)에서 50 mg/mL의 항체의 농도를 갖는 멸균 무-방부제 액체로서 공급되었다.

방법

연구는 총 9개의 코호트 및 각각에 최대 8명의 대상체를 갖는 2개의 파트로 구성되었다. 파트 1은 코호트 1 내지 5를 포함하고, 및 파트 2는 코호트 A, B, D, 및 E를 포함하였다.

파트 1은 건강한 대상체에서의 단일 상승 투여량(SAD) 연구였다. 1 내지 60 mg/㎏ 범위의 항-타우 항체 또는 위약의 단일 상승 IV 투여량을 건강한 대상체의 순차적 코호트에 투여하였다. 파트 1의 각각의 코호트에 대한 투약은 적어도 2일에 걸쳐 이루어졌으며, 첫날에는 2명의 대상체(1명은 위약 투여, 1명은 항-타우 항체 투여), 다음날에는 6명의 대상체(1명은 위약 투여, 5명은 항-타우 항체 투여)에게 투여하였다.

파트 2는 건강한 대상체와 전구 또는 경도 알츠하이머병을 갖는 대상체에서의 다중 상승 투여량(MAD) 연구였다. 8주의 기간에 걸쳐 다중 상승 IV 투여량(일수 1, 일수 29 및 일수 57에 IV 투약함)으로, 건강한 대상체에서 두 가지 투여량 수준(5 mg/㎏ 또는 50 mg/㎏)의 항-타우 항체 또는 위약을 평가하였고, 전구 또는 경도 알츠하이머병을 갖는 대상체에서 두 가지 투여량 수준(15 mg/㎏ 또는 30 mg/㎏)의 항-타우 항체 또는 위약을 평가하였다. 파트 2에서 임의의 주어진 MAD 코호트의 개시 시에 2명 이상의 대상체를 투약할 수 있는 경우, (파트 1에 설명된 바와 같이) 센티넬 투약(sentinel dosing)을 수행하였으며, 이때 1명의 대상체는 위약을 투여 받았고 추가 대상체가 투여되기 전에 1명의 대상체는 항-타우 항체를 투여 받았다.

파트 1의 대상체는 55 내지 75세의 건강한 남녀였다. 파트 2의 대상체는 55 내지 80세의 남녀였고, 건강한 대상체 및 전구 또는 경도 알츠하이머병을 갖는 대상체를 포함하였다. 알츠하이머병 대상체는 경도 인지 장애(MCI; 전구 알츠하이머병) 또는 경도 알츠하이머병과 각각 일치하는 0.5 또는 1.0의 CDR-GS를 가졌을 뿐만 아니라, 비정상적인 CSF Aβ1-42 및 상승된 CSF p181타우에 의해 입증되는 바와 같은 아밀로이드 침착 및 타우병증의 증거를 가졌다.

파트 1의 경우, 1 mg/㎏, 3 mg/㎏, 10 mg/㎏, 30 mg/㎏, 및 60 mg/㎏의 투여량이 다양한 처리 아암(arm)에 대해 투여되었다. 파트 2의 경우, 5 mg/㎏, 15 mg/㎏, 30 mg/㎏, 및 50 mg/㎏의 투여량이 다양한 처리 아암에 대해 투여되었다. 두 파트 모두에 대해, 0.9% 염화나트륨 용액으로서 위약을 공급하였다.

투약 후 및 입원환자 단계(inpatient phase) 완료 후, 파트 1의 대상체는 안전성 및 내약성뿐만 아니라 효능(본 명세서에서는 논의되지 않음)을 평가하기 위해 투약 후 13주까지 정기적인 추적관찰(follow-up) 방문을 위해 연구 현장으로 복귀하였다. 파트 2의 대상체는 일수 29 및 일수 57에 후속 투여량 투여를 위해, 그리고 안전성 및 내약성뿐만 아니라 효능(본 명세서에서는 논의되지 않음)을 평가하기 위해 마지막 투약 후 13주까지 정기적인 추적관찰 방문을 위해 복귀하였다.

샘플링 체계는 코호트에 따라 달랐으며 항-타우 항체의 약동학 프로파일을 특성화하고 바이오마커 반응을 평가하기 위해 치료 그룹에 걸쳐 균형을 이루었다.

파트 1에 대한 일수 92(주수 13) 방문 및 파트 2에 대한 일수 148(주수 21) 방문의 완료는 그 방문에 CSF 샘플이 수집되지 않는 한 연구 참여의 종료로 여겨졌다. 그러한 경우에, 대상체는 파트 1에 대해 일수 106(주수 15), 파트 2에 대해 일수 162(주수 23)에 추가의 안정성 추적관찰 방문을 가졌다.

안전성 및 내약성 평가는 활력 징후, 안전성 실험, 뇌의 자기 공명 영상(MRI), 12-유도(lead) ECG 및 원격 측정(telemetry)(파트 1만 해당)을 포함하였다.

안전성 및 내약성 결과

연구 동안 보고된 사망은 없었고 치료 관련 유해 사건(treatment-emergent adverse event)(TEAE)으로 인한 조기 종료도 없었다. 심각한 유해 사건이 2명의 대상체에서 보고되었다: 파트 1에서, 위약으로 치료 받은 건강한 대상체는 요추 천자 후 증후군/의심되는 척추 마취 후 두통 및 고혈압을 경험하였고; 파트 2에서, 15 mg/㎏ 항-타우 항체 투여량으로 치료 받은 알츠하이머병 대상체는 신장 신생물을 경험하였지만, 이 유해 사건은 항-타우 항체를 사용한 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다.

최소 1회 투여량의 연구 개입을 받은 모든 대상체가 안전성 분석 세트에 포함되었다. 연구의 파트 1에서, 항-타우 항체로 치료 받은 30명의 대상체 중 24명(80%); 1 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 50%, 3 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 66.7%, 10 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 100%, 30 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 83.3%, 및 60 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 100%가 하나 이상의 유해 사건(AE)을 보고하였다. 위약으로 치료 받은 10명의 대상체 중에서, 8명(80%)이 하나 이상의 AE를 보고하였다.

연구의 파트 1에서, 가장 흔히 보고된 TEAE(대상체의 >20%)는 1 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 대상체에서의 요추 천자 후 증후군; 10 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 대상체에서의 요추 천자 후 증후군, 고콜레스테롤혈증, 두통, 메스꺼움, 및 홍조; 30 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 대상체에서의 간 효소 증가; 60 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 대상체에서의 두통, 고콜레스테롤혈증, 요추 천자 후 증후군, 시술 통증, 근육 경련, 및 목 통증; 및 위약을 투여 받은 대상체에서의 두통 및 허리 통증이었다. 3 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 1명 초과의 대상체에서 TEAE가 보고되지 않았다.

연구의 파트 2에서, 항-타우 항체로 치료 받은 23명의 대상체 중 20명(87%); 5 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 66.7%, 15 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 83.3%, 30 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 100%, 및 50 mg/㎏으로 치료 받은 대상체의 100%가 하나 이상의 AE를 보고하였다. 위약으로 치료 받은 6명의 대상체 중에서, 5명(83.3%)이 하나 이상의 AE를 보고하였다.

연구의 파트 2에서, 가장 흔히 보고된 TEAE(대상체의 >20%)는 15 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 대상체에서의 허리 통증 및 두통; 50 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 대상체에서의 두통 및 요추 천자 후 증후군; 및 위약을 투여 받은 대상체에서의 두통 및 피로였다. 5 mg/㎏ 투여량 또는 30 mg/㎏ 투여량의 항-타우 항체를 투여 받은 1명 초과의 대상체에서 TEAE가 보고되지 않았다.

임의의 실험실 값, 활력 징후 파라미터, 또는 뇌 MRI에서 임상적으로 중요한 이상이 관찰되지 않았다.

따라서, 이러한 결과는 전반적으로 항-타우 항체가 건강한 성인 및 전구 또는 경도 알츠하이머병을 갖는 대상체에서 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하였음을 보여준다.

실시예 3: 초기 알츠하이머병을 갖는 인간에서 항-타우 항체의 효능 및 안전성.

초기 알츠하이머병을 갖는 대상체에서 본 발명의 항-타우 항체의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 무작위 배정, 위약-대조, 이중-맹검, 병행 그룹(parallel-group) 연구를 수행한다.

목적

1차 목적: 인지 및 기능을 종합한 통합 알츠하이머병 평가 척도(integrated Alzheimer's Disease Rating Scale)(iADRS)로 측정할 때 인지 감퇴에 대한 항-타우 항체 대 위약의 효과를 평가하기 위한 목적.

인지 및 기능과 관련된 주요 2차 목적: 알츠하이머병 평가 척도 인지, 하위척도 13-항목 버전(Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive, subscale 13-item version)(ADAS-Cog13)으로 측정할 때 인지 감퇴에 대한 항-타우 항체 대 위약의 효과를 평가하기 위한 목적; 및 알츠하이머병 협력 연구-경도 인지 장애에 대한 일상생활의 활동 평가 척도(Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living for Mild Cognitive Impairment)(ADCS-ADL-MCI)로 측정할 때 항-타우 항체 또는 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 기능적 상태 변화를 평가하기 위한 목적.

인지 및 기능과 관련된 2차 목적: 신경심리학적 상태 평가를 위한 반복 가능한 배터리(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)(RBANS) 총 척도 지수 점수로 측정할 때 인지 감퇴에 대한 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 목적; 5개의 RBANS 지수 및 RBANS를 구성하는 12개의 서브테스트로 측정할 때 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 목적; CDR 척도 - 박스 총합(CDR scale - sum of boxes)(CDR-SB)으로 측정할 때 항-타우 항체 치료가 임상 진행을 늦추는지를 위약과 비교하여 평가하기 위한 목적; 신경정신행동검사(Neuropsychiatric Inventory)(NPI)로 측정할 때 항-타우 항체 또는 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 신경정신/행동 상태의 변화를 평가하기 위한 목적; 및 기준선에서 기준선-후까지, CDR-GS 0에서 0.5 이상, 0.5에서 1 이상, 또는 1에서 2 이상까지 진행하는 대상체의 비율에 대한 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 목적.

바이오마커, 약동학 및 면역원성과 관련된 2차 목적: 타우 PET로 측정할 때 타우 병리의 축적 및/또는 전파에 대한 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 목적; CSF에서 총, 유리, 및 결합된 p217+타우 단편의 수준에 대한 항-타우 항체의 효과를 평가하기 위한 목적; 만성 치료 후 항-타우 항체의 말초 및 중추 노출(약동학)을 평가하기 위한 목적; 및 만성 치료 후 항-타우 항체의 면역원성(혈청 내 항-약물 항체(anti-drug antibody)(ADA)의 존재)을 평가하기 위한 목적.

안전성 결과와 관련된 2차 목적: AE, SAE, AE로 인한 조기 중단, ECG, 실험실 평가, 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후 및 컬럼비아 대학 자살 심각도 평가 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale)(C-SSRS)로 평가할 때, 초기 알츠하이머병을 갖는 대상체에서의 항-타우 항체의 안정성 및 내약성을 조사하기 위한 목적(뇌 MRI가 안전성 평가에 포함됨).

탐색 목적: 암스테르담 도구적 일상생활 활동 설문(Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire)(IADL)으로 측정할 때 항-타우 항체 대 위약으로 치료된 대상체들 사이의 기능적 상태의 변화를 평가하기 위한 목적; 알츠하이머병 환자의 삶의 질 평가(Quality of Life in Alzheimer's Disease)(QOL-AD)로 측정할 때 항-타우 항체 대 위약으로 치료된 대상체들 사이의 삶의 질의 변화를 평가하기 위한 목적; 임상 효능, 안전성 및 바이오마커 평가에 대한 항-타우 항체의 투여량과 약동학 사이의 관계를 평가하기 위한 목적; 타우 PET 부하와 CSF 및 혈장 인산화 타우(p181타우 및 p217+타우) 수준 사이의 관계를 평가하기 위한 목적; CSF와 혈장 아밀로이드 수준 사이의 관계를 평가하기 위한 목적; 체적 Mr로 측정할 때 뇌 체적의 변화에 대한 항-타우 항체의 효과를 평가하기 위한 목적; 위약과 비교하여 CSF 및/또는 혈장/혈청에서 Aβ 병태생리학의 마커(예를 들어 Aβ42, Aβ40 및 Aβ42/Aβ40) 및 신경손상, 신경변성(예를 들어 신경필라멘트 경쇄(neurofilament light chain)(NfL), 뉴로그라닌), 및 염증(예를 들어 키티나아제-3-유사 단백질 1(YKL40), 골수 세포 2에서 발현되는 가용성 트리거링 수용체(TREM2) 등)의 다운스트림 마커에 대한 항-타우 항체의 효과를 탐색하기 위한 목적; 타우의 바이오마커 및 신경변성(CSF 인산화 타우, 총 타우, NfL, 뉴로그라닌, 타우 PET, 체적 MRI)과 임상적 감퇴의 변화와의 잠재적인 관계를 탐색하기 위한 목적; 및 치매에서의 자원 활용-Lite 버전(Resource Utilization in Dementia Lite)(RUD-Lite)으로 측정한, 항-타우 항체 또는 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 자원 활용(간병인 시간, 입원, 주거 변화 등)의 차이를 평가하기 위한 목적.

연구 설계

연구의 개략적인 개요가 도 1에 제공된다. 모든 등록된 대상체에 대해, 연구는 다음으로 이루어진다:

(a) 13주(90일)의 스크리닝 기간(의료 모니터 요원의 사전 승인 시 최대 120일까지 연장 가능);

(b) 최대 232주(4.5년)의 가변 이중-맹검 치료 기간; 및

(c) 대략 13주(90일)의 추적관찰 기간.

이 연구는 외래 환자 연구이다. 이중-맹검 치료 기간은 가변적 기간이며 모든 대상체가 최대 128주 동안 이중-맹검 치료를 받을 기회를 가질 때까지 계속된다. 연구 대상체는 최대 232주(4.5년)까지의 이중 맹검 기간 동안 추적되며, 가장 먼저 등록된 대상체가 가장 긴 추적관찰을 받는다.

연구 집단

적격 대상체에 대한 스크리닝은 연구 개입(즉, 항-타우 항체 또는 위약)의 투여 전 90일 이내에 수행된다.

연구에는 치료 그룹당 대략 140명의 대상체인, 대략 420명의 대상체가 참여하고 있다. 목표 집단은 병리학적 인산화 타우 단백질의 바이오마커 증거(혈장 사전 스크리닝으로 먼저 평가되고 타우 PET에서 병리학적 타우로 확인됨)(T+)가 있는 산재성 초기 알츠하이머병을 갖는, 초기 동의 시점에 55 내지 80세인 대상체로 이루어진다.

포함 기준은 다음과 같다:

(1) 초기 동의 시점에 55 내지 80세.

(2) 초기 알츠하이머병: 대상체와 정보 제공자(연구 파트너)에 의해 보고된 바와 같이, 적어도 지난 6개월에 걸쳐 대상체의 점진적이고 진행성인 주관적 인지 감퇴 및 스크리닝 시 0.5의 CDR-GS 및 0.5 이상의 기억 박스 점수.

(3) 혈장에서 처음 정의된 바와 같은 병리학적으로 상승된 타우(T+)의 증거. 혈장 T+ 대상체만이 T+ 상태를 확인하기 위해 스크리닝 시 타우 PET 스캔을 받게 될 것이다.

(4) 검증된 판독기에 의해 중앙에서 검토된 스크리닝 타우 PET 스캔에 대한 병리학적 타우의 증거.

(5) 스크리닝 시 대상체 및 연구 파트너에 의해 보고된 바와 같이 읽기 및 쓰기가 가능하며 최소 5년의 정규 교육을 받음.

(6) 이 연구에 참여하고(서면 동의서에 서명함) 연구 프로토콜을 준수할 의향이 있음.

(7) 참여하여 대상체와 함께 연구를 완료할 가능성이 높은 것으로 판단되는 적절한 문해력을 가진 지정된 연구 파트너를 가짐.

(8) 여성 대상체는 임신 가능성이 없어야 함; 즉, 이들은 다음 중 하나여야 한다:

(a) 폐경 후(다른 의학적 원인 없이 1년 동안 월경이 없음; 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성에서 폐경 후 범위의 높은 난포 자극 호르몬(FSH) 수치(40 IU/L 또는 mIU/mL 초과)는 폐경 후 상태를 확인하는 데 사용될 수 있지만, 1년의 무월경이 없다면 단일 FSH 측정으로는 불충분함); 또는

(b) 영구 불임(예를 들어 난관 폐쇄, 자궁절제술, 양측 난관절제술); 또는

(c) 그 외에 임신이 불가능해야 함.

(9) 가임 여성과 성적 활동을 갖는 남성 대상체는 연구 중에 그리고 연구 개입의 마지막 투약 후 최대 16주까지 차단 피임법(예를 들어 살정제 폼/젤/필름/크림/좌제와 함께 콘돔을 사용하거나 파트너가 살정제 폼/젤/필름/크림/좌제와 함께 폐색 캡(격막(diaphragm) 또는 자궁경부/원개(vault) 캡)을 사용함)을 사용하는 것에 동의해야 함. 또한, 그들의 여성 파트너도 적어도 동일한 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법(예를 들어 호르몬 피임)을 사용해야 함; 임신한 여성 파트너가 있는 남성 연구 대상체는 연구 중에 그리고 연구 개입의 마지막 투약 후 최대 16주까지 콘돔을 사용해야 함.

10. 남성 대상체는 연구 중에 그리고 연구 개입의 마지막 투약 후 최대 16주까지 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 함.

배제 기준은 다음과 같다:

1. 투여 전 기준선 CDR 투여에서 CDR-GS ≥ 2를 갖는 대상체.

2. 알츠하이머병 이외의 임의의 병인으로 인한 것으로 의심되는 MCI 또는 치매/경도 또는 주요 신경인지 장애(예를 들어 전두측두엽 변성으로 인한 MCI/치매, 미만성 루이소체병, 파킨슨병, 뇌혈관 질환, 정상압수두증, 두부손상, 약물 또는 알코올 남용/의존, 무산소성 뇌손상 등)에 대한 진단 기준을 충족하는 대상체.

3. 소아 우울증 척도(Geriatric Depression Scale)(GDS) 30 점수 ≥ 12.

4. 하친스키 허혈 척도(Hachinski Ischemic Scale)(HIS) > 4.

5. 프레세닐린-1(Presenilin-1)(PSEN1), PSEN2, 또는 상염색체 우성 알츠하이머병 또는 기타 신경변성 질환과 연관된 아밀로이드 전구체 단백질 돌연변이의 알려진 보인자.

6. 타우 PET로 측정할 때, 광범위하게 퍼져있는 타우 병리를 갖는 대상체.

7. 아세틸콜린에스테라아제 저해제, 메만틴 및/또는 다른 허용된 알츠하이머병 요법을 4개월 미만 동안 받았거나 스크리닝 시작까지 이들 치료제에 대한 안정적인 투여가 2개월 미만인 경우. (주: 대상체가 최근에 아세틸콜린에스테라아제 저해제 및/또는 메만틴을 중단한 경우, 스크리닝 시작 적어도 2개월 전에 치료를 중단해야 함). 알츠하이머병의 기본 병태생리학을 표적으로 하는 알츠하이머병 요법(예를 들어 항-아밀로이드 또는 항-타우 요법)의 병용은 허용되지 않음.

8. (배제 기준(7)에 상세히 설명된 바와 같은) 알츠하이머병 치료를 제외하고, 중추 신경 증후군(central nervous syndrome)(CNS)에 영향을 미치는 약물을 2개월 미만 동안 투여 받음; 즉, CNS에 효과적인 만성 약물의 투여량은 스크리닝 시작 전 적어도 2개월 동안 안정적이어야 함. 벤조디아제핀의 만성 사용은 허용되지 않음.

9. 전명시성(pre-manifest) 헌팅턴병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 다운 증후군, 활성 알코올/약물 남용 또는 주요 정신 장애(정신 분열증, 분열 정동 장애 또는 양극성 정동 장애 또는 주요 우울 장애의 현 삽화(current episode) 에피소드를 포함하지만 이로 한정되지는 않음)를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 현저한 인지 장애 또는 치매의 장기적인 위험과 연관된 임의의 신경학적, 정신과적 또는 의학적 상태의 존재.

10. 중앙 실험실의 TSH 정상 범위를 벗어난(즉, 정상 하한치 미만 또는 정상 상한치 초과인) 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수치로서 정의되는 갑상선 질환 또는 기능 장애의 존재; 또는 중앙 실험실의 정상 하한치 미만인 비타민 B12 또는 엽산 수치로 정의되는 비타민 B12 또는 엽산 결핍의 존재. 치료를 받고 적어도 3개월 동안 정상 범위 내의 갑상선 자극 호르몬, 비타민 B12, 및 엽산 수준의 증거를 갖는 경우 대상체는 재스크리닝될 수 있음.

11. 스크리닝 전 10년 이내에 혈관미주신경 실신 이외의 간질, 발작, 또는 설명되지 않는 의식 상실(blackout)의 이력.

12. 항-타우 항체 또는 제형 요소에 대한 알려진 알레르기, 과민증, 또는 불내성.

13. 스크리닝 전 지난 5년 이내에 정신 장애 진단 및 통계 편람 기준(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)의 최신 버전에 따른 물질 사용 장애의 이력 또는 스크리닝 시 다른 남용 약물(바르비투르산염, 아편류, 코카인, 암페타민 및 벤조디아제핀 포함)에 대한 양성 검사 결과(현재 치료와 관련된 경우 제외).

14. 연구자의 의견에 따라 임상적으로 중요하고 대상체의 조사 연구 참여를 안전하지 않게 만들 수 있는 모든 현재 의학적 상태, 예를 들어 임의의 주요 기관계의 통제되지 않거나 불안정한 질병; 혈관재생 절차를 포함하는, 응급 케어 또는 입원을 필요로 하는 주요 기관계의 임의의 급성 질병의 지난 6개월 이내의 이력; 중증 신부전 또는 간부전; 불안정한 또는 잘 조절되지 않는 진성 당뇨병, 고혈압, 또는 심부전; 지난 3년 이내의 악성 신생물(연구자의 의견에 따라 최소한의 재발 위험으로 완치된 것으로 간주되는 피부 또는 여성 대상체의 자궁경부의 기저 또는 편평 세포 상피내 암종, 또는 남성 대상체의 국소 전립선암은 제외); 국소 부위 루틴 평가에 포함된 혈액 파라미터에서 임의의 임상적으로 관련된 이상; 시력, 청력 또는 의사소통 능력의 심각한 손실.

15. 연구자의 판단에 따라 연구에서 필요한 평가의 협력 또는 완료를 방해하는 임의의 조건 또는 계획된 장기간의 부재(예를 들어 휴가).

16. 임상적으로 유의한 비정상적인 신체 또는 신경학적 검사, 스크리닝 또는 기준선(투여 전, 일수 1)에서의 활력 징후, 또는 스크리닝 시 실험실 소견. 소견이 치료되고 대상체가 적어도 3개월 동안 의학적으로 안정해진 후에 대상체가 포함 기준을 충족하며 임의의 배제 기준을 충족하지 않는 경우, 대상체는 재스크리닝될 수 있다.

17. 스크리닝 시 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≥2 × 정상 상한치(ULN), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≥3 × ULN, 및/또는 총 빌리루빈 ≥2 × ULN을 가짐. 길버트 증후군 진단을 받은 대상체는 허용됨.

18. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 양성 검사 이력, 또는 스크리닝 시 HIV에 대해 양성으로 시험됨.

19. 스크리닝 시 중앙 ECG 공급업체에 의해 그리고 투여 전 일수 1에 주 연구자에 의해 평가할 때 Bazett 공식을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격(QTcB)이 >450 msec(남성) 또는 >470 msec(여성)임. ECG는 3회 반복하여 수행될 것이고, 3회 QTcB 측정 중 1회 초과가 >450 msec(남성) 또는 >470 msec(여성)인 경우 대상체는 배제될 것임. 주: ECG 측정을 1회 반복할 수 있으며, 임의의 잠재적으로 임상적으로 유의한 소견에 대해, 현장은 표준 임상 관행에 따라 대상체를 관리할 것이다.

20. MRI에 대한 임의의 금기 사항.

21. (MRI 헌장(charter)에 약술된 바와 같이) 연구자 또는 후원자의 의견에 따라 뇌종양(양성 또는 악성), 동맥류 또는 동정맥 기형, 영역성 뇌졸중(작은 분수계성(smaller watershed) 뇌졸중 제외), 최근 출혈(실질 또는 경막하) 또는 폐쇄성 뇌수종을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 인지에 영향을 미칠 수 있는 두개내 병리의 모든 증거. 임상적으로 중요하지 않은 것으로 판단되는 소혈관 질환(예를 들어 백질 변화 또는 열공성 경색) 또는 미세 출혈의 마커를 나타내는 MRI 스캔을 가진 대상체는 허용됨.

22. (예를 들어 임상 또는 MRI 검사에 기초하여) 증가된 두개내 압력의 징후.

23. 주 연구자에 의해 결정되는 바와 같이, 대상체가 스크리닝 시 또는 현재 연구에 참여하는 기간 동안 이 연구와 과학적으로 또는 의학적으로 양립할 수 없는 또 다른 임상 시험 또는 다른 의학 연구에 참여하고 있음.

24. 대상체가 기준선 방문(일수 1) 이전에 3개월 또는 5 반감기 중 가장 긴 기간 내에 알츠하이머병에 대한 연구용 약물(수동 면역 포함)을 투여 받았거나 연구용 의료 기기를 사용했거나, 이전에 이 연구 또는 다른 항-타우 항체 연구를 완료했거나 중단했음.

25. 대상체가 이전에 타우에 대한 활성 백신을 맞았음.

26. 개인이 주 연구자의 의견에 따라 연구 평가에 동의하거나 완료할 수 없게 만드는 의사 결정 능력의 감소.

27. 스크리닝 전 지난 6개월 동안 임의의 자살 행위(시도, 단속, 중단 또는 준비)의 이력.

28. 연구 타우 PET 리간드의 계획된 투여와 조합된 전리 방사선에 대한 과거 또는 계획된 노출은 국소 권장 노출 한계를 초과하는 누적 노출을 초래할 것임.

29. 연구자 또는 연구 현장의 직원으로서, 제안된 연구 또는 그 연구자 또는 연구 현장의 지휘를 받는 다른 연구에 직접 관여하는 직원, 또는 직원 또는 연구자의 가족 구성원.

30. 현재 주거 요양 시설에 거주하고 있음. 연구 중에 재활을 위해 요양 시설에 입원해야 하는 대상체는 연구 절차를 완료할 수 있는 경우 연구를 계속할 수 있음.

31. 정맥 접근이 원활하지 않아 4주마다 빈번한 채혈 및 IV 주입이 불가능함.

32. 연구 참여를 금할 수 있거나 알츠하이머병의 부적절한 임상적 범위를 시사할 수 있는 연구자 및/또는 후원자의 의견에 있는 기타 모든 요인(예를 들어 CDR-GS 및 RBANS 지연 기억 지수(Delayed Memory Index)(DMI)의 불일치).

33. 알츠하이머병의 근본적인 병태생리학을 표적으로 하는 승인된 치료(예를 들어 항-아밀로이드 요법)를 받을 계획이거나 현재 받고 있음. 참가자가 알츠하이머병의 근본적인 병리생리학을 표적으로 하는 승인된 치료(예를 들어, 항-아밀로이드 요법)를 중단한 경우, 치료의 마지막 투약과 이중-맹검 치료 기간의 일수 1 사이에 적어도 3개월 또는 5 반감기 중 가장 긴 기간이 있어야 함.

치료 기간

대상체는 1:1:1 비로 하기 3가지 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정된다(중앙 무작위화):

(i) 1000 mg 투여량의 항-타우 항체;

(ii) 3000 mg 투여량의 항-타우 항체; 또는

(iii) 위약.

항-타우 항체는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 인간화 IgG1 단일클론 항체이다. 항-타우 항체는 10 mM 히스티딘, 8.5%(w/v) 수크로스, 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 20, 및 20 ㎍/mL EDTA로 구성된 용액(pH 5.5)에서 50 mg/mL의 항체의 농도를 갖는 멸균 무-방부제 액체로서 공급된다.

위약을 위한 제형은 항-타우 항체 제형과 유사하지만, 항체가 없다.

항-타우 항체 또는 위약은 4주마다 정맥내로 투여된다. 주입은 60분에 걸쳐 일정한 속도로 이루어진다. 대상체는 모든 무작위화된 대상체가 최대 128주의 이중-맹검 치료를 받을 기회를 가질 때까지 배정된 연구 개입에 의한 치료를 계속하며, 이때 모든 대상체에 대해 연구 개입이 중단될 것이다. 모든 대상체에 대한 이중-맹검 기간 치료의 최대 지속기간은 232주(4.5년)일 것이다.

연구 평가

하기 평가가 연구 중에 포함된다:

iADRS: iADRS에 대한 기준선으로부터의 변화는 임상적 감퇴에 대한 항-타우 항체 대 위약의 효과를 평가하는 1차 종점이다.

ADAS-Cog13: ADAS-Cog13에 대한 기준선으로부터의 변화는 인지 감퇴에 대한 항-타우 항체 대 위약의 효과를 평가하기 위한 주요 2차 종점이다.

ADCS-ADL-MCI: ADCS-ADL-MCI에 대한 기준선으로부터의 변화는 항-타우 항체 또는 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 기능적 상태의 변화를 평가하기 위한 주요 2차 종점이다.

RBANS 총 척도 지수 점수: RBANS 총 척도 지수 점수에 대한 기준선으로부터의 변화는 인지 감퇴에 대해 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 2차 종점이다.

5개의 개별 RBANS 지수 및 RBANS를 구성하는 12개의 서브테스트: 5개의 개별 RBANS 지수 각각과 RBANS를 구성하는 12개의 서브테스트 각각의 기준선으로부터의 변화는 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 2차 종점이다.

CDR-SB: CDR-SB에 대한 기준선으로부터의 변화는 항-타우 항체를 사용한 치료가 임상 진행을 늦추는지를 위약과 비교하여 평가하기 위한 2차 종점이다.

NPI: NPI의 기준선으로부터의 변화는 항-타우 항체 또는 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 신경정신과적/행동 상태의 변화를 평가하기 위한 2차 종점이다.

CDR-GS: 기준선에서 기준선-후까지, CDR-GS 0에서 0.5 이상, 0.5에서 1 이상, 또는 1에서 2 이상까지 진행하는 대상체의 비율은 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 2차 종점이다.

타우 PET: 타우 PET에 의해 측정할 때 뇌 타우 부하의 기준선으로부터의 변화는 타우 병리의 축적 및/또는 전파에 대한 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 평가하기 위한 2차 종점이다.

총, 유리, 및 결합된 p217+타우 단편의 CSF 농도 : 총, 유리, 및 결합된 p217+타우 단편의 CSF 농도의 기준선으로부터의 변화는 CSF에서 총, 유리, 및 결합된 p217+타우 단편의 수준에 대한 항-타우 항체의 효과를 평가하기 위한 2차 종점이다.

항-타우 항체의 CSF 및 혈청 농도: 상이한 시점(CSF 농도에 대해 주수 52, 104, 208; 혈청 농도에 대해 주수 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208, 및 232)에서의 항-타우 항체의 CSF 및 혈청 농도는 만성 치료 후 항-타우 항체의 말초 및 중추 노출(PK)을 평가하기 위한 2차 종점이다.

혈청 내 ADA: 상이한 시점(최대 245주(연구 개입의 마지막 투약 후, 90일, ±7일)에서의 혈청 내 ADA는 만성 치료 후 항-타우 항체의 면역원성을 평가하기 위한 2차 종점이다.

AE, SAE, ECG, 실험실 평가, 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 뇌 MRI, 및 C-SSRS: AE의 특성, 빈도, 중증도, 및 시기, AE, 및 SAE로 인한 중단, 및 12-유도 ECG(3회 반복 수행)로 측정되는 기타 안전성 파라미터의 평가, 실험실 평가(혈액학, 화학, 소변 검사 포함), 완전한 신체 및 신경학적 검사, 활력 징후(앙와위 및 기립 수축기 및 이완기 혈압 및 맥박, 체온, 체중 포함), 뇌 MRI, C-SSRS를 이용한 자살경향성 평가는 초기 AD를 갖는 대상체에서 항-타우 항체의 안전성 및 내약성을 조사하기 위한 2차 종점이다.

암스테르담 IADL: 암스테르담 IADL에 대한 기준선으로부터의 변화는 항-타우 항체 대 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 기능적 상태의 변화를 평가하기 위한 탐색적 종점이다.

QOL-AD: QOL-AD에 대한 기준선으로부터의 변화는 항-타우 항체 대 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 삶의 질의 변화를 평가하기 위한 탐색적 종점이다.

항-타우 항체 투여량 및 혈청 및 CSF 수준, 및 효능, 안전성, 및 바이오마커 소견: 항-타우 항체 투여량 및 혈청 및 CSF 수준과 효능, 안전성 및 주목할만한 바이오마커 소견의 상관관계는 임상 효능, 안전성 및 바이오마커 평가에 대한 항-타우 항체의 투여량과 PK 사이의 관계를 평가하기 위한 탐색적 종점이다.

p181타우 및 p217+타우 및 타우 PET의 CSF 및 혈장 농도: p181타우 및 p217+타우 및 타우 PET의 CSF 및 혈장 농도의 기준선에서의 상관관계/일치성 및 기준선으로부터의 변화는 타우 PET 부하 및 CSF 및 혈장 인산화 타우(p181타우 및 p217+타우) 수준 사이의 관계를 평가하기 위한 탐색적 종점이다.

CSF Aβ 및 혈장 Aβ: 기준선에서의 CSF Aβ과 혈장 Aβ 사이의 상관관계/일치성 및 기준선으로부터의 변화는 CSF 및 혈장 아밀로이드 수준 사이의 관계를 평가하기 위한 탐색적 종점이다.

체적 MRI: MRI를 사용한 해마, 전체 뇌 및 심실 용적의 기준선으로부터의 변화는 뇌 용적의 변화에 대한 항-타우 항체의 효과를 평가하기 위한 탐색적 종점이다.

CSF 및/또는 혈장/혈청에서 측정된 Aβ 병태생리학, 신경 손상, 및 신경변성, 및 염증의 바이오마커: CSF 및/또는 혈장/혈청에서 측정된 Aβ 병태생리학(Aβ₄₂, Aβ₄₀, 및 Aβ₄₂/Aβ₄₀), 신경 손상, 및 신경변성(NfL, 뉴로그라닌) 또는 염증의 바이오마커(YKL40, 가용성 TREM2)의 기준선으로부터의 변화는 CSF 및/또는 혈장/혈청에서 Aβ 병태생리학의 마커 및 신경 손상, 신경변성, 및 염증의 다운스트림 마커에 대한 항-타우 항체의 효과를 위약과 비교하여 탐색하기 위한 탐색적 종점이다.

CSF p-타우, t 타우, NfL, 뉴로그라닌, 타우 PET, 체적 MRI, CDR SB, iADRS, RBANS, 및/또는 ADAS Cog13: CSF p-타우, t 타우, NfL, 뉴로그라닌, 타우 PET, 체적 MRI의 기준선 및 기준선으로부터의 변화 사이의 상관관계와 임상적 감퇴(CDR SB 및 iADRS) 또는 인지 점수(RBANS 및 ADAS Cog13)의 기준선으로부터의 변화는 타우 및 신경변성의 바이오마커(CSF p-타우, t-타우, NfL, 뉴로그라닌, 타우 PET, 체적 MRI)와 임상적 감퇴의 변화의 잠재적인 관계를 탐색하기 위한 탐색적 종점이다.

자원 활용: RUD Lite에서 자원 활용(예를 들어 간병인 시간, 입원, 주거 변화 등)의 기준선으로부터의 변화는 항-타우 항체 또는 위약으로 치료 받은 대상체들 사이의 자원 활용(간병인 시간, 입원, 주거 변화 등)의 차이를 평가하기 위한 탐색적 종점이다.

치료-후 기간

이중-맹검 치료 기간에서 연구 개입의 마지막 투약 후(즉, 이중-맹검 치료 기간의 마지막 방문 후) 약 90일(±7일)에, 대상체는 오픈-라벨(open-label) 연장 연구에 참여하지 않는 경우 추적관찰 방문을 위해 현장으로 복귀한다. 추적관찰 방문 중에 완료되는 절차는 신체 검사, 신경학적 검사, 활력 징후 평가, 혈액학, 화학, 및 소변 검사를 포함한다. 이중-맹검 치료 기간 동안 연구로부터 조기에 철회된 대상체는 또한 연구 개입의 마지막 투약 후 대략 90일(±7일) 이내 또는 조기 종료 방문 평가 중 늦은 시점에 치료-후 기간(추적관찰 방문) 평가를 완료할 것으로 예상된다.

대상체가 연구 약물의 마지막 투약 후 90일 초과 동안 (연구 약물 없이) 이중-맹검 치료 기간에 남아 있는 경우, 이중-맹검 치료 기간을 완료한 후에 안전성 추적관찰 방문이 필요하지 않다. 대상체가 일정 기간 동안 (연구 약물 없이) 이중-맹검 치료 기간에 남아 있지만, 연구 약물의 마지막 투약 후 90일에 도달하기 전에 이 단계를 중단하는 경우, 조기 종료 방문을 수행한 후 연구 약물의 마지막 투약 후 대략 90일 후에 안전성 추적관찰 방문을 수행해야 한다.

마지막 방문 시, 연구 및 연구 개입 중단에 대한 상세한 이유를 수집한다.

연구자는 안전성 또는 생존 상태를 결정하기 위한 장기 추적관찰 정보를 얻기 위해 대상체 또는 연구 파트너에게 다시 연락할 수 있다. 대상체가 사망한 경우, 사망일 및 사망 원인을 수집하고 문서화한다.

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Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 26 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 26 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 27 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 27 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 28 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 28 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (22)

1. 단일클론 항체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 단일클론 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
   상기 단일클론 항체는 투여량당 약 500 mg 내지 5000 mg의 양으로 투여되고,
   상기 단일클론 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 상보성-결정 영역 (CDR) 1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR3, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR3을 포함하는, 방법.
2. 단일클론 항체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 데 사용하기 위한 상기 단일클론 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
   상기 단일클론 항체는 투여량당 약 500 mg 내지 5000 mg의 양으로 투여되고,
   상기 단일클론 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 상보성-결정 영역 (CDR) 1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 CDR3, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 CDR3을 포함하는, 약제학적 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 CDR3, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 CDR3을 포함하는, 방법 또는 약제학적 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법 또는 약제학적 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법 또는 약제학적 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법 또는 약제학적 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는, 방법 또는 약제학적 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 히스티딘, 수크로스, 폴리소르베이트 20, 및 에틸렌다이아민 테트라-아세트산을 추가로 포함하는, 방법 또는 약제학적 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 5 내지 6의 pH를 갖는, 방법 또는 약제학적 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 1000 mg 내지 약 3000 mg의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 2000 mg 내지 약 5000 mg의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
12. 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 3000 mg 내지 약 5000 mg의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1750 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2600 mg, 2750 mg, 2800 mg, 3000 mg, 3200 mg, 3250 mg, 3400 mg, 3500 mg, 3600 mg, 3750 mg, 3800 mg, 4000 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4400 mg, 4500 mg, 4600 mg, 4750 mg, 4800 mg, 또는 5000 mg, 또는 그 사이의 임의의 값의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
14. 제1항 내지 제10항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 1000 mg의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 3000 mg의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
16. 제1항 내지 제10항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 4000 mg의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
17. 제1항 내지 제10항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 투여량당 약 5000 mg의 양으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1회 초과의 투여량으로 투여되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
20. 제19항에 있어서, 각각의 투여량의 투여는 약 4주의 기간에 의해 분리되는, 방법 또는 약제학적 조성물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는, 방법 또는 약제학적 조성물.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병(prodromal Alzheimer's Disease), 또는 경도 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는, 방법 또는 약제학적 조성물.

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