KR20180073680A - 포도막염 및 황반 부종의 치료를 위한 il6r 항체를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법 - Google Patents
포도막염 및 황반 부종의 치료를 위한 il6r 항체를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 인터류킨-6 수용체 (hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 항체를 이용한 포도막염 및/또는 황반 부종의 증상을 치료 및 개선하는 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2016년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/408,391호; 2016년 9월 14일자로 출원된 유럽 특허 출원 제16306166.6호; 및 2015년 11월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/250,269호에 대한 우선권을 주장하며, 그 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 포도막염 및/또는 황반 부종의 치료 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 포도막염을 치료하기 위한 인터류킨-6 수용체 (IL-6R) 길항제, 예를 들어, 항-IL-6R 항체의 용도에 관한 것이다.
인터류킨-6은 면역 반응성의 조절, 급성기 반응, 염증, 종양형성 및 조혈작용을 비롯한 광범위한 생물학적 활성을 가진 핵심 사이토카인이다 (문헌[Kishimoto T., The Cytokine Handbook, A. W. Thomson, Lotze, M.T.,ed. (London: Academic Press). 2003 pp. 281-304]). IL-6의 과다생산은 류마티스 관절염(RA)을 비롯한 만성 염증성 질환에서 병리학적 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. IL-6은 또한 비-감염성 포도막염 환자의 유리체에서 증가되는 것으로 일관되게 나타났다 (문헌[Ongkosuwito et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39(13):2659-65]; 문헌[Perez et al., Ocul Immunol Inflamm. 2004;12(3):193-201]; 문헌[Yoshimura et al., PloSOne. 2009;4(12):e8158]; 및 문헌[Valentincic et al., Mol Vis. 2011;17:2003-10.Epub 2011 Jul 20]).
IL-6은 IL-6Rα 서브유닛과 직접 상호작용하며 IL-6/IL-6Rα 쌍은 당단백질 130(gp130) 서브유닛과 고친화성 복합체를 형성한다. IL-6Rα는 또한 가용성 형태로 존재하며, 이것은 트랜스-시그널링에 연루되며 IL-6이 관절의 활막 세포를 비롯하여 IL-6Rα를 발현하지 않는 세포에 영향을 주도록 한다 (문헌[Rose-John et al., J Leukoc Biol. 2006; 80(2), 227-36]).
REGN88로도 표기되는 사릴루맙(Sarilumab)(SAR153191)은 사노피(Sanofi)와 리제너론(Regeneron)에 의해 공동개발된다. 사릴루맙은 IL-6 수용체 복합체(IL-6Rα)의 알파 서브유닛에 대해 유도된 완전 인간 서열의 재조합 IgG1 카파 단클론 항체이다. 사릴루맙은 IL-6 시그널링의 강력하고 특이적인 저해제이다. 높은 친화성으로 IL-6Rα에 결합함으로써, 사릴루맙은 IL-6의 결합을 차단하고 사이토카인-매개 시그널링 캐스캐이드를 방해한다. 사릴루맙은 RA의 치료를 위한 임상 3상 시험에서 평가 중이다. 게다가, 비-감염성, 중간, 후방 또는 범포도막염을 가진 환자의 치료를 위해 개념 입증 연구(proof of concept study)가 현재 진행 중이다.
인터류킨-6은 류마티스 병태의 병인론에서 핵심 요소이며 그 시그널링의 저해는 사릴루맙의 작용 기전의 중요한 부분이다.
RA와 연관된 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-1(IL-1), 및 IL-6을 포함한다. 인터류킨-6은 류마티스성 윤활막 내의 큰 비율의 세포에서 발현되며 상승된 수준의 IL-6이 RA를 가진 환자의 혈청과 윤활액에서 발견된다. 상승된 수준의 가용성 IL6Rα는 또한 RA를 비롯한 다양한 염증성 질환에서 관찰되었다 (문헌[Lipsky PE. Interleukin-6 and rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2006;8 (Suppl 2): S4]). IL-6과 가용성 IL-6Rα의 상호작용은 많은 세포 표면 상에 존재하는 gp130을 트랜스활성화(transactivate)할 수 있는 가용성 복합체의 형성을 야기하며, 이는 잠재적으로 RA에서 주요 발병 기전이다 (문헌[Rose-John et al., J Leukoc Biol. 2006; 80(2), 227-36]). IL6은 염증성 사이토카인 캐스캐이드에서 TNF-α 및 IL-1의 하류에 있으며 따라서 광범위한 염증 과정에서 마지막 공통 시그널링 경로를 나타낼 수 있다. 류마티스 관절염은 다수의 관절에서 지속적인 윤활막염 및 연골 및 뼈의 진행성 파괴를 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다. 관련된 전신성 염증성 증상은 발열, 피로, 빈혈, 증가된 급성기 반응물, 예컨대 적혈구 침강 속도(ESR) 및 C-반응성 단백질(CRP), 및 류마티스 인자(RF)와 같은 자가-항체의 발생을 포함한다 (문헌[Kishimoto T., The Cytokine Handbook, A. W. Thomson, Lotze, M.T.,ed. (London: Academic Press). 2003 pp. 281-304]).
포도막염은 어느 연령에서든 발생할 수 있지만, 주로 생산 연령 군의 환자에 영향을 미치는 안구내 염증성 질환 군을 설명하기 위해 이용되는 용어이다 (문헌[Nussenblatt et al., Ophthalmology 1985;92(4):467-471]). 비-감염성 포도막염(NIU)은 근본적인 염증성 질환, 자가면역 장애, 종양에서 생기거나, 또는 눈에의 외상의 결과로서 생길 수 있다. 대부분의 경우에, 원인은 알려져 있지 않다 (즉, 특발성 포도막염) (문헌[Durrani et al., Br J Ophthalmol. 2004;88(9):1159-62]).
NIU의 치료에서의 목표는 염증을 제어하고, 시력 상실을 방지하고, 그 질환 및 그의 치료의 장기적 합병증을 최소화하는 것이다. 전신성 코르티코스테로이드는 치료를 요하는 후안방 염증의 관리를 위해, 특히 염증이 전신성 질환과 연관되거나 양측 안질환이 존재할 경우 널리 이용된다. NIU를 가진 환자의 유리체에서 IL-6이 상승되는 것으로 일관되게 나타났으므로 (문헌[Ongkosuwito et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39(13):2659-65]; 문헌[Perez et al. Ocul Immunol Inflamm. 2004;12(3):193-201]; 문헌[Yoshimura et al., PloS One. 2009;4(12):e8158]; 문헌[Valentincic et al. Mol Vis. 2011;17:2003-10. Epub 2011 Jul 20]), 사릴루맙을 이용하여 IL-6Ra를 통한 IL-6의 시그널링을 차단하는 것은 이 질환의 치료제로서의 잠재성이 있을 수 있다.
환자에게 사릴루맙을 피하 주사한 후 비-감염성 포도막염의 치료를 지원하기 위하여, IL-6Rα(REGN844)에 대한 쥐과 대용 항체의 효능을 실험적 자가면역 포도막망막염증(uveoretinitis)(EAU)의 쥐과 기관-특이적 T 림프구-매개 모델에서 조사하였다. 이 연구에서는, EAU 유도 후 제5일로부터 3일째마다 10 내지 100 mg/kg의 용량-수준으로 마우스에 REGN844를 복강내로(IP) 제공한 결과, 조직학적 및 광간섭단층영상(OCT) 측정 둘 다에 의해 확인되는, 망막 두께, 형태적 이상 및 염증성 세포 침윤의 감소에 의해 입증된 바와 같은 비-감염성 포도막염의 용량-관련된 저해가 야기되었다. 마우스 항-쥐과 IL6R 항체(REGN844)의 전신 (복강내) 투여는 일관되게 실험적 자가면역 포도막염(EAU)의 마우스 모델에서 유리체망막 염증의 발생을 완화시킨다 (문헌[Cao, J, et. al: Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2013, Vol.54, 5193]).
황반 부종은 근처 망막 내의 손상된 혈관으로부터의 황반 내의 유체의 비정상적 누출 및 축적을 포함한다. 황반 부종의 일반적인 원인은 당뇨망막병증이다. 문헌[Bresnick 1986 Ophthalmology, 93(7): pages 989-97]을 참조한다. 황반 부종은 또한 연령-관련 황반 변성과 결부되어, 눈 수술 후에 발생하거나, 또는 눈에 영향을 주는 염증성 질환의 결과로서 발생할 수 있다. 사실상, 망막내 혈관을 손상시키는 임의의 질환이 황반 부종을 야기할 수 있다.
REGN88로도 알려진 사릴루맙(SAR153191)은 류마티스 관절염(RA)의 치료 및 비-감염성 중간, 후방 및 범포도막염의 치료에 대해 평가 중이다. 사릴루맙은 인터류킨-6 수용체 a-서브유닛(IL-6Rα)에 대해 유도된 면역글로불린 G1(IgG1) 카파 이소타입의 재조합 인간 단클론 항체이다. 사릴루맙은 인간 IL-6Rα에 결합하며 인터류킨-6(IL-6) 시그널링을 차단하고 IL-6의 부재 하에서는 시그널링을 유도하지 않는 것으로 입증되었다. 생체 외(ex vivo) 분석에서, 사릴루맙은 관련 세포 타입에 대하여 항체-의존성 세포 독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC) 또는 보체-의존성 세포 독성(complement-dependent cytotoxicity; CDC)을 보여주지 않았으며, 여기서, 사릴루맙 결합은 형광-활성화 세포 분류기(fluorescence-activated cell sorter; FACS) 분석에 의해 증명되었다.
본 발명의 일 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 황반 부종을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 실시 양태에서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 본 방법의 다양한 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종의 적어도 하나의 증상을 앓고 있다. 다양한 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 증상은 안구 염증, 시력 손상, 색 인식 장애, 조직 비후, 및 눈 혈관 누출로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 대상체는 시력 저하(blurry vision)를 갖는다. 본 방법의 다양한 실시 양태에서, 황반 부종의 상기 적어도 하나의 증상을 앓고 있는 대상체는 본 항체의 투여 후 개선된다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체는 낭포 황반 부종을 앓고 있다. 본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체는 당뇨망막병증을 앓고 있다.
다양한 실시 양태에서, 황반 부종은 포도막염으로 인한 이차 황반 부종이다. 예를 들어, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염(pan-uveitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 중심 망막 두께(central retinal thickness; CRT)를 갖는다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 적어도 하나의 증상을 앓고 있는 대상체는 본 항체의 투여 후 개선된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 증상은 유리체 혼탁(vitreous haze; VH) 수준, 최대 교정 시력(best corrected visual acuity; BCVA), 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, 중심 망막 두께, 및 전방(anterior chamber)에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종의 적어도 하나의 증상 및 포도막염의 적어도 하나의 증상을 앓고 있다. 본 방법의 다양한 실시 양태에서, 이들 증상 둘 다를 앓고 있는 대상체는 본 항체의 투여 후 개선된다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체는 이전에 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 또한 투여된다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 본 방법의 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여된다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도(Miami 9 point scale)에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA의 개선을 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다. 예를 들어, 상기 평가 점수는 대상체로부터의 피드백을 이용하여 계산되고/되거나 의사에 의한 평가 및/또는 절차를 이용하여 결정된다. 예를 들어, 상기 개선 또는 감소는 건강한 대상체, 또는 눈의 병태(ocular condition)를 갖기 전의 포도막염 및/또는 황반 부종을 갖는 대상체로부터의 샘플 또는 대조 값에 대한 것이다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 항체는 피하 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 정맥내 투여된다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 내지 약 200 mg 투여된다. 예를 들어, 항체는 피하 투여된다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg으로 투여된다. 본 방법의 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 200 mg으로 투여된다.
본 방법의 다양한 실시 양태에서, 항체는 토실리주맙이다. 예를 들어, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 토실리주맙은 주 1회 또는 격주로 1회 약 162 mg으로 피하 투여된다.
본 발명의 일 측면은 대상체에서 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항체를 제공하며, 여기서, 항체는 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하며, 선택적으로, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖거나, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
게다가, 본 발명은 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖거나, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다. 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 VH 수준을 가질 수 있다. 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 가질 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염일 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 전신성 또는 특발성일 수 있다. 대상체는 황반 부종을 앓고 있을 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 가질 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 가질 수 있다. 소정의 특정 실시 양태에서, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성(perivascular sheathing) 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었다.
소정 실시 양태에서, 대상체에서의 포도막염의 적어도 하나의 증상이 개선된다. 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 포도막염의 증상 (예를 들어, VH 수준)은 포도막염 및/또는 황반 부종이 없는 건강한 개체와의 비교, 또는 대조값 또는 포도막염 및/또는 황반 부종을 갖기 전 대상체로부터의 샘플과의 비교에 의해 결정된다.
일부 특정 실시 양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 특별한 실시 양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
소정의 특정 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 일부 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
일부 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손일 수 있다. 일부 특정 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
일부 특정 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여될 수 있다.
소정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다. 소정의 특정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
일부 특정 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다. 소정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다. 소정의 특정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다. 일부 특정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
임의의 실시 양태에서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg 내지 약 200 mg 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg으로 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 200 mg으로 투여된다. 일부 특정 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다.
소정 실시 양태에서, 항체는 토실리주맙이다. 소정의 특정 실시 양태에서, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 토실리주맙은 주 1회 또는 격주로 1회 약 162 mg으로 피하 투여된다.
본 발명의 일 측면은 대상체에서 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항체를 제공하며, 여기서, 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
게다가, 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에게 치료적 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다.
다양한 실시 양태에서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염일 수 있다. 포도막염은 전신성 또는 특발성일 수 있다.
일부 특정 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖는다. 소정의 특정 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는다.
소정 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종을 앓고 있다. 소정의 특정 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 실시 양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서의 포도막염의 적어도 하나의 증상이 개선된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
소정 실시 양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다. 일부 특정 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 특별한 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
일부 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여된다. 코르티코스테로이드는 프레드니손일 수 있다. 일부 특정 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
일부 특정 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 소정 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
소정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다. 소정의 특정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다. 일부 특정 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다. 소정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다. 소정의 특정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다. 일부 특정 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
본 발명의 일 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 황반 부종을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 예를 들어, 항체는 사릴루맙이다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 안구 염증, 시력 손상, 색 인식 장애, 조직 비후, 및 눈 혈관 누출로 이루어진 군으로부터 선택되는 황반 부종의 적어도 하나의 증상을 앓고 있다. 예를 들어, 황반 부종은 낭포 황반 부종이다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 당뇨망막병증을 앓고 있다. 다양한 실시 양태에서, 황반 부종은 포도막염으로 인한 이차 황반 부종이다. 예를 들어, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범-포도막염 (또는 전체포도막염)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에서의 황반 부종의 상기 적어도 하나의 증상이 항체의 투여 후 개선된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에서의 포도막염의 적어도 하나의 증상이 항체의 투여 후 개선된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, 중심 망막 두께, 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 이전에 코르티코스테로이드로 소정 시간 기간 동안 치료받았었다. 예를 들어, 상기 기간은 코르티코스테로이드를 이용하여 적어도 1개월, 2개월, 또는 3개월이다. 다양한 실시 양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 예를 들어, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 또한 투여된다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 피하 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 내지 약 200 mg 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg으로 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 토실리주맙이다. 예를 들어, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 토실리주맙은 주 1회 또는 격주로 1회 약 162 mg으로 피하 투여된다.
본 발명의 일 측면은 포도막염의 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서, 조성물은 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 포함한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖거나, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는다.
상기 용도의 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염이다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 전신성 또는 특발성이다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종을 앓고 있다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다. 예를 들어, CRT는 약 350 μm, 400 μm, 450 μm, 500 μm, 550 μm, 600 μm, 650 μm, 700 μm, 750 μm, 800 ㎛이거나, 또는 800 ㎛ 초과이다.
상기 용도의 다양한 실시 양태에서, 대상체는 또 다른 징후 또는 또 다른 증상의 안내 염증을 갖는다. 예를 들어, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었다. 예를 들어, 대상체에서의 포도막염의 상기 적어도 하나의 증상이 조성물의 투여 후 개선된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도의 다양한 실시 양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여된다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 감소 (예를 들어, 20% 초과의 감소), BCVA의 글자 (예를 들어, 10글자 초과의 BCVA)를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg 내지 약 200 mg 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg으로 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 200 mg으로 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 토실리주맙이다. 예를 들어, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내 투여된다.
본 발명의 일 측면은 치료적 유효량의 항체를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 포도막염의 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서, 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다.
다양한 실시 양태에서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염이다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 전신성 또는 특발성이다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖는다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종을 앓고 있다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는다.
예를 들어, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에서의 포도막염의 상기 적어도 하나의 증상이 조성물의 사용 후 개선된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여된다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
본 발명의 일 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 황반 부종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 조성물의 용도를 제공하며, 이 조성물은 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 예를 들어, 항체는 사릴루맙이다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 안구 염증, 시력 손상, 색 인식 장애, 조직 비후, 및 눈 혈관 누출로 이루어진 군으로부터 선택되는 황반 부종의 적어도 하나의 증상을 앓고 있다. 다양한 실시 양태에서, 대상체에서의 황반 부종의 적어도 하나의 증상이 항체의 투여 후 개선된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 낭포 황반 부종을 앓고 있다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 당뇨망막병증을 앓고 있다. 다양한 실시 양태에서, 황반 부종은 포도막염으로 인한 이차 황반 부종이다. 예를 들어, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에서의 포도막염의 적어도 하나의 증상이 항체의 투여 후 개선된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, 중심 망막 두께, 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에서 황반 부종의 상기 적어도 하나의 증상 및 포도막염의 상기 적어도 하나의 증상이 항체의 투여 후 개선된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 이전에 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.
다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 또한 투여된다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 피하 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 내지 약 200 mg 투여된다. 예를 들어, 항체는 격주로 1회 약 150 mg으로 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 200 mg으로 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 토실리주맙이다. 예를 들어, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 토실리주맙은 주 1회 또는 격주로 1회 약 162 mg으로 피하 투여된다.
본 발명의 일 측면은 대상체에서 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 항체의 용도를 제공하며, 여기서, 항체는 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하며, 선택적으로, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖거나, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
본 발명의 일 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 포도막염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 조성물의 용도를 제공하며, 여기서, 조성물은 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 포함하며, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖거나, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염이다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 전신성 또는 특발성이다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종, 예를 들어 낭포 황반 부종을 앓고 있다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는다. 예를 들어, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에서의 포도막염의 적어도 하나의 증상이 개선된다. 예를 들어, 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여된다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 150 내지 약 200 mg 투여된다. 예를 들어, 항체는 격주로 1회 약 150 mg으로 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 격주로 1회 약 200 mg으로 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다.
다양한 실시 양태에서, 항체는 토실리주맙이다. 예를 들어, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 토실리주맙은 주 1회 또는 격주로 1회 약 162 mg으로 피하 투여된다.
본 발명의 일 측면은 대상체에서 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 항체의 용도를 제공하며, 여기서, 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
본 발명의 일 측면은 필요로 하는 대상체에서 포도막염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 조성물의 용도를 제공하며, 여기서, 조성물은 치료적 유효량의 항체를 포함하고, 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 다양한 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙이다.
다양한 실시 양태에서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 비-감염성 포도막염이다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염은 전신성 또는 특발성이다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종을 앓고 있다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는다. 예를 들어, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에서의 포도막염의 적어도 하나의 증상이 개선된다. 다양한 실시 양태에서, 포도막염의 증상은 VH 수준, BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.
다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되었다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여된다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 다양한 실시 양태에서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되었다.
다양한 실시 양태에서, 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된다. 예를 들어, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 CRT의 20% 초과의 감소, 10글자 초과의 BCVA를 경험하며, 망막 혈관 누출의 감소 및/또는 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취한다.
다양한 실시 양태에서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취한다.
본 발명의 실시 양태의 예를 아래에 열거한다.
실시 양태 1: IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하는 방법.
실시 양태 2: 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 유리체 혼탁(VH) 수준을 갖는, 실시 양태 1의 방법.
실시 양태 3: 대상체는 300 ㎛ 초과의 중심 망막 두께 (CRT)를 갖는, 실시 양태 1 또는 2의 방법.
실시 양태 4: 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 5: 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 6: 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 7: 포도막염은 비-감염성 포도막염인, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 8: 포도막염은 전신성 또는 특발성인, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 9: 대상체는 황반 부종을 앓고 있는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 10: 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 11: 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 12: 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 양태 11의 방법.
실시 양태 13: 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었던, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 14: 대상체에서의 포도막염 및/또는 황반 부종의 적어도 하나의 증상을 개선시키는, 실시 양태 13의 방법.
실시 양태 15: 포도막염의 증상은 상승된 VH 수준, 감소된 최대 교정 시력 (BCVA), 황반 부종, 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 양태 14의 방법.
실시 양태 16: 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었던, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 17: 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 실시 양태 16의 방법.
실시 양태 18: 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여된, 실시 양태 17의 방법.
실시 양태 19: 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 20: 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여된, 실시 양태 19의 방법.
실시 양태 21: 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여되는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 22: 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 실시 양태 21의 방법.
실시 양태 23: 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여된, 실시 양태 22의 방법.
실시 양태 24: 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 25: 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되는, 실시 양태 24의 방법.
실시 양태 26: 대상체는 16주 후
- 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소, 또는
- 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는, 실시 양태 16 내지 18 또는 21 내지 23 중 어느 하나의 방법.
실시 양태 27: 대상체는 16주 후 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취하는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 28: 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는, 실시 양태 16 내지 18 또는 21 내지 23 중 어느 하나의 방법.
실시 양태 29: 대상체는
- CRT의 20% 초과의 감소,
- 10글자 초과의 BCVA의 개선,
- 망막 혈관 누출의 감소, 및/또는
- 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 경험하는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 30: 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취하는, 실시 양태 29의 방법.
실시 양태 31: 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취하는, 실시 양태 29의 방법.
실시 양태 32: 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취하는, 실시 양태 29의 방법.
실시 양태 33: 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취하는, 실시 양태 29의 방법.
실시 양태 34: IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 35: 항체는 2주당 약 200 mg으로 투여되는, 실시 양태 34의 방법.
실시 양태 36: 항체는 사릴루맙인, 전술한 실시 양태들 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 37: 항체는 토실리주맙인, 실시 양태 1 내지 33 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 38: 토실리주맙은 4 내지 8 mg/kg으로 투여되는, 실시 양태 37의 방법.
실시 양태 39: 치료를 필요로 하는 대상체에서 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 방법.
실시 양태 40: 항체는 사릴루맙인, 실시 양태 39의 방법.
실시 양태 41: 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 양태 39 또는 40 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 42: 포도막염은 비-감염성 포도막염인, 실시 양태 39 내지 41 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 43: 포도막염은 전신성 또는 특발성인, 실시 양태 39 내지 42 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 44: 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖는, 실시 양태 39 내지 43 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 45: 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 이상의 유리체 혼탁(VH) 수준을 갖는, 실시 양태 44의 방법.
실시 양태 46: 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 유리체 혼탁 (VH) 수준을 갖는, 실시 양태 44의 방법.
실시 양태 47: 대상체는 황반 부종을 앓고 있는, 실시 양태 39 내지 46 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 48: 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는, 실시 양태 39 내지 47 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 49: 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는, 실시 양태 39 내지 48 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 50: 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 양태 49의 방법.
실시 양태 51: 대상체는 적어도 3개월 동안 포도막염을 앓고 있었던, 실시 양태 39 내지 50 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 52: 대상체에서의 포도막염의 적어도 하나의 증상을 개선시키는, 실시 양태 39 내지 51 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 53: 포도막염의 증상은 상승된 VH 수준, 감소된 BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 양태 52의 방법.
실시 양태 54: 대상체는 코르티코스테로이드로 적어도 3개월 동안 치료받았었던, 실시 양태 39 내지 53 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 55: 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 실시 양태 54의 방법.
실시 양태 56: 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되는, 실시 양태 55의 방법.
실시 양태 57: 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여된, 실시 양태 39 내지 56 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 58: 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되는, 실시 양태 58의 방법.
실시 양태 59: 대상체에게 코르티코스테로이드가 투여되는, 실시 양태 39 내지 58 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 60: 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 실시 양태 59의 방법.
실시 양태 61: 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg 투여되는, 실시 양태 60의 방법.
실시 양태 62: 대상체에게 메토트렉세이트가 또한 투여되는, 실시 양태 39 내지 61 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 63: 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg 투여되는, 실시 양태 62의 방법.
실시 양태 64: 대상체는 16주 후
- 적어도 2단계의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소; 또는
- 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는, 실시 양태 54 내지 56 또는 59 및 60 중 어느 하나의 방법.
실시 양태 65: 대상체는 16주 후 적어도 2의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취하는, 실시 양태 39 내지 64 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 66: 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는, 실시 양태 54 내지 56 또는 59 및 60 중 어느 하나의 방법.
실시 양태 67: 대상체는
- CRT의 20% 초과의 감소,
- 10글자 초과의 BCVA의 개선,
- 망막 혈관 누출의 감소, 및/또는
- 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 경험하는, 실시 양태 39 내지 66 중 임의의 것의 방법.
실시 양태 68: 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취하는, 실시 양태 67의 방법.
실시 양태 69: 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취하는, 실시 양태 67의 방법.
실시 양태 70: 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 감소를 성취하는, 실시 양태 67의 방법.
실시 양태 71: 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취하는, 실시 양태 66의 방법.
본 발명은 제약 조성물, 및 포도막염 및/또는 황반 부종의 치료 및 이러한 장애들 중 하나 또는 이들 둘 다의 적어도 하나의 증상의 개선을 위한 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다. 이들 조성물은 인간 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체 및 선택적으로 적어도 하나의 추가적인 치료제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 코르티코스테로이드를 포함한다.
항-
hIL
-6R 항체
본 발명은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법들을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “hIL-6R”은 인간 인터류킨-6(IL-6)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체를 의미한다. 소정 실시 양태에서, 환자에게 투여되는 항체는 hIL-6R의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다.
hIL-6R의 세포외 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열로 예시된다. 서열 번호 1의 서열은
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "항체"는 두 개의 면역글로불린 중쇄 및 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항체 분자(즉, "전체 항체 분자")뿐만 아니라 이의 항원-결합 단편도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 발생하는, 효소적으로 수득가능한, 합성된, 또는 유전자 엔지니어링된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 (선택적으로) 항체 불변 도메인을 코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 절단 또는 재조합 유전자 엔지니어링 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함함)로부터 쉽게 이용가능하고/하거나 공지되어 있거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배열로 정렬하거나 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형시키거나, 부가하거나, 결실시키는 것 등을 하기 위하여 분자 생물학 기술을 이용으로써 또는 화학적으로 서열결정되고 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위 (예를 들어 단리된 상보성 결정 영역(CDR)). 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 미니바디와 같은 기타 엔지니어링된 분자가 본원에서 사용되는 바와 같이 “항원 결합 단편”이라는 표현 내에 또한 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 것일 수 있고, 일반적으로, 하나 이상의 프레임워크 서열과 인접하거나 하나 이상의 프레임워크 서열과 인프레임(in frame)으로 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VH 도메인이 VL 도메인과 연관된 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로 관련되어 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체형 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
소정 실시 양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적, 예시적인 배열은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기에 열거된 예시적인 배열들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배열에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개의 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 또는 60개 이상의) 아미노산으로 이루어질 수 있는데, 이는 단일 폴리펩티드 분자에서 인접 가변 및/또는 불변 도메인들 사이에서 가요성 또는 반-가요성 연결로 이어진다. 게다가, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 디술피드 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체형 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합된 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 배열의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
용어 “특이적으로 결합한다”는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과의 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적인 결합은 적어도 약 1x10-6M의 또는 이보다 더 작은 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 해리 상수는 적어도 약 1x10-7 M, 1x10-8 M, 또는 1x10-9 M이다. 두 개의 분자들이 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석법, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다.
전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 1특이성 또는 다중특이성 (예를 들어, 2특이성)일 수 있다. 항체의 다중특이성 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 2특이성 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이성 항체 포맷은 본 기술 분야에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서의 사용에 맞게 수정될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 방법에서 이용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 다중특이성인 항체일 수 있으며, 이는 하나의 표적 폴리펩티드의 상이한 에피토프들에 특이적일 수 있거나, 하나 초과의 표적 폴리펩티드의 에피토프들에 특이적인 항원-결합 도메인들을 함유할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 이용될 수 있는 예시적인 2특이성 항체 포맷은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인과 제2 Ig CH3 도메인의 이용을 수반하며, 여기서, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 적어도 하나의 아미노산이 다르고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 결여된 2특이성 항체에 비해, 단백질 A에 대한 2특이성 항체의 결합성을 감소시킨다. 일 실시 양태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형 (IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의하면 H435R)과 같은, 단백질 A 결합을 감소시키거나 없애는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형 (IMGT에 의함; EU에 의하면 Y436F)을 더 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의하면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N, 및 V82I (IMGT; EU에 의하면 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의하면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I). 상기에 기술된 2특이성 항체 포맷에서의 변화가 본 발명의 범주 내인 것으로 생각된다.
다른 특정 실시 양태에서, 항체는 사릴루맙 (SAR153191)이다. 사릴루맙의 중쇄 가변 영역은 서열 번호 2의 서열을 포함한다.
사릴루맙의 경쇄 가변 영역은 서열 번호 3의 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “중화” 또는 “차단” 항체는 hIL-6R에의 결합이 hIL-6의 생물학적 활성의 저해로 이어지는 항체를 나타내고자 한다. hIL-6의 생물학적 활성의 이러한 저해는 본 기술 분야에 공지된 hIL-6의 생물학적 활성, 예컨대 hIL-6-유도된 세포 활성화 및 hIL-6R에의 hIL-6의 결합의 하나 이상의 지시자를 측정함으로써 평가될 수 있다 (하기 실시예 참조).
본원에 개시된 완전 인간 항-IL-6R 항체는 상응하는 생식세포 계열 서열에 비해, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식세포 계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열들로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 상응하는 생식세포 계열 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식세포 계열 잔기(들)의 보존적인 아미노산 치환 (천연 또는 비-천연)으로 복귀 돌연변이된다 (그러한 서열 변화는 본원에서 “생식세포 계열 복귀 돌연변이”로 칭해진다). 당업자라면, 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별적인 생식세포 계열 복귀 돌연변이들 또는 이의 조합들을 포함하는 수많은 항체 및 항원 결합 단편들을 용이하게 생성할 수 있다. 소정 실시 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 생식세포 계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 다른 실시 양태에서, 소정 잔기들만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기들만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기들만이 생식세포 계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 더욱이, 본 발명의 항체들은 프레임워크 및/또는 CDR 영역들 내에 둘 이상의 생식세포 계열 복귀 돌연변이들의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 즉, 소정의 개별적인 잔기들은 생식세포 계열 서열로 복귀 돌연변이되는 반면, 생식세포 계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기들은 유지된다. 하나 이상의 생식세포 계열 복귀 돌연변이들을 함유하는 항체 및 항원 결합 단편들은, 일단 얻어지면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, (경우에 따라) 개선된 또는 향상된 길항적 또는 작용적 생물학적 특성, 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 용이하게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편들은 본 발명 내에 포함된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려져 있는 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 나타낸다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형 중 어느 하나일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 절편들로부터의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬에서 인접 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 소정 상황에서, 에피토프는 항원 상에 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
항-hIL-6R 항체는 사릴루맙 (SAR153191)일 수 있다. 일 실시 양태에서, 사릴루맙은 서열 번호 2의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체로 정의된다.
서열 번호 2의 아미노산 서열은
서열 번호 3의 아미노산 서열은
다른 실시 양태에서, 사릴루맙은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체로 정의된다.
서열 번호 4의 아미노산 서열은
서열 번호 5의 아미노산 서열은
이다. 항-hIL6R 항체는 토실리주맙일 수도 있다. 토실리주맙은 또한 “인간화 PM-1 항체” 또는 “hMP1”로 공지되어 있으며, 마우스 항체 PM-1 (문헌[Hirata et al., J. Immunology (1989) 143, 2900-2906])의 상보성 결정 영역 (CDR)을 인간 항체 (국제 공개 제92/19759호)에 그래프팅함으로써 수득되었다. 국제 공개 제96/11020호는 인간화 PM1 항체가 류마티스 관절염을 위한 동물 모델에서 효과적임을 나타낸다. 토실리주맙은 브랜드명 악템라(Actemra)®로 시판된다.
투여량 범위
본원에서 사용되는 바와 같이, “약 X 내지 약 Y mg 투여되는”은 언급된 물질이 진술된 범위 (그 범위의 종점을 포함함) 내의 임의의 값으로 투여됨을 의미한다. 예를 들어, “환자에게 투여되는 항-hIL-6R 항체의 용량은 10 mg 내지 500 mg이다”는 10 mg의 항-hIL-6R 항체, 500 mg의 항-hIL-6R 항체의 투여 및 그 사이의 모든 용량의 투여를 포함한다.
코르티코스테로이드
코르티코스테로이드는 프레드니손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 따르면, 코르티코스테로이드는 다음과 같이 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드는 일일 15 내지 80 mg 경구 투여될 수 있다. 소정 실시 양태에서, 코르티코스테로이드는 일일 15 내지 20, 20 내지 50, 및 35 내지 80 mg 투여될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 코르티코스테로이드는 일일 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 mg으로 투여된다. 소정 실시 양태에 따르면, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.
다른 실시 양태에 따르면, 코르티코스테로이드는 또한 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소니드 및 프레드니카르베이트로부터 선택될 수 있다.
메토트렉세이트
메토트렉세이트는 경구로 또는 근육내로 주당 6 내지 25 mg 투여될 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 아시아-태평양 지역 출신이거나 아시아-태평양 지역 출신 인간의 후손인 환자들에 대해 경구로 또는 근육내로 주당 6 내지 25 mg 투여된다. 아시아-태평양 지역은 타이완, 대한민국, 말레이시아, 필리핀, 태국 및 인도를 포함한다. 소정 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 12, 10 내지 15, 15 내지 20 및 20 내지 25 mg 투여된다. 다른 실시 양태에서, 메토트렉세이트는 주당 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 mg으로 투여된다.
포도막염
본원에서 사용되는 바와 같이 포도막염은 임의의 안구내 염증성 질환 또는 장애를 나타낸다. 문헌["Taber's Cyclopedic Medical Dictionary", 1997 (18th edition), edited by Clayton L. Thomas, M.D., M.PH., published by F.A. Davis Company, Philadelphia, PA]을 참조한다. 여러 타입의 포도막염이 하기에 개시된다. 포도막 구조(예를 들어, 홍채, 모양체 및 맥락막) 및 눈의 비포도막 부분(예를 들어, 망막 및 각막) 둘 다가 포도막염에 연루될 수 있다. 포도막염은 홍채염(즉, 홍채의 염증), 모양체염(즉, 모양체의 염증), 전체포도막염(즉, 눈의 전체 포도막 혈관층의 염증), 후방 포도막염 및 전방 포도막염을 포함할 수 있다. 말초 포도막염으로도 불리는, 중간 포도막염은 홍채 바로 뒤 영역 및 모양체와 편평부의 영역 내의 수정체에 집중되며, "모양체염" 및 "편평부염"으로도 불린다. 또한 미국 특허 제 9,139,646호; 미국 특허 제8,895,521호; 및 미국 특허 공개 제20090082288 A1호를 참고하며, 그 각각은 그 전체가 본원에 포함된다. 포도막염은 급성일수 있거나(즉, 징후와 증상이 갑자기 발생하고 단기간, 예를 들어, 수 일 또는 수 주 동안 지속됨), 또는 만성일수 있다(즉, 시작이 점진적이고 급성 포도막염보다 오랫동안, 예를 들어, 수 주, 수 개월 또는 수 년 동안 지속됨).
"후방 포도막염"은 맥락망막염으로도 종종 불리며, 맥락막 및 망막의 염증을 포함하는 포도막염 형태이다. 또한, 문헌[Suttorp-Schulten et al., 1996 Ocul Immunol Inflamm. 4(4): pages 207-217]을 참조한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "전방 포도막염"은 홍채모양체염을 말하며, 홍채와 모양체의 염증 및/또는 홍채염을 특징으로 하는 장애이다. 전방 포도막염은 전형적으로 통증, 발적, 수명(photophobia) 및 시력 감소와 같은 증상을 야기한다. 전방 포도막염의 징후는 동공 축동 및 각막에 인접한 결막의 주입, 소위 윤부주위 홍조(perilimbal flush)를 포함한다. 또한 문헌[Gordon et al., 1998 J Clin Immunol. 18(4): pages 264-271]을 참조한다. "미만성" 포도막염은 전방, 중간 및 후방 구조를 비롯한, 눈의 모든 부분을 포함하는 염증을 특징으로 하는 포도막염 타입을 나타낸다. 문헌[Huang et al., "Ocular Inflammatory Disease and Uveitis Manual: Diagnosis and Treatment"]을 참조한다.
안구 염증의 염증성 산물(예를 들어, 세포, 피브린, 과다 단백질)은 다양한 실시 양태에서 눈의 유체 공간에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 염증성 산물은 전방, 후방 및 유리체 공간에서 발견될 수 있다.
포도막염은 눈의 수술 또는 외상 손상 후; 자가면역 장애(예를 들어, 류마티스 관절염, 베체트병, 유육종증 등)의 요소로서, 분리된 면역 매개 안구 장애(예를 들어, 편평부염 또는 홍채모양체염)로서, 알려진 병인과 무관한 질환으로서, 그리고 포도막 조직에 항체-항원 복합체가 침착되도록 하는 일부 전신성 질환 후에 발생할 수 있다. 포도막염은 베체트병, 유육종증, 보그트-코야나기-하라다 증후군( Vogt-Koyanagi-Harada syndrome) 등과 연합된 안구 염증을 포함한다. 다양한 실시 양태에서, 비-감염성 포도막염은 감염성 에이전트의 부재 하에서 발생한다.
황반 부종
본원에서 사용되는 바와 같이, "황반 부종"은 망막의 황반 부분 내에 유체가 축적되는 것을 나타낸다. 유체는 황반 및/또는 망막으로의 혈액 공급에 영향을 미쳐서, 시력에 부정적인 영향을 야기한다. 황반 부종의 증상은 시력 감퇴, 소시증, 변시증, 색상 지각 감소, 및 중심 또는 중심부근 암점을 포함한다. 미국 특허 제6,046,223호를 참조한다. 중심 망막 또는 황반에 영향을 미치는 장애인 낭포 황반 부종을 비롯한 여러 가지 타입의 황반 부종이 존재한다. 낭포 황반 부종은 종종 망막 팽윤 또는 부종을 야기하는 황반에서의 유체의 다수의 낭종-유사(낭포) 영역의 존재의 출현에 의해 진단된다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 황반 부종을 야기할 수 있는 당뇨망막병증을 앓고 있다.
치료제 투여 및 제형
본원에 개시된 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 항-hIL-6R 항체를 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 포도막염 및/또는 황반 부종의 치료를 야기하는 치료제의 용량을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 포도막염 및/또는 황반 부종과 결부된 하나 이상의 증상에서 검출가능한 개선을 야기하거나, 또는 그 병태 또는 증상(들)을 야기하는 근본적인 병리학적 기전(들)과 상관되는 생물학적 효과(예를 들어, 특정 바이오마커 수준의 감소)를 야기하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 하기의 증상 또는 병태는 포도막염 및 황반 부종과 연관된다: 유리체 혼탁(VH) 수준의 상승, 최대 교정 시력(BCVA)의 감소, 황반 내 유체 양의 상승, 안구 염증 징후, 망막 혈관 누출, 중심 망막 두께(CRT) 증가, 및 전방에서의 안구 염증. 더 구체적으로, 황반 부종과 연관된 증상은 시야 중심 근처의 뿌옇거나 파도형태 시야, 안구 염증, 시력 손상, 색 인식 장애, 조직 비후, 및 눈 혈관 누출을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 황반 부종의 증상은 황반 내의 과다 유체를 감소시킴으로써 개선된다.
유리체 혼탁(VH)
유리체 혼탁은 마이애미 9단계 척도(등급 0 내지 8)에 의해 평가될 것이다 (문헌[Davis JL, et al. Am J Ophthalmol. 2010; 150(5): 637-41] 참조). 유리체 혼탁은 유리체 세포 및 단백질 삼출에 의한 안저 세부구조물(detail)의 암흑화이다. 이것은 전방 염증보다 더 극심하게 시력에 영향을 주며 따라서 중간, 후방, 또는 전체포도막염을 포함하는 임상 시험을 위한 결과 척도로서 일반적으로 사용된다.
BCVA(ETDRS 문자 점수)
시력(VA)은 조기 치료 당뇨망막병증 연구(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; ETDRS) 표준화 프로토콜을 이용하여 평가된, BCVA 점수를 이용하여 평가될 수 있다. 최대 교정 시력은 각 방문시에 측정될 수 있다.
중심 망막 두께(CRT)
중심 망막 두께(CRT)는 파수 영역 광학 간섭 단층촬영법(Spectral Domain optical coherence tomography; SD-OCT)에 의해 측정될 수 있다. 파수 영역 광학 간섭 단층촬영법은 표준화된 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
임상 평가 점수
환자는 기준선에서의 하기 기준 중 하나(인덱스 변수)를 기반으로 하여 "활성"으로 확인되고, 치료 후 그 파라미터에 대하여 평가하여 환자가 치료 후 "비활성" 상태에 도달했는지를 결정할 수 있다: VH, CRT, 및 BCVA. 이차 변수(Secondary Variables): 임상 평가 점수(CAS)[활성에 대한 파라미터와 무관] 개선됨: I, 변화 없음: N, 악화됨: W.
개선됨: I (개선됨)의 점수가 임상적으로 관련된 개선인 것으로 여겨지는 것에 대해 할당된다. 변화가 없거나 변화가 임상적으로 중요하지 않은 것으로 생각될 때 N(변화 없음)의 점수가 할당된다. 변화가 연구 참여자를 시력 상실의 단기 위험에 빠트리고 연구에서 빠질 것을 요할 경우 W(악화됨)의 점수가 할당된다.
한 가지 타입의 포도막염에 대해 몇몇 변수가 이용가능할 경우, 최악의 기준선 상태(임상 판단)를 가진 변수가 인덱스로서 선택될 수 있다.
주어진 환자에 대한 인덱스 변수 이외의 모든 염증 징후가 그 환자를 위한 이차 변수로서 고려될 수 있다. 인덱스 변수로서 선택되지 않은 염증의 기본적인 징후가 이차 변수로서 고려될 수 있다. 등급은 중단 규칙에서 주로 사용되며; 이차 변수에서의 개선은 이차 변수가 염증의 기본적인 징후(그러나 그 환자를 위한 인덱스 변수로서 선택되지 않은 것)일지라도 개선으로서 인정되지 않는다.
소정 실시 양태에서, VH 수준은 마이애미 9점 척도에서 2점만큼 감소된다. 다른 실시 양태에 따르면, VH 수준은 마이애미 9점 척도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9점만큼 감소된다. 다른 실시 양태에 따르면, VH 수준은 마이애미 9점 척도에서 1 내지 2점, 1 내지 3점, 1 내지 4점, 2 내지 4점 또는 3 내지 5점만큼 감소된다.
소정 실시 양태에서, BCVA는 EDTRS 차트에서 10문자만큼 개선된다. 다른 실시 양태에 따르면, BCVA는 EDTRS 차트에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20문자만큼 개선된다. 다른 실시 양태에 따르면, BCVA는 EDTRS 차트에서 5 내지 15, 7 내지 13 또는 8 내지 12문자만큼 개선된다.
다른 실시 양태에서, 치료적 유효량은 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 용량을 감소시킨다. 소정 실시 양태에서, 코르티코스테로이드의 용량은 일일 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 또는 1 mg 미만까지 감소된다. 소정 실시 양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.
본 발명의 방법에 따르면, 환자에게 투여되는 항-hIL-6R 항체의 치료적 유효량은 환자의 연령 및 크기 (예를 들어, 체중 또는 체표면적)와, 투여 경로 및 당업자에게 잘 알려진 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 소정 실시 양태에서, 환자에게 투여되는 항-hIL-6R 항체의 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 예를 들어, 본 발명은 주당 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg의, 또는 이보다 더 많은 항-hIL-6R 항체가 환자에게 투여되는 방법을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 주 1회 100 내지 200 mg 투여된다. 일 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 주 1회 100 mg으로 투여된다. 일 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 주 1회 150 mg으로 투여된다. 일 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 주 1회 200 mg으로 투여된다. 일 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 주 1회 100 내지 150 mg 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 100 내지 200 mg 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 150 내지 200 mg 투여된다. 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 주 1회 약 100 또는 약 150 mg으로 투여된다. 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 약 100, 150, 또는 200 mg으로 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 100 mg으로 투여된다. 일 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 150 mg으로 투여된다. 일 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 200 mg으로 투여된다. 이러한 실시 양태들 중 일부에 따르면, hIL-6R 항체는 피하 투여된다. 이러한 실시 양태들 중 일부에 따르면, hIL-6R 항체는 사릴루맙이다.
일 실시 양태에 따르면, hIL-6R 항체는 주 1회 약 100 내지 약 150 mg 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 약 100 내지 약 200 mg 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 약 150 내지 약 200 mg 투여된다. 이러한 실시 양태들 중 일부에 따르면, hIL-6R 항체는 피하 투여된다. 이러한 실시 양태들 중 일부에 따르면, hIL-6R 항체는 사릴루맙이다.
일 실시 양태에 따르면, hIL-6R 항체는 주 1회 약 162 mg으로 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 약 162 mg으로 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 주 1회 162 mg으로 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, hIL-6R 항체는 격주로 1회 162 mg으로 투여된다. 이러한 실시 양태들 중 일부에 따르면, hIL-6R 항체는 피하 투여된다. 이러한 실시 양태들 중 일부에 따르면, hIL-6R 항체는 토실리주맙이다.
환자에게 투여되는 항-hIL-6R 항체의 양은 환자 체중 1 kg당 항체의 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 환자 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg, 약 0.1 내지 약 50 mg, 또는 약 1 내지 약 10 mg의 일일 용량으로 환자에게 항-hIL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 양태에서, 항-hIL6R 항체는 토실리주맙이며, 약 4 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 투여된다. 다른 실시 양태에서, 항-hIL6R 항체는 토실리주맙이며, 4 mg/kg 내지 8 mg/kg 투여된다. 이러한 실시 양태들 중 일부에서, 토실리주맙은 정맥내 투여된다.
본 발명의 방법은 소정의 시간 경과에 걸쳐 다중 용량의 항-hIL-6R 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 항-hIL-6R 항체는 일일 약 1 내지 5회, 주당 약 1 내지 5회, 1개월당 약 1 내지 5회 또는 1년당 약 1 내지 5회 투여될 수 있다. 소정 실시 양태에서, 본 발명의 방법은 제1 시점에 제1 용량의 항-hIL-6R 항체를 환자에게 투여하는 단계, 이어서 제2 시점에 적어도 제2 용량의 항-hIL-6R 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 양태에서, 제1 용량과 제2 용량은 동일한 양의 항-hIL-6R 항체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 제1 용량과 제2 용량은 각각 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 20 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 항체를 함유할 수 있다. 제1 용량과 제2 용량 사이의 시간은 약 수 시간 내지 수 주일 수 있다. 예를 들어, 제2 시점(즉, 제2 용량이 투여되는 시간)은 제1 시점(즉, 제1 용량이 투여되는 시간) 후 약 1시간 내지 약 7주 후일 수 있다. 본 발명의 소정의 예시적인 실시 양태에 따르면, 제2 시점은 제1 시점 후 약 1시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 2주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 14주 이상일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제2 시점은 약 1주 또는 약 2주이다. 제3 용량 및 후속 용량은 환자의 치료 과정 전체에 걸쳐 유사하게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “약”은 소정 값의 적어도 5% 가량을 나타낸다. 예를 들어, 약 100 mg은 95 내지 105 mg의 범위를 나타낸다.
본 발명은 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 치료용 조성물의 이용 방법을 제공한다. 본 발명의 치료용 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 개선된 이전, 전달, 내용성 등을 제공하기 위하여 제형 내에 포함되는 기타 에이전트와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형이 모든 약제사에게 알려진 다음의 처방서에서 발견될 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제형은, 예를 들어 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭 (예컨대 리포펙틴(LIPOFECTIN)™), DNA 콘쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼형 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고형 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
용량은 투여되는 대상체의 연령과 체중, 표적 질환, 상태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 수용체 매개 엔도사이토시스, 미세캡슐, 미세입자, 리포좀에서의 봉지화가 알려져 있고, 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 데 이용될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 내층 또는 점막피부 내층 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장관 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. hIL-6R 항체는 피하 투여될 수 있다.
또한, 제약 조성물은 소낭, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다 (문헌[Langer (1990) Science 249:1527-1533] 참조). 소정 상황에서, 제약 조성물은 예를 들어, 펌프 또는 중합체 물질을 이용하여, 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하게 배치될 수 있으며, 이에 따라 전신 용량의 일부만을 필요로 할 수 있다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 국소 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사 가능한 제제는 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 상기에 기술된 항체 또는 그의 염을 주사용으로 통상적으로 사용되는 살균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로는, 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장 용액 등이 있으며, 이들은 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 조합되어 이용될 수 있다. 유성 매질로는, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 이용되며, 이는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합되어 이용될 수 있다. 그렇게 제조된 주사제는 적절한 앰풀에 채워질 수 있다.
유리하게는, 상기에 기술된 경구 및 비경구 용도를 위한 제약 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여 형태로 제조된다. 단위 용량의 그러한 투여 형태는 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 주사제 (앰풀), 좌약제 등을 포함한다. 포함된 hIL-6R 항체의 양은 일반적으로 피하 투여 형태당 약 100 내지 약 200 mg이다.
본원에 개시된 방법에 따르면, 항-hIL-6R 항체 (또는 이 항체를 포함하는 제약 제형)는 임의의 허용가능한 장치 또는 메커니즘을 이용하여 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 시린지 및 바늘을 사용하여, 또는 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기형 전달 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 방법은 항-hIL-6R 항체 (또는 이 항체를 포함하는 제약 제형)를 투여하기 위하여 수많은 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기형 전달 장치들을 이용하는 것을 포함한다. 몇 가지만을 언급하자면, 그러한 장치의 예는 오토펜(AUTOPEN)™ (오웬 뭄포드, 인크.(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스톡 소재), 디세트로닉(DISETRONIC)™ 펜(디세트로닉 메디칼 시스템즈(Disetronic Medical Systems), 스위스 베르크도르프 소재), 휴마로그 믹스 75/25(HUMALOG MIX 75/25)™ 펜, 휴마로그(HUMALOG)™ 펜, 휴마린 70/30(HUMALIN 70/30)™ 펜(일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Co.), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), 노보펜(NOVOPEN)™ I, II 및 III(노보 노르디스크(Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐 소재), 노보펜 주니어(NOVOPEN JUNIOR)™(노보 노르디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BD™ 펜(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), 옵티펜(OPTIPEN)™, 옵티펜 프로(OPTIPEN PRO)™, 옵티펜 스탈렛(OPTIPEN STARLET)™, 및 옵티클릭(OPTICLIK)™(사노피-아벤티스(sanofi-aventis), 독일 프랑크푸르트 소재)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 몇 가지만을 언급하자면, 본 발명의 제약 조성물의 피하 전달에 응용되는 일회용 펜형 및/또는 자동주사기형 전달 장치의 예는 솔로스타(SOLOSTAR)™ 펜(사노피-아벤티스), 플렉스펜(FLEXPEN)™(노보 노르디스크) 및 퀵펜(KWIKPEN)™(일라이 릴리), 수퍼클릭(SURECLICK)™ 자동주사기 (암젠(Amgen), 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재), 펜렛(PENLET)™(하젤마이어(Haselmeier), 독일 슈투트가르트 소재)), 에피펜(EPIPEN)(데이, 엘.피.(Dey, L.P.)) 및 후미라(HUMIRA)™ 펜(애브비 인크.(AbbVie Inc.), 미국 일리노이주 노스 시카고 소재)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 항-hIL-6R 항체 (또는 이 항체를 포함하는 제약 제형)를 환자에게 전달하기 위하여 마이크로주입기를 이용하는 것이 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “마이크로주입기”는 장시간 (예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30분 이상)에 걸쳐 큰 부피 (예를 들어, 최대 약 2.5 mL 또는 이보다 더 큰 부피)의 제약 제형을 서서히 투여하도록 설계된 피하 전달 장치를 의미한다. 예를 들어, 미국 특허 제6,629,949호; 미국 특허 제6,659,982호; 및 문헌[Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996)]을 참조한다. 마이크로주입기는 고농도 (예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200 mg/mL 이상) 및/또는 점성의 용액 내에 함유된 큰 용량의 치료용 단백질의 전달에 특히 유용하다.
환자 집단
소정 실시 양태에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 특정한 환자 집단에 투여된다. 이러한 집단은 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 유리체 혼탁 (VH) 수준을 갖는 대상체를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 이 집단 내의 대상체는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 초과의 VH 수준을 갖는다. 다른 실시 양태에 따르면, 이 집단 내의 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 초과의 VH 수준을 갖는다.
다른 실시 양태에서, 이 집단 내의 대상체는 황반 부종을 갖는다. 소정 실시 양태에서, 황반 부종을 갖는 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는다.
다른 실시 양태에서, 이 집단 내의 대상체는 안내 염증의 다른 징후, 예컨대 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출을 갖는다.
소정 실시 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 전술한 특징들 중 임의의 것을 나타내는 환자를 선발하는 단계, 및 본원의 다른 곳에 개시된 항-IL-6R 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
병용 요법
본 발명은 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하는 방법을 포함하며, 이는 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 항-hIL-6R 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 양태에서, 항-hIL-6 항체는 "단일요법제" 또는 단일 치료제로서 투여된다. 대안적인 실시 양태에서, 항-hIL-6 항체는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합되어 투여된다. 본 발명의 방법의 실행에서 항-hIL-6R 항체와 조합되어 투여될 수 있는 추가적인 치료제의 예는 코르티코스테로이드, 및 인간 대상체에서 포도막염 및/또는 황반 부종을 치료하거나 예방하거나 완화하는 것으로 알려진 임의의 다른 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법의 맥락에서 항-hIL-6R 항체와 조합되어 투여될 수 있는 추가적인 치료제의 구체적인 비제한적인 예는 메토트렉세이트 및 프레드니손을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에서, 추가적인 치료제(들)는 항-hIL-6R 항체와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 동시 투여의 경우, 항-hIL-6R 항체 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 함유하는 제약 제형이 제조될 수 있다. 본 발명의 방법의 실행에서 항-hIL-6R 항체와 조합되어 투여되는 추가적인 치료제의 양은 본 기술 분야에 공지되어 있고 쉽게 이용가능한 일상적인 방법을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 개시 내용은 다음 중 임의의 것을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
격주로 투여되는 100 내지 200 mg의 사릴루맙 (SAR153191) 및 매일 투여되는 15 내지 80 mg의 프레드니손을 포함하는 조성물.
격주로 투여되는 약 200 mg의 사릴루맙 (SAR153191) 및 매일 투여되는 15 내지 80 mg의 프레드니손을 포함하는 조성물.
격주로 투여되는 100 내지 150 mg의 사릴루맙 (SAR153191), 매일 투여되는 15 내지 80 mg의 프레드니손 및 매주 투여되는 6 내지 25 mg의 메토트렉세이트를 포함하는 조성물.
격주로 투여되는 100 내지 200 mg의 사릴루맙 (SAR153191), 매일 투여되는 15 내지 80 mg의 프레드니손 및 매주 투여되는 6 내지 25 mg의 메토트렉세이트를 포함하는 조성물.
본 발명의 개시 내용은 다음 중 임의의 것을 포함하는, 포도막염과 연관된 증상의 개선 방법을 제공한다:
100 내지 200 mg의 사릴루맙 (SAR153191)을 격주로, 그리고 일일 15 내지 80 mg을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
약 200 mg의 사릴루맙 (SAR153191)을 격주로, 그리고 일일 15 내지 80 mg의 프레드니손을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시예
실시예
1. 항-
IL6R
항체는 인간에서 포도막염 및/또는 황반 부종의 치료에 효과적이다.
비-감염성의 중간, 후방 또는 범포도막염을 가진 환자에서 격주로(q2w) 피하 투여된 사릴루맙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
이 연구는 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 병행군 연구였다. 무작위화(randomization)는 2:1(사릴루맙: 위약)이었고 환자를 유리체 혼탁(VH) 수준(VH = 4 대 VH<4), 황반 부종(예, 아니오), 및 포도막염 병인(전신성 및 특발성)의 스크리닝에 따라 계층화하였다.
일차 목적은 비-감염성 포도막염 (NIU)을 가진 환자에서의 제16주에의 200 mg 사릴루맙 q2w의 효능; 최대 교정 시력(BCVA)의 변화; NIU 환자에서 피하 사릴루맙의 안전성; 황반 부종의 변화; 안구 염증의 다른 징후의 변화; 망막 혈관 누출에 대한 효과; 제16주에, 수반되는 면역억제 치료법의 감소에 대한 사릴루맙의 효과; 전방에서 안구 염증의 변화; NIU 환자에서 사릴루맙의 약동학적 특성(PK); 및 면역원성 항-약물 항체(ADA)를 평가하는 것이었다. 고민감성 C-반응성 단백질(hs-CRP) 및 혈청 아밀로이드 A(SAA)와 같은 염증의 혈청 바이오마커에 대한 효과; 적절할 경우 근본적인 전신성 질환에 대한 효과; 제52주에 안구 질환에 대한 사릴루맙의 효과; 제52주에, 수반되는 면역-억제 치료법의 감소에 대한 사릴루맙의 효과; 및 증상이 악화될 경우 포도막염의 특징을 또한 평가하였다.
연구는 2개의 기간을 포함하였다:
ㆍ 주요 치료 기간(파트 A): 포함될 때, 환자는 이미 프레드니손 또는 등가의 스테로이드를 이용한 치료 중이어야 했으며(단일 치료법으로서 또는 메토트렉세이트와 조합되어); 사릴루맙 또는 위약을 진행 중인 치료법에 추가하였다. 2번의 연구 치료 주사 후(제4 방문), 만일 적어도 두 번의 연속 평가에서 개선이 확인되면, 사전에 규정된 규칙에 따라 배경 치료법의 점진적 감소(tapering)를 시작하였다. 임상적(효능 및 안전성) 평가는 16주 동안 격주로 수행하였다.
ㆍ 연장 치료 기간(파트 B): 만일 환자가 파트 A를 완료하고 반응자로 정의되면, 환자는 1년이 완료될 때까지 동일한 이중-맹검 치료를 계속하였다(제50주에 마지막 주사). 임상적(효능 및 안전성) 평가를 4주마다 수행하였다.
또한, 2가지 추가 옵션이 있었다:
ㆍ 공개(open-label) 치료 기간(파트 C): 파트 A 동안 어느 시점에, 증상 악화를 겪는 환자 또는 제16주에 비반응자로 정의된 환자는 조사자의 판단으로 (그리고 이 절차가 허용되었던 참여국에서) 파트 C에서 공개 사릴루맙 치료를 계속할 자격이 있었다. 환자는 최대 추가 34주 동안(최대 18회의 추가 주사) 치료받았다. 효능 및 안전성 평가를 수행하였다.
ㆍ 탐색적 조사를 위한 DNA 및 RNA의 보관을 위한 선택적인 유전체학 하위-연구를 환자에게 제안하였다.
대략 57명의 환자(사릴루맙에서 예상된 59% 반응과 위약에서 예상된 20% 반응의 비교를 위한 80%의 파워의 가정)를 무작위화하기로 계획하였다.
활성 질환 또는 최근에 활성인(이전 3개월 내에 활성) 질환을 가진 비-감염성의 중간-, 후방-, 또는 범포도막염을 가진 환자. 환자는 단일 면역억제 요법제로서 또는 메토트렉세이트와 조합된 코르티코스테로이드가 제공될 예정이었다. 어떤 다른 면역억제 치료법도 허용되지 않았다. 환자는 단일 면역억제 요법제로서 또는 경구 또는 등가의 정맥내, 근육내 또는 피하의 메토트렉세이트(MTX)(≤ 25 mg/주)와 조합된 경구 프레드니손(≥15 mg 및 < 80 mg/일[또는 등가의 경구 코르티코스테로이드])이 주어지고 있었어야 했다.
일차 종점(Primary endpoint)은 제16주에 (1) 연구용 눈에서 판정 VH(마이애미 9점 척도)의 적어도 2단계 감소, 또는 (2) 제16주에 프레드니손 또는 등가의 경구 코르티코스테로이드의 용량 <10 mg/일을 가진 환자의 비율이었다. 제16주에서의 다른 효능 종점은 중심 망막 두께(CRT), 최대 교정 시력, 코르티코스테로이드 용량, 망막 혈관 누출(FA)(탐색성) 및 임상 평가 점수(탐색적)에서의 기준선의 변화를 포함하였다.
연구 환자
총 58명의 환자를 다음과 같이 무작위화하였다: 38명의 환자는 사릴루맙 군에 그리고 20명의 환자는 위약 군에. 모든 58명의 환자를 IMP(조사 의약품)에 노출시키고 mITT(수정 치료의도(modified intent-to-treat)) 집단에 포함시켰다. 명확성을 위하여, mITT 집단은 적어도 하나의 IMP 주사가 제공된 모든 무작위화 환자를 포함한다. 사릴루맙 군 내의 총 28명(73.7 %)의 환자와 위약 군 내의 13명(65.0 %)이 주요 치료 기간(파트 A)을 완료하였으며; 위약 군 내의 환자 한 명은 제16주에 평가할 수 없는 일차 효능 종점(VH 평가) 때문에 완료 집단에 포함되지 않았다.
인구통계특성 및 기준선에서의 환자 특징은 치료군간에 잘 균형을 이루었다(표 1). 중요하게는, 황반 부종을 가진 환자(CRT =300 ㎛로 정의됨)의 수는 위약 군에 비하여 사릴루맙 군에서 더 낮았다(각각 21명 [55.3%] 대 13명 [65.0%]).
[표 1]
황반 부종 계층은 스크리닝시에 장치 소프트웨어에 의해 자동적으로 측정된 판정 CRT 값의 중앙값에 기초한다.
기준선에서 중앙값 코르티코스테로이드 용량은 20 mg/일이었다. 58명의 환자 중에, 한 인간(1.7%)이 15 mg/일 미만의 기준선에서의 코르티코스테로이드 용량을 가졌으며, 45명(77.6%)이 15 또는 20 mg/일의 기준선에서의 코르티코스테로이드 용량을 가졌으며, 12명(20.7%)이 20 또는 40 mg/일의 기준선에서의 코르티코스테로이드 용량을 가졌으며, 0명의 환자가 40 mg/일 보다 큰 기준선에서의 코르티코스테로이드 용량을 가졌다. 또한, 대부분인 55명(94.8%)의 환자가 기준선에서 활성 질환을 가졌으며 29명(50%)의 환자에서 이것은 범포도막염이었다.
첫번째 진단으로부터의 중앙값 시간은 17.92개월(1.49년)이었으며 이것은 사릴루맙 군(17.58 개월)에 비교할 때 위약 군(24.02개월)에서 더 높았다.
기준선에서, 판정 VH<4를 가진 환자의 수는 위약 군(17명의 환자[85.0%])에 비하여 사릴루맙 군(49명의 환자[86.0%])에서 더 높았다. 기준선에서 중앙값 판정 CRT는 위약 군(308.0 ㎛)에 비하여 사릴루맙 군(298.0 ㎛)에서 더 낮았다. 또한 황반 부종을 가진 환자(CRT ≥300 ㎛로 정의됨)의 백분율은 위약 군에 비하여 사릴루맙 군에서 더 낮았다(즉, 각각 사릴루맙 군의 경우 18명의 환자[48.6%] 대 위약 군의 경우 14명의 환자[70.0%]). 표 2를 참조한다.
[표 2]
기준선에서 VH<4 및 VH<3의 조사자의 안구 평가가 하기 표 3에 개시된다. 총 14명(24.1%)의 환자가 VH = 4를 가졌으며; 9명의 환자([23.7%])가 사릴루맙 군에서 확인되었으며, 5명의 환자([25.0%])가 위약 군에서 확인되었다. 기준선에서 BCVA = 70문자를 가진 환자의 수는 위약 군에 비하여 사릴루맙 군에서 더 낮았다(즉, 각각 사릴루맙 군에서의 23명 환자[60.5%] 대 위약 군에서의 16명 환자[80.0%]). 대부분의 환자(55명의 환자; 94.8%)가 기준선에서 비정상적인 플루오레세인 혈관조영술(FA)을 나타냈다. 표 3을 참조한다.
[표 3]
FDA 권고에 따라 슬라이드 2와 3을 단일 단계로 결합하고 슬라이드 6과 7을 단일 단계로 결합함으로써 9단계 척도를 7단계 척도로 바꿈.
중요하게도, VH에 대한 조사자의 평가와 판정 평가 사이에 불일치가 관찰되었다. VH에 대한 판정 평가는 환자 집단의 52.6% 초과에서 조사자 평가보다 덜 심각하였다. 더욱이, 두 평가 사이에 두 단계 이상의 차이가 있는 환자의 비율이 있었다. 따라서, 조사자에 따른 VH 값을 이용하는 일차 종점에 대한 추가의 민감성 분석을 포함시켰다. 환자의 55.2%에서 CRT에 대한 조사자의 평가와 판정 평가 사이에 차이가 관찰되지 않았으며, CRT에 대한 판정 평가는 12명(20.7%)의 환자에서 조사자 평가보다 덜 심각했다.
투여량 및 지속 기간
주사에의 노출은 두 군에서 동등하였으며, 이때 평균 14.1주의 IMP 주사 노출이 16주의 파트 A 동안 있었다. 전체적인 순응도가 또한 두 군에서 동등하였으며; 모든 58명의 환자는 이론적 용량의 적어도 80%를 받았다.
효능
일차 효능 종점
일차 종점(제16주에 VH에서 2단계 감소를 갖거나 코르티코스테로이드 용량<10 mg/일을 가진 환자의 비율) 분석은 판정 VH 값에 기초한다. 일차 종점 분석의 결과는 표 4에 제시된다.
VH에서 2단계 감소 또는 코르티코스테로이드 용량<10 mg/일을 가진 환자의 비율은 위약(30.0%)에 비교할 때 사릴루맙 군(46.1%)에서 더 높았지만, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.2354).
일차 효능 종점은 포도막염과 연관된 안구 염증을 감소시키는데 있어서 사릴루맙의 효능을 평가하기 위하여 선택하였다. VH 값의 감소가 필수적인, 중요한 VH 점수를 가진 환자를 포함하는 것이 예상되었다. 마지막으로, 모집된 집단은 덜 심각한 VH 값을 제시하였으며, 그 이유는 심각한 VH를 가진 환자는 이 연구에서 허용되지 않은 수반되는 면역억제 의약으로 치료되기 때문이다.
추가적인 종점(예를 들어, BCVA)은 기능적 파라미터에 대한 사릴루맙의 효능의 평가를 목적으로 하였다.
2개의 치료 군 간의 반응자의 비율의 비교는 0.10의 양측 알파 수준에서의 코크란-만텔-핸스젤(Cochran-Mantel-Haenszel)(CMH) 검정을 이용하여 각각의 완전한 데이터 세트에 대해 수행하였다.
[표 4]
주: mITT 집단에서 결측치를 해결하기 위하여 다중 대입법(Multiple imputation method)이 이용됨(시드(seed) = 13480, 26960; 대입의 수 = 100). 반응자의 비율에 대한 조합된 추정치는 상이한 대입된 데이터 세트의 반응자의 모든 비율을 평균함으로써 수득됨. 오즈비(odds ratio)에 대한 조합된 추정치는 루빈의 식(Rubin's formulae)을 이용하여 상이한 대입된 데이터세트의 CMH 분석으로부터의 오즈비의 로그-변환을 조합한 후, 조합된 추정치를 역-변환함으로써 수득됨. CMH 분석은 무작위화 계층화 인자 VH 수준에 대해 조정됨(VH >= 4 대 VH<4). 반응자 상태는 시간 윈도우식(time windowed)의 제16주에서의 판정 VH 및 코르티코스테로이드 값을 이용하여 정의됨.
[표 5]
VH 값은 시간 윈도우식의 제16주에서의 판정 VH 값임. 코르티코스테로이드 값은 시간 윈도우식의 제16주에 기초함.
결측 반응자 상태를 비반응자로 간주한, VH의 2단계 감소 또는 코르티코스테로이드 용량 <10 mg/일의 민감성 분석의 결과는 일차 분석과 유사하였다(표 6 참조).
결측 반응자를 비반응자로 간주한, 제16주에서의 VH에서의 2단계 이상 감소 또는 프레드니손 또는 등가의 경구 코르티코스테로이드 용량 <10 mg/일을 가진 환자의 비율에 대한 구성요소를 또한 계산하였다.
[표 6]
주: 공통 오즈비는 무작위화 계층화 인자 VH 수준에 대해 조정된 CMH 분석으로부터 옴(VH >= 4 대 VH<4). 양측 신뢰 구간(CI) 및 정확한 계층화 검정 (문헌[Gart 1971])으로부터의 p-값.
반응자 상태는 시간 윈도우식의 제16주에서의 판정 VH 및 코르티코스테로이드 값을 이용하여 정의됨.
제16주에 결측 반응자 상태를 가진 환자는 비반응자로 간주됨.
다른 핵심 효능 종점
조사자 평가에 따라, VH의 2단계 감소 또는 코르티코스테로이드 용량 < 10 mg/일을 가진 환자의 비율은 위약(35.0%)에 비하여 사릴루맙 군(64.0%)에서 명목상 유의하게 더 높았다(p=0.0372). 표 7을 참조한다. 조사자 판독 값에 기초하여 제16주에 VH의 2단계 이상의 감소 또는 프레드니손 또는 등가의 경구 코르티코스테로이드 용량 < 10 mg/일을 가진 환자의 비율에 대한 구성요소를 또한 계산하였다. 표 8을 참조한다.
[표 7]
주: mITT 집단에서 결측치를 해결하기 위하여 다중 대입법이 이용됨(시드 = 13480, 26960; 대입의 수 = 100). 반응자의 비율에 대한 조합된 추정치는 상이한 대입된 데이터 세트의 반응자의 모든 비율을 평균함으로써 수득됨. 오즈비에 대한 조합된 추정치는 루빈의 식을 이용하여 상이한 대입된 데이터세트의 CMH 분석으로부터의 오즈비의 로그-변환을 조합한 후, 조합된 추정치를 역-변환함으로써 수득됨. CMH 분석은 무작위화 계층화 인자 VH 수준에 대해 조정됨(VH >= 4 대 VH<4). 반응자 상태는 시간 윈도우식의 제16주에 조사자 평가에 기초한 VH 및 코르티코스테로이드 값을 이용하여 정의됨.
[표 8]
VH 값은 시간 윈도우식의 제16주에서의 조사자 평가에 기초함. 코르티코스테로이드 값은 시간 윈도우식의 제16주에 기초함.
핵심 이차 효능 종점
판정
VH에서의
기준선으로부터의 변화
기준선으로부터의 판정 VH의 변화에 대해 통계적으로 유의한 차이가 사릴루맙 및 위약 군 간에 관찰되었다. 기준선으로부터 제16주까지 판정 VH의 LS 평균 변화는 위약 군(-0.13)에 비하여 사릴루맙 군(-0.87)에서 더 높았으며 위약에 대한 LS 평균 차이는 -0.74였다(90% CI: -1.223 내지 262); p= 0.0127. 표 9를 참조한다.
[표 9]
CI : 신뢰 구간; MMRM: 반복 측정에 대한 혼합 모델; LS 평균 : 혼합 모델을 이용하여 계산된 최소 제곱 평균
주: 기준선 및 후-기준선에서 평가된 판정 VH를 가진 환자만이 기준선 분석으로부터의 변화에 포함됨.
a치료 군, 고정된 카테고리 효과로서 방문 및 방문 치료 군 상호작용(visit-by-treatment groups interaction), 및 기준선 판정 VH의 고정된 연속 공변량을 가진 MMRM 모델
비구조화 상관 매트릭스(unstructured correlation matrix)가 환자내 오차를 모델링하기 위해 이용됨.
유리체
혼탁에 대한 예비 결론
이 집단에서 단지 7명의 환자만이 기준선에서 VH>=4를 제시하였다. 일반적으로, 심각한 질환을 가진 환자의 치료 표준이 이 연구에서 금지되는 여러 부수적인 면역억제 치료법을 포함하기 때문에 심각한 환자는 이 연구에서 모집하기 더 어려웠다. 또한, 조사자와 판정자 사이에서 치료전 평가로부터의 VH의 평가에서 불일치가 있었다. 제16주에, 조사자 평가에 따른 VH의 2단계 감소 또는 코르티코스테로이드 용량 < 10 mg/일을 가진 환자의 비율은 위약(35.0%)에 비하여 사릴루맙 군(64.0%)에서 통계적으로 유의하게 더 높았다(OR: 3.7 (90% CI: 1.3 내지 10.4, p=0.0372). 또한 판정 평가에 따른 VH의 변화는 위약 군에 비교할 때 통계학적으로 유의하게 더 컸다)(위약에 대한 LS 평균 차이: -0.74 (90% CI: -1.223 내지 -0.262, p= 0.0127)).
프레드니손
또는 경구 코르티코스테로이드 용량
제12주에, 사릴루맙의 5회 주사 후, 위약 군과 비교할 때 경구 코르티코스테로이드 용량에서 주목할만한 차이가 관찰되었다.
기준선에서 제16주까지, 프레드니손 또는 경구 코르티코스테로이드 용량에서 LS 평균 변화는 위약 군(-7.85 mg/일)에 비하여 사릴루맙 군(-11.20 mg/일)에서 더 높았으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
판정 중심 망막 두께
기준선에서 제16주까지 판정 CRT에서 LS 평균 변화는 위약 군(-8.9 ㎛)에 비하여 사릴루맙 군(-35.4 ㎛)에서 더 크게 감소하여 위약에 대한 LS 평균 차이는 -26.5였다(90% CI: -50.41 내지 -2.68)(p=0.0683). 연구에서 8명의 환자가 개선을 나타내는 능력이 더 큰 매우 높은 기준선 CRT 값을 제시하였으므로(표 10), mITT 집단에 대한 SAP에서 계획된 MMRM 모델은 (스튜던트화 잔차 플롯(studentized residuals plots)에 의해 확인되는 바와 같이) 판정 CRT에서의 변화에 피팅하기에 적절하지 않았다. 높은 기준선 CRT를 가진 환자를 배제한 mITT 집단에서 판정 CRT에서의 기준선으로부터의 변화를 평가하는 분석을 또한 수행하였으며 표 10에 상세히 개시된다. 높은 기준선 CRT를 가진 환자를 배제하여, 기준선으로부터 제16주까지 판정 CRT에서의 LS 평균 변화는 사릴루맙 군(-5.27 ㎛)에서 감소되었으며 위약 군(1.79 ㎛)에서 증가되었고 위약에 대한 LS 평균 차이는 -7.06이었다(90% CI: -22.022 내지 7.904)(p=0.4328). 기준선으로부터 제16주까지 판정 CRT에서의 LS 평균 변화는 위약 군에서의 무변화에 비하여 사릴루맙 군(-6.4%)에서 감소되었으며 위약에 대한 LS 평균 차이는 -6.4%였다(90% CI: -12.374 내지 -0.350)(p=0.0825)(표 10).
[표 10]
CI : 신뢰 구간; MMRM: 반복 측정에 대한 혼합 모델; LS 평균 : 혼합 모델을 이용하여 계산된 최소 제곱 평균. 주: 기준선 및 후-기준선에서 평가된 판정 CRT(SD-OCT로부터의 자동 측정)를 가진 환자만이 포함됨.
a치료 군, VH 수준의 무작위화 계층(<4, >=4), 고정된 카테고리 효과로서 방문 및 방문 치료 군 상호작용, 및 기준선 CRT(SD-OCT로부터 자동 측정)의 고정된 연속 공변량을 가진 MMRM 모델
비구조화 상관 매트릭스가 환자내 오차를 모델링하기 위해 이용됨.
군 내에서 LS 평균 및 표준 오차(SE)는 계층 변수 수준에서 관찰된 환자의 비율과 동일한 가중치를 이용하여 계산됨: 연구 집단에서 VH 수준(<4, >=4).
높은 기준선 CRT는 기준선 CRT 분포의 검토에 기초하여 기준선 CRT >= 432로 정의됨.
최대
교정 시력
BCVA는 포도막염의 치료에서 임상적으로 가장 관련된 기능적 파라미터로 남아 있다. 다른 중요한 변수(VH, CRT, FA 값)는 새로운 치료의 효능 입증을 위한 중요한 염증성 마커로서 남아 있다. 제10주에, 사릴루맙의 4회 주사 후, BCVA에서 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다(표 11).
기준선으로부터 제16주까지 BCVA에서의 변화에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. 기준선으로부터 제16주까지 BCVA에서의 LS 평균 변화는 위약 군 (3.87)에 비하여 사릴루맙 군(8.51)에서 유의하게 더 높았으며 위약에 대한 LS 평균 차이는 4.65였다(90% CI: 1.091 내지 8.201); p= 0.0333. 사릴루맙 군에서의 평균 개선은 위약 군에서의 3.60문자에 비하여 8.93문자였다(ETDRS 차트에서 거의 2줄).
[표 11]
CI : 신뢰 구간; MMRM: 반복 측정에 대한 혼합 모델; LS 평균 : 혼합 모델을 이용하여 계산된 최소 제곱 평균. 주: 기준선 및 후-기준선에서 평가된 BCVA를 가진 환자만이 포함됨.
a치료 군, VH 수준의 무작위화 계층(<4, >=4), 고정된 카테고리 효과로서 방문 및 방문 치료 군 상호작용, 및 기준선 BCVA의 고정된 연속 공변량을 가진 MMRM 모델
비구조화 상관 매트릭스가 환자내 오차를 모델링하기 위해 이용됨.
군 내에서 LS 평균 및 표준 오차(SE)는 계층 변수 수준에서 관찰된 환자의 비율과 동일한 가중치를 이용하여 계산됨: 연구 집단에서 VH 수준(<4, >=4)
BCVA
및
CRT에 대한 예비 결론
제16주에, 사릴루맙 군의 환자들은 위약에 비하여 BCVA에서 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다(위약에 대한 LS 평균 차이: 5.8(90% CI:1.99-9.67, p=0.0153). 판정 CRT에서(즉, 황반 부종에서) 평균 감소는 위약 군에 비교할 때 사릴루맙 군에서 수치적으로 더 높았다(위약에 대한 LS 평균 차이: 5.8(90% CI: 1.99 내지 9.67); p = 0.0153).
전방 세포 점수
전방에서의 염증성 활성은 안방수 내의 세포와 단백질의 정량을 통해 정량하였다(틴달(Tyndall) 현상 또는 SUN 분류). 전방 세포 점수 = 0이거나 적어도 2단계 감소를 가진 환자의 백분율은 사릴루맙 군과 위약 군 둘 다에서 유사하여, 각각 86.2% 및 86.7%였다. 제16주에 결측 데이터를 가진 환자를 비반응자로 간주한 민감성 분석의 결과는 원래 분석과 유사하였다.
제16주에 프레드니손 용량≤5 mg/일(또는 등가의 코르티코스테로이드)을 가진 환자의 백분율
제16주에 프레드니손 용량≤5 mg/일(또는 등가의 코르티코스테로이드)을 가진 환자의 비율은 사릴루맙 및 위약 군에서 유사하여, 각각 41.4% 및 40.0%였다. 제16주에 결측 데이터를 가진 환자를 비반응자로 간주한 민감성 분석의 결과는 원래 분석과 유사하였다. 주요 치료 기간 동안 시간 윈도우를 가진 방문에 의한 기준선 프레드니손 또는 경구 코르티코스테로이드 용량으로부터의 평균 변화 또한 분석하였다.
제16주에 마이애미 7점 척도에 기초하여 유리체 혼탁에서의 2단계 감소를 가진 환자의 백분율
마이애미 7점 척도에 기초하여 VH에서의 2단계 감소를 가진 환자의 비율은 위약(7.7%)에 비하여 사릴루맙 군 (21.4%)에서 더 높았지만, 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.3164). 제16주에 결측 데이터를 가진 환자를 비반응자로 간주한 민감성 분석의 결과는 원래 분석과 유사하였다.
탐색적 효능 종점
연장 치료 기간의 마지막에(제52주), 반응자(판정 유리체 혼탁에서의 2단계 이상의 감소 또는 프레드니손 용량 <10 mg/일[또는 등가의 경구 코르티코스테로이드]), 비반응자, 및 반응이 결정될 수 없는 환자의 백분율이 두 치료 군 모두에 대해 유사하였다(표 12). 2단계 이상 감소는 위약 군에서의 0명에 비하여 사릴루맙 군에서는 환자의 7.9%에 대해 관찰되었다.
악화를 경험한 환자들 또는 제16주에 비반응자로 정의된 환자들은 공개 기간, 파트 C에서 사릴루맙을 이용한 치료를 계속할 수 있었다. 공개 단계에 들어간 21명의 환자 중, 8명(38.1%)이 제+36주에 코르티코스테로이드 용량 <10 mg/일을 가졌으며 반응자로 간주되었다.
[표 12]
전체 치료 기간은 여기서 주요 + 연장 치료 기간(파트 A + 파트 B)으로 이루어짐. 파트 C는 공개 치료 기간임.
분석은 시간 윈도우식의 제52주에서의 값을 이용하여 수행함.
제52주(
파트
C의 경우
제+36주)에서의 유리체 혼탁에서의 기준선으로부터의 변화
제16주에 관찰된 판정 VH에서의 기준선으로부터의 변화에 대한 차이는 연장 치료 기간에 들어간 환자들의 경우 제52주까지 유지되었다. 제52주에 (마이애미 9단계 척도에 따른) 판정 VH에서의 변화는 사릴루맙 군에서는 -1.1이고 위약 군의 경우에는 -0.4였다.
공개 기간의 환자는 연장 기간에 사릴루맙이 주어진 환자보다 VH에서 더 작은 감소를 나타냈다. 기준선으로부터의 (마이애미 9단계 척도에 따른) 판정 VH에서의 변화는 제+36주에 관찰되지 않았으며 최대 변화(-0.4)는 제28주 또는 후속 주에 관찰되었다.
제52주(
파트
C의 경우
제+36주)에
프레드니손의
용량 ≤ 5 mg/일 또는 <
10 mg
/일(또는 등가의 경구 코르티코스테로이드)을 가진 환자의 백분율
치료 연장 기간에 환자의 대부분은 프레드니손 용량 ≤5 mg/일을 가졌으며 이것은 사릴루맙 및 위약 군에 대해 유사하여, 각각 85.7% 및 87.5%였다. 공개 기간에, 프레드니손의 용량 <10 mg/일을 가진 환자의 백분율은 61.5%였고 ≤5 mg/일의 용량을 가진 환자의 백분율은 53.8%였다.
제52주(
파트
C의 경우
제+36주)에 전방 점수 = 0 또는 점수에서 2단계 이상 감소를 가진 환자의 백분율
제52주에, 반응자인 환자(전방 점수 = 0 또는 점수에서 적어도 2단계 감소)의 백분율은 위약 군에 대해서보다 사릴루맙 군에 대해 더 작았다. 공개 기간에 사릴루맙이 제공된 21명의 환자 중, 12명(57.1%)이 반응자였다. 시간 윈도우식의 방문에 의한 전방 세포 점수 기술의 통계학적 특성을 주요 및 연장 기간에 대해 그리고 공개 기간에 대해 분석하였다.
제52주(
파트
C의 경우
제+36주)에서의 최대
교정 시력에서의
기준선으로부터의 변화
기준선으로부터 제16주까지 BCVA에서의 변화에 대한 차이는 연장 치료 기간에 들어간 환자들의 경우 제52주까지 유지되었다. 데이터는 제52주에 BCVA에서의 변화가 위약 군에 비하여 사릴루맙 군에서 더 높았음을 보여준다.
공개 기간에 환자는 BCVA에서 개선을 나타냈으며, 기준선 BCVA로부터의 변화는 제+36주에 4.5 ETDRS 문자였으며 최대 변화(5.9 ETDRS 문자)는 제+28주에 관찰되었다.
중심 망막 두께에서의 기준선으로부터의 변화(제52주(
파트
C의 경우
제+36주)에
중앙화
파수 영역 광 간섭 단층촬영법으로부터 장치, 소프트웨어에 의해 자동적으로 생성됨)
제16주에 사릴루맙 군에서 환자들에 대해 관찰된 판정 CRT에서의 개선은 제52주까지 유지되었다. 제52주에 기준선 판정 CRT로부터의 평균 변화는 -3.4 ㎛에 비하여 사릴루맙 군에서 -71.1 ㎛였다. 그러나, 연장 기간에서 연구를 계속한 환자는 주요 치료 기간의 마지막에 반응자로 간주되었음을 주목해야 한다.
판정 CRT에서의 개선은 또한 공개 기간의 환자에 대해 관찰되었다. 데이터는 제+36주에 기준선 판정 CRT로부터의 평균 변화는 -37.5 ㎛였음을 보여준다.
효능 데이터 분석
제16주에, 판정 평가에 따라 VH에서 2단계 감소를 갖거나 코르티코스테로이드 용량 <10 mg/일을 갖는 환자의 비율은 위약 군(30.0%)에 비하여 사릴루맙 군 (46.1%)에서 더 높았지만, 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p = 0.2354).
제16주에, 조사자 평가에 따라 VH에서 2단계 감소를 갖거나 코르티코스테로이드 용량 <10 mg/일을 갖는 환자의 비율은 위약 군(35.0%; 공칭 p = 0.0372)에 비하여 사릴루맙 군 (64.0%)에서 더 높았다. 관찰된 사례를 이용하며 결측 반응자 상태를 비반응자로 간주하는 다른 민감성 분석은 일차 분석과 유사한 결과를 생성하였다.
이차 효능 종점의 결과는 제16주에 판정 VH, BCVA, 판정 CRT, 및 기준선 CRT로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다.
·기준선에서 제16주까지 판정 VH에서의 LS 평균 변화는 위약 군(-0.1)에 비하여 사릴루맙 군(-0.9)에서 더 높았으며 위약에 대해 LS 평균 차이는 -0.7이었다(90% CI: -1.223 내지 -0.262); p = 0.0127.
·기준선에서 제16주까지 BCVA에서의 LS 평균 변화는 위약 군(3.5)에 비하여 사릴루맙 군(9.3)에서 유의하게 더 높았으며 위약에 대해 LS 평균 차이는 5.8이었다(90% CI: 1.99 내지 9.67); p = 0.0153.
·기준선에서 제16주까지 판정 CRT에서의 LS 평균 변화는 위약 군(-8.9 ㎛)에 비하여 사릴루맙 군(-35.4 ㎛)에서 더 큰 정도로 감소하였으며 위약에 대해 LS 평균 차이는 -26.5이었다(90% CI: -50.41 내지 -2.68); p = 0.0683.
·기준선에서 제16주까지 판정 CRT에서의 LS 평균 변화는 위약 군(0.0%)에서의 무변화에 비하여 사릴루맙 군(-6.4%)에서 감소하였으며 위약에 대해 LS 평균 차이는 -6.4%이었다(90% CI: -12.374 내지 -0.350); p = 0.0825.
높은 기준선 CRT를 가진 환자의 배제는 제16주에 사릴루맙 군에서 판정 CRT를 감소시키고 위약 군에서 판정 CRT를 증가시켰다. 이들 데이터는 위약에 대하여 사릴루맙의 LS 평균 차이가 -7.06이도록 하였다(90% CI: -2.022 내지 7.904; p = 0.4328). 전방 세포 점수 및 제16주에 프레드니손 용량 ≤ 5 mg/일(또는 등가의 코르티코스테로이드)을 갖는 환자의 비율의 이차 종점 분석은 사릴루맙 및 위약 치료 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 갖는 것으로 관찰되지 않았다.
탐색적 종점 분석은 제16주에 관찰된 기준선으로부터의 판정 VH의 변화, 기준선으로부터의 BCVA의 변화 및 기준선으로부터의 CRT의 변화에서의 차이가 제52주에 유지되었음을 보여주었다. 이차 약력학적 특성 분석은 hs-CRP 및 SAA 둘 다의 수준이 위약 군에 비하여 사릴루맙 군에서 제4주부터 감소하였으며 제52주까지 저해가 유지되었음을 보여주었다.
52주에서의 환자의 일차 및 이차 분석
하기 표 13 내지 표 16은 환자 성향, 이 연구에서 분석된 환자의 근본적인 병인학적 특성 및 기준선 질환 특징을 보여준다.
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
데이터는 VH, BCVA, 및 CRT가 위약 치료된 환자와 비교할 때 16주 동안 사릴루맙으로 치료된 환자에서 모두 개선되었음을 보여준다. 제52주에, 사릴루맙 군은 위약 군에 비하여 이점을 계속 나타냈으며; 특히 기준선에서 입증가능한 황반 부종을 가진 환자에서의 CRT 개선에 관하여 그러하였다. 본원에 개시된 데이터는 사릴루맙이 심각한 포도막염을 가진 환자에서 BCVA를 증가시키고 황반 부종을 해결하는데 효과적임을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> SANOFI BIOTECHNOLOGY
REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
<120> COMPOSITIONS COMPRISING IL6R ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF
UVEITIS AND MACULAR EDEMA AND METHODS OF USING SAME
<130> 585328: SA9-185PC
<140>
<141>
<150> 62/408,391
<151> 2016-10-14
<150> EP 16306166.6
<151> 2016-09-14
<150> 62/250,269
<151> 2015-11-03
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 358
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Val Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg
20 25 30
Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro
35 40 45
Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys
50 55 60
Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg
65 70 75 80
Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
85 90 95
Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val
100 105 110
Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser
115 120 125
Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr
130 135 140
Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp
145 150 155 160
Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys
165 170 175
Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met
180 185 190
Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe
195 200 205
Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val
210 215 220
Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp
225 230 235 240
Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg
245 250 255
Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp
260 265 270
Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His
275 280 285
Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser
290 295 300
Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser
305 310 315 320
Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr
325 330 335
Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr
340 345 350
Ser Leu Pro Val Gln Asp
355
<210> 2
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 4
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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100 105 110
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (108)
- IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 황반 부종을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 항체는 사릴루맙(sarilumab)인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 안구 염증, 시력 손상, 색 인식 장애, 조직 비후, 및 눈 혈관 누출로 이루어진 군으로부터 선택되는 황반 부종의 하나 이상의 증상을 앓고 있는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 낭포 황반 부종을 앓고 있는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 당뇨망막병증을 앓고 있는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 황반 부종은 포도막염으로 인한 이차 황반 부종인 조성물.
- 제7항에 있어서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 중심 망막 두께(central retinal thickness; CRT)를 갖는 조성물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 대상체에서의 포도막염의 하나 이상의 증상은 항체를 이용한 치료 후 개선되는 조성물.
- 제10항에 있어서, 포도막염의 증상은 VH 수준, 최대 교정 시력(best corrected visual acuity; BCVA), 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, 중심 망막 두께, 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이전에 코르티코스테로이드로 3개월 이상 치료받았었던 조성물.
- 제12항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인 조성물.
- 제13항에 있어서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg의 용량인 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 또한 메토트렉세이트로 치료받고 있었던 조성물.
- 제15항에 있어서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg의 용량인 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 또한 코르티코스테로이드로 치료받고 있는 조성물.
- 제17항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인 조성물.
- 제18항에 있어서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg의 용량인 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 또한 메토트렉세이트로 치료받고 있는 조성물.
- 제20항에 있어서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg의 용량인 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 2단계 이상의 마이애미 9점 척도(Miami 9 point scale)에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 2 이상의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취하는 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는
- CRT의 20% 초과의 감소,
- 10글자 초과의 BCVA의 개선,
- 망막 혈관 누출의 감소, 및/또는
- 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 경험하는 조성물. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취하는 조성물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취하는 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취하는 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 임상 평가 점수의 개선을 성취하는 조성물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 피하 처치를 위한 것으로 제형화된 조성물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 격주로 1회 약 150 내지 약 200 mg의 용량인 조성물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg의 용량인 조성물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 격주로 1회 약 200 mg의 용량인 조성물.
- 제1항 또는 제4항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 토실리주맙(tocilizumab)인 조성물.
- 제34항에 있어서, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내 처치하기 위한 것으로 제형화된 조성물.
- 제34항에 있어서, 토실리주맙은 주 1회 또는 격주로 1회 약 162 mg으로 피하 처치하기 위한 것으로 제형화된 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서의 포도막염의 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 조성물은 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 유효량을 포함하며, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 유리체 혼탁 (VH) 수준을 갖거나, 대상체는 300 ㎛ 초과의 중심 망막 두께 (CRT)를 갖는 조성물.
- 제37항에 있어서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는 조성물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는 조성물.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염은 비-감염성 포도막염인 조성물.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염은 전신성 또는 특발성인 조성물.
- 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 황반 부종을 앓고 있는 조성물.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 CRT를 갖는 조성물.
- 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는 조성물.
- 제45항에 있어서, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 3개월 이상 동안 포도막염을 앓고 있었던 조성물.
- 제47항에 있어서, 대상체에서의 포도막염의 하나 이상의 증상이 개선되는 조성물.
- 제48항에 있어서, 포도막염의 증상은 VH 수준, 최대 교정 시력 (BCVA), 황반 부종, 안구 염증의 징후, 망막 혈관 누출, CRT, 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 코르티코스테로이드로 3개월 이상 치료받았었던 조성물.
- 제50항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인 조성물.
- 제51항에 있어서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg의 용량인 조성물.
- 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 또한 메토트렉세이트로 치료받고 있었던 조성물.
- 제53항에 있어서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg의 용량인 조성물.
- 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 코르티코스테로이드로 치료받고 있는 조성물.
- 제55항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인 조성물.
- 제56항에 있어서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg의 용량인 조성물.
- 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 또한 메토트렉세이트로 치료받고 있는 조성물.
- 제58항에 있어서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg의 용량인 조성물.
- 제50항 내지 제52항 또는 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 2단계 이상의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는 조성물.
- 제37항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 2 이상의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취하는 조성물.
- 제50항 내지 제52항 또는 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는 조성물.
- 제37항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는
CRT의 20% 초과의 감소,
10글자 초과의 BCVA의 개선,
망막 혈관 누출의 감소, 및/또는
포도막염 임상 평가 점수의 개선을 경험하는 조성물. - 제63항에 있어서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취하는 조성물.
- 제63항에 있어서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취하는 조성물.
- 제63항에 있어서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취하는 조성물.
- 제63항에 있어서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취하는 조성물.
- 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 조성물.
- 제68항에 있어서, 항체는 격주로 1회 약 150 내지 약 200 mg의 용량인 조성물.
- 제69항에 있어서, 항체는 격주로 1회 약 150 mg의 용량인 조성물.
- 제69항에 있어서, 항체는 격주로 1회 약 200 mg의 용량인 조성물.
- 제37항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 사릴루맙인 조성물.
- 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 토실리주맙인 조성물.
- 제73항에 있어서, 토실리주맙은 4주마다 1회 약 4 내지 약 8 mg/kg으로 정맥내를 위한 것으로 제형화된 조성물.
- 제73항에 있어서, 토실리주맙은 주 1회 또는 격주로 1회 약 162 mg으로 피하 처치하기 위한 것으로 제형화된 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 포도막염의 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 조성물은 치료적 유효량의 항체를 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 3의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 조성물.
- 제76항에 있어서, 항체는 사릴루맙인 조성물.
- 제76항 또는 제77항에 있어서, 포도막염은 중간 포도막염, 후방 포도막염 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염은 비-감염성 포도막염인 조성물.
- 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염은 전신성 또는 특발성인 조성물.
- 제76항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 2 이상의 VH 수준을 갖는 조성물.
- 제81항에 있어서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상의 VH 수준을 갖는 조성물.
- 제81항에 있어서, 대상체는 마이애미 9단계 척도에서 4 이상의 VH 수준을 갖는 조성물.
- 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 황반 부종을 앓고 있는 조성물.
- 제76항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 300 ㎛ 초과의 중심 망막 두께 (CRT)를 갖는 조성물.
- 제76항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 안내 염증의 다른 징후를 갖는 조성물.
- 제86항에 있어서, 안내 염증의 다른 징후는 망막 혈관의 혈관주위초 형성 및 망막 혈관의 누출로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 3개월 이상 동안 포도막염을 앓고 있었던 조성물.
- 제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 포도막염의 하나 이상의 증상이 개선되는 조성물.
- 제89항에 있어서, 포도막염의 증상은 상승된 VH 수준, 감소된 BCVA, 황반 부종, 안구 염증의 징후, CRT 및 전방에서의 안구 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제76항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 코르티코스테로이드로 3개월 이상 치료받았었던 조성물.
- 제91항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인 조성물.
- 제92항에 있어서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg의 용량이었던 조성물.
- 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 또한 메토트렉세이트로 치료받고 있었던 조성물.
- 제94항에 있어서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg의 용량인 조성물.
- 제76항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 코르티코스테로이드로 치료받고 있는 조성물.
- 제96항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인 조성물.
- 제97항에 있어서, 프레드니손은 일일 15 내지 80 mg의 용량인 조성물.
- 제76항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 또한 메토트렉세이트로 치료받고 있는 조성물.
- 제99항에 있어서, 메토트렉세이트는 주당 6 내지 25 mg의 용량인 조성물.
- 제91항 내지 제93항 또는 제96항 및 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 2단계 이상의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소 또는 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는 조성물.
- 제76항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 2 이상의 마이애미 9점 척도에서의 VH 수준의 감소를 성취하는 조성물.
- 제91항 내지 제93항 또는 제96항 및 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 16주 후 일일 10 mg 미만까지의 코르티코스테로이드 용량 감소를 성취하는 조성물.
- 제76항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는
CRT의 20% 초과의 감소,
10글자 초과의 BCVA의 개선,
망막 혈관 누출의 감소, 및/또는
포도막염 임상 평가 점수의 개선을 경험하는 조성물. - 제104항에 있어서, 대상체는 16주 후 BCVA의 개선을 성취하는 조성물.
- 제104항에 있어서, 대상체는 16주 후 CRT의 개선을 성취하는 조성물.
- 제104항에 있어서, 대상체는 16주 후 망막 혈관 누출의 개선을 성취하는 조성물.
- 제104항에 있어서, 대상체는 16주 후 포도막염 임상 평가 점수의 개선을 성취하는 조성물.
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