TW202332465A

TW202332465A - 治療al類澱粉變性症之方法

Info

Publication number: TW202332465A
Application number: TW111104161A
Authority: TW
Inventors: 基尼金尼; 瓦格納札戈; 拉迪卡川普拉恩尼; 卡羅卡普
Original assignee: 愛爾蘭商普羅希那生物科學有限公司
Priority date: 2021-01-29
Filing date: 2022-01-28
Publication date: 2023-08-16
Also published as: CA3206326A1; CN117098775A; IL304755A; WO2022162625A1; JP2024505923A; KR20230136643A; EP4284829A1; AU2022213010A1; MX2023008835A; CL2023002236A1

Abstract

適用於治療罹患AL類澱粉變性症之患者之抗體配製物及方法。

Description

治療AL類澱粉變性症之方法

相關申請案之交叉文獻

本申請案主張2021年1月29日申請之美國臨時專利申請案序號No. 63/143,728之優先權；其完整內容已以引用方式併入本文中。

本發明係有關免疫學與醫學之技術領域。

AL類澱粉變性症涉及由會產生免疫球蛋白輕鏈之同源漿細胞引起之血液疾患，該免疫球蛋白輕鏈會錯誤折疊並造成疾病。漿細胞過度產生錯誤折疊之輕鏈會造成異常AL蛋白質(類澱粉蛋白)沉積在罹患AL類澱粉變性症之個體之組織及器官中。AL類澱粉變性症之臨床特徵包括眾多症狀及器官功能障礙，包括心臟、腎、及肝功能障礙、涉及胃腸、神經病變、及巨舌症。類澱粉蛋白形成性免疫球蛋白輕鏈造成器官功能障礙之機轉特徵尚未完全了解，然而，有假說認為類澱粉蛋白沉積與原纖維積聚二者均可能造成在罹患AL類澱粉變性症之患者中觀察到對器官之細胞毒性效應。AL類澱粉變性症為一種疾病本質實體，儘管AL類澱粉變性症可能同時發生在罹患多發性骨髓瘤(高達15%)或意義不明單株伽瑪球蛋白症(monoclonal gammopathy of unknown significance)(MGUS；高達9%)之次族群患者。

AL類澱粉變性症為一種罕見疾患，估計1,000,000人中有8個人罹病。美國每年僅報告1200至3200個新的AL類澱粉變性症病例。罹患AL類澱粉變性症之患者中有三分之二為男性，且40歲以下之患者少於5%。對AL類澱粉變性症之肇因及起源的了解仍然很少。罹患AL類澱粉變性症之患者之疾病後果可以依據Kumar等人，2012 (Kumar等人，Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements, J Clin Oncol 30:989-995 2012)所討論之梅約(Mayo)四階段預後分期系統來預測，其中第IV期患者後果相當嚴重。

目前治療罹患AL類澱粉變性症之患者之目標在於降低或消除骨髓疾患，亦即負責產生輕鏈之漿細胞，藉以限制或遏止產生類澱粉蛋白。最積極之治療選項包括幹細胞移植及對彼等可以耐受之患者之高劑量化療法。其他治療療程包括經常用於治療血液惡性病之藥物組合，如：美法侖(melphalan)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、及諸如硼替佐米(bortezomib)之蛋白酶體抑制劑，試圖減少產生輕鏈。目前沒有核准用於AL類澱粉變性症之治療法，而且均未直接靶向潛在毒性型之類澱粉蛋白形成性蛋白質。雖然有些治療選項可能緩解一些與AL類澱粉變性症相關之罹病性，如果有也只有少數已證實改善患者之預後。此外，罹患AL類澱粉變性症之梅約第IV期患者代表具有極高罹病率及死亡率負擔的患者子群，目前沒有核准之治療法，且估計美國族群約有2,760名患者，美國與歐盟合計為6,900至10,350名患者。

因此，仍然沒有符合需要的療法可以改善健康狀態，包括為罹患AL類澱粉變性症之患者降低死亡風險或提高生活品質。

本發明係有關一種治療某些AL類澱粉變性症患者之方法。本文提供治療患有AL類澱粉變性症之患者之方法，包括： a) 測定： (i) 患者之AL類澱粉變性症之梅約期別(Mayo Stage)，或 (ii) 患者之6分鐘步行測試距離(MWD)及射出分率(EF)，或 (iii) 患者之梅約期別與EF；及 b) 選擇接受抗體治療之患者，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，該患者之條件為： (i) 患有梅約第IV期AL類澱粉變性症；或 (ii) 具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米；或 (iii) 具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之基線值；或 (iv) 患有梅約第IV期及具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米；或 (v) 患有梅約第IV期及具有EF ＞ 50%之基線值；或 (vi) 患有梅約第IV期，具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之基線值；及 c) 投與有效劑量之抗體，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗(daratumumab)。

有些實施例中，患者患有梅約第IV期類澱粉變性症。

有些實施例中，患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%。有些實施例中，患者具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米。有些實施例中，患者具有EF ＞ 50%。有些實施例中，患者具有6MWD ≥ 150米。有些實施例中，患者具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米。

本文亦提供一種治療患有AL類澱粉變性症之患者之方法，其包括投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4 (ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中患者患有(a)梅約第IV期AL類澱粉變性症，(b) 6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米，(c) 6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%，(d)梅約第IV期及具有EF ＞ 50%，(e)梅約第IV期及具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米，或(f)梅約第IV期及具有6MWD ≥ 150米及 EF ＞ 50%，及(g)該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症。

有些實施例中，患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%。有些實施例中，患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%。有些實施例中，患者具有EF ＞ 50%。

本文亦提供一種治療患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及患有NYHA第III級或NYHA第IV級之患者之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，患者之NYHA級別係下降至少兩級。

有些實施例中，在治療後9個月或更多個月之後評估患者之NYHA級別。

本文亦提供一種降低患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及患有NYHA第III級或NYHA第IV級之患者的死亡風險之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，其中該死亡風險為全因性死亡。有些實施例中，該死亡風險為因心臟死亡。有些實施例中，在治療後9個月或更多個月之後評估死亡風險。有些實施例中，該死亡風險相較於對照族群之死亡風險下降至少15%。

本文亦提供一種降低患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的住院風險之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，該患者之住院風險相較於對照族群之住院風險下降至少20%。

本文亦提供一種增加梅約第IV期類澱粉變性症患者的出院存活天數(days alive out of hospital)(DAOH)之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，在治療一個月後，DAOH天數相較於對照族群增加至少20天。有些實施例中，在治療6個月後，DAOH天數相較於對照族群之DAOH增加至少100天。有些實施例中，在治療12個月後，DAOH天數相較於對照族群之DAOH增加至少300天。有些實施例中，在治療24個月後，DAOH天數相較於對照族群之DAOH增加至少600天。有些實施例中，在治療48個月後，DAOH天數相較於對照族群之DAOH增加至少900天。

本文亦提供一種方法降低患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的NTproBNP之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少31%。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少45%。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少60%。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞400 pg/ml。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。有些實施例中，在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少45%。有些實施例中，在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%。有些實施例中，在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞400 pg/ml。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。

本文亦提供一種改善患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的心臟反應率之方法，該方法包括投與醫療有效量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，在治療6個月後，心臟反應率相較於基線提高至少30%。有些實施例中，在治療12個月後，心臟反應率相較於基線提高至少50%。有些實施例中，在治療12個月後，心臟反應率相較於基線提高至少75%。

本文亦提供一種改善患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的6分鐘步行測試(6MWT)之方法，該方法包括投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，所達成之6MWT為至少300米。有些實施例中，在治療12個月後，所達成之6MWT為至少300米。有些實施例中，6MWT相較於基線進步至少33米。有些實施例中，在治療12個月後，6MWT相較於基線進步至少33米。有些實施例中，在治療18個月後，所達成之6MWT為至少300米。有些實施例中，在治療18個月後，6MWT相較於基線進步至少33米。

本文亦提供一種提高患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者堪薩斯市心肌病變問卷(Kansas City Cardiomyopatthy Questionnaire)(KCCQ)評分之方法，該方法包括投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，在治療3個月後，KCCQ評分相較於基線提高至少5分。有些實施例中，在治療3個月後，KCCQ評分相較於基線提高至少10分。有些實施例中，在治療3個月後，KCCQ評分相較於基線提高至少15分。有些實施例中，在治療3個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少20分。有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少5分。

有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少10分。有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少15分。有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少20分。

本文亦提供一種延長患有梅約第IV級 AL類澱粉變性症之患者的無重大器官惡化進展存活期(Major Organ Deterioration Progression Free Survival)之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，抗體包括輕鏈可變區，其分別包括2A4、7D8或11-1F4之三個互補決定區；及重鏈可變區，其分別包括2A4、7D8或11-1F4之三個互補決定區。有些實施例中，抗體為人源型2A4。有些實施例中，抗體為人源型或嵌合型11-1F4。

有些實施例中，抗體包括輕鏈可變區，其包括如SEQ ID NO：3、4與5或如SEQ ID NO：16、17與18所示之三個互補決定區；及重鏈可變區，其包括如SEQ ID NO：6、7、及8或如SEQ ID NO：19、20、及21所示之三個互補決定區。

有些實施例中，輕鏈可變區包括如SEQ ID NO：1或14所示之胺基酸序列。

有些實施例中，重鏈可變區包括如SEQ ID NO：2或15所示之胺基酸序列。

有些實施例中，輕鏈可變區包括如SEQ ID NO：1或14所示之胺基酸序列，及重鏈可變區包括如SEQ ID NO：2或15所示之胺基酸序列。

有些實施例中，抗體包括輕鏈，其包括如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包括如SEQ ID NO：11、12或13所示之胺基酸序列。

有些實施例中，抗體包括輕鏈，其包括如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包括如SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。

有些實施例中，抗體為泊特埃單抗(birtamimab)。

有些實施例中，患者為新診斷且未曾治療過AL類澱粉變性症。

有些實施例中，患者過去曾接受或正同時接受美法侖(melphalan)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、硼替佐米(bortezomib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、來那度胺(lenalidomide)、阿黴素(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、自體移植物、或其組合之治療。

有些實施例中，該方法包括對梅約第IV期患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，且該患者過去未曾接受或同時接受達雷妥尤單抗，藉以降低患者之死亡風險至少約35%。

本文亦提供一種治療罹患AL類澱粉變性症之患者之方法，包括： a) 測定患者具有6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米或6MWD ≥ 150米及射出分率(EF) ＞ 50%； b) 選擇接受抗體治療之患者，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白；及 c) 投與有效劑量之抗體，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

一種治療罹患AL類澱粉變性症之患者之方法，該患者具有經證實6分鐘步行距離(6MWD)為 ≥ 30米及 ≤ 550米或6MWD 大於或等於150米及射出分率(EF)超過50%，該方法包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

本文亦提供一種降低罹患AL類澱粉變性症之患者的死亡風險至少45%之方法，其包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及/或具有經證實6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米，或6MWD大於或等於150米及射出分率(EF)超過50%，或該患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及EF ＞ 50%，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，死亡風險為全因性死亡。有些實施例中，其中全因性死亡風險下降至少約48.9%。有些實施例中，全因性死亡風險下降至少約50%。有些實施例中，全因性死亡之風險下降至少約50.2%。有些實施例中，，其中全因性死亡之風險下降至少約60%。有些實施例中，全因性死亡之風險下降至少約70%。有些實施例中，全因性死亡之風險下降至少約79.9%。有些實施例中，全因性死亡之風險下降至少約81.5%。有些實施例中，死亡風險為因心臟死亡。有些實施例中，因心臟死亡風險下降至少約75%。有些實施例中，因心臟死亡風險下降至少約62.2%。有些實施例中，該抗體為泊特埃單抗。

有些實施例中，患者在接受抗體治療後，在36項簡短生理功能量表(36-Item Short Form Survey Physical Component Score)(SF-36 PCS)或SF-36v2中出現改善。

有些實施例中，在治療9個月後，改變了患者之SF-36 PCS或SF-36v2評分，比在相同時間點但未接受投與抗體之不同患者高出至少5分。

有些實施例中，抗體之有效劑量係從醫藥配製物投藥，其包括之抗體濃度為約1mg/mL至約100 mg/mL之範圍內。有些實施例中，劑量為約0.5 mg/kg至約30 mg/kg，且該抗體係經靜脈內或皮下，依約每週至約每季之頻率投藥。有些實施例中，抗體之含量濃度為約50 mg/mL。有些實施例中，該劑量係在從小瓶取出劑量所需之配製物用量移至包含液體之靜脈點滴袋之後，經靜脈內投藥。有些實施例中，劑量為約24 mg/kg及抗體係每28天經靜脈內投藥。

有些實施例中，治療期為至少9個月。有些實施例中，治療期為至少12個月。

有些實施例中，該時間期可以在SF-36 PCS或SF-36v2上有效達成或維持比基線提高至少約3分。有些實施例中，抗體為Fab、Fab’、F(ab’) ₂、F(ab)c、Dab、奈米抗體、或Fv。

有些實施例中，治療結果造成住院率相對下降20%。有些實施例中，治療結果造成NTproBNP從基線下降31%至60%。有些實施例中，治療結果造成NTproBNP從基線下降＞60%，達到最低點NTproBNP ＞400 pg/mL。有些實施例中，治療結果達到最低點NTproBNP ＜ 400 pg/mL。有些實施例中，治療結果造成堪薩斯市心肌病變問卷(KCCQ)評分產生至少5分之變化至20 分之變化。有些實施例中，治療12個月後，造成6MWT進步至少33米。

本文亦提供一種為患有AL類澱粉變性症之患者改善6分鐘步行距離(6MWD)之方法，其包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，AL類澱粉變性症為梅約第IV期AL類澱粉變性症。有些實施例中，患者之射出分率(EF)為＞ 50%。有些實施例中，抗體為泊特埃單抗。

本文所提供有些抗體係調配成醫藥配製物，其包含濃度在約1mg/mL至約100 mg/mL範圍內之抗體、濃度在約20 mM至約30 mM範圍內之組胺酸緩衝劑、濃度在約210 mM至約250 mM範圍內之海藻糖、濃度在約0.005%至約0.05%重量比範圍內之聚山梨酸酯20，且該醫藥配製物之特徵在於pH在約6至約7之範圍內。

抗體之有些用法包括約0.5 mg/kg至約30 mg/kg之劑量，且其中抗體係經靜脈內或皮下，依約每週至約每季之頻率投藥。有些用法中，抗體之含量濃度為約50 mg/mL，組胺酸緩衝劑之含量濃度為約25 mM，海藻糖之含量濃度為約230 mM，聚山梨酸酯20之含量濃度為約0.2 g/L，及pH為約6.5。

本文亦提供一種判別可能因接受抗體治療而獲得健康效益之患者之方法，該抗體係會與抗體2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4 (ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其包括測定(a) 患者是否患有梅約第I期、第II期、第III期或第IV期AL類澱粉變性症，(b) 患者之6分鐘步行距離(6MWD)，及/或(c)患者之射出分率(EF)，並選擇以下患者進行治療：(i) 第IV期AL類澱粉變性症，(ii) 患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%，(iii) 第IV期AL類澱粉變性症且6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%，或(iv) 第IV期AL類澱粉變性症及EF ＞ 50%。有些實施例中，所選患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症。有些實施例中，所選患者具有6MWD ≥ 150米及射出分率＞ 50%。有些實施例中，所選患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症且6MWD ≥ 150米及射出分率＞ 50%。有些方法進一步包括經靜脈內投與患者劑量在約0.5 mg/m2至約500 mg/m2範圍內之嵌合型或人源型11-1F4，或劑量在約0.5 mg/kg至約30 mg/kg範圍內之人源型2A4。

本發明提供一種治療某些AL類澱粉變性症患者，亦即罹患梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者、具有基線6分鐘步行距離(6MWD；有時候亦稱為6分鐘步行測試(6MWT)距離)大於或等於150米且射出分率(EF)超過50%之患者、基線EF超過50%之梅約第IV期患者、及基線6MWD大於或等於150米且射出分率(EF)超過50%之梅約第IV期患者。該方法涉及對此等患者投與抗體，該抗體會與抗體2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或抗體7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與抗體11-1F4(ATCC登錄號PTA-150)競爭結合至κ免疫球蛋白輕鏈。有些實施例中，抗體為泊特埃單抗。 I. 定義

術語「抗體」包括完整抗體及其抗原結合性片段。通常，該等片段會與衍生該等片段之完整抗體競爭與標靶特異性結合，其包括分開的重鏈、輕鏈Fab、Fab'、F(ab') ₂、F(ab)c、Dab、奈米抗體、及Fv。片段可以由重組DNA技術產生，或採用酶促或化學分離完整免疫球蛋白來產生。術語「抗體」亦包括雙特異性或多重特異性抗體及/或人源化抗體。雙特異性或雙功能性或多功能性抗體為具有兩個或更多個不同重鏈/輕鏈成對及兩個或更多個不同結合位點之人造雜交抗體(參見例如：Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol., 79:315-321 (1990)；Kostelny等人， J. Immunol., 148:1547-53 (1992))。

術語「基線」包括初次量測的條件，其係在早期時間點取得並用於隨時間比較，以尋求變化，並用於與後來的數據比較(例如，如：採用本文所說明之評分、試驗或其他已說明之量測技術測定對治療之反應)。

術語「設限(censoring)」係指其中量測或觀測之數值僅係部分已知數值時之狀態。例如：若進行的試驗係量測藥物對死亡的影響，則會在沒有顯示死亡數據的試驗期間下假設為存活，因此離開該試驗之患者不論他們的未知處置(亦即存活或死亡)，均將被視為在該試驗期間存活。

術語「對照族群」或「對照組」包括接受安慰劑、另一種治療、或完全不接受藥物或治療(例如：接受本文所說明任何抗體之治療)之患者族群或群組。接受治療之患者可以與對照族群或對照組比較。

術語「射出分率」或「EF」係指量測左心室在每次收縮時所泵壓出之血量。50百分比之射出分率意指左心室在每次心跳時泵壓出總血量之50百分比。射出分率係用於量測心臟衰竭。正常心臟的EF通常為50-70百分比。41-49百分比可能被視為邊緣值，低於40百分比之EF 可能為心臟衰竭或心肌病變的證據。

術語「危險比」或「HR」反映在實驗組中之事件(死亡或演進)之即時機率(亦即危險率)，以相對於對照組別中機率之比值表示。若HR為1.0，則兩組都沒有顯著優勢。HR值越低，該試驗之實驗組中死亡或惡化的風險下降幅度越大，其係以1-HR計算。例如：0.84之HR等於事件風險比試驗中對照組相對降低16%。

術語「人源化免疫球蛋白」或「人源化抗體」係指免疫球蛋白或抗體中包括至少一個人源化免疫球蛋白或抗體鏈(亦即至少一個人源化輕鏈或重鏈)。術語「人源化免疫球蛋白鏈」或「人源化抗體鏈」 (亦即「人源化免疫球蛋白輕鏈」或「人源化免疫球蛋白重鏈」)係指免疫球蛋白或抗體鏈(亦即分別指輕鏈或重鏈)具有可變區，其包括實質上來自人類免疫球蛋白或抗體之可變構架區及實質上來自非人類免疫球蛋白或抗體之互補決定區(CDR) (例如：至少一個CDR，較佳為兩個CDR，更佳為三個CDR)，且進一步包括恆定區(例如：至少一個恆定區或其部分(以輕鏈為例)，及較佳三個恆定區(以重鏈為例))。術語「人源化可變區」 (例如：「人源化輕鏈可變區」或「人源化重鏈可變區」)係指可變區中包括實質上來自人類免疫球蛋白或抗體之可變構架區及實質上來自非人類免疫球蛋白或抗體之互補決定區(CDR)。

術語「梅約第IV期患者」或「第IV期」係指根據梅約醫學中心(Mayo Clinic)所建立之預後分期系統(Kumar等人，Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements, J Clin Oncol30:989-995 2012)為罹患第IV期疾病之患者，其中納入心臟生物標記物及類澱粉蛋白形成性輕鏈合成程度二者。總言之，罹患第I期、第II期或第III期疾病之患者在本文中稱為「梅約第I-III期患者」或「第I-III期患者」。有些實施例中，患者若符合下列三個預後變數，則判定患有第IV期AL類澱粉變性症：心肌肌鈣蛋白-T (cTnT) ≥ 0.025 ng/mL、N-末端B型排鈉利尿肽前體(NT-ProBNP) ≥ 1,800 pg/mL、及涉及與未涉及輕鏈之間之差異(FLC-diff或dFLC) ≥ 18 mg/dL)。某些實施例中，患者可藉由以下定義確認為梅約第IV期：(1) NT-proBNP ≥ 1800 pg/mL，(2) 心肌肌鈣蛋白-T ＞ 0.03 ng/mL，及(3) dFLC ≥ 18 mg/dL。

術語「p-值」或「p」係指與所得結果顯著性相關之數值，在0與1之間。小的p-值指示反對虛無假設(null hypothesis)(亦即沒有效力的假設)的強力證據，例如： ≤ 0.1，表示有統計顯著性， p ≤ 0.001則具有高度統計顯著性(錯誤的機率小於一千分之一)。

片語「實質上來自人類免疫球蛋白或抗體」意指當為了比對目的而與人類免疫球蛋白或抗體胺基序列排比時，該區與人類構架區或恆定區序列共享至少80-90%，較佳為90-95%，更佳為95-99%一致性(亦即局部序列一致性)，容許例如：保留性取代、共同序列取代、生殖系取代、回復突變，等等。引進保留性取代、共同序列取代、生殖系取代、回復突變，等等亦經常稱為人源化抗體或鏈之「優化」。該片語「實質上來自非人類免疫球蛋白或抗體」或「實質上非人類」意指其具有之免疫球蛋白或抗體序列係與非人類生物體(例如：非人類哺乳動物)序列至少80-95%，較佳90-95%，更佳96%、97%、98%、或99%一致。

因此，人源化免疫球蛋白或抗體之所有區或殘基，或人源化免疫球蛋白或抗體鏈之所有區或殘基，除了可能的CDR以外，均實質上與一或多個原始人類免疫球蛋白序列之對應區或殘基一致。術語「對應區」或「對應殘基」係指當為了比對目的而最適當排比第一與第二序列時，佔據在與第一個胺基酸或核苷酸序列上的區域或殘基相同(亦即同等)位置之第二個胺基酸或核苷酸序列上的區域或殘基。

片語「風險下降」及「風險」除非明確指明為絕對風險，否則係指相對風險。 II. 治療方法及可適應之受試者

藉由測定患者之AL類澱粉變性症之梅約期別來判別可適應治療之患者。可替代地或此外，藉由測定患者之6MWD及測定患者之射出分率來判別可能因接受治療而獲得健康效益之患者。可能對治療產生正面反應之患者為彼等罹患第IV期AL類澱粉變性症之患者、基線時之6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之患者、罹患梅約第IV期AL類澱粉變性症且基線時之EF ＞ 50%之患者、罹患梅約第IV期患者且基線時之6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之患者。

本文提供一種治療人類患者之方法，該人類患者已出現或經診斷罹患梅約第IV期AL類澱粉變性症及/或該人類患者具有基線6MWD ≥ 150米及基線EF ＞50%，該方法包括對該患者投與本文所說明有效改善患者健康狀態之任何抗體或抗體配製物之療程。有些患者為患有梅約第IV期AL類澱粉變性症，及為具有基線6MWD ≥ 150米及基線EF ＞ 50%之人類患者。有些患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症且基線EF ＞ 50%。有些患者患有因AL類澱粉變性症造成之系統性器官功能障礙，包括心臟、腎、肝、周邊神經系統、胃腸系統、自主神經系統、肺、及/或軟組織或淋巴系統之功能障礙。

有些方法涉及測定患者之心肌肌鈣蛋白-T、NT-proBNP，及涉及與未涉及輕鏈相對水準之基線水準，若患者具有基線水準cTnT ≥ 0.025 ng/mL或＞ 0.03 ng/mL、NT-ProBNP ≥ 1,800 pg/mL (及＜ 8500 pg/mL) 及FLC-diff ≥ 18 mg/dL時，則選擇該患者進行治療，並投與有效劑量之本文所說明任何抗體。有些方法涉及測定患者在基線時之6MWD及EF，若患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%，則選擇該患者進行治療。有些例子中，選擇具有基線6MWD ≥ 150米及基線EF ＞ 50%之梅約第IV期患者進行治療。有些方法涉及測定患者之梅約期別及EF，而有些例子中，選擇基線EF ＞ 50%之梅約第IV期患者。

有些實施例中，患者未曾接受過治療意指該患者過去未曾針對AL類澱粉變性症接受治療。可適應治療之患者亦包括彼等已接受、目前正接受、或以後將接受用於治療AL類澱粉變性症或相關病症，如：發炎疾病、慢性微生物感染、惡性腫瘤、遺傳性發炎疾病、及淋巴增生性疾患之替代性療法之患者。例如：患者亦可接受或已接受本文已判定為組合療法中之一或多者之醫療劑。例如：罹患AL類澱粉變性症之患者亦可接受或已接受或以後可能接受硼替佐米、美法侖、來那度胺、潑尼松、地塞米松、環磷醯胺、帕美特、卡非佐米、阿黴素、多西環素、自體移植物或其組合。針對彼等過去曾接受用於治療類澱粉蛋白疾病之替代性療法之患者，藉由相關臨床量測，此等療法可能成功或可能沒有成功，且可能未改善健康狀態。此等療法之其他實例包括(1) CyBorD，其係包含環磷醯胺、硼替佐米及地塞米松之組合療法，(2) BMDex，其係硼替佐米、美法侖與地塞米松之組合，(3) MDex，其係美法侖與地塞米松之組合，(4) LDex，其係來那度胺與地塞米松之組合，(5) CLD，其係環磷醯胺、來那度胺與地塞米松之組合，(6) PomDex，其係帕美特與地塞米松之組合，及(7) CRd，其係來那度胺、環磷醯胺與地塞米松之組合。此等患者經過此等治療之結果可能有或可能沒有經歷心臟及/或腎臟之改善。

當患者在6分鐘步行距離(米)成效量測(6MWD)上出現進步時，則確定其已改善健康狀態。

在36項簡短生理功能量表(36-Item Short Form Survey Physical Component Score)(SF-36 PCS)或36項簡短問卷(Short Form 36 questionnaire)(SF-36v2)上之改善亦指示該患者已改善健康狀態。例如：接受抗體治療至少9個月且在SF-36 PCS或SF-36v2問卷上的評分比在相同時間點但未接受抗體之不同患者高出至少5 分之患者已達成改善健康狀態。有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療，如SF-36或SF36v2所量測，結果使患者之PCS提高至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80、至少81、至少82、至少83、至少84、至少85、至少86、至少87、至少88、至少89、至少90、至少91、至少92、至少93、至少94、至少95、至少96、至少97、至少98、或至少99分。有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療，如SF-36或SF36v2所量測，結果使患者之PCS提高約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、約50、約51、約52、約53、約54、約55、約56、約57、約58、約59、約60、約61、約62、約63、約64、約65、約66、約67、約68、約69、約70、約71、約72、約73、約74、約75、約76、約77、約78、約79、約80、約81、約82、約83、約84、約85、約86、約87、約88、約89、約90、約91、約92、約93、約94、約95、約96、約97、約98、約99、或約100分。

相較於未接受抗體之患者，接受本文所揭示抗體治療超過90天之患者在縮短住院停留時間或減少住院頻率上亦顯示患者已改善健康狀態。亦可由接受抗體治療之患者相較於約略相同時間但未治療之患者延長之存活期來顯示改善之健康狀態。有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療可以使經過治療之患者之全因性死亡風險相對於對照治療組患者下降至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%，其可由計算治療組患者與未治療組患者之間之危險比來測定。

有些實施例中，經過本文所說明抗體治療，可以使治療組患者之全因性死亡風險相對於對照治療組患者下降約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或約100%，其可由計算治療組患者與未治療組患者之間之危險比來測定。有些實施例中，經過本文所揭示抗體治療，可以使治療組患者之全因性死亡風險相對於對照治療組患者下降約45%、48.9%、50%、50.2%、60%、62.2%、65%、70%、75%、79.9%、80%或81.5%，其可由計算治療組患者與未治療組患者之間之危險比來測定。

例如：有些梅約第IV期患者之全因性死亡風險可能下降約50.2%，且有些梅約第IV期患者，若此等患者在治療之前仍保留一些如基線6MWD ≥ 150米及射出分率＞ 50%所定義之功能水準，則其風險可下降約79.9%。

有些實施例中，有些梅約第IV期患者，若具有射出分率＞ 50%，則其全因性死亡風險可下降至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%。有些實施例中，有些梅約第IV期患者，若具有射出分率＞ 50%，則其全因性死亡風險可下降約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或約100%。有些實施例中，有些梅約第IV期患者，若具有射出分率＞ 50%，則其全因性死亡之風險可下降約81.5%。

有些實施例中，有些具有基線6MWD ≥ 150米及射出分率＞ 50%之患者，若具有射出分率＞ 50%，則不論梅約期別，其全因性死亡風險可下降至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%。有些實施例中，有些具有基線6MWD ≥ 150米及射出分率＞ 50%之患者，若具有射出分率＞ 50%，則不論梅約期別，其全因性死亡風險可下降約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或約100%。有些實施例中，有些具有基線6MWD ≥ 150米及射出分率＞ 50%之患者，不論梅約期別，其全因性死亡風險可下降約48.9%。有些梅約第IV期患者之因心臟死亡風險可下降約62.2%。

有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療結果使患者之6MWD進步至少1米、至少2米、至少3米、至少4米、至少5米、至少6米、至少7米、至少8米、至少9米、至少10米、至少11米、至少12米、至少13米、至少14米、至少15米、至少16米、至少17米、至少18米、至少19米、至少20米、至少21米、至少22米、至少23米、至少24米、至少25米、至少26米、至少27米、至少28米、至少29米、至少30米、至少31米、至少32米、至少33米、至少34米、至少35米、至少36米、至少37米、至少38米、至少39米、至少40米、至少41米、至少42米、至少43米、至少44米、至少45米、至少46米、至少47米、至少48米、至少49米、至少50米、至少51米、至少52米、至少53米、至少54米、至少55米、至少56米、至少57米、至少58米、至少59米、至少60米、至少61米、至少62米、至少63米、至少64米、至少65米、至少66米、至少67米、至少68米、至少69米、至少70米、至少71米、至少72米、至少73米、至少74米、至少75米、至少76米、至少77米、至少78米、至少79米、至少80米、至少81米、至少82米、至少83米、至少84米、至少85米、至少86米、至少87米、至少88米、至少89米、至少90米、至少91米、至少92米、至少93米、至少94米、至少95米、至少96米、至少97米、至少98米、至少99米、或至少100米。有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療結果使患者之6MWD進步約1米、約2米、約3米、約4米、約5米、約6米、約7米、約8米、約9米、約10米、約11米、約12米、約13米、約14米、約15米、約16米、約17米、約18米、約19米、約20米、約21米、約22米、約23米、約24米、約25米、約26米、約27米、約28米、約29米、約30米、約31米、約32米、約33米、約34米、約35米、約36米、約37米、約38米、約39米、約40米、約41米、約42米、約43米、約44米、約45米、約46米、約47米、約48米、約49米、約50米、約51米、約52米、約53米、約54米、約55米、約56米、約57米、約58米、約59米、約60米、約61米、約62米、約63米、約64米、約65米、約66米、約67米、約68米、約69米、約70米、約71米、約72米、約73米、約74米、約75米、約76米、約77米、約78米、約79米、約80米、約81米、約82米、約83米、約84米、約85米、約86米、約87米、約88米、約89米、約90米、約91米、約92米、約93米、約94米、約95米、約96米、約97米、約98米、約99米、或約100米。

有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療結果使患者之6MWD進步至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或至少100%。有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療結果使患者之6MWD進步約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或約100%。

有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療結果使患者之射出分率下降 ≤ 50%、≤ 49%、≤ 48%、≤ 47%、≤ 46%、≤ 45%、≤ 44%、≤ 43%、≤ 42%、≤ 41%、≤ 40%、≤ 39%、≤ 38%、≤ 37%、≤ 36%、≤ 35%、≤ 34%、≤ 33%、≤ 32%、≤ 31%、≤ 30%、≤ 29%、≤ 28%、≤ 27%、≤ 26%、≤ 25%、≤ 24%、≤ 23%、≤ 22%、≤ 21%、≤ 20%、≤ 19%、≤ 18%、≤ 17%、≤ 16%、≤ 15%、≤ 14%、≤ 13%、≤ 12%、≤ 11%、≤ 10%、≤ 9%、≤ 8%、≤ 7%、≤ 6%、≤ 5%、≤ 4%、≤ 3%、≤ 2%、≤ 1%、或0%。

有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療結果使患者之存活延長至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少13個月、至少14個月、至少15個月、至少16個月、至少17個月、至少18個月、至少19個月、至少20個月、至少21個月、至少22個月、至少23個月、或至少24個月。有些實施例中，使用本文所揭示抗體治療結果使患者之存活延長約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月、約24個月。

有些實施例中，針對出現以下一或多項之患者中止治療： - NT-proBNP ＞ 8,500 pg/Ml，或NT-proBNP為＜ 1800 pg/mL或＞ 8,500 pg/mL - 心肌肌鈣蛋白-T ≤ 0.03 ng/mL或＜ 0.025 ng/mL - dFLC ＜ 18 mg/dL， - 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ＜ 1.0 × 10 ⁹/L - 血小板計數＜ 75 × 10 ⁹/L - 血色素＜ 9 g/dL - 總膽紅素＞正常上限值(× ULN)的2倍 - 天冬胺酸轉胺酶(AST)/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(SGOT) ＞ 3 × ULN - 丙胺酸轉胺酶(ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 (SGPT) ＞ 3 × ULN - 鹼性磷酸酶 (ALP) ＞ 5 × ULN - 估算的腎絲球過濾率(eGFR) ＜ 30 mL/min/1.73 m ²，其係由慢性腎臟病流行病學合作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (CKD-EPI)公式所估算 - 坐姿收縮血壓＜ 90或＞ 180 mmHg - 6MWT期間之步行距離為＜ 30米或＞ 550米 - 正接受ASCT或器官移植 - 心肌梗塞、未控制之心絞痛、嚴重之未控制心室心律不整、或心電圖(ECG)證明急性絕血 - 嚴重瓣膜狹窄(例如：主動脈或二尖瓣狹窄，瓣膜面積＜1.0 cm ²)或嚴重先天性心臟病 - ECG證明急性絕血或活性傳導系統異常，但以下任一項除外：第一度AV-傳導阻滯、第二度AV-傳導阻滯第1型(莫氏(Mobitz)第1型/ 文氏型(Wenckebach type))、右或左束支傳導阻滯、及心房纖維性顫動伴有可控制之心室速率(不容許無控制[＞110 bpm]心室速率[由導程II中平均三次心跳決定或若導程II無法代表整個EKG則由三個代表性心跳決定]) - 周邊神經病變，其係由美國癌症研究所-不良事件通用術語標準 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE)評估，第2級伴有疼痛、第3級、或第4級 - 活動性惡性病，但以下任一項除外：經過適當治療之基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、或原位子宮頸癌、經過適當治療之第I期癌症之受試者目前正緩解及已經緩解 (例如：歷時2年)、低風險攝護腺癌伴有格里森(Gleason)評分＜ 7及攝護腺特異性抗原＜ 10 mg/mL，及受試者已解除疾病之任何其他癌症(例如：歷時 ≥ 2年) - ‎癲癇或痙攣疾患，幼兒熱痙攣除外

適合本文所揭示方法及用途之抗體、配製物及處理療程更詳細於下文中討論。 III. 抗體

本揭露之方法包括對患者投與特異性結合至免疫球蛋白輕鏈之抗體。其實例包括與11-1F4競爭結合至免疫球蛋白輕鏈之抗體、及與2A4或7D8競爭結合至人類類澱粉蛋白A肽之抗體、或特異性結合至與11-1F4(美國專利案案號8,105,594)、2A4或7D8(美國專利案案號7,928,203)相同表位之抗體。有些實施例中，抗體為人源型2A4。有些實施例中，抗體為嵌合性或人源型11-1F4，如：例如：Ch mAb 11-1F4、CAEL-101。有些實施例中，抗體為揭示於US20190038745A1、US20200002410A1、與US 10,046,050其中之一之抗體。有些實施例中，抗體包含輕鏈可變區，其包含如SEQ ID NO：3、4、與5所示之三個互補決定區；及重鏈可變區，其包含如：SEQ ID NO：6、7、與8所示之三個互補決定區。有些實施例中，輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：1所示之胺基酸序列。有些實施例中，重鏈可變區包含如SEQ ID NO：2所示之胺基酸序列。

其他方法中，抗體包含鼠類、嵌合性、或人源化2A4抗體之輕鏈與重鏈可變區，或鼠類、嵌合性、或人源化7D8抗體之輕鏈與重鏈可變區，其說明於美國專利案案號7,928,203及PCT國際公告案案號WO 2009/086539，其內容已分別以全文引用方式併入本文中，且說明於參考專利案及公告案中之輕鏈及重鏈可變區序列已明確以引用方式併入本文中。本文所揭示方法中有些配製物說明於美國專利案案號9,089,529及PCT國際公告案案號WO 2013/063284。

有些實施例中，抗體包含輕鏈，其包含如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包含如SEQ ID NO：11-13中任一者所示之胺基酸序列。例如：抗體可以包含輕鏈，其包含如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包含如SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。抗體可以包括或不包括上述輕鏈及重鏈胺基酸序列之前導序列。有些實施例中，抗體為泊特埃單抗 (CAS註冊編號1608108‑91‑3)。

其他方法中，抗體為2A4或7D8抗體之片段，包括其嵌合型及人源化型，如：Fab片段、Fab’片段、F(ab’) ₂片段、F(ab)c、Dab、奈米抗體或Fv。如下文更詳細討論，抗體可呈醫藥配製物投藥。 IV. 醫藥配製物與產品

本文所揭示有些實施例中，抗體可以呈醫藥配製物投與患者，例如：其中除了抗體外，尚包含組胺酸緩衝劑、海藻糖、及聚山梨酸酯20。上述方法所採用有些此等配製物中，抗體之含量濃度在約1 mg/mL至約100 mg/mL之範圍內；組胺酸緩衝劑之含量濃度在約20 mM至約30 mM之範圍內；海藻糖之含量濃度在約210 mM至約250 mM之範圍內；聚山梨酸酯20 之含量濃度在約0.005%至約0.05%重量比之範圍內；及pH在約6至約7之範圍內。有些適合本文所揭示方法之配製物將更詳細說明下文中。

有些配製物中，抗體之含量濃度在約5 mg/mL至約100 mg/mL之範圍內。有些配製物中，抗體之含量濃度在約5 mg/mL至約15 mg/mL之範圍內。有些配製物中，抗體之含量濃度在約25 mg/mL至約75 mg/mL之範圍內。例如：抗體之含量濃度可能為約10 mg/mL，或含量濃度為約50 mg/mL。無菌液體劑型中之抗體含量可能為約50 mg/瓶至約500 mg/瓶，或更高。例如：無菌液體劑型中之抗體含量可能為約100 mg/瓶。另一項無限制性實例中，抗體可能呈無菌、凍乾劑型，可以利用約500 mg/瓶之無菌液體劑型重構。另一項無限制性實例中，抗體可能呈無菌、凍乾劑型，可以利用約10 mL無菌液體重構成約50 mg/mL或約500 mg/瓶。

所揭示配製物中使用之抗體可以偶聯醫療部分體，如：細胞毒性劑、放射醫療劑、免疫調控劑、第二抗體(例如：形成抗體雜接合物)，或任何促進或加強嵌合性或人源化2A4或嵌合性或人源化7D8抗體活性之其他生物活性劑。代表性醫藥部分體包括已知適用於治療、處理、或改進類澱粉蛋白疾病或類澱粉蛋白疾病症狀之製劑。

醫療部分體及/或可檢測物質可以採用相關技藝已知技術，直接或間接透過中間物(例如：連接子)偶聯或接合鼠類、嵌合性或人源化2A4抗體或鼠類、嵌合性或人源化7D8抗體。參見例如：Arnon等人，「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」，述於Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld等人(編輯), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom等人，「Antibodies For Drug Delivery」，述於Controlled Drug Delivery (第2版), Robinson等人(編輯), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe, 「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」，述於Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera等人(編輯), pp. 475-506 (1985)；「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」，述於Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin等人(編輯), pp. 303-16 (Academic Press 1985)；及Thorpe等人，Immunol. Rev., 1982, 62:119-58。

所揭示配製物中使用之抗體亦包括修飾型之鼠類、嵌合性或人源化2A4 抗體或鼠類、嵌合性或人源化7D8 抗體，其具有比對應未修飾抗體相對延長之活體內半衰期。此等修飾型之製備可以例如：採用糖基化、乙醯基化、聚乙二醇基化、磷酸化、醯胺化、使用已知保護基/封端基衍化、分解蛋白切割、連接細胞配體或其他蛋白質，等等。其中一項實例為PCT國際公告案案號WO 02/060919中所說明延長抗體半衰期之代表性方法。

有些配製物中可以包含組胺酸緩衝劑，濃度為約25 mM。有些配製物中，組胺酸緩衝劑包含L-組胺酸及L-組胺酸HCl單水合物。例如：有些配製物中， L-組胺酸之含量濃度在約16 mM至約22 mM之範圍內，及L-組胺酸 HCl單水合物之含量濃度在約4 mM至約8 mM之範圍內。

有些配製物中，海藻糖之含量濃度在約210 mM至約250 Mm，例如：約230 mM。有些配製物中，使用不同之還原糖，如：蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇。

有些配製物中，聚山梨酸酯20之含量濃度在約0.005%至約0.05%重量比之範圍內，例如：0.005%、0.01%、0.015%、0.02%、0.025%、0.03%、0.035%、0.04%、0.045%、或0.05%。或者，有些配製物中，聚山梨酸酯20之含量濃度在約0.05 g/L、0.1 g/L、0.15 g/L、0.2 g/L、0.25 g/L、0.3 g/L、0.35 g/L、0.4 g/L、0.45 g/L、或0.5 g/L之範圍內。有些配製物包括聚山梨酸酯20，濃度為0.2 g/L。

有些配製物之特徵在於其pH在約6-7之範圍內，例如：pH 6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、或7.0。有些配製物具有之pH為約6.5。有些配製物之特徵在於其滲透壓為約300 mOsm/kg。有些配製物亦可包括填充劑。

通常，配製物為無菌，例如：經由利用0.2 μm或0.22 μm濾器進行無菌過濾來達成。本文所揭示配製物通常亦在冷凍及解凍時安定。

本文所揭示配製物可視需要進一步包含其他賦形劑，如：醣類、多元醇、及胺基酸(例如：精胺酸、離胺酸、及甲硫胺酸)。

本發明亦提供實質上不含界面活性劑、無機鹽類、額外糖類、及/或其他賦形劑之配製物，亦即此等化合物含量低於約0.0005%以下、0.0003%以下、或0.0001%以下。

一種配製物實例包含抗體，其包含輕鏈，其包含如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包含如SEQ ID NO：11、12、或13中任一者所示之胺基酸序列，該抗體之含量濃度為約50 mg/mL，組胺酸緩衝劑含量濃度為約25 mM，海藻糖含量濃度為約230 mM、聚山梨酸酯20含量濃度為約0.2 g/L，及pH為約6.5。有些配製物包含抗體，其包含輕鏈，其包含如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包含如SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列，該抗體含量濃度為約50 mg/mL，組胺酸緩衝劑含量濃度為約25 mM，海藻糖含量濃度為約230 mM，聚山梨酸酯20含量濃度為約0.2 g/L，及pH為約6.5。有些配製物包含泊特埃單抗，其含量濃度為約50 mg/mL，組胺酸緩衝劑含量濃度為約25 mM，海藻糖含量濃度為約230 mM，聚山梨酸酯20含量濃度為約0.2 g/L，及pH為約6.5。

本文所揭示方法涉及醫藥產品，其包含凍乾抗體藥物及指示重構及用法之說明書。例如：代表性醫藥產品可包含：(a) 包含約100 mg粉末型抗體之小瓶；(b) 指示抗體重構之說明書；及 (c) 指示製備重構抗體供輸注用之說明書，其中(i) 抗體包含輕鏈，其包含如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；重鏈，其包含如SEQ ID NO：12-15中任一者所示之胺基酸序列；及 (ii) 重構說明書要求使用注射用水重構成可抽出體積10 mL。 IV. 治療療程

本文所採用「治療」及「處理」係指減輕或改進與疾病相關之一或多種症狀或效應，預防、抑制或延遲疾病之一或多種症狀或效應發作，降低疾病之一或多種症狀或效應之嚴重性或頻率，及/或提高或傾向本文所說明之所需結果。

本文所揭示治療法所需結果會隨類澱粉蛋白疾病及患者型態變化，且很容易由習知技術者測得。所需結果包括改善患者之健康狀態。通常，所需結果包括可量測之指標，諸如：降低或清除病理學上之類澱粉蛋白原纖維，減少或抑制類澱粉蛋白積聚及/或類澱粉蛋白原纖維沉積，及提高對病理學及/或積聚之類澱粉蛋白原纖維之免疫反應。所需結果亦包括改進類澱粉蛋白疾病-特異性症狀。例如：治療AL類澱粉變性症之所需結果包括減少已知症狀之發生或嚴重性，包括器官功能障礙、周邊及自主神經病變、腕隧道症候群、巨舌症、限制型心肌病變、大關節之關節病、免疫惡病質、骨髓瘤，及隱匿的惡病質。

例如：可採用6-分鐘步行測試(6MWT)作為替代療效指標來評估心臟功能反應(Pulido等人，The six-minute walk test in patients with AL amyloidosis: a single centre case series, British Journal of Haematology, 2017, 177, 388-394)。其量測患者在6分鐘內沿著30米長度的走廊步行的距離。例如：涉及心臟之AL類澱粉變性症患者之平均6-分鐘步行距離(6MWD)已顯示比沒有涉及心臟之AL類澱粉變性症患者之步行距離顯著縮短。此外，增加之步行距離係與下降的死亡具相關性。有些實施例中，6MWT ＞ 300米基線值係與梅約期別無關，包括預估存活之第IIIb期。有些實施例中，接受治療至少12個月之患者的有意義閥值為 ≥ 300 米之6MWT。有些實施例中，接受治療至少12個月後，在6MWT上進步33 米為對心肺疾患具有臨床意義之數值。

本文提供一種治療患有AL類澱粉變性症之患者之方法，包括： (a) 測定： (i) 患者之AL類澱粉變性症之梅約期別，或 (ii) 患者之6分鐘步行測試距離(6MWD)及射出分率(EF)，或 (iii) 患者之梅約期別及EF；及 (b) 選擇接受抗體治療之患者，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，該患者之條件為： (i) 患有梅約第IV期AL類澱粉變性症；或 (ii) 具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米；或 (iii) 具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之基線值；或 (iv) 患有梅約第IV期及具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米；或 (v) 患有梅約第IV期及具有EF ＞ 50%之基線值；或 (vi) 患有梅約第IV期、6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之基線值；及 (c) 投與有效劑量之抗體，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，患者具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米。

本文亦提供一種治療患有AL類澱粉變性症之患者之方法，其包括投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者具有(a)梅約第IV期AL類澱粉變性症，(b) 6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米，(c) 6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%，(d)梅約第IV期及具有EF ＞ 50%，(e)梅約第IV期且具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米，或(f)梅約第IV期且具有6MWD ≥ 150米及 EF ＞ 50%，及(g)該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

本文亦提供一種治療患有梅約第IV期AL類澱粉變性症且患有NYHA第III級或NYHA第IV級之患者方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，患者之NYHA級別下降至少兩級。有些實施例中，在治療後9個月或更多個月後評估患者之NYHA級別。

一種治療罹患AL類澱粉變性症且具有經證實6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米或6MWD大於或等於150米及射出分率(EF)超過50%之患者之方法，其包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

本文亦提供一種為罹患AL類澱粉變性症之患者降低死亡風險至少45%之方法，其包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及/或具有經證實6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米、或6MWD大於或等於150米及射出分率(EF)超過50%、或患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及EF ＞ 50%，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

生命的健康相關品質之正向變化亦為所揭示療法之所需結果，包括例如：由SF-36健康分析所量測(White等人，Psychometric validation of the SF-36 Health Survey in light chain amyloidosis: results from community-based and clinic-based samples, Patient Related Outcome Measures2017:8 157-167)。SF-36涉及的評分代表8種面向的功能及生活質量：身體功能、因身體問題造成之角色限制、軀體疼痛、一般健康感知、活力、社會功能、因情緒問題及心智健康造成之角色限制、及綜合評分，如：生理功能量表(physical component summary)(PCS)及心智功能量表(mental component summary)(MCS)。SF-36評分越高代表越健康。所揭示療法之所需結果通常為相較於對照組或基線量測值之可定量量測值。本文所採用諸如「改善」、「提高」、或「下降」之相對術語係指示相對於對照組，如：在同一位個體開始本文所說明治療之前之量測值，或對照個體或群組中之量測值。對照個體為罹患與接受治療之個體相同之類澱粉蛋白疾病之個體，其與接受治療之個體為約相同年齡(以確保可以比較治療組個體與對照個體中之疾病期別)，但不曾接受使用本文所揭示抗體配製物之治療。此例中，所揭示抗體配製物之效力係採用相對於未處理對照組中可量測指標之偏移或趨向來評估。可替代地，對照個體為與治療組個體約相同年齡的健康個體。此例中，由相對於健康對照組中可量測指標之偏移或趨向來評估所揭示抗體配製物之效力。通常以p-值說明對療法反應之變化或改善之統計顯著性，且小於或等於0.1、小於 0.05、小於 0.01、小於 0.005、或小於0.001可視為具顯著性。

死亡為晚期梅約患者的疾病相關死亡主要原因。因此，可採用死亡(例如：全因性或心血管相關)作為有效的臨床療效指標，亦可用於評估心臟功能反應。有些實施例中，晚期梅約類澱粉變性症因心臟死亡小於或等於約12個月。有些實施例中，中期梅約類澱粉變性症因心臟死亡為約1年至約4年。有些實施例中，早期梅約類澱粉變性症因心臟死亡為約4年或更長。有些實施例中，患者之治療結果使全因性死亡風險相對下降至少15%。有些實施例中，治療可以使全因性死亡風險相較於對照族群之死亡風險相對下降包括15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、或25%。有些實施例中，治療可以使全因性死亡風險相較於對照族群之死亡風險相對下降包括至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。有些實施例中，患者之治療結果使因心臟死亡風險相對下降至少15%。有些實施例中，治療可以使因心臟死亡風險相較於對照族群之死亡風險相對下降包括15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、或25%。有些實施例中，治療可以使因心臟死亡風險相較於對照族群之死亡風險相對下降包括至少 25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。

有些實施例中，相對下降之死亡風險(例如：全因性死亡、因心臟死亡)為在3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月、60個月、或72個月內之死亡風險。

因此，本文提供為患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及患有NYHA第III級或NYHA第IV級之患者降低死亡風險之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。有些實施例中，在治療後9個月或更多個月之後評估死亡風險。

住院亦被視為心臟衰竭罹病率之高度相關之有效臨床療效指標。有些實施例中，相對減少住院具臨床意義。有些實施例中，相較於對照族群之住院風險，住院相對減少20% 具有臨床意義。有些實施例中，相較於對照族群之住院風險，治療結果使住院相對減少5%、10%、15%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。有些實施例中，延長出院後的平均壽命為患者的中心目標(例如：出院存活天數(DAOH)或在家天數)。有些實施例中，出院存活天數增加具臨床意義。有些實施例中，在治療1個月後，DAOH天數增加至少20天。有些實施例中，在治療6個月後，DAOH天數增加至少100天。有些實施例中，在治療12個月後，DAOH天數增加至少300 天。有些實施例中，在治療24個月後，DAOH天數增加至少600 天。有些實施例中，在治療48個月後，DAOH天數相較於對照族群之DAOH增加至少900天。有些實施例中，治療後之DAOH天數相較於對照族群之DAOH增加 100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、或1500天。

因此，本文提供一種為患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者降低住院風險之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

一種為梅約第IV期類澱粉變性症患者增加出院存活天數(DAOH)之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。生物標記物亦被視為臨床上評估治療反應及指導治療處理之方法。有些實施例中，生物標記物為NTproBNP。有些實施例中，NTproBNP為心臟生物標記物。有些實施例中，NTproBNP 為有效臨床療效指標。例如：使用泊特埃單抗治療之反應結果使從＞ 650 ng/L之基線下降＞30%及＞300 ng/L為有意義的反應。有些實施例中，以NTproBNP 生物標記物評估對治療之反應作為分級標準。有些實施例中，NTproBNP從基線下降 ≤ 30%被視為沒有反應。有些實施例中，NTproBNP從基線下降31% 至60%被視為部份反應。有些實施例中，NTproBNP從基線下降＞60%，達到最低點NTproBNP ＞400 pg/mL，被視為極佳之部份反應。有些實施例中，最低點NTproBNP ＜ 400 pg/mL被視為完全反應。

因此本文提供為患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者降低NTproBNP之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少31%。有些實施例中，NTproBNP從基線下降至少31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、或59%(例如：在治療3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、或36個月後)。有些實施例中，NTproBNP從基線下降至少60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%。 95%、96%、97%、98%、99%、或100%(例如：在治療3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、或36個月後)。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞400 pg/ml。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。有些實施例中，在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少45%。有些實施例中，在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%。有些實施例中，在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞400 pg/ml。有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。

本文亦提供一種為患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者改善心臟反應率之方法，該方法包括投與醫療有效量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，心臟反應率相較於基線提高至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少100%。有些實施例中，在治療6個月後，心臟反應率提高至少30%。有些實施例中，在治療12個月後，心臟反應率提高至少50%。有些實施例中，在治療12個月後，心臟反應率提高至少75%。

本文亦提供一種為患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者改善6分鐘步行測試(6MWT)之方法，該方法包括投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

有些實施例中，在治療12個月後，6MWT為至少300米。有些實施例中，6MWT進步至少33米。有些實施例中，在治療18個月後，所達成之6MWT為至少300米。有些實施例中，在治療18個月後，6MWT相較於基線進步至少33米。

堪薩斯市心肌病變問卷(KCCQ)評分被認可為心臟衰竭之生活品質(QOL)量測值。有些實施例中，採用KCCQ評分作為有效臨床療效指標。有些實施例中，KCCQ評分中5分的變化為臨床上最基本的重要差異。有些實施例中，KCCQ評分中5分的變化為KCCQ評分中的小變化。有些實施例中，KCCQ評分中10分的變化為KCCQ評分中的中變化至大變化。有些實施例中，KCCQ評分中20分的變化為KCCQ評分中的大變化至極大變化。有些實施例中，KCCQ評分相較於基線提高至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80、至少81、至少82、至少83、至少84、至少85、至少86、至少87、至少88、至少89、或至少90分。有些實施例中，KCCQ評分在治療 3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、或36個月後提高。

有些實施例中，在治療3個月後，KCCQ評分相較於基線提高至少5分。有些實施例中，在治療3個月後，KCCQ評分相較於基線提高至少10分。有些實施例中，在治療3個月後，KCCQ評分相較於基線提高至少15分。有些實施例中，在治療3個月後， KCCQ評分相較於基線改善至少20分。有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少5分。有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少10分。有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少15分。有些實施例中，在治療12個月後，KCCQ評分相較於基線改善至少20分。

本文亦提供一種為患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者提高堪薩斯市心肌病變問卷(Kansas City Cardiomyopatthy Questionnaire)(KCCQ)評分之方法，該方法包括投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。

無重大器官惡化進展存活期(Major Organ Deterioration Progression Free Survival) (MOD-PFS)為一種複合式療效指標，其定義為下列任一事件(例如：以先發生的事件為準)：死亡、心臟惡化(需要心臟移植、左心室輔助裝置或主動脈內氣球幫浦)、需要洗腎或腎臟移植的末期腎臟疾病、或依據指導通則的血液演進。有些實施例中，由NTproBNP提高＞30%及＞ 300 ng/L來量測MOD-PFS之演進。有些實施例中，以NTproBNP 生物標記物所評估對治療之反應作為分級標準。有些實施例中，NTproBNP從基線下降 ≤ 30%被視為沒有反應。有些實施例中，NTproBNP從基線下降31% 至60%被視為部份反應。有些實施例中，NTproBNP從基線下降＞60%，達到最低點NTproBNP ＞400 pg/mL，被視為極佳之部份反應。有些實施例中，最低點NTproBNP ＜ 400 pg/mL被視為完全反應。

有些實施例中，在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少31%。有些實施例中，NTproBNP從基線下降至少31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、或59%(例如：治療3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、或36個月後)。有些實施例中，NTproBNP從基線下降至少60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%。 95%、96%、97%、98%、99%、或100%(例如：治療3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、或36個月後)。

治療通常在一段時間內需要多重劑量。可以隨時間分析抗體或利用放射標記SAP閃爍圖術監測治療。若反應下降，則指示追加劑量。患者之健康狀態變化可以利用上文更詳細討論之諸如：6MWD、SF-36 PCS (SF-36v2)、住院及存活等成效量測值來監測。此外，罹患AL類澱粉變性症之患者對治療之反應可以藉由分析心臟標記物，如：NT-proBNP及/或心肌肌鈣蛋白-T、血清肌酸、及/或鹼性磷酸酶；執行血清游離輕鏈(SFLC)分析法、定量免疫球蛋白分析法、活體組織切片、血清蛋白質電泳(SPEP)、尿蛋白質電泳(UPEP)、血清、尿免疫固定電泳(IFE)、及/或器官造影技術來監測。完全反應(CR)的例子可以由反應標準來判定，其包括血清及尿液之陰性IFE、正常κ/λ比值、及/或骨髓中血漿細胞＜5 %。極佳部份反應(VGPR)的例子可以由dFLC ＜ 40 mg/L判定。部份反應(PR)的例子可以由dFLC下降 ≥ 50%來判定。腎臟中，可以在eGFR沒有下降 ≥ 25%或血清肌酸沒有升高 ≥ 0.5 mg/dL下，由例如：24小時內之尿蛋白質排出量減少 ≥ 50% (例如：＞ 0.5g/24小時)來判定對治療之反應。在肝臟中，可以例如：由開始時之升高鹼性磷酸酶下降≥ 50%或CT掃瞄或MRI上的肝臟大小縮小≥ 2 cm，來判定對治療之反應。在心臟中，可以例如：由具有NT-proBNP基線值＞ 650 ng/L之患者之NT-proBNP下降＞30%及＞ 300 ng/L來判定對治療之反應。在腎臟中，可以在沒有腎臟演進下，例如：由蛋白尿減少＞ 30%或蛋白尿降至＜ 0.5 g/24小時來判定對治療之反應。神經病變反應者則以NIS-LL從基線上升＜ 2分為特徵。由NIS-LL從基線下降來判定神經病變的改善(例如：改善神經功能)。健康狀態的改善亦可由住院頻率減少、超過90天的住院減少、或相對於在診斷時具有類似預後但未治療的不同患者(例如：涉及心臟之AL類澱粉變性症患者)延長存活。

抗體配製物可以經靜脈內或皮下投藥，劑量範圍在約0.5 mg/kg至約30 mg/kg宿主體重。例如：劑量可為約0.5 mg/kg體重、約1.0 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2.0 mg/kg、約4.0 mg/kg、約5.0 mg/kg、約8.0 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約16 mg/kg、約20 mg/kg、約24 mg/kg、約25 mg/kg、或約30 mg/kg體重。亦可依據體表面積投藥，為約0.5 mg/m2至約500 mg/m2，例如：0.5、5、10、50、100、250或500 mg/m2。靜脈內投藥時，由來自一或多個瓶子之足以達成個別患者所需劑量之抗體配製物量傳送至一或多個包含液體(例如：生理鹽水)之靜脈點滴袋，並投與患者。

抗體通常多次投藥。一項治療療程實例需要每2週投藥一次、一個月一次、或每3至6個月一次。例如：患者可以每4週接受一次抗體配製物成為一個週期，例如：每28天。可以依據抗體配製物在患者中之藥物動力學型態調整投藥頻率。例如：抗體之半衰期可以確保2週的投藥頻率。有些實施例中，醫藥配製物係每28天經靜脈內投藥，抗體劑量為約24 mg/kg。例如：有些患者可能每28天接受靜脈內劑量約24 mg/kg泊特埃單抗。例如：有些患者每28天(±5天)接受靜脈內劑量約24 mg/kg泊特埃單抗。某些實施例中，劑量之間需要間隔至少21天。有些此等患者中，要移至靜脈點滴袋中之泊特埃單抗配製物係先從凍乾配製物重構成pH為約6.5且包含約50 mg/ml泊特埃單抗、約25 mM 組胺酸緩衝劑、約230 mM 海藻糖及約0.2 g/L 聚山梨酸酯20之配製物。有些患者可從包含本文所揭示任何配製物的瓶子中，在未稀釋下經皮下投與所需劑量。

本文所揭示有些實施例中，抗體係投與患者為期至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、或更長時間期。例如：醫藥配製物係投與患者一段足以達成或維持改善健康狀態的時間期，如由6MWD或SF-36 PCS評分提高所指示，或時間長至足以達成或維持相對低於未治療患者之死亡風險。有些患者，在治療至少8個月後，可以建立較低風險。有些患者，在治療至少9個月後，可以建立較低風險。有些患者，在治療至少12個月或在治療至少18個月後或在治療24個月後，可以建立較低風險。此等患者降低之死亡風險係與相對於未治療患者延長存活時間相關。

本文亦揭示治療或預防AL類澱粉變性症之組合療法。此等組合療法之執行係投與本文所揭示抗體配製物併用一或多種第二醫療劑，如：另一種治療或進行預防AL類澱粉變性症之療法。本文所揭示組合療法之執行亦可併用用於治療或進行預防與類澱粉蛋白疾病相關之疾病或病症之第二療法，如：發炎疾病、慢性微生物感染、新生贅瘤(包括惡性新生贅瘤)、遺傳性發炎疾病、及/或淋巴增生性疾患。可以從商業用途、臨床評估、及臨床前發展上取得許多治療法，可以從其中選擇任一者與所揭示之抗體配製物組合使用。此等治療可為選自以下(但不限於)幾大類別中之一或多種化合物或治療，亦即：(i)非類固醇消炎藥(NSAID；例如：地脱普洛芬(detoprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、待福索(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenameate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumeone)、萘普生(naproxen sodium)、奥沙普秦(oxaprozin)、匹洛西卡(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿斯匹靈(aspirin)、膽鹼水楊酸、雙水楊酸酯(salsalte)、及水楊酸鈉與水楊鎂)；(ii)類固醇(例如：可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、培尼皮質醇(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、去炎松(triamcinolone))；(iii) DMARD，亦即疾病調節抗風濕藥物(例如：環孢素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、羥氯奎寧(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、D-青黴胺(D-penicillamine)、米諾環素(minocycline)、及金)；(iv) 重組蛋白質(例如：ENBREL® (依那西普(etanercept)，一種可溶性TNF受體)及REMICADE® (英利昔單抗(infliximab))，一種嵌合性單株抗-TNF抗體)；(v) 幹細胞移植；及/或(vi)化療法。罹患AL類澱粉變性症之患者亦可接受之治療療程包括常用於治療血液惡性病之藥物或藥物組合，如：美法侖(melphalan)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®)，蛋白酶體抑制劑如：硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®)及卡非佐米(carfilzomib) (KYPROLIS®)，及CD38劑，其劑量在照護標準之範圍內。

當執行組合療法時，由兩種或更多種藥物同時或依任何順序依序投藥，亦即本文所揭示配製物係在投與第二藥物之前投藥、與第二藥物同時投藥、或繼第二藥物之後投藥。例如：執行組合療法時，第一療法可以在投與第二藥劑/療法之前(例如：1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之前)、與投與第二藥劑/療法同時、或繼投與第二藥劑/療法之後(例如：1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之後)投與。

組合中各組份之投藥劑量、頻率及模式可以分別獨立控制。例如：其中一種醫療劑/療法可以每天口服三次，而第二醫療劑/療法可以每天經肌內投藥一次。組合療法可依間歇式週期(on-and-off cycles)進行，其中包括停藥期。化合物亦可混合或共同調配，使得一次投藥即同時遞送兩種化合物。此例中，各醫療劑之一般含量為組成物總重之1-95%重量比。可替代地，本文所揭示抗體配製物與第二醫療劑可以分開且依個別劑量調配。用於治療之藥物組合呈醫藥包裝之組份提供。

較佳係所揭示之組合療法引發協同性醫療效力，亦即該效力超過其等個別效力或醫療成效之總和。可量測之醫療成效已說明於本文中。例如：協同性醫療效力可超過指定組合之單一藥劑所引發醫療效力總和之至少約2倍，或高出至少約5倍、或高出至少10倍、或高出至少約20倍、或高出至少約50倍、或高出至少約100倍。亦可觀察到協同性醫療效力為使其醫療效力相較於指定組合之單一藥劑所引發醫療效力總和提高至少10%，或至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、或至少90%、或至少100%、或更高。協同性效力亦為容許降低組合使用時之醫療劑劑量之效力。

有些本發明方法包括治療患有AL類澱粉變性症受試者，其係判定一或多項下列預後指標：(1)患者之AL類澱粉變性症之梅約期別，(2)患者之6分鐘步行距離(6MWD)及射出分率(EF)，及/或患者之梅約期別及EF。一旦判定預後指標，若患者符合下列其中一項治療標準，則選擇該患者為接受治療之患者：(1) 患有梅約第IV期AL類澱粉變性症；(2) 具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50% 之基線值；(3) 患有梅約第IV期及具有EF ＞ 50% 之基線值；或(4) 患有梅約第IV期、6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之基線值。該治療包括投與有效劑量之本文所揭示抗體。

一種本發明方法中，符合一或多項預後指標之患者係接受泊特埃單抗(24 mg/kg)治療，其係呈無菌、凍乾劑型之含500 mg泊特埃單抗之20/25 mL 瓶供應。每一瓶均可使用9.6 mL 無菌注射用水(WFI)重構成濃度50 mg/mL，產生緩衝之等滲性且無防腐劑之溶液。泊特埃單抗係每28天投藥一次，初次投與120 (±10)-分鐘IV輸注。若受試者耐受初次輸注，則後續輸注可以歷經60(±10)分鐘投與。可以間隔至少21天投與劑量。

患者亦可同時接受標準化療照護，其可包括例如：每週經皮下投與硼替佐米。實例

已包括下列實例來例示說明本文所揭示之模式。下列實例之某些態樣係以本發明共同發明者已發現或涵蓋可以在本文所揭示操作中完好運作之技術及製程來說明。依據本發明及習此相關技藝者之一般水準，彼等習此相關技藝者咸了解下列實例僅計畫供舉例說明，可能在不偏離本發明之範圍內採用許多變化、修飾、及改變。實例 1. 第 2b 期臨床評估 NEOD001 ，亦稱為泊特埃單抗 ( 人源化 2A4)

在先前曾接受治療之罹患AL類澱粉變性症及持續性心臟功能障礙之患者中進行NEOD001相對於安慰劑之第2b期全球、多重中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(PRONTO試驗)。該試驗有129位患者登記。患者依1：1隨機分組成接受24 mg/kg之NEOD001 (n=66)或安慰劑 (n=63)，每28天經靜脈內輸注。主要成效量測值為歷經12個月治療由NT-proBNP量測之心臟最佳反應。次要成效量測值包括簡短型-36(Short Form-36)(SF-36問卷)、6 分鐘步行測試(6MWT)之變化、由蛋白尿量測之腎臟最佳反應、神經病變損傷評分(Neuropathy Impairment Score)之變化 –下肢(NIS-LL)評分及NT-proBNP斜率。有關臨床試驗設計的其他資訊可以從https://clinicaltrials.gov上取得。PRONTO試驗未符合其主要或次要療效指標。實例 2. 第 3 期臨床評估 NEOD001

在新診斷且未曾接受治療之罹患AL類澱粉變性症及心臟功能障礙之患者中進行NEOD001相對於安慰劑之第3期全球、多重中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，兩個試驗組均接受標準照護(VITAL試驗；VITAL類澱粉變性症試驗，係在罹患AL類澱粉變性症之患者中進行NEOD001之全球第3期效力及安全性試驗(VITAL)，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02312206)。該試驗有260位患者登記(參見表1)。表 1. 人口統計學及臨床特徵

	所有受試者 (n=260)	梅約第 IV 期受試者 (n=77)
	NEOD001 + SOC (n=130)	安慰劑 + SOC (n=130)	NEOD001 + SOC (n=38)	安慰劑 + SOC (n=39)
年齡，中值(Q1，Q3)	64.2 (57.6, 70.9)	62.6 (57.0, 69.3)	63.56 (55.71, 69.78)	63.74 (56.97, 68.40)
性別(男性)，n (%)	82 (63)	90 (69)	25 (65.8)	28 (71.8)
種族，n (%)
西班牙裔或拉丁裔	2 (1.5)	2 (1.5)	0	0
非西班牙裔或拉丁裔	116 (89.2)	122 (93.8)	34 (89.5)	36 (92.3)
未提供或未知	12 (9.2)	6 (4.6)	4 (10.5)	3 (7.7)
人種，n (%)
白人	118 (90.8)	120 (92.3)	36 (94.7)	36 (92.3)
黑人或非裔美國人	9 (6.9)	3 (2.3)	2 (5.3)	2 (5.1)
亞洲人	2 (1.5)	2 (1.5)	0	0
其他	1 (0.8)	5 (3.8)	0	1 (2.6)
診斷出AL類澱粉變性症時之年齡(歲)，中值(Q1，Q3)	64.10 (57.51, 70.91)	62.41 (56.83, 69.29)	63.48 (55.61, 69.66)	63.75 (56.83, 68.47)
自從診斷出AL類澱粉變性症之時間(月數)，中值(Q1，Q3)	1.31 (0.92, 1.87)	1.48 (0.95, 2.17)	1.15 (0.69, 1.58)	1.45 (0.89, 1.81)
在基線時涉及器官衍生之人數，中值(Q1，Q3)	2.0 (1.0, 2.0)	1.0 (1.0, 2.0)	1.0 (1.0, 2.0)	1.0 (1.0, 2.0)
篩選NT-proBNP ≥1800 pg/mL，n (%)	95 (73.1)	100 (76.9)	38 (100)	39 (100)
基線NT-proBNP (pg/mL)，中值(Q1，Q3)	3146 (1650, 5173)	3184 (1910, 5551)	5142 (3228, 5939)	5415 (4054, 8073)
基線心肌肌鈣蛋白-T (ng/mL)，中值(Q1，Q3)	0.03 (0.03, 0.06)	0.03 (0.03, 0.08)	0.05 (0.04, 0.09)	0.09 (0.06, 0.13)
基線FLC比值，中值(Q1，Q3)	0.10 (0.03, 0.32)	0.11 (0.04, 0.51)		0.05 (0.03, 11.14)
基線dFLC ^a(mg/dL)，中值(Q1，Q3)	26.31 (13.83, 53.05)	38.18 (18.00, 63.06)	44.44 (25.13, 56.17)	57.42 (35.52, 106.28)
梅約期別，n (%)
I	11 (4)	10 (4)	0	0
II	34 (13)	28 (11)	0	0
III	47 (18)	53 (20)	0	0
IV	38 (15)	39 (15)	38 (100)	39 (100)

^a僅針對出現異常基線FLC比值(κ/λ ＜0.26或＞1.65)之受試者計算基線dFLC，其定義為涉及FLC與未涉及FLC之間之差異。 dFLC，涉及血清游離輕鏈減去未涉及血清游離輕鏈之差值；FLC，游離輕鏈；NT-proBNP，N-末端腦排鈉利尿肽前體；SOC，標準照護。

患者依1：1隨機分組成接受24 mg/kg之NEOD001或安慰劑，每28天經靜脈內輸注。所有患者均與NEOD001或安慰劑同時接受基於硼替佐米之化療。安慰劑係呈250 mL生理鹽水袋，每28天投藥一次。主要成效量測值為到達複合全因性死亡或因心臟住院之時間。次要成效量測值包括NT-proBNP最佳反應、到達因心臟死亡或因心臟住院之時間、6分鐘步行測試之變化、簡短型-36問卷之變化、堪薩斯市心肌病變問卷之變化、採用Palladini等人，2014標準評估之腎臟最佳反應、及採用Comenzo等人，2012標準評估之肝臟最佳反應。有關臨床試驗設計的其他資訊可以從clinicaltrials.gov 網站上取得。依據來自PRONTO試驗之結果，在進行中之VITAL試驗中進行無效分析(futility analysis)。無效分析係依據156 個明確完成試驗之事件中，有103個裁定事件沒有統計顯著性。危險比(HR)為0.84，NEOD001組比對照組有利(HR，0.84，95%可信區間 [CI]，0.57–1.204；P=0.386)。依據PRONTO試驗及VITAL試驗之無效分析結果，中止NEOD001之臨床發展。實例 3. VITAL 試驗之統計分析 – 某些患者中之驚人結果

中止NEOD001發展後，於 VITAL試驗數據上進行統計分析，其必需包括因試驗終止之設限數據。在12個月時設限該等數據。最終試驗結果與無效分析一致。在全因性死亡或因心臟住院(≥ 91天)之主要療效指標上，NEOD001與對照組沒有統計上差異(HR，0.835；95% CI 0.5799–1.2011；P=0.330；參見表2；及圖 5)。在任何關鍵次要療效指標(SF-36 PCS、6MWD、NT-proBNP最佳反應、或腎臟最佳反應)上，NEOD001亦與對照組沒有統計上差異。歸類於梅約第IV期之受試者在後續之事後比較分析(post hoc analyses)上產生甚至有利於泊特埃單抗之更強結果(HR=0.538)，表示這一子群患者有潛力的存活效益。表 2. ITT 及 mITT 結果

梅約期別	療效指標 ^a,b	N	ITT HR ^c(95% CI) P - 值 ^d	mITT ^e(12 個月 ) HR ^c(95% CI) P - 值 ^d
所有	複合主要療效指標	260	0.835 (0.5799–1.2011) P=0.3300	0.784 (0.5341–1.1507) P=0.2129
第I–III期	全因性死亡	183	1.334 (0.7386–2.4107) P=0.3375	1.244 (0.6435–2.4035) P=0.5159
第IV期	全因性死亡	77	0.544 (0.2738–1.0826) P=0.0787	0.498 (0.2404–1.0304) P=0.0556

^a複合主要療效指標 = 全因性死亡或因心臟住院(＞90天)。 ^b不論是否因心臟住院之全因性死亡。 ^cHR ＜1.0 有利於NEOD001 + SOC； HR ＞1.0有利於安慰劑 + SOC組。 ^d說明ITT分析中除了複合主要療效指標以外之所有 P-值； P-值衍生自對數秩試驗(log rank test)。 ^emITT = 初始之12個月時間期。 CI，可信區間；HR，危險比；ITT，治療意向；mITT，經修改之治療意向。

數據分析驚人地顯示某些患者子群之健康狀態已改善，亦即梅約第IV期患者(n=260位中之77位；登記VITAL試驗中約30%患者為梅約第IV期)及不論梅約期別而具有基線6MWD 超過150米及射出分率超過50%之患者(n=135)。此等患者子群之危險比分別為0.498及0.511，有利於治療組，因為安慰劑 + SOC組在第IV期(mITT)中之總存活中值為8.3個月，而NEOD001 + SOC組則還未達成(＞12個月)(參見圖 6)。此外，所觀察到之效益似乎在具有基線6MWD ≥ 150米及射出分率(EF) ＞ 50%之梅約第IV期患者中進一步加強(n=36)。此等患者之危險比為0.201，有利於治療組。此外，不論6MWD，亦在具有射出分率(EF) ＞ 50%之梅約第IV期患者中觀察到效益(n=37)。在梅約第IV期患者中驚人地觀察到比第I-III期患者更大幅的改善，因為通常認為需要在與類澱粉蛋白負擔相關之疾病早期介入治療才能達到改善。實例 4 – 梅約第 IV 期患者之反應

如圖1A及1B所示，經過NEOD001治療之梅約第IV期患者歷時超過91天歷經12個月，如複合全因性死亡或因心臟住院所量測，證實其健康狀態相對於經過安慰劑治療之患者具有較大幅改善，相較出現在第I-III期患者之差值，第IV期患者之結果具有HR 0.635(相對風險下降36.5%)，p=0.1409 (圖 1B)，相較於第I-III期患者之.879 (相對風險下降12.15%)，p=0.6125(圖 1A)。

如圖2A及2B所示，經過NEOD001治療之第IV期患者歷經12個月，如全因性死亡所量測，證實其健康狀態相對於經過安慰劑治療之患者具有較大幅改善，相較於出現在第I-III期患者之差值，第IV期患者之結果具有HR 0.498 (相對風險下降50.2%)，p=0.0556 (圖 2B)，相較於第I-III期患者之1.244 (相對風險下降-24.4%)，p=0.5159(圖 2A)。

如圖3A及3B所示，經過NEOD001治療之第IV期患者歷經12個月，如因心臟死亡所量測，證實其健康狀態相對於經過安慰劑治療之患者具有較大幅改善，相較於出現在第I-III期患者之差值，第IV期患者之結果具有HR 0.378 (相對風險下降62.2%)，p=0.0142 (圖 3B)，相較於第I-III期患者之1.051 (相對風險下降-5.1%)，p=0.8971(圖 3A)。

如表3所示，經過NEOD001治療之第IV期患者，如SF-36 PCS評分從基線至第9個月之變化所量測，證實其健康狀態相對於經過安慰劑治療之患者具有較大幅改善，相較於出現在第I-III期患者之差值，第IV期患者之變化為+5.54分，p=0.0258，相較於第I-III期患者之變化為-0.65分，p=0.7150。縮寫：LSM (最小均方)；SE (標準誤差)；CI (可信區間)。在mITT分析中， NEOD001 + SOC組相較於安慰劑 + SOC組之SF-36 PCS評分從基線至6個月(P＜0.05)及9個月 (P＜0.005)，顯示顯著減少惡化(參見圖7)，及NEOD001 + SOC組相對於安慰劑 + SOC組直到第12個月的所有時間點，其6MWD從基線之變化均顯著較高。表 3 ： SF-36 PCS 評分從基線至第 9 個月之變化

		NEOD001	對照組	差異	p- 值
第 I-III 期	N	92	91
	第9個月 LSM (SE) 95% CI	32.52 (1.37) 29.83, 35.20	33.17 (1.36) 30.50, 35.84
	離基線之變化 LSM (SE) 95% CI	-3.47 (1.37) -6.16, -0.79	-2.82 (1.36) -5.49, -0.15	-0.65 (1.79) -4.16, 2.86	0.7150
第 IV 期	N	38	39
	第9個月 LSM (SE) 95% CI	34.55 (3.58) 27.53, 41.57	29.01 (3.47) 22.21, 35.80
	離基線之變化 LSM (SE) 95% CI	3.40 (3.58) -3.62, 10.42	-2.14 (3.47) -8.93, 4.66	5.54 (2.48) 0.67, 10.41	0.0258

如表4所示，經過NEOD001治療之第IV期患者，如6MWD從基線至第9個月之列序變化所量測，證實其健康狀態相對於經過安慰劑治療之患者具有較大幅改善，相較於第I-III期患者出現之差異，第IV期患者之列序變化為+36.74，p=0.0462，相較於第I-III期患者之-4.26，p=0.6911。表 4 ： 6MWD 從基線至第 9 個月之列序變化

		NEOD001	對照組	差異	p- 值
第 I-III 期	N	92	91
	第9個月 LSM (SE) 95% CI	139.16 (8.98) (121.44, 156.88)	143.41 (8.91) (125.84, 160.99)
	離基線之變化 LSM (SE) 95% CI	5.05 (8.98) (-12.67, 22.77)	9.31 (8.91) (-8.27, 26.89)	-4.26 (10.70) (-25.37, 16.85)	0.6911
第 IV 期	N	38	39
	第9個月 LSM (SE) 95% CI	165.89 (30.59) (104.89, 226.89)	129.15 (29.79) (69.75, 188.55)
	離基線之變化 LSM (SE) 95% CI	43.95 (30.59) (-17.05, 104.95)	7.21 (29.79) (-52.19, 66.62)	36.74 (18.11) (0.64, 72.84)	0.0462

NEOD001 + SOC組相對於安慰劑 + SOC組直到第12個月的所有時間點，其6MWD離基線之變化均顯著較高。NEOD001 + SOC組之平均(SD)曝露時間為389.4(245.65)年及安慰劑 + SOC 組之 352.7(248.30)年。NEOD001 + SOC組與安慰劑 + SOC組接受輸注之平均(SD)數分別為14.5 (8.60)及13.3 (8.71)。表5綜合說明梅約第IV期患者之VITAL 試驗結果。表 5 ：梅約第 IV 期患者中 VITAL 試驗結果綜合說明

成效量測	危險比	相對風險下降	變化	p- 值
歷經12個月之主要療效指標*	0.635	36.5%	n/a	0.1409
歷經12個月之全因性死亡	0.498	50.2%	n/a	0.0556
歷經12個月之因心臟死亡	0.378	62.2%	n/a	0.0142
直到第9個月之SF-36 PCS	n/a	n/a	+5.54 分	0.0258
6MWD	n/a	n/a	+36.74 列序	0.0462

*在已知存活的最後一個日期或12個月(以先到的日期為準)仍未死亡的受試者已設限(censored)。實例 5 - 6MWD ≥ 150 米及 EF ＞ 50% 之患者 之反應

如圖4A及4B所示，基線6分鐘步行距離(6MWD)大於或等於150米及射出分率(EF)超過50%之經過NEOD001治療之患者，如歷經12個月之全因性死亡所量測，證實其健康狀態相對於經過安慰劑治療之患者具有較大幅改善。具有基線6MWD ≥ 150米及 EF ＞ 50%之所有梅約期別患者之HR為0.511 (相對風險下降48.9%) ，p=0.0741及95% CI (0.241, 1.083) (圖 4A)。具有基線6MWD ≥ 150米及 EF ＞ 50%之梅約第IV期患者之結果為HR 0.201 (相對風險下降79.9%)，p=.0090及95% CI (0.053, 0.762)，圖 4B。此外，具有基線EF ＞ 50%之梅約第IV期患者具有HR為0.185(相對風險下降81.5%)， p=0.0049及95% CI (0.050, 0.689)。

總言之，安全性族群中有257位患者經歷1件或更多件治療中出現的不良AE(treatment-emergent AE，TEAE；參見表6)。在兩個治療組中均類似出現最常見之TEAE(疲勞、噁心、外周性水腫、便秘、及下痢)，兩個治療組具有類似之嚴重TEAE頻率(NEOD001 + SOC，67.7%；安慰劑 + SOC，70.0%)。由88位NEOD001-治療組患者報告之288件嚴重AE中，大部分(95.5%)被視為與試驗藥物無關，且造成死亡之TEAE在安慰劑 + SOC組中發生的頻率 (28位受試者，21.5%)高於NEOD001 + SOC組(20 受試者，15.4%)。沒有一件死亡被認為與試驗藥物相關；兩組中之死亡原因均符合原有疾病及心臟併發症之已知風險。在梅約期別內及之間之總體安全性結果均類似。表 6. 治療中出現的不良事件 ( 安全性族群 ) 之總體綜合說明

	NEOD001 + SOC (n=130)	安慰劑 + SOC (n=130)
TEAE相關性 ^a
不相關	85 (65.4)	81 (62.3)
相關	42 (32.3)	49 (37.7)
與 ≥3級之CTCAE相關之TEAE	6 (4.6)	11 (8.5)
造成退出試驗藥物之TEAE	10 (7.7)	16 (12.3)
造成死亡之TEAE	20 (15.4)	28 (21.5)
造成死亡之相關TEAE	0	0
嚴重TEAE，n	288	259
受試者報告 ≥1：
嚴重TEAE	88 (67.7)	91 (70.0)
嚴重TEAE相關性 ^a
不相關	84 (64.6)	86 (66.2)
相關	4 (3.1)	5 (3.8)

數據以n (%)表示，除非另有其他說明。 ^a報告超過一件不良事件之受試者則採用研究者所評估與試驗藥物最接近之相關性，僅計算一次。 CTCAE，不良事件通用術語標準；SOC，標準照護；TEAE，治療中出現的不良事件。實例 6 – 伴有輕鏈 (AL) 類澱粉變性症之梅約第 IV 期受試者之泊特埃單抗 (NEOD001) 加標準照護之第 3 期、多重中心、開放標籤、單組、效力與安全性試驗。

該試驗(NEOD001-301)之主要目標為評估伴有AL類澱粉變性症之梅約第IV期受試者當經靜脈內投藥時，由達到全因性死亡之時間來分析泊特埃單抗加標準照護之效力。次要目標為針對泊特埃單抗加標準照護評估下列各項：(1)採用36項簡短問卷(SF-36v2)針對健康相關生活品質從基線至第9個月之變化，及(2) 在6分鐘步行測試(6MWT)距離(米)從基線至第9個月之變化。

新診斷伴有AL類澱粉變性症之梅約第IV期受試者接受泊特埃單抗加局部標準化療照護。初始第一線化療療程必需包括硼替佐米。受試者留在試驗中直到試驗完成，其係指當已達到約16個主要療效指標事件(全因性死亡)或62位受試者已完成9個月治療。若受試者在試驗結束之前中止試驗藥物，但仍願意繼續參與試驗訪診時，該受試者應在最後一次投與試驗藥物後28-35天內進行提早中止治療(Early Treatment Discontinuation)(ETD)訪診，然後每第三個月評估(參見表8)。ETD訪診後之所有訪診均應依時程進行，亦即原先保留試驗藥物之受試者應進行之訪診時間。

在第1個月-第1天第一次投與試驗藥物之前28天期間篩選受試者。篩選期可能在醫療監護(Medical Monitor)核准下延長。篩選評估列於本文表7。

第一次投與試驗藥物之前需要兩次篩選6MWT。第一次篩選6MWT需要在第-28天至第5天之間，在第二次篩選6MWT之前至少4天進行，該第二次篩選6MWT應在第1個月第1天之前2天內進行。基線後6MWT可在投與試驗藥物的同一天進行，必需在試驗藥物輸注之前完成。若符合所有資格要求，則完成第1個月-第1天評估，並開始治療。每一次訪診均註明其「月」及「日」，因此第1次試驗藥物輸注日期註明為第1個月-第1天；後續的月份則使用連續編號(例如：第二劑在第2個月-第1天投藥)。「週期」係保留用在化療投藥。評估及訪診窗口說明於事件時程表(表7)。每個月，受試者在第1天於試驗地點接受其試驗藥物輸注。第1個月至第3個月，每週評估受試者，但並未要求所有訪診必需在試驗地點。第3個月及後續所有月份直到試驗結束，僅要求受試者每28天回到試驗地點，以便投與第1天之試驗藥物。

第一線化療必需為包含硼替佐米之療程，硼替佐米係每週經皮下(SC)投藥。第1次化療投藥(包括硼替佐米)係在第1個月第1天投與試驗藥物(繼試驗藥物輸注後之觀察期)後投藥，因此試驗的第1個月-第1天等於化療第1週期第1天。除了上述訪診以外，在化療第1週期期間，受試者必需回到試驗地點，以便每週投與硼替佐米並在投藥前評估。在化療第二及第三週期期間，在第2個月-第1天、第2個月-第15天、及第3個月-第1天訪診(亦即分別為第2週期第1天、第2週期-第15天、及週期3-第1天)必需在試驗地點投與硼替佐米。若研究者的意見有任何理由，認為受試者應繼續每週到試驗地點(例如：毒性似乎超過化療預期之副作用)，則其他第2週期及第3週期的每週硼替佐米投藥亦可以在試驗地點進行。由研究者酌情判斷，若受試者未經歷任何未預期或顯著毒性，則可在第2週期-第8天及第22天、及第3週期第8、15及22天，改由當地醫師替代研究者為受試者投與硼替佐米。每次由當地醫師投與硼替佐米的前一天內或當天，必需由專業保健人員取得投藥前生命徵象及中央實驗室樣本。然而若在週一(或穿插假日)投與硼替佐米時，則接受在前一個週五的家居護理訪診。

若錯過硼替佐米投藥時，化療週期可能偏離每個月的試驗藥物投藥。此時，在第1個月至第3個月期間的每週訪診應如上述繼續進行，以便在併行化療的初始月份密切監測受試者的健康。整個試驗期間，每個月的試驗藥物投藥不應隨化療投藥的調整而延遲或略過。

每次訪診均進行安全性與效力評估。

納入標準 ( 受試者必須符合下列所有標準 ) ：1. 年齡≥ 18歲。 2. 新診斷及未曾治療過AL類澱粉變性症。 3. 骨髓證實同系漿細胞。 4. 經過下列項目證實診斷為AL類澱粉變性症： ● 剛果紅(Congo red)染色組織切片之綠色雙折射(green birefringent)材料經過偏光顯微鏡或電子顯微鏡之特徵性外觀判定之類澱粉變性症之組織化學診斷，及 ● AL類澱粉變性症之免疫組織化學或質譜證據。 5. 若受試者符合下列任何條件，則由活體組織切片中類澱粉蛋白材料經過質譜或免疫電子顯微鏡證實診斷為AL類澱粉變性症： ● 為黑人或非裔美國人。 ● 超過75歲同時伴有單株伽瑪球蛋白症。 ● 具有家族性類澱粉變性症病史，同時患有單株伽瑪球蛋白症。或 ● 若受試者符合任何上述3個條件且具有類澱粉變性症之心臟超音波證據、活體組織檢測證明伴有單株伽瑪球蛋白症的類澱粉變性症、及沒有組織可用於質譜儀或免疫電子顯微鏡時，則受試者必需具有與轉甲狀腺素蛋白(TTR)野生型(例如：沒有出現TTR突變)一致之基因定序且在鎝-99m-3,3-二膦醯基-1,2-丙烷二羧酸(99mTc DPD；Rapezzi 2011)、羥基亞甲基二膦酸酯(99mTc HMDP；Galat 2015)、或焦磷酸鹽(99mTc PYP；Bokhari 2013)閃爍圖術的評分必需為 0。 6. 涉及心臟，由下列所有項目定義： ● 在已證實診斷出AL類澱粉變性症且沒有其他解釋心臟衰竭的背景下，過去的報告或目前出現的臨床徵象及症狀支持心臟衰竭的診斷。 ● 在沒有其他可能適當解釋管壁增厚程度原因(例如：嚴重高血壓、主動脈狹窄)下，心肌內膜活體組織檢測證實AL類澱粉變性症或心臟超音波證實舒張期之左心室壁平均厚度＞ 12 mm。 7. 經證實之梅約第IV期，其定義為： ● NT-proBNP ≥ 1800 pg/mL，及 ● 心肌肌鈣蛋白-T ＞ 0.03 ng/mL，及 ● dFLC ≥ 18 mg/dL。 8. 有計畫之第一線化療包含每週經皮下(SC)投與硼替佐米。 9. 適度骨髓保留、肝功能、及腎功能，由如下證實： ● 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L。 ● 血小板計數 ≥ 75 × 109/L。 ● 血色素≥ 9 g/dL。 ● 總膽紅素≤ 正常上限值(× ULN)的2倍。 ● 天冬胺酸轉胺酶 (AST)/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(SGOT) ≤ 3 × ULN。 ● 丙胺酸轉胺酶(ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 (SGPT) ≤ 3 × ULN。 ● 鹼性磷酸酶 (ALP) ≤ 5 × ULN (出現肝腫大及對肝臟而非骨具有特異性之同功酶之受試者除外)。 ● 估算的腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73 m2，其係由慢性腎臟病流行病學合作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (CKD-EPI)公式所估算。 10. 坐姿收縮血壓90-180 mmHg。 11. 每次篩選6MWT期間之步行距離為 ≥ 30米及 ≤ 550米。 12. 具生育能力婦女族群(WOCBP)必需在篩選期間具有兩次陰性驗孕結果，第二次係在第1次投與試驗藥物之前24小時內，且必需同意從篩選至最後一次投與試驗藥物後90天使用高效力之醫生核准避孕法。 13. 男性受試者必需經過手術不孕或必需同意從篩選至最後一次投與試驗藥物後90天使用高效力之醫生核准避孕法。 14. 在任何試驗過程開始之前有能力了解及意願簽署同意書。

排除標準 ( 受試者必需沒有符合的下列任一標準 ) ：1. 非-AL類澱粉變性症。 2. NT-proBNP ＞ 8,500 pg/mL。 3. 符合國際骨髓瘤工作團隊(International Myeloma Working Group)(IMWG)之多發性骨髓瘤定義。 *注意符合有症狀性多發性骨髓瘤IMWG定義之受試者，若出現僅歸因於相關類澱粉變性症之徵象及/或症狀時，可能在主事者的核准下視為合格。 4. 受試者有資格及計畫在試驗期間進行ASCT或器官移植。 5. 患有症狀性姿勢性低血壓，其在研究者的醫學判斷下認為可能干擾受試者安全接受治療或完整試驗評估的能力。 6. 在第1個月-第1天訪診之前6個月內出現心肌梗塞、未控制之心絞痛、嚴重之未控制心室心律不整、或心電圖(ECG)證明急性絕血。 7. 嚴重瓣膜狹窄(例如：主動脈或二尖瓣狹窄，瓣膜面積＜1.0 cm2)或嚴重先天性心臟病。 8. ECG證明急性絕血或活性傳導系統異常，但下列任一項除外： ● 第一度AV-傳導阻滯。 ● 第二度AV-傳導阻滯第1型(莫氏(Mobitz)第1型/文氏型(Wenckebach type))。 ● 右或左束支傳導阻滯。 ● 心房纖維性顫動伴有可控制之心室速率(不容許無控制[＞110 bpm]心室速率[由導程II中平均三次心跳決定或若導程II無法代表整個EKG則由三個代表性心跳決定])。 9. 周邊神經病變，其係由美國癌症研究所-不良事件通用術語標準 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE)評估，第2級伴有疼痛、第3級、或第4級。 10. 受試者在第1個月-第1天的一週內正接受口服或IV抗生素、抗真菌劑或抗病毒劑，但預防性口服劑除外。 11. 在第1個月-第1天的一週內曾使用造血性生長因子、輸血或輸血品之先前治療。 12. 在第1個月-第1天之4週內曾接受先前放射療法。 13. 在第1個月-第1天之4週內曾接受大手術或計畫在試驗期間接受大手術。 14. 活動性惡性病，但下列任一項除外： ● 經過適當治療之基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、或原位子宮頸癌。 ● 經過適當治療之第I期癌症之受試者目前正緩解及已經緩解歷時2年。 ● 低風險攝護腺癌伴有格里森(Gleason)評分＜ 7及攝護腺特異性抗原＜ 10 mg/mL。 ● 受試者已解除疾病之任何其他癌症 ≥ 2年。 15. 對泊特埃單抗之任何組份，諸如：組胺酸/L組胺酸鹽酸鹽單水合物、海藻糖脫水物、或聚山梨酸酯20有嚴重過敏，或有≥ 3級輸注相關AE的病史或對另一種單株抗體之過敏性、或對苯海拉明(diphenhydramine)(或同等物H1抗組織胺)或乙醯胺酚(acetaminophen)(或其同等物撲熱息痛(paracetamol))之已知過敏性。 16. 已知或不受控活動性HIV、B型肝炎或C型肝炎感染之病史。 17. 先前曾使用針對類澱粉蛋白之漿細胞主導之化療、泊特埃單抗、達雷妥尤單抗、11-1F4、抗血清類澱粉蛋白P抗體、多西環素之治療，或其他導向類澱粉蛋白之研究性治療。 18. 在第1個月-第1天的 30天內曾使用另一種研究藥劑治療。 19. 懷孕或哺乳中之婦女。 20. 任何可能干擾試驗進行的病症或其治療，或在研究者的意見下，受試者可能因參與試驗而無法接受提高受試者之風險。 21. 受試者正在法律監護下。 22. 具有‎癲癇或痙攣疾患病史，但幼兒熱痙攣除外。 23. 華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)及/或免疫球蛋白 M (IgM) 單株伽瑪球蛋白症。

試驗藥物：試驗藥物係由泊特埃單抗(24 mg/kg)組成，其係呈無菌凍乾劑型供應，在20/25 mL瓶中包含500 mg泊特埃單抗。每一瓶使用9.6 mL 無菌注射用水(WFI)重構成濃度50 mg/mL，產生緩衝之等滲性且無防腐劑之溶液。試驗藥物係每28天投藥一次，初次投與120 (±10)-分鐘IV輸注。若受試者耐受初次輸注，則後續輸注可以歷經60(±10)分鐘投與。若及當臨床上指示時，輸注時間長度可以延長更長時間期。劑量之間需要間隔至少21天。

術前用藥：所有受試者針對每一劑試驗藥物，均在投與試驗藥物之前30-90分鐘內，接受術前用藥，25 mg苯海拉明 (或等劑量之H1抗組織胺)及650 mg 乙醯胺酚(或同等撲熱息痛劑量)。

標準化療照護：所有受試者均同時接受標準化療照護，其必需包括初始之每週一次經皮下投與之硼替佐米，第一線化療療程。後續化療療程可以在研究者酌情判斷下，依據照護標準進行。需要預防性抗病毒藥。 統計考量

分析族群。治療意向 (ITT)族群包括接受任何用量之試驗藥物之所有梅約第IV期AL類澱粉變性症受試者。ITT族群為用於效力與安全性分析之主要族群。

效力分析。主要分析 -主要療效指標為達到全因性死亡的時間。全因性死亡包括在第一次輸注試驗藥物(試驗第1天)後直到試驗的最後一位受試者最後一次訪診(LSLV)發生的所有死亡例。採用指數存活模型，估算在9個月時之估算存活百分比。採用Exact二項試驗法(exact binomial test)，由估算的存活百分比與歷史對照值49%比較。

關鍵次要效力分析 – 若主要分析結論有利於泊特埃單抗，則採用來自試驗NEOD001 CL0002 [VITAL]之安慰劑加SOC梅約第IV期受試者的數據來比較：(1) SF-36v2之PCS評分從基線至第9個月之變化，及/或(2) 6MWT距離(米)從基線至第9個月之變化。這兩種變數中，計算從基線至第9個月之變化及95% 可信區間。若可信區間之下限值超過VITAL中安慰劑組之觀測值時，則該試驗之結論為泊特埃單抗優於對照物。表 7. 事件時程

	篩選 ¹	第 1 個月	第 2 個月	第 3 個月	第 6 、 9 、 12 個月，等等 ( 每第 3 個月 )	所有其他月份
評估	第 -28 天至第 -1 天	第 -2 天或第 -1 天	第 1 天	第 8 、 15 、 22 天 (±2)	第 1 天 (±2)	第 8 ² 、 15 、 22 ² 天 (±2)	第 1 天 (±2)	第 8 ² 、 15 ² 、 22 ² 天 (±2)	第 1 天 (±5)	第 1 天 (±5)	EOT/ ETD ³
書面同意書	X
資格審查	X
醫學病史 ⁴	X
確認AL類澱粉變性症 ⁵	X
SF-36v2 健康調查 ⁶		X			X		X		X		X
心臟超音波	X ⁷								每第6個月 ⁷		X ⁷
12-導程三重覆ECG ⁸	X		X		X		X		X		X
完整PE ⁹	X										X
症狀導向之PE ¹⁰			X		X		X		X	X
NYHA級別	X		X		X		X		X	X	X
地區實驗室
血液學 & 化學 ¹¹				X	X	X ¹²	X	X ¹²	X	X
血清/尿驗孕 (WOCBP)			X ¹³		X ¹⁴		X ¹⁴		X ¹⁴	X ¹⁴	X ¹⁵
中央實驗室 ¹⁶
血液學 & 化學	X	X		X	X	X	X	X	X	X	X
澱粉酶	X	X			X		X		X	X	X
凝血 ¹⁷		X			X		X		X	X	X
補體C ₃，C ₄		X					X		X		X
心肌肌鈣蛋白 T	X	X			X		X		X	X	X
NT-proBNP ¹⁸	X	X			X		X		X	X	X
胰蛋白酶		X
血清游離輕鏈(sFLC)	X	X			X		X		X	X	X
血清驗孕(WOCBP)	X										X
尿液分析	X	X			X		X		X	X	X
6-分鐘步行測試(6MWT) ¹⁹	X ²⁰	X ²⁰					X		X		X
生物分析實驗室
抗-泊特埃單抗抗體樣本(投藥前)			X		X		X		X	X	X
歸檔樣本(投藥前) ²¹			X		X		X		X	X	X
投與術前用藥 ²²			X		X		X		X	X
生命徵象 ²³	X		X	X	X	X	X	X	X	X	X
試驗藥物輸注 ²⁴			X		X		X		X	X
化療& 抗病毒預防 ²⁵			X ²⁶	X ²⁶	X ²⁶	X ^26,27	X ²⁶	X ²⁷	X ²⁶	X ²⁶
不良事件評估	X	X	X	X	X	X ¹²	X	X ¹²	X	X	X ²⁸
併用醫藥	X	X	X	X	X	X ¹²	X	X ¹²	X	X	X
生命狀態評估											X ²⁹

BP = 血壓；ECG = 心電圖；EOI =輸注結束；EOT =治療結束；ETD = 提早中止治療；HR = 心跳速率；NT proBNP = N末端腦排鈉利尿肽前體；NYHA = 紐約心臟協會(New York Heart Association)；PE = 身體檢查；RR = 呼吸速率；SC = 皮下；6MWT = 6-分鐘步行測試；SF 36v2 = 簡短型-36第2版；ULN = 正常值之上限；WOCBP = 具生育能力婦女。表7 註解 1. 28天之篩選期可能在醫療監護(Medical Monitor)的核准下延長。未符合資格要求的個別試驗結果可以重覆，但6MWT除外；每位受試者允許一次完整的再次篩選。 2. 若受試者出現顯著毒性，應在第2週期-第8及22天及第3週期-第8、15及22天，由研究者在試驗地點投與包含硼替佐米之化療；或者可在研究者酌情判斷下，由當地醫師投藥。 3. 在最後一次投與試驗藥物後28-35天進行EOT/ETD 訪診。 4. 取得綜合心臟、血液及腫瘤醫學病史；此外，針對所有其他病症取得過去5年的相關醫學病史(包括所有重大住院及手術)，及受試者目前的醫學狀態。 5. 必需在隨機分組之前取得質譜組織分型、免疫電子顯微鏡、基因定序及/或99mTc閃爍圖術之結果，以便評估納入標準#5所判定受試者的資格。 6. 在計畫進行SF-36v2(附錄4)之訪診時，必需在當天執行任何其他試驗評估之前進行SF-36v2。 7. 若曾在篩選第-28天之前90天內進行過心臟超音波，則不需要在篩選期間重覆進行，先前的結果即可用於資格審查。篩選後，每6個月在第1天之前10天內執行心臟超音波；若未在訪診前60天內執行時，則在EOT/ETD時重覆進行。額外心臟造影分析的合格受試者必需利用都卜勒(Doppler)2-維度心臟超音波取得4個腔室影像。 8. 如下進行三重覆ECG：第1個月-第1天：投藥前30分鐘內及EOI後1小時 (±15 min)；所有其他訪診(第1、2、3個月及自第6個起每3個月)：投藥前30分鐘內或沒有輸注的日子中任何時間點。為了預防化療所誘發副作用而投與的醫藥不應在完成輸注後ECG之前投與。 9. 完整PE包括身高(僅供篩選)、體重及下列檢查：一般外觀；頭、耳、眼、鼻、及喉嚨；頸；皮膚；心血管系統；呼吸系統；胃腸系統；及神經系統。評估巨舌症、頜下節/豐實度、腺病、閼斑、肝/脾大小(可觸摸+/-)、腹水(+/-)、及水腫(其應分成0-4級來定量)。 10. 症狀導向之PE應依臨床指示，且亦包括體重，並評估巨舌症、頜下節/豐實度、腺病、閼斑、肝/脾大小(可觸摸+/-)、腹水(+/-)、及水腫(其應分成0-4級來定量)。 11. 將採用地區實驗室的血液及化學結果來管理受試者，且應在投與化療之前進行安全性評估，但不會收集在電子檔案報告型式或臨床資料庫上。 12. 僅當受試者回到此次訪診的試驗地點時才進行。 13. 採用在第1個月-第1天投與試驗藥物之前24小時的地區實驗室血清驗孕檢驗。 14. 在投與試驗藥物之前先取得地區實驗室尿液驗孕檢驗。 15. 取得最後一次投與試驗藥物之後90 (±5)天之地區實驗室血清驗孕檢驗。 16. 若在同一天進行時，收集6MWT之前之中央實驗室樣本。 17. 收集每個時間點的PT/INR及PTT。 18. 若在同一個日期進行時，應在進行6MWT之前抽出NT-proBNP。 19. 從第1次篩選至第9個月，每次6MWT，受試者應計劃可以回到相同看診地點。基線後6MWT可在與投與試驗藥物的同一個日期進行(亦即第3、6、9個月，等等)，只要在進行6MWT之前抽出NT-proBNP樣本並在開始試驗藥物輸注之前完成6MWT即可。收集進行6MWT之前及之後之BP及HR。 20. 第1次篩選6MWT必需在第二次篩選6MWT 之前第-28至-5天之間，至少4天前進行，其應在第1個月-第1天訪診之前2天內進行(亦即第-2天或第-1天)。 21. 僅會從彼等已同意收集樣本並存檔供未來相關性試驗的受試者收集歸檔血清樣本。 22. 所有受試者均在開始輸注之前30-90分鐘內接受25 mg苯海拉明(或等劑量之H1抗組織胺)及650 mg 乙醯胺酚(或同等撲熱息痛劑量)。 23. 生命徵象包括BP、HR、RR、及體溫；受試者在休息 ≥5分鐘後的所有時間點，在相同位置評估。應在投與術前用藥之前進行投藥前評估。篩選及非輸注日：任何時間；第1個月-第1天：投藥前30分鐘內、輸注過程的半途(亦即開始輸注後約60分鐘)、EOI時立即(+10 min)、EOI後0.5小時 (±10 min)、及EOI後1小時 (±10 min)。所有其他月份-第1天：投藥前30分鐘內、EOI (+10 min)、及EOI後1小時 (±10 min)。 24. 受試者完成試驗藥物輸注後，應密切監測90(±10)分鐘。若認為適當時或依據當地標準，研究者可以延長此標準監測時間。若輸注後出現任何臨床顧慮或可疑徵象或症狀時，只要研究者認為適當，受試者將留下來觀察。 25. 第一線化療必需為包含硼替佐米之療程，其中依據核准的處方資訊及地區性機構操作，每周SC投與硼替佐米。需要抗病毒預防法。當與試驗藥物同一天投與化療時，該化療必需在試驗藥物輸注後之觀察期之後投與。第一線化療週期數及後續化療療程將依據標準照護法由研究者之酌情判斷投與。 26. 第1週期-第1、8、15、及22天；第2週期-第1及15天；及後需週期的第1天之硼替佐米必需在試驗地點投藥，係經過地區實驗室審查、投與試驗藥物、及試驗藥物輸注後觀察期之後投與。 27. 第2週期-第8及22天，及第3週期-第8、15、及22天化療可以由當地醫師投藥，並在每投與硼替佐米之前1天內或當天投藥前，由Prothena贊助的保健專家進行家居護理訪診受試者，取得生命徵象、供中央實驗室檢測的血液樣本、及生物分析樣本(如果可以取得)。若硼替佐米在週一投藥，則可以在前一個週五進行家居護理訪診。若在第1週期期間發生顯著毒性，則受試者之第2週期及週期3 訪診應返回試驗地點進行，直到研究者認為適合當地投藥為止。 28. 僅當研究者的判斷認為SAE與任何程序干預(亦即與試驗程序或過去曝露的試驗藥物)有關時，在EOT/ETD訪診之後或在最後一次投與試驗藥物後＞28天後(以晚到的時間為準)出現的新SAE，將報告贊助人或其指定人。 29. 所有接受一劑試驗藥物之受試者：在受試者的最後一次訪診及之後約每3個月，進行生命狀態評估約3個月。表 8 ：提早中止試驗藥物但同意在 ETD 訪診之後返回接受評估的受試者之事件時程表

評估	第 3 、 6 、 9 、 12 個月第 1 天 (±5) ¹	第 1 2 個月 ² 後每第 3 個月 ( 例如：第 15 、 18 、 21 個月 ) 第 1 天 (±5)	最後一次訪診後每第 3 個月
SF-36v2 健康調查 ³	X
心臟超音波	第6及12個月 ⁴
12-導程三重覆ECG ⁵	X
症狀導向PE ⁶	X
NYHA級別	X
地區實驗室
血清驗孕 (WOCBP)	X ⁷
中央實驗室 ⁸
血液學 & 化學	X
澱粉酶	X
凝血 ⁹	X
補體C ₃、C ₄	X
心肌肌鈣蛋白 T	X
NT-proBNP	X
血清游離輕鏈(sFLC)	X
尿液分析	X
6-分鐘步行測試(6MWT)	X	X ¹⁰
生物分析實驗室
抗-NEOD001抗體樣本 ¹¹	X
生命徵象	X ¹²	X ¹⁰
不良事件評估	X ¹³	X ^{10, 13}
併用之醫藥	X	X ¹⁰
健康狀態 & 住院	X ¹⁴	X ^{10, 14}	X ^{10, 13, 14}
生命狀態評估			X ¹⁵

BP = 血壓；ECG = 心電圖；ETD = 提早中止治療；HR = 心跳速率；NT proBNP = N末端腦排鈉利尿肽前體；NYHA = 紐約心臟協會(New York Heart Association)；PE = 身體檢查；RR = 呼吸速率；6MWT = 6-分鐘步行測試；SF 36v2 = 簡短型-36第2版；WOCBP = 具生育能力婦女。表8 註解 1. 若受試者在試驗結束之前中止試驗藥物，但仍願意繼續參與試驗訪診時，該受試者應在最後一次投與試驗藥物後28-35天內進行ETD訪診，然後每第三個月評估(亦即第3、6、9、及12個月，或仍保留的任何此等訪診)。ETD訪診後之所有訪診均應依時程進行，亦即原先保留試驗藥物之受試者應進行之訪診時間。 2. 若受試者願意回到試驗地點，否則受試者將接受生命狀態。 3. 在執行任何其他試驗評估之前，在當天進行SF-36v2。 4. 在第6及12個月的第1天之前10天內執行心臟超音波。 5. ECG進行三重覆。 6. 症狀導向之PE 應依臨床指示且亦包括體重，並評估巨舌症、頜下節/豐實度、腺病、閼斑、肝/脾大小(可觸摸+/-)、腹水(+/-)、及水腫(其應分成0-4級來定量)。 7. 取得最後一次投與試驗藥物後90 (±5)天的地區實驗室驗孕檢測。 8. 若在同一天進行時，收集6MWT之前之中央實驗室樣本。 9. 收集每個時間點的PT/INF及PTT。 10. 第12個月後，若受試者願意回到試驗地點，則後續每第3個月(例如：第15、18、21個月)執行或收集：6MWT (其包括執行6MWT之前及之後之BP及HR)、不良事件、併用藥物、整體健康狀態、及任何住院詳情。 11. 收集早期樣本以確立是否存在抗-NEOD001 抗體或受試者是否因可疑的免疫反應而中止治療。 12. 收集訪診期間任何時間點的BP、HR、RR、及體溫。 13. 僅當研究者的判斷認為SAE與任何程序干預(亦即與試驗程序或過去曝露的試驗藥物)有關時，在EOT/ETD訪診之後或在最後一次投與試驗藥物後＞28天後(以晚到的時間為準)出現的新SAE，將報告贊助人或其指定人。 14. 此期間出現的所有住院及死亡例必需報告贊助人或其指定人。 15. 在受試者的最後一次訪診及之後約每3個月，進行生命狀態評估約3個月。實例 7 – 伴有輕鏈 (AL) 類澱粉變性症之梅約第 IV 期受試者之泊特埃單抗 (NEOD001) 加標準照護相對於安慰劑加標準照護之第 3 期、隨機、多重中心、雙盲、安慰劑 - 對照、效力及安全性試驗。

該試驗(NEOD001-301)之主要目標為當經靜脈內投與伴有AL類澱粉變性症之梅約第IV期受試者時，分析達到全因性死亡之時間，來評估泊特埃單抗加標準照護之效力，其中該受試者過去未曾接受亦未同時接受達雷妥尤單抗。次要目標為依下列項評估泊特埃單抗加標準照護：(1) 採用36項簡短問卷(SF-36v2)評估從基線至第9個月之健康相關生活品質之變化，及(2) 從基線至第9個月之6分鐘步行測試(6MWT)距離(米)之變化。

在第1個月-第1天第一次投與試驗藥物之前28天期間篩選受試者。篩選期可能在醫療監護(Medical Monitor)核准下延長。篩選評估列於本文(上述)表7。

第一次投與試驗藥物之前需要兩次篩選6MWT。第一次篩選6MWT需要在第-28天至第5天之間，在第二次篩選6MWT之前至少4天進行，該第二次篩選6MWT應在第1個月第1天之前2天內進行。基線後6MWT可在投與試驗藥物的同一天進行，必需在試驗藥物輸注之前完成。若符合所有資格要求，則完成第1個月-第1天評估，並開始治療。每一次訪診均註明其「月」及「日」，因此第1次試驗藥物輸注日期註明為第1個月-第1天；後續的月份則使用連續編號(例如：第二劑在第2個月-第1天投藥)。「週期」係保留用在化療投藥。評估及訪診窗口說明於事件時程表(表7)中。每個月，受試者在第1天於試驗地點接受其試驗藥物輸注。第1個月至第3個月，每週評估受試者，但並未要求所有訪診必需在試驗地點。第3個月及後續所有月份直到試驗結束，僅要求受試者每28天回到試驗地點，以便投與第1天之試驗藥物。

每次訪診均進行安全性與效力評估。 1. 年齡≥ 18歲。 2. 新診斷及未曾治療過AL類澱粉變性症。 3. 骨髓證實同系漿細胞。 4. 經過下列項目證實診斷為AL類澱粉變性症： ● 剛果紅(Congo red)染色組織切片之綠色雙折射(green birefringent)材料經過偏光顯微鏡或電子顯微鏡之特徵性外觀判定之類澱粉變性症之組織化學診斷，及 ● AL類澱粉變性症之免疫組織化學或質譜證據。 5. 若受試者符合下列任何條件，則由活體組織切片中類澱粉蛋白材料經過質譜或免疫電子顯微鏡證實診斷為AL類澱粉變性症： ● 為黑人或非裔美國人。 ● 超過75歲同時伴有單株伽瑪球蛋白症。 ● 具有家族性類澱粉變性症病史，同時患有單株伽瑪球蛋白症。或 ● 若受試者符合任何上述3個條件且具有類澱粉變性症之心臟超音波證據、活體組織檢測證明伴有單株伽瑪球蛋白症的類澱粉變性症、及沒有組織可用於質譜儀或免疫電子顯微鏡時，則受試者必需具有與轉甲狀腺素蛋白(TTR)野生型(例如：沒有出現TTR突變)一致之基因定序且在鎝-99m-3,3-二膦醯基-1,2-丙烷二羧酸(99mTc DPD；Rapezzi 2011)、羥基亞甲基二膦酸酯(99mTc HMDP；Galat 2015)、或焦磷酸鹽(99mTc PYP；Bokhari 2013)閃爍圖術的評分必需為 0。 6. 涉及心臟，由下列所有項目定義： ● 在已證實診斷出AL類澱粉變性症且沒有其他解釋心臟衰竭的背景下，過去的報告或目前出現的臨床徵象及症狀支持心臟衰竭的診斷。 ● 在沒有其他可能適當解釋管壁增厚程度原因(例如：嚴重高血壓、主動脈狹窄)下，心肌內膜活體組織檢測證實AL類澱粉變性症或心臟超音波證實舒張期之左心室壁平均厚度＞ 12 mm。 7. 經證實之梅約第IV期，其定義為： ● NT-proBNP ≥ 1800 pg/mL，及 ● 心肌肌鈣蛋白-T ＞ 0.03 ng/mL，及 ● dFLC ≥ 18 mg/dL。 8. 有計畫之第一線化療包含每週經皮下(SC)投與硼替佐米。 9. 適度骨髓保留、肝功能、及腎功能，由如下證實： ● 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L。 ● 血小板計數 ≥ 75 × 109/L。 ● 血色素≥ 9 g/dL。 ● 總膽紅素≤ 正常上限值(× ULN)的2倍。 ● 天冬胺酸轉胺酶 (AST)/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(SGOT) ≤ 3 × ULN。 ● 丙胺酸轉胺酶(ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 (SGPT) ≤ 3 × ULN。 ● 鹼性磷酸酶 (ALP) ≤ 5 × ULN (出現肝腫大及對肝臟而非骨具有特異性之同功酶之受試者除外)。 ● 估算的腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73 m2，其係由慢性腎臟病流行病學合作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (CKD-EPI)公式所估算。 10. 坐姿收縮血壓90-180 mmHg。 11. 每次篩選6MWT期間之步行距離為 ≥ 30米及 ≤ 550米。 12. 具生育能力婦女族群(WOCBP)必需在篩選期間具有兩次陰性驗孕結果，第二次係在第1次投與試驗藥物之前24小時內，且必需同意從篩選至最後一次投與試驗藥物後90天使用高效力之醫生核准避孕法。 13. 男性受試者必需經過手術不孕或必需同意從篩選至最後一次投與試驗藥物後90天使用高效力之醫生核准避孕法。 14. 在任何試驗過程開始之前有能力了解及意願簽署同意書。

排除標準 ( 受試者必需沒有符合的下列任一標準 ) ：1. 非-AL類澱粉變性症。 2. NT-proBNP ＞ 8,500 pg/mL。 3. 符合國際骨髓瘤工作團隊(International Myeloma Working Group)(IMWG)之多發性骨髓瘤定義。 *注意符合有症狀性多發性骨髓瘤IMWG定義之受試者，若出現僅歸因於相關類澱粉變性症之徵象及/或症狀時，可能在主事者的核准下視為合格。 4. 受試者有資格及計畫在試驗期間進行ASCT或器官移植。 5. 患有症狀性姿勢性低血壓，其在研究者的醫學判斷下認為可能干擾受試者安全接受治療或完整試驗評估的能力。 6. 在第1個月-第1天訪診之前6個月內出現心肌梗塞、未控制之心絞痛、嚴重之未控制心室心律不整、或心電圖(ECG)證明急性絕血。 7. 嚴重瓣膜狹窄(例如：主動脈或二尖瓣狹窄，瓣膜面積＜1.0 cm2)或嚴重先天性心臟病。 8. ECG證明急性絕血或活性傳導系統異常，但下列任一項除外： ● 第一度AV-傳導阻滯。 ● 第二度AV-傳導阻滯第1型(莫氏(Mobitz)第1型/文氏型(Wenckebach type))。 ● 右或左束支傳導阻滯。 ● 心房纖維性顫動伴有可控制之心室速率(不容許無控制[＞110 bpm]心室速率[由導程II中平均三次心跳決定或若導程II無法代表整個EKG則由三個代表性心跳決定])。 9. 周邊神經病變，其係由美國癌症研究所-不良事件通用術語標準 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE)評估，第2級伴有疼痛、第3級、或第4級。 10. 受試者在第1個月-第1天的一週內正接受口服或IV抗生素、抗真菌劑或抗病毒劑，但預防性口服劑除外。 11. 在第1個月-第1天的一週內曾使用造血性生長因子、輸血或輸血品之先前治療。 12. 在第1個月-第1天之4週內曾接受先前放射療法。 13. 在第1個月-第1天之4週內曾接受大手術或計畫在試驗期間接受大手術。 14. 活動性惡性病，但下列任一項除外： ● 經過適當治療之基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、或原位子宮頸癌。 ● 經過適當治療之第I期癌症之受試者目前正緩解及已經緩解歷時2年。 ● 低風險攝護腺癌伴有格里森(Gleason)評分＜ 7及攝護腺特異性抗原＜ 10 mg/mL. ● 受試者已解除疾病之任何其他癌症 ≥ 2年。 15. 對泊特埃單抗之任何組份，諸如：組胺酸/L組胺酸鹽酸鹽單水合物、海藻糖脫水物、或聚山梨酸酯20有嚴重過敏，或有≥ 3級輸注相關AE的病史或對另一種單株抗體之過敏性、或對苯海拉明(或同等物H1抗組織胺)或乙醯胺酚(或其同等物撲熱息痛)之已知過敏性。 16. 已知或不受控活動性HIV、B型肝炎或C型肝炎感染之病史。 17. 先前曾使用針對類澱粉蛋白之漿細胞主導之化療、泊特埃單抗、達雷妥尤單抗、11-1F4、抗血清類澱粉蛋白P抗體、多西環素之治療，或其他導向類澱粉蛋白之研究性治療。 18. 在第1個月-第1天的 30天內曾使用另一種研究藥劑治療。 19. 懷孕或哺乳中之婦女。 20. 任何可能干擾試驗進行的病症或其治療，或在研究者的意見下，受試者可能因參與試驗而無法接受提高受試者之風險。 21. 受試者正在法律監護下。 22. 具有‎癲癇或痙攣疾患病史，但幼兒熱痙攣除外。 23. 華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)及/或免疫球蛋白 M (IgM) 單株伽瑪球蛋白症。

試驗藥物：試驗藥物係由泊特埃單抗(24 mg/kg)或安慰劑組成。該活性試驗藥物泊特埃單抗係呈無菌、單劑用、凍乾劑型供應，在20/25 mL瓶中包含500 mg/瓶之泊特埃單抗。每一瓶使用9.6 mL無菌注射用水重構成濃度50 mg/mL，產生緩衝之等滲性且無防腐劑之溶液。泊特埃單抗係製成0.9%生理鹽水之250-mL靜脈點滴袋。隨機分配至安慰劑之受試者，將接受投與IV輸注250 mL 0.9%生理鹽水。所有受試者均接受沖洗約30mL。試驗藥物每28天投藥一次，初次投與120 (±10)-分鐘靜脈內輸注，其包括沖洗。若受試者耐受初次輸注，則後續輸注可以歷經60(±10)分鐘投與。若及當臨床上指示時，輸注時間長度可以延長更長時間期。劑量之間需要間隔至少21天。

術前用藥：所有受試者針對每一劑試驗藥物，均在投與試驗藥物之前30-90分鐘內，接受術前用藥，25 mg苯海拉明(或等劑量之H1抗組織胺)及650 mg 乙醯胺酚(或同等撲熱息痛劑量)。

標準化療照護：所有受試者均同時接受標準化療照護，其必需包括初始之每週一次經皮下投與之硼替佐米，第一線化療療程。後續化療療程可以在研究者酌情判斷下，依據照護標準進行。需要預防性抗病毒藥。

試驗中不容許使用達雷妥尤單抗。 統計考量

分析族群。治療意向(ITT)族群及安全性族群包括接受任何用量之試驗藥物(泊特埃單抗或安慰劑)之患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之所有隨機分組受試者。ITT族群為用於效力分析之主要族群。安全性族群為用於安全性分析之主要族群。

效力分析。主要療效指標為達到全因性死亡的時間。全因性死亡包括在第一次輸注試驗藥物(亦即試驗第1天)後直到試驗的最後一位受試者最後一次訪診發生的所有死亡例。採用普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)方法綜合說明到達全因性死亡的時間之分佈。採用對數秩試驗，在0.0984之顯著水準下比較泊特埃單抗與安慰劑對照組。

次要效力分析 – 若主要分析在統計上顯著(p ＜ 0.0984)有利於泊特埃單抗，則將採用下文指明順序之固定順序試驗過程來分析下列關鍵次要療效指標，以便控制整體顯著水準： •SF-36v2試驗之PCS評分從基線至第9個月之變化 •6MWT距離(米)從基線至第9個月之變化採用基於限制最大可能法(restricted maximum likelihood)(REML)之重覆量測之混合效應模式(mixed-effect model for repeated measures)(MMRM)分析SF-36v2之PCS評分在第9個月時離基線之變化，其包括治療組之固定效應、分類的時間點、及治療組 × 時間點交互作用，並包括基線值作為共變數。將採用非結構化共變數模式。將採用基於REML之MMRM模式分析6MWT距離(米)在第9個月時離基線之變化，其包括隨機分組(＜ 300米相對於≥ 300米)及治療組之固定效應、分類的時間點、及治療組 × 時間點交互作用，並包括基線值作為共變數。實例 8. 依據 NYHA 級別之死亡例

因為不建議使用達雷妥尤單抗，因此進行以下分析，依據標示，針對AL類澱粉變性症之NYHA級別 3b及4，或梅約期別3b之患者。表9限於梅約第IV期患者，及表10 包括所有患者。使用泊特埃單抗治療之患者似乎使NYHA級別 3+ 患者在9個月時之死亡例減少。此結果似乎在梅約第IV期之NYHA級別 3患者中更顯著。例如：泊特埃單抗組中8位患者有3例死亡，及PBO中11位患者有9例死亡。表 9.

VITAL 梅約第 IV 期 9 個月 NYHA 級別 N (%)	泊特埃單抗 N = 38	對照組 N = 39	總數 N = 77
I = 沒有症狀且日常身體活動沒有受到限制	2 (5.3%) 無死亡例	3 (7.7%) 1例死亡	5 (6.5%) 1例死亡
II = 輕度症狀且日常活動期間稍微受到限制	24 (63.2%) ¹6例死亡(25%) ²	23 (59.0%) 10例死亡(43.5%)	47 (61.0%) 16例死亡(34%)
III = 因出現症狀使得活動受到顯著限制；僅在休息時才舒緩	8 (21.1%) 3例死亡(37.5%)	11 (28.2%) 9例死亡(81.8%)	19 (24.7%) 12例死亡(63.2%)
失聯或未知	4 (10.5%) 1例死亡	2 (5.1%) 無死亡例	6 (7.8%) 1例死亡

¹ ¹泊特埃單抗或對照組患者總數之百分比 ²泊特埃單抗或對照組患者之NYHA級別百分比表 10.

VITAL 9 個月 NYHA 級別 N (%)	泊特埃單抗 N = 130	對照組 N = 130	總數 N = 260
I/II	101 (77.7%) ¹19例死亡(18.8%) ²	106 (81.5%) 27例死亡(25.5%)	207 (79.6%) 46例死亡(22.2%)
III/IV	20 (15.4%) 7例死亡(35%)	22 (16.9%) 9例死亡(40.9%)	42 (16.2%) 16例死亡(38.1%)
失聯/未知	9 (6.9%) 3例死亡	2 (1.5%) 無死亡例	11 (4.2%) 3例死亡

¹泊特埃單抗或對照組患者總數之百分比 ²泊特埃單抗或對照組患者之NYHA級別百分比 其他實施例

咸了解，雖然本發明已配合其詳細說明來敘述，但上述說明僅供例示，並未限制本發明範圍，本發明範圍係由附錄之申請專利範圍所界定。其他態樣、優點、及修飾均在下列申請專利範圍內。

圖 1A-1B分別出示接受NEOD001相較於安慰劑治療之AL類澱粉變性症患者中，梅約第I-III期患者(圖 1A)及梅約第IV期患者(圖 1B)歷經12個月之主要療效指標(全因性死亡或因心臟住院 ≥ 91天)。

圖 2A-2B分別出示接受NEOD001相較於安慰劑治療之AL類澱粉變性症患者中，梅約第I-III期患者(圖 2A)及梅約第IV期患者(圖 2B)之全因性死亡率。

圖 3A-3B分別出示接受NEOD001相較於安慰劑治療之AL類澱粉變性症患者中，梅約第I-III期患者(圖 3A)及梅約第IV期患者(圖 3B)歷經12個月之因心臟死亡率。

圖 4A-4B分別出示接受NEOD001相較於安慰劑治療之具有基線6MWD ≥ 150米及 EF ＞ 50%之AL類澱粉變性症患者中，所有梅約期別(圖 4A)及梅約第IV期患者(圖 4B)之全因性死亡率。

圖 5出示到達ACM或CH之主要複合型指標(Primary Composite Endpoint)所需時間之普蘭-梅爾估算值(Kaplan-Meier Estimate)。

圖 6出示第IV期(mITT)之ACM之卡普蘭-梅爾估算值(Kaplan-Meier Estimate)。

圖 7出示梅約第IV期受試者(mITT)之SF-36 PCS評分離基線之變化。*P＜0.05及**P＜0.005，係採用學生t檢定(Student’s t-test)，比較治療組之間離基線之變化。誤差長條 = 平均值之標準偏差(SEM)。mITT，經修改之治療意向(modified intent-to-treat)；SE，標準偏差；SF-36 PCS，36項簡短生理功能綜合評量表(Short Form-36 Physical Component Summary)；SOC，標準照護。

Claims

一種治療患有AL類澱粉變性症之患者之方法，其包括： (a) 測定： (i) 患者之AL類澱粉變性症之梅約期別(Mayo Stage)，或 (ii) 患者之6分鐘步行測試距離(6MWD)及射出分率(EF)，或 (iii) 患者之梅約期別及EF；及 (b)若該患者為： (i) 患有梅約第IV期AL類澱粉變性症；或 (ii) 具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米；或 (iii) 具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之基線值；或 (iv) 患有梅約第IV期及具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米；或 (v) 患有梅約第IV期及具有EF ＞ 50%之基線值；或 (vi) 患有梅約第IV期、6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%之基線值，則選擇該患者用於抗體治療，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白；及 (c) 投與有效劑量之該抗體，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗(daratumumab)。
如請求項1之方法，其中患者患有梅約第IV期類澱粉變性症。
如請求項1之方法，其中患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%。
如請求項1之方法，其中患者具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米。
如請求項2之方法，其中患者具有EF ＞ 50%。
如請求項5之方法，其中患者具有6MWD ≥ 150米。
如請求項2之方法，其中患者具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米。
一種治療患有AL類澱粉變性症之患者之方法，其包括投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中患者患有(a)梅約第IV期AL類澱粉變性症，(b) 6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米，(c) 6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%，(d)梅約第IV期及具有EF ＞ 50%，(e)梅約第IV期及具有6MWD ≥ 30米及 ≤ 550米，或(f)梅約第IV期及具有6MWD ≥ 150米及 EF ＞ 50%，及(g)該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項8之方法，其中患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症。
如請求項8之方法，其中患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%。
如請求項9之方法，其中患者具有6MWD ≥ 150米及EF ＞ 50%。
如請求項9之方法，其中患者具有EF ＞ 50%。
一種治療患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及患有NYHA第III級或NYHA第IV級之患者之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4(ATCC登錄號PTA-9662)或7D8(ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項13之方法，其中患者之NYHA級別係下降至少兩級。
如請求項13或14中任一項之方法，其中在治療9個月或更多個月後，評估患者之NYHA級別。
一種降低患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及患有NYHA第III級或NYHA第IV級之患者的死亡風險之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項16之方法，其中該死亡風險為全因性死亡。
如請求項16之方法，其中該死亡風險為因心臟死亡。
如請求項16至18中任一項之方法，其中在治療9個月或更多個月後，評估患者之死亡風險。
如請求項16至19中任一項之方法，其中該死亡風險相較於對照族群之死亡風險下降至少15%。
一種降低患有梅約第IV期之AL類澱粉變性症之患者的住院風險之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項21之方法，其中該患者之住院風險相較於對照族群之住院風險下降至少20%。
一種增加梅約第IV期類澱粉變性症患者的出院存活天數 (DAOH)之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項23之方法，其中在治療1個月後，該DAOH之天數相較於對照族群增加至少20天。
如請求項23或24之方法，其中在治療6個月後，該DAOH之天數相較於對照族群之DAOH增加至少100天。
如請求項23至25中任一項之方法，其中在治療12個月後，該DAOH之天數相較於對照族群之DAOH增加至少300天。
如請求項23至26中任一項之方法，其中在治療24個月後，該DAOH之天數相較於對照族群之DAOH增加至少600天。
如請求項23至27中任一項之方法，其中在治療48個月後，該DAOH之天數相較於對照族群之DAOH增加至少900天。
一種降低患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的NTproBNP之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項29之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少31% 。
如請求項29或30之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少45%。
如請求項25至31中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少60%。
如請求項29至32中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞ 400 pg/ml。
如請求項29至33中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。
如請求項29至34中任一項之方法，其中在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少45%。
如請求項29至35中任一項之方法，其中在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%。
如請求項29至36中任一項之方法，其中在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞ 400 pg/ml。
如請求項29至37中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。
一種改善患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的心臟反應率之方法，該方法包括投與醫療有效量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項39之方法，其中在治療6個月後，該心臟反應率相較於基線提高至少30%。
如請求項39至40中任一項之方法，其中在治療12個月後，該心臟反應率相較於基線提高至少50%。
如請求項39至41中任一項之方法，其中在治療12個月後，該心臟反應率相較於基線提高至少75%。
一種改善患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的6分鐘步行測試(6MWT)之方法，該方法包括投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項43之方法，其中該 6MWT達到至少300米。
如請求項43或44之方法，其中在治療12個月後，該 6MWT達到至少300米。
如請求項43至45中任一項之方法，其中該 6MWT相較於基線進步至少33米。
如請求項43至46中任一項之方法，其中在治療12個月後，該 6MWT相較於基線進步至少33米。
如請求項43至47中任一項之方法，其中在治療18個月後，該 6MWT達到至少300米。
如請求項43至47中任一項之方法，其中在治療18個月後，該 6MWT相較於基線進步至少33米。
一種提高患有梅約第IV期AL類澱粉變性症之患者的堪薩斯市心肌病變問卷(Kansas City Cardiomyopatthy Questionnaire)(KCCQ)評分之方法，該方法包括投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項50之方法，其中在治療 3個月後，該 KCCQ評分相較於基線提高至少5分。
如請求項50或51之方法，其中在治療 3個月後，該 KCCQ評分相較於基線提高至少10分。
如請求項50至52中任一項之方法，其中在治療 3個月後，該 KCCQ評分相較於基線提高至少15分。
如請求項50至53中任一項之方法，其中在治療 3個月後，該 KCCQ評分相較於基線改善至少20分。
如請求項50至54中任一項之方法，其中在治療12個月後，該 KCCQ評分相較於基線改善至少5分。
如請求項50至55中任一項之方法，其中在治療12個月後，該 KCCQ評分相較於基線改善至少10分。
如請求項50至56中任一項之方法，其中在治療12個月後，該 KCCQ評分相較於基線改善至少15分。
如請求項50至57中任一項之方法，其中在治療12個月後，該 KCCQ評分相較於基線改善至少20分。
一種增加患有梅約第IV級之AL類澱粉變性症之患者的無重大器官惡化進展存活期(Major Organ Deterioration Progression Free Survival)之方法，該方法包括對患者投與醫療有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項59之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少31%。
如請求項59或60之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少45%。
如請求項59至61中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少60%。
如請求項59至62中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞ 400 pg/ml。
如請求項59至63中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。
如請求項59至63中任一項之方法，其中在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少45%。
如請求項59至65中任一項之方法，其中在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%。
如請求項59至66中任一項之方法，其中在治療6個月後，NTproBNP從基線下降至少60%，達到最低點＞ 400 pg/ml。
如請求項59至67中任一項之方法，其中在治療3個月後，NTproBNP下降至最低點＜ 400 pg/ml。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含輕鏈可變區，其包含2A4、7D8或11-1F4之三個互補決定區；及重鏈可變區，其包含2A4、7D8或11-1F4之三個互補決定區。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體為人源型2A4。
如請求項1至70中任一項之方法，其中該抗體為人源型或嵌合型11-1F4。
如請求項1至71中任一項之方法，其中該抗體包含輕鏈可變區，其包含如SEQ ID NO：3、4、及5或SEQ ID NO：16、17、及18所示之三個互補決定區；及重鏈可變區，其包含如SEQ ID NO：6、7、及8或如SEQ ID NO：19、20、及21所示之三個互補決定區。
如請求項1至72中任一項之方法，其中該輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：1或14所示之胺基酸序列。
如請求項1至72中任一項之方法，其中該重鏈可變區包含如SEQ ID NO：2或15所示之胺基酸序列。
如請求項1至74中任一項之方法，其中該輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：1或14所示之胺基酸序列，及重鏈可變區包含如SEQ ID NO：2或15所示之胺基酸序列。
如請求項1至75中任一項之方法，其中該抗體包含輕鏈，其包含如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包含如SEQ ID NO：11、12或13所示之胺基酸序列。
如請求項1至76中任一項之方法，其中該抗體包含輕鏈，其包含如SEQ ID NO：10所示之胺基酸序列；及重鏈，其包含如SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。
如請求項1至77中任一項之方法，其中該抗體為泊特埃單抗(birtamimab)。
如前述請求項中任一項之方法，其中患者為新診斷且未曾治療過AL類澱粉變性症。
如請求項1至72中任一項之方法，其中患者過去曾接受或正同時接受美法侖(melphalan)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、硼替佐米(bortezomib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、來那度胺(lenalidomide)、阿黴素(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、自體移植物、或其組合之治療。
如請求項2、5、9、或11中任一項之方法，其包括對梅約第IV期患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，且該患者過去未曾接受或同時接受達雷妥尤單抗，藉以降低患者之死亡風險至少約35%。
一種治療罹患AL類澱粉變性症之患者之方法，其包括： a) 測定患者具有6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米或6MWD ≥ 150米及射出分率(EF) ＞ 50%； b) 選擇接受抗體治療之患者，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白；及 c) 投與有效劑量之抗體，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
一種治療罹患AL類澱粉變性症之患者之方法，該患者具有經證實6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米或6MWD 大於或等於150米及射出分率(EF)超過50%，其包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
一種降低罹患AL類澱粉變性症之患者的死亡風險至少45%之方法，其包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及/或具有經證實6分鐘步行距離(6MWD) ≥ 30米及 ≤ 550米、或6MWD 大於或等於150米及射出分率(EF)超過50%，或患者患有梅約第IV期AL類澱粉變性症及EF ＞ 50%，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項84之方法，其中該死亡風險為全因性死亡。
如請求項85之方法，其中全因性死亡風險下降至少約48.9%。
如請求項85之方法，其中全因性死亡風險下降至少約50%。
如請求項85之方法，其中全因性死亡風險下降至少約50.2%。
如請求項85之方法，其中全因性死亡風險下降至少約60%。
如請求項85之方法，其中全因性死亡風險下降至少約70%。
如請求項85之方法，其中全因性死亡風險下降至少約79.9%。
如請求項85之方法，其中全因性死亡風險下降至少約81.5%。
如請求項84之方法，其中該死亡風險係因心臟死亡。
如請求項93之方法，其中該因心臟死亡風險下降至少約75%。
如請求項94之方法，其中該因心臟死亡風險下降至少約62.2%。
如請求項81至95中任一項之方法，其中該抗體為泊特埃單抗。
如前述請求項中任一項之方法，其中患者在經過抗體治療後改善36項簡短生理功能量表(36-Item Short Form Survey Physical Component Score)(SF-36 PCS)或SF-36v2。
如請求項90之方法，其中在治療九個月後，患者之SF-36 PCS或SF-36v2評分變化為比在相同時間點但未接受投與抗體之不同患者高出至少5分。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體之有效劑量係由醫藥配製物投與，該醫藥配製物包含濃度在約 1mg/mL至約100 mg/mL範圍內之抗體。
如前述請求項中任一項之方法，其中該劑量為約0.5 mg/kg至約30 mg/kg，及抗體係經靜脈內或皮下，依約每週至約每季的頻率投藥。
如請求項100之方法，其中該抗體之含量濃度為約50 mg/mL。
如請求項99至101中任一項之方法，其中該劑量係從小瓶取出劑量所需之配製物用量移至包含液體之靜脈點滴袋之後，經靜脈內投藥。
如請求項99至102中任一項之方法，其中該劑量為約 24 mg/kg及該抗體為每28天經靜脈內投藥。
如前述請求項中任一項之方法，其中該治療期為至少9個月。
如請求項104之方法，其中該治療期為至少12個月。
如前述請求項中任一項之方法，其中該時間期可在SF-36 PCS或SF-36v2中，從基線有效達成或維持提高至少約3分。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體為Fab、Fab’、F(ab’) ₂、F(ab)c、Dab、奈米抗體、或Fv。
如前述請求項中任一項之方法，其中治療結果造成住院相對減少20%。
如前述請求項中任一項之方法，其中治療結果造成NTproBNP從基線下降31%至60%。
如前述請求項中任一項之方法，其中治療結果造成NTproBNP從基線下降＞ 60%，達到最低點NTproBNP ＞ 400 pg/mL。
如前述請求項中任一項之方法，其中治療結果造成最低點NTproBNP ＜ 400 pg/mL。
如前述請求項中任一項之方法，其中治療結果造成堪薩斯市心肌病變問卷(KCCQ)評分至少5分的變化至20分的變化。
如前述請求項中任一項之方法，其中在治療12個月後，造成6MWT進步至少33 米。
一種改善患有AL類澱粉變性症之患者的6分鐘步行距離(6MWD)之方法，其包括對患者投與有效劑量之抗體，該抗體會與2A4 (ATCC登錄號PTA-9662)或7D8 (ATCC登錄號PTA-9468)競爭結合至人類類澱粉蛋白A 肽或人類κ或λ輕鏈免疫球蛋白，或與11-1F4(ATCC登錄號PTA-105)競爭結合至κ輕鏈免疫球蛋白，其中該患者過去未曾接受或沒有同時接受達雷妥尤單抗。
如請求項114之方法，其中該 AL類澱粉變性症為梅約第IV期AL類澱粉變性症。
如請求項114或115之方法，其中患者之射出分率(EF) ＞ 50%。
如請求項114至116中任一項之方法，其中該抗體為泊特埃單抗。