ES2736121T3 - Combinación de lenalidomida y constructo polipeptídico, y usos de los mismos - Google Patents

Combinación de lenalidomida y constructo polipeptídico, y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Combinación de (i) un constructo que comprende un anticuerpo que se une específicamente a CD38 y que comprende la RDC1, RDC2 y RDC3 de cadena pesada de SEC ID nº 18 y la RDC1, RDC2 y RDC3 de cadena ligera de SEC ID nº 22 y que está fusionada con un interferón alfa-2b atenuado e (ii) lenalidomida o pomalidomida, para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células ß, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación de lenalidomida y constructo polipeptídico, y usos de los mismos
Referencia a un listado de secuencias
La presente solicitud incluye un listado de secuencias presentado electrónicamente como el archivo de texto SEQ_LST_Lenalidomide_sT25.TXT, creado el 1 de mayo de 2015, con un tamaño de 284.000 bytes.
Campo
La presente exposición se refiere de manera general al campo del tratamiento del cáncer. Más específicamente, la presente exposición se refiere a una terapia del cáncer que combina sinérgicamente lenalidomida o pomalidomida con un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado. La terapia de combinación sustancialmente potencia la inhibición o retraso del crecimiento tumoral respecto a la inhibición o retraso del crecimiento tumoral mostrado por la administración de lenalidomida, pomalidomida o el constructo solo. Además, la terapia de combinación puede superar la resistencia a la lenalidomida o la resistencia a la pomalidomida.
Antecedentes
Diversas publicaciones, incluyendo patentes, solicitudes publicadas de patente, artículos técnicos, artículos académicos y números de acceso génico o proteico, se citan en toda la especificación. CD38 es una glucoproteína transmembranal de tipo II de 46 kDa que participa en la señalización transmembranal y la adhesión celular. También es conocido como ADP ribosa cíclica hidrolasa porque puede transformar NAD+ y NADP+ en ADPRc, ADPR y NAADP, dependiendo del pH extracelular. Estos productos inducen la movilización de Ca2+ dentro de la célula, que puede conducir a la fosforilación de la tirosina y a la activación de la célula. CD38 también es un receptor que puede interactuar con un ligando, CD31. La activación del receptor mediante CD31 conduce a sucesos intracelulares, incluyendo la movilización de Ca2+, la activación celular, la proliferación, la diferenciación y la migración.
CD38 se expresa a niveles elevados sobre la superficie de las células de mieloma múltiple, en la mayoría de casos leucemias linfoblásticas agudas (LLA) de los linajes T y B, algunas leucemias mielocíticas agudas, linfoma celular del centro folicular y linfomas linfoblásticos T. CD38 también se expresa en las células de leucemia linfoblástica crónica del linaje B (LLC-B). En algunos casos, los pacientes de LLC-B que se presentan con un clon CD38+ se caracterizan por un curso clínico desfavorable, con un estadio más avanzado de la enfermedad, poca sensibilidad a la quimioterapia y un tiempo de supervivencia más corto.
Los interferones, y en particular IFN-alfa, son capaces de incrementar la apoptosis y reducir la proliferación de determinadas células de cáncer. La FDA ha aprobado IFN-alfa para el tratamiento de varios cánceres, incluyendo melanoma, carcinoma de células renales, linfoma de células B, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica (LMC) y leucemia de células pilosas. El efecto directo de IFN-alfa sobre las células tumorales está mediado por la unión de IFN-alfa directamente al receptor de IFN de tipo I sobre dichas células y la estimulación de la apoptosis, la diferenciación terminal y/o la proliferación reducida. Además, entre los efectos indirectos de IFN-alfa sobre las células no de cáncer está la capacidad de IFN-alfa de estimular el sistema inmunológico, que puede producir un efecto anticáncer adicional causando que el sistema inmunológico rechace el tumor. IFN-alfa también muestra la capacidad de inhibir la angiogénesis tumoral y, de esta manera, puede inhibir el crecimiento tumoral mediante ayuno metabólico.
Las actividades antitumorales directas de IFN-alfa están mediadas por receptores de interferón de tipo I sobre la superficie de las células de cáncer, que, al ser estimuladas, inician diversas rutas de transducción de señales que conducen a una proliferación y/o inducción reducidas de la diferenciación terminal o apoptosis. Sin embargo, el receptor de interferón de tipo I también se encuentra presente en la mayoría de células no cancerosas. La activación del receptor de tipo I sobre las células no cancerosas por IFN-alfa causa la expresión de numerosas citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, conduciendo a toxicidad sistémica no deseable. Dicha toxicidad puede causar síntomas de tipo gripe graves, lo que evita la administración en un sujeto de IFN-alfa a niveles que ejercen la máxima actividad antiproliferativa y proapoptótica sobre las células de cáncer.
En general, IFN puede dirigirse a células de cáncer, por ejemplo mediante la unión a un anticuerpo director o fragmento director del mismo. Aunque este enfoque puede resultar en un incremento de la actividad de IFN contra las células de cáncer, no resuelve por completo la cuestión de la actividad no deseada de IFN sobre las células sanas. La fusión de IFN-alfa con el extremo C-terminal de la cadena pesada de una IgG puede, por ejemplo, prolongar la semivida de IFN-alfa, lo que puede prolongar sucesos adversos no deseables. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de mejorar el perfil de toxicidad sistémica del interferón, conservando simultáneamente uno o más de sus efectos antitumorales. Tanto la lenalidomida como la pomalidomida son moduladores inmunológicos de molécula pequeña y derivados del fármaco anti-mieloma múltiple talidomida. Tanto la lenalidomida como la pomalidomida se utilizan en el tratamiento y mantenimiento de determinados cánceres, incluyendo el mieloma múltiple y el linfoma. En muchos casos, los tumores que inicialmente son sensibles a la lenalidomida o a la pomalidomida, se vuelven resistentes o refractarios a dichos agentes. En otros casos, los tumores no responden a la terapia de lenalidomida o de pomalidomida. Existe una necesidad en la técnica de superar la resistencia a lenalidomida o pomalidomida o de potenciar la actividad de la lenalidomida o pomalidomida, y potencialmente proporciona terapias en las que los pacientes no sensibles pueden llegar a responder a la terapia de lenalidomida o pomalidomida.
El documento n° WO 2013/059885 da a conocer un constructo polipeptídico que comprende un ligando de señalización peptídico o polipeptídico unido a un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo que se une a un antígeno asociado a la superficie celular, en el que el ligando comprende por lo menos una sustitución o deleción de aminoácido que reduce su potencia sobre células que no expresan dicho antígeno.
Descripción resumida
La invención proporciona una combinación de:
(i) un constructo que comprende un anticuerpo que se une específicamente a CD38 y que comprende la RDC1, RDC2 y RDC3 de cadena pesada de SEC iD n° 18 y la RDC1, RDC2 y RDC3 de cadena ligera de SEC ID n° 22 y que se encuentra fusionado con un interferón alfa 2b atenuado y
(li) lenalidomida o pomalidomida, para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células B, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
En la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar tumores.
Los métodos pueden comprender la administración en un sujeto que presenta un tumor un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado en una cantidad eficaz para tratar el tumor y lenalidomida en una cantidad eficaz para tratar el tumor o administrar en un sujeto que presenta un tumor un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado en una cantidad eficaz para tratar el tumor y pomalidomida en una cantidad eficaz para tratar el tumor. El constructo puede potenciar la actividad antitumoral de la lenalidomida o puede potenciar la actividad antitumoral de la pomalidomida, y/o la lenalidomida o pomalidomida puede potenciar la actividad antitumoral del constructo. La cantidad eficaz preferentemente es una cantidad con la que ambos actúan sinérgicamente inhibiendo y/o retrasando sustancialmente el crecimiento tumoral en comparación con el crecimiento tumoral tras la administración de sólo lenalidomida o pomalidomida o constructo. La administración elimina tumores establecidos y/o inhibe el reestablecimiento tumoral. El sujeto puede ser cualquier mamífero, preferentemente es un primate, y lo más preferentemente es un ser humano. Preferentemente, la cantidad del constructo y la cantidad de lenalidomida o pomalidomida resulta suficiente para que el constructo y la lenalidomida o la pomalidomida actúen sinérgicamente en su efecto terapéutico. Cada uno del constructo y la lenalidomida o la pomalidomida pueden estar comprendidos en una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, aunque el constructo y la lenalidomida o pomalidomida pueden estar comprendidos en composiciones separadas. El constructo y la lenalidomida o pomalidomida pueden administrarse de manera sustancialmente simultánea, o pueden administrarse secuencialmente. La administración puede ser por vía intravenosa (p.ej., constructo) u oral (p.ej., lenalidoma o pomalidomida) y puede ser bajo la dirección de un médico. Se cree que el constructo permanece en circulación durante más tiempo que la lenalidomida o la pomalidomida, de manera que el régimen terapéutico puede comprender una administración más frecuente de lenalidomida o pomalidomida respecto a la administración del constructo. Según dichos métodos, el constructo puede comprender cualquier anticuerpo anti-CD38 y cualquier molécula de interferón alfa-2b atenuado indicado o ejemplificado en la presente memoria.
El tumor comprenderá células tumorales expresantes de CD38. El tumor comprende linfoma de células B, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda. Cualquiera de tales tumores puede ser sensible a lenalidomida o pomalidomida solo o ser resistente a lenalidomida o pomalidomida sola, de manera que la terapia de combinación produce un beneficio terapéutico en el sujeto. El mieloma múltiple resulta altamente preferente.
La invención se refiere a la utilización de un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida como terapia de combinación en el tratamiento de linfoma de células B, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
El constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado es preferentemente una proteína de fusión que comprende una parte de anticuerpo anti-CD38 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, y una parte de IFN alfa-2b atenuado, preferentemente con el extremo C-terminal de la cadena pesada del anticuerpo anti-CD38 fusionado con el extremo N-terminal de IFN alfa-2b atenuado directamente mediante un enlace peptídico. En algunos aspectos, el extremo C-terminal de la cadena pesada del anticuerpo anti-CD38 se fusiona con el extremo N-terminal de IFN alfa-2b atenuado mediante un péptido conector de cinco o más aminoácidos y, de acuerdo con lo anterior, el constructo comprende además un péptido de unión.
Dado a conocer en la presente memoria, la parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 17 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 21, opcionalmente con la condición de que SEC ID n° 17, excluya la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 24 y SEC ID n° 21, excluya la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 25. Las parejas de región variable de cadena pesada y región variable de cadena ligera pueden seleccionarse de las parejas indicadas en cualquiera de las Tablas 1 a 4 de la presente exposición.
La parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 22. Dado a conocer en la presente memoria, el anticuerpo anti-CD38 puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 19 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 21, opcionalmente con la condición de que SEC ID n° 21, excluya la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 25. En algunos aspectos, dado a conocer en la presente memoria, la parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 20 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 23.
La parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 26, SEC ID n° 27 ó SEC ID n° 28. La parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29 o SEC ID n° 30. Cualquiera de las SEC ID n° 26, 27 o 28 puede emparejarse con cualquiera de las SEC ID n° 29 o 30. En aspectos altamente preferentes, la parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 27 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29.
Dado a conocer en la presente memoria, el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado comprende un polipéptido de fusión de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b aglucosilado atenuado con cadena pesada, que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 216 y una cadena ligera de anticuerpo anti-CD38 que comprende una región variable que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29. En algunos aspectos, la cadena ligera presenta la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 217 (regiones variables y constantes).
La parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender una región constante de IgG1 humana. En algunos aspectos preferentes, la parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender una región constante de IgG4 humana. Resulta preferente que el anticuerpo comprenda una región constante de IgG4 o una región constante de IgG1 manipulada para anular la unión de FcR a fin de evitar funciones efectoras medidas por el anticuerpo, lo que se cree que proporciona una ventaja en evitar la unión de anticuerpo mediada por receptor de Fc no específico y la consiguiente toxicidad mediada por IFN sobre las células no diana del anticuerpo.
La región constante de IgG1 humana puede comprender opcionalmente una tirosina en la posición 252, una treonina en la posición 254 y un ácido glutámico en la posición 256 según el sistema de numeración de la UE. La región constante de IgG4 humana puede comprender opcionalmente una prolina en la posición 228 según el sistema de numeración de la UE, y opcionalmente comprende además una tirosina en la posición 252, una treonina en la posición 254 y un ácido glutámico en la posición 256 según el sistema de numeración de la UE. La parte de anticuerpo anti-CD38 del constructo puede comprender un Fab.
La parte de interferón alfa-2b atenuado del constructo puede ser un interferón alfa-2b humano atenuado. La parte de interferón alfa-2b atenuado del constructo puede comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEC ID n° 3, SEC ID n° 5, SEC ID n° 6, SEC ID n° 7, SEC ID n° 8, SEC ID n° 211, SEC ID n° 212, SEC ID n° 213, SEC ID n° 214 ó SEC ID n° 215. La parte de interferón alfa-2b atenuado del constructo puede incluir un truncado N-terminal de 23 aminoácidos (SEC ID n° 4). La parte de interferón alfa-2b atenuado del constructo preferentemente incluye un truncado N-terminal de 23 aminoácidos con una sustitución A145D (SEC ID n° 5) o una sustitución A145G (SEC ID n° 7). Dado a conocer en la presente memoria, la parte de interferón alfa-2b atenuado del constructo puede estar aglucosilado, por ejemplo un interferón alfa-2b humano truncado (truncado N-terminal de 23 aminoácidos) con una deleción o sustitución de aminoácido en la posición 106, que preferentemente es una sustitución T106A, pero puede comprender otras sustituciones adecuadas para eliminar el sitio de glucosilación (SEC ID n° 214). En algunos aspectos preferentes, la parte de interferón alfa-2b atenuado del constructo incluye la sustitución T106A y la sustitución A145D (SEC ID n° 212) o una sustitución A145G (SEC ID n° 213). En algunos aspectos, dado a conocer en la presente memoria, la parte de interferón alfa-2b atenuado del constructo incluye una deleción de T106 (SEC ID n° 215).
Dado a conocer en la presente memoria, el método puede utilizarse para tratar el mieloma múltiple en un sujeto humano. En algunos aspectos, los métodos pueden comprender la administración en el sujeto de lenalidomida y un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado que ocmprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 27 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29 y una región constante de IgG4, y que comprende una molécula de IFN alfa-2b atenuado que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 212 o SEC ID n° 213. En algunos aspectos, los métodos pueden comprender la administración en el sujeto de pomalidomida y un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 27 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29 y una región constante de IgG4, y que comprende una molécula de IFN alfa-2b atenuado que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 212 o Se C ID n° 213.
Se proporciona además una combinación de lenalidomida o pomalidomida y un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células B, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda. Se proporciona además una combinación de lenalidomida y un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células B, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda. Se proporciona además una combinación de pomalidomida y un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células B, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
Breve descripción de los dibujos
La fig. 1 muestra la mediana de volumen tumoral en ratones SCID con un xenoinjerto tumoral de mieloma múltiple como función del tiempo tras el tratamiento con un control de vehículo, un interferón-alfa-2b (IFN-alfa) no atenuado libre, un constructo que incluye un anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón alfa-2b atenuado (145D) solo, lenalidomida sola, una combinación de interferón-alfa no atenuado libre y lenalidomida, o una combinación del constructo de fusión de anti-CD38-interferón alfa atenuado y lenalidomida. El constructo de fusión de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa atenuado se administró a una dosis que generó una inhibición tumoral submáxima. Se administró interferón de tipo salvaje a una dosis de 0,5 mg/kg, que es equivalente en cantidad molar a la cantidad de interferón administrada como componente del constructo de anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado. Se administró lenalidomida diariamente durante 21 días a una dosis de 25 mg/kg mediante inyección intraperitoneal. La fig. 2 muestra el volumen tumoral en ratones SCID con un xenoinjerto tumoral de mieloma múltiple como función del tiempo tras el tratamiento con un control de vehículo, un constructo de un anticuerpo de isotipo correspondiente (el mismo isotipo que el anticuerpo anti-CD38 de la fig. 1) dirigido contra un antígeno irrelevante fusionado con interferón alfa atenuado (145D), o una combinación de constructo de fusión de anticuerpo de isotipo correspondiente-interferón alfa atenuado y lenalidomida. Ninguno de dichos agentes o combinación de agentes fue capaz de evitar el crecimiento tumoral, aunque la lenalidomida sola o en combinación con un constructo de fusión irrelevante retrasó la aparición de crecimiento tumoral rápido.
La fig. 3A-3J muestra los volúmenes tumorales en ratones SCID individuales con xenoinjerto tumoral de mieloma múltiple NCI-H929 como función del tiempo tras el tratamiento con un control de vehículo, lenalidomida sola diariamente a una dosis de 25 mg/kg mediante inyección intraperitoneal durante 21 días, un anticuerpo anti-CD38 (A10.21) fusionado con un interferón alfa-2b humano aglucosilado atenuado (T106A) una dosis o frecuencia de dosis para la inhibición tumoral submáxima, o diversas combinaciones de lenalidomida y anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón aglucosilado atenuado a dosis o frecuencias de dosis para la inhibición tumoral submáxima tal como se define en la Tabla 5.
La fig. 4 muestra los efectos sobre la supervivencia (gráfico de Kaplan-Meier) de la combinación de niveles de dosis subóptimos o intervalos de dosis de un anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón-alfa-2b aglucosilado atenuado y lenalidomida en ratones SCID en los que se ha implantado la línea celular de mieloma humano NCI-H929.
La fig. 5 muestra la mediana de volumen tumoral en ratones SCID con un xenoinjerto tumoral de mieloma múltiple como función del tiempo tras el tratamiento con un control de vehículo, un constructo que incluye un anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón alfa-2b atenuado (145D), pomalidomida sola, una combinación de interferónalfa y pomalidomida, o una combinación del constructo de fusión de anti-CD38-interferón alfa atenuado y pomalidomida. El tratamiento con anti-CD38-IFN-alfa2b atenuado solo causó un encogimiento robusto de los tumores que fue estable durante todo el estudio, aunque los animales tratados con el constructo solo mostraron cierto nuevo crecimiento tumoral en 7 de los 10 ratones durante el tratamiento. La combinación de pomalidomida y anti-CD38-IFN alfa2b atenuado también fue capaz de encoger tumores, pero un número sustancialmente inferior de ratones (4 de 10 ratones) mostraron nuevo crecimiento tumoral durante el tratamiento.
Descripción detallada
Se utilizan diversos términos referentes a aspectos de la exposición durante toda la especificación y reivindicaciones. Tales términos presentan su significado ordinario en la técnica, a menos que se indique lo contrario. Otros términos definidos específicamente deben interpretarse de una manera consistente con la definición proporcionada en la presente memoria.
Los términos sujeto y paciente se utilizan intercambiablemente e incluyen cualesquiera mamíferos, incluyendo mamíferos de compañía y de granja, así como roedores, incluyendo ratones, conejos y ratas, y otros roedores. Resultan más preferentes los primates no humanos, tales como los monos Cynomolgus, y los seres humanos resultan altamente preferentes.
Una molécula, tal como un anticuerpo, ha sido “aislada” en el caso de que haya sido alterada y/o extraída de su medio natural por intervención humana.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las formas singulares “un” o “una” y “el” o “ la” incluyen los referentes plurales, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “resistencia” respecto a cualquier cáncer, tumor, neoplasia maligna o premaligna indicada en la presente memoria, se refiere a que el cáncer, tumor, neoplasia maligna o premaligna es refractario, no responde o no resulta totalmente eliminado por el tratamiento con lenalidomida o pomalidomida, y/o por el tratamiento con el constructo de CD38-IFN alfa-2b atenuado. La resistencia puede producirse al inicio del tratamiento o puede consolidarse durante el tratamiento tras un periodo de sensibilidad positiva.
El término “sinergia” o tal como se utiliza en la presente memoria con respecto a los efectos de tratamiento tumoral de la combinación de lenalidomida o pomalidomida y un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado (p.ej., tratamiento tumoral sinérgico), comprende la inhibición del crecimiento tumoral, incluyendo la supresión tumoral, el retraso del crecimiento o nuevo crecimiento tumoral, y/o la eliminación sustancial de tumores establecidos, e incluyendo la inhibición del reestablecimiento del tumor tras el cese del tratamiento, que es significativamente superior en términos de la cantidad, grado, nivel de inhibición y/o tasa, y/o significativamente más prolongado en términos del tiempo de reestablecimiento inhibido respecto a los efectos de tratamiento tumoral de la lenalidomida o pomalidomida o del constructo anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado solo, o respecto a un efecto de tratamiento tumoral aditivo de los agentes aislados. De esta manera, una “cantidad sinérgicamente eficaz” de lenalidomida o pomalidomida o una “cantidad sinérgicamente eficaz” de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado es una cantidad a la que se produce la “sinergia” de la lenalidomida o pomalidomida y un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado, incluyendo una cantidad a la que ambos agentes actúan sinérgicamente para inhibir, retrasar o suprimir sustancialmente el crecimiento tumoral, eliminan sustancialmente tumores establecidos, y/o inhiben, retrasan o suprimen sustancialmente el reestablecimiento tumoral.
Un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado comprende un anticuerpo que se une específicamente a CD38 que está unido a un interferón (IFN) alfa-2b atenuado. El anticuerpo puede unirse a IFN alfa-2b mediante conjugación, entrecruzamiento o mediante fusión mediante un conector o mediante un enlace peptídico entre al anticuerpo y la molécula de IFN.
Se ha observado de acuerdo con la invención que un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado puede actuar sinérgicamente con lenalidomida o pomalidomida inhibiendo el crecimiento tumoral y, en algunos casos, eliminando tumores de mieloma múltiple in vivo. Esta sinergia era superior a un mero efecto aditivo. Por ejemplo, se observó además que la mayoría de tumores tratados con dicha combinación no se reestablecieron durante o después del cese del tratamiento, mientras que los tumores tratados con una dosis subóptima de lenalidomida o pomalidomida o una dosis subóptima del constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa2b atenuado por sí solo se reestablecieron durante el tratamiento y continuaron creciendo en volumen tras el cese del tratamiento. Se observó además que dicha combinación podía superar una resistencia preexistente o inducida del tumor a la lenalidomida. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona terapias de combinación para el tratamiento del cáncer, y preferentemente para el tratamiento del mieloma múltiple. Se dan a conocer en la presente memoria sistemas de terapia de combinación que comprenden un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, composiciones que comprenden un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, métodos para tratar el cáncer mediante la administración de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida en un paciente de cáncer, y kits que comprende un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, e instrucciones para utilizar el constructo y lenalidomida o pomalidomida como terapia de combinación en un método para el tratamiento del cáncer. La exposición también proporciona métodos para potenciar la actividad antitumoral del tratamiento de lenalidomida o pomalidomida, mediante combinación del tratamiento de lenalidomida con un tratamiento con un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado. Alternativamente o adicionalmente, la exposición proporciona métodos para potenciar el tratmaiento con un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado mediante la combinación con el tratamiento de lenalidomida o pomalidomida. Los métodos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo in vitro, ex vivo, in vivo o in situ.
En un aspecto, la exposición proporciona una terapia de combinación que comprende un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN-alfa 2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida. El constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN-alfa 2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida preferentemente se encuentran en una cantidad eficaz para tratar un tumor. En algunos aspectos, el constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado y la lenalidomida o pomalidomida se encuentran en una cantidad sinérgicamente eficaz para tratar un tumor. El tumor comprende linfoma de células B, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda. En algunos aspectos, una terapia de combinación comprende una composición que comprende un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado y un portador farmacéuticamente aceptable y una composición que comprende lenalidomida o pomalidomida y un portador farmacéuticamente aceptable.
Como parte del constructo, el anticuerpo anti-CD38 puede ser un anticuerpo monoclonal, y más preferentemente es un anticuerpo monoclonal de longitud completa que comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera. En algunos aspectos, un anticuerpo anti-CD38 puede comprender derivados o fragmentos o partes de anticuerpos que conservan la especificidad de unión a CD38, y también preferentemente comprenden la mayor parte o toda la afinidad de la molécula de anticuerpo parental (p.ej., para CD38). Los derivados pueden comprender por lo menos una región variable (una región variable de cadena pesada o de cadena ligera). Entre otros ejemplos de derivados y fragmentos de anticuerpo adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, anticuerpos con especificidad poliepitópica, anticuerpos biespecíficos, anticuerpos multiespecíficos, diacuerpos, moléculas de cadena sencilla, así como moléculas de Fab, F(ab')2, Fd, Fabc y Fv, anticuerpos de cadena sencilla (Sc), anticuerpos Fv de cadena sencilla (scFv), cadenas ligeras de anticuerpo individuales, cadenas pesadas de anticuerpo individuales, fusiones entre cadenas de anticuerpo y otras moléculas, monómeros o dímeros de cadena pesada, monómeros o dímeros de cadena ligera, dímeros que consisten en una cadena pesada y una cadena ligera, y otros multímeros. Los anticuerpos Fv de cadena sencilla pueden ser multivalentes. Todos los isotipos de anticuerpo pueden utilizarse para producir derivados, fragmentos y partes de anticuerpo. Los derivados, fragmentos y/o partes de anticuerpo pueden producirse recombinantemente y expresarse mediante cualquier tipo celular, procariótica o eucariótica.
Para la utilización en el tratamiento de seres humanos, los anticuerpos no derivados de seres humanos pueden alterarse estructuralmente para ser menos antigénicos tras la administración en un paciente humano, incluyendo mediante desinmunización, quimerización o humanización o superhumanización. En algunos aspectos, los anticuerpos son anticuerpos humanizados. Los anticuerpos humanizados son aquellos en los que los aminoácidos directamente participantes en la unión de antígeno, p.ej., las regiones determinantes de complementariedad (RDC) y, en algunos casos, las regiones marco (RM), o partes de las mismas, de las cadenas pesadas y/o ligeras no son de origen humano, mientras que el resto de los aminoácidos en el anticuerpo son humanos o, de otro modo, de origen humano, p.ej., un andamiaje de anticuerpo humano. Los anticuerpos humanizados incluyen además anticuerpos en los que uno o más residuos de la proteína humana son modificados por una o más sustituciones de aminoácido y/o se sustituye uno o más residuos de RM de la proteína humana por los residuos no humanos correspondientes. Los anticuerpos humanizados pueden comprender además residuos que se encuentran en el anticuerpo humano o en el anticuerpo no humano. Un anticuerpo humanizado puede ser un anticuerpo superhumanizado, p.ej., tal como se indica en la patente US n° n° 7.732.578. Los anticuerpos pueden ser anticuerpos quiméricos humanizados. Entre los anticuerpos humanizados se incluyen además anticuerpos con secuencias de región constante, p.ej., secuencias de marco de región variable que son secuencias de consenso artificiales basadas en múltiples anticuerpos humanos.
En aspectos altamente preferentes, los anticuerpos anti-CD38 son totalmente humanos. Los anticuerpos totalmente humanos son aquellos en los que la molécula completa es humana o, de otro modo, de origen humano, o incluye una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a las secuencias de anticuerpo humano. Entre los anticuerpos totalmente humanas se incluyen los obtenidos de una biblioteca del gen V humano, por ejemplo, donde se expresan recombinantemente genes humanos codificantes de regiones variables de anticuerpos. Los anticuerpos totalmente humanos pueden expresarse en otros organismos (p.ej., ratones y tecnología xenomouse) o células de otros organismos transformados con genes codificantes de anticuerpos humanos. Entre los anticuerpos totalmente humanos pueden incluirse, sin embargo, residuos aminoácidos no codificados por secuencias humanas, p.ej., mutaciones introducidas mediante mutagénesis aleatoria o dirigida a sitio.
Los anticuerpos anti-CD38 pueden ser anticuerpos de longitud completa de cualquier clase, por ejemplo, IgG1, IgG2 o IgG4. En realizaciones particulares, los anticuerpos anti-CD38 son anticuerpos de IgG4 de longitud completa. Los dominios constantes de tales anticuerpos son preferentemente humanos. Las regiones variables de tales anticuerpos pueden ser de origen no humano o preferentemente son de origen humano o son humanizadas. Los fragmentos de anticuerpo también pueden utilizarse en lugar de los anticuerpos de longitud completa.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender marcos proteicos no derivados de inmunoglobulina. Por ejemplo, puede hacerse referencia a Ku y Schutz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6552-6556, 1995), que describe una proteína manojo de cuatro hélices citocromo b562 que presenta dos bucles aleatorizados para crear RDC, que se han seleccionado para la unión a antígenos.
Pueden existir variaciones de secuencia naturales entre las cadenas pesadas y ligeras y los genes que las codifican y, por lo tanto, los expertos ordinarios en la materia se esperaría que encontrasen algún nivel de variación dentro de las secuencias de aminoácidos, o los genes que los codifican, de los anticuerpos indicados y ejemplificados en la presente memoria. Comprendidos dentro del término anticuerpo se encuentran variantes de secuencia que mantienen la especificidad de unión a CD38 y que preferentemente mantienen sustancialmente la afinidad del anticuerpo parental. Dicha expectativa se debe en parte a la degeneración del código genético, así como al conocido éxito evolutivo de las variaciones conservadoras de la secuencia de aminoácidos, que no altera apreciablemente la naturaleza de la proteína codificada. De acuerdo con lo anterior, tales variantes y homólogos se consideran sustancialmente iguales entre sí y se encuentran comprendidos dentro del alcance de la exposición. De esta manera, los anticuerpos incluyen variantes que presentan sustituciones de aminoácidos únicas o múltiples, deleciones, adiciones o sustituciones que conservan las propiedades biológicas (p.ej., la especificidad de unión y la afinidad de unión) de los anticuerpos parentales. Las variantes son preferentemente conservadoras, pero pueden ser no conservadoras.
Las posiciones de aminoácidos asignadas a regiones determinantes de complementariedad (RDC) y regiones marco (RM) pueden definirse según Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 y 1991 (también denominado en la presente memoria sistema de numeración de Kabat). Además, las posiciones aminoácidos asignadas a las RDC y RM pueden definirse según el esquema de numeración de Chothia mejorado (http://www.bioinfo.org.uk/mdex.html). La región constante de cadena pesada de un anticuerpo puede definirse mediante el sistema de numeración EU (Edelman, G.M. et al. Proc. Natl. Acad. USA 63:78-85, 1969).
Según el sistema de numeración de Kabat, las RM y RDC de VH pueden estar situadas de la manera siguiente: residuos 1-30 (RM1), 31-35 (RDC1), 36-49 (RM2), 50-65 (RDC2), 66-94 (RM3), 95-102 (RDC3) y 103- 113 (RM4), y las RM y RDC de v L se posicionan de la manera siguiente: residuos 1-23 (Rm 1), 24-34 (RDC1), 35-49 (Rm 2), 50-56 (RDC2), 57-88 (RM3), 89-97 (RDC3) y 98-107 (RM4). En algunos casos, las regiones variables pueden incrementarse en longitud y según el sistema de numeración de Kabat, algunos aminoácidos pueden designarse mediante un número seguido de una letra. La presente especificación no se encuentra limitada a las RM y RDC tal como se definen mediante el sistema de numeración de Kabat, sino que incluye todos los sistemas de numeración, incluyendo el sistema de numeración canónico o de Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-17, 1987; Chothia et al., Nature 342:877-83, 1989, y/o Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-48, 1997; el sistema de numeración de Honnegher et al., J. Mol. Biol., 309:657-70, 2001; o el sistema IMGT comentado en Giudicelli et al., Nucleic Acids Res. 25:206-11, 1997. En algunos aspectos, las RDC se definen según el sistema de numeración de Kabat.
En algunos aspectos particulares, para cualquiera de los subdominios de RDC2 de cadena pesada indicados en la presente memoria, según el sistema de numeración de Kabat, los cinco aminoácidos C-terminales podrían no participar directamente en la unión de antígeno y, de acuerdo con ello, se entenderá que uno o más cualesquiera de estos cinco aminoácidos C-terminales puede sustituirse por otro aminoácido natural sin afectar de manera sustancialmente adversa la unión de antígenos. En algunos aspectos, para cualquiera de los subdominios de RDC1 de cadena ligera indicados en la presente memoria, según el sistema de numeración de Kabat, los cuatro aminoácidos N-terminales pueden no participar directamente en la unión de antígeno, y de acuerdo con ello, se entenderá que puede sustituirse uno o más cualesquiera de dichos cuatro aminoácidos por otros aminoácidos naturales sin afectar de manera sustancialmente adversa la unión de antígeno. Por ejemplo, tal como describen Padlan et al., FASEB J.
9:133-139, 1995, los cinco aminoácidos C-terminales de la RDC2 de cadena pesada y/o los cuatro aminoácidos N-terminales de la RDC1 de cadena ligera pueden no participar en la unión de antígenos. En algunos aspectos, tanto la RDC2 de cadena pesada como la RDC1 de cadena ligera no participan directamente en la unión de antígeno.
En algunos aspectos, los análogos químicos de aminoácidos pueden utilizarse en los anticuerpos indicados y/o ejemplificados en la presente memoria. La utilización de análogos químicos de aminoácidos resulta útil, por ejemplo, para estabilizar las moléculas, tal como se requeriría para la administración en un sujeto. Entre los análogos de los aminoácidos contemplados en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, modificaciones de cadenas laterales, la incorporación de aminoácidos no naturales y/o sus derivados durante la síntesis peptídica, polipeptídica o proteica, y la utilización de entrecruzantes y otros métodos que imponen restricciones conformacionales a la molécula proteica o a sus análogos.
Los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender modificaciones o fracciones post-traduccionales, que pueden presentar un impacto sobre la actividad o estabilidad del anticuerpo. Entre estas modificaciones o fracciones se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fracciones metiladas, acetiladas, glucosiladas, sulfatadas, fosforiladas, carboxiladas y amidadas y otras fracciones que son bien conocidas de la técnica. Entre las fracciones se incluye cualquier grupo químico o combinaciones de grupos comúnmente observados en moléculas de inmunoglobulina naturalmente o de otro modo añadidas a anticuerpos mediante sistemas de expresión recombinante, incluyendo sistemas de expresión procarióticos y eucarióticos.
Entre los ejemplos de modificaciones de cadena lateral contemplados en la exposición se incluyen modificaciones de grupos amino, tales como la alquilación reductora mediante reacción con un aldehído seguido de la reducción con NaHB4; amidación con metilacetimidato; acilación con anhídrido acético; carbamoilación de grupos amino con cianato; trinitrobencilación de grupos amino con ácido 2,4,6-trinitrobenceno-sulfónico (TNBS); acilación de grupos amino con anhídrido succínico y anhídrido tetrahidroftálico, y piridoxilación de lisina con piridoxal-5-fosfato seguido de reducción con NaHB4.
El grupo guanidina de los residuos arginina puede modificarse mediante la formación de productos de condensación heterocíclicos con reactivos tales como 2,3-butanodiona, fenilglioxal y glioxal. El grupo carboxilo puede modificarse mediante activación con carbodiimida mediante formación de O-acilisourea seguido de la posterior derivación, por ejemplo, en la amida correspondiente. Los grupos sulfhidrilo pueden modificarse mediante métodos tales como la carboximetilación con ácido yodoacético o yodoacetamida; la realización de oxidación ácida en ácido cisteico; la formación de disulfuros mixtos con otros compuestos tiol; la reacción con maleimida, anhídrido maleico u otra maleimida sustituida; la formación de derivados mercuriales utilizando 4-cloromercuribenzoato, ácido 4­ cloromercurifenilsulfónico, cloruro de fenilmercurio, 2-cloromercuri-4-nitrofenol y otros mercuriales; la carbamoilación con cianato a pH alcalino. Los residuos triptófano pueden modificarse mediante, por ejemplo, oxidación con N-bromosuccinimida o alquilación del anillo indol con bromuro de 2-hidroxi-5-nitrobencilo o haluros de sulfenilo. Los residuos de tirosina, por otra parte, pueden alterarse mediante nitración con tetranitrometano para formar un derivado 3-nitrotirosina. La modificación del anillo imidazol de un residuo de histidina puede llevarse a cabo mediante alquilación con derivados de ácido yodoacético o N-carbetoxilación con dietilpirocarbonato.
Pueden utilizarse entrecruzantes, por ejemplo para estabilizar las conformaciones 3D de los anticuerpos anti-CD38 y los constructos de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado, utilizando entrecruzantes homobifuncionales, tal como los imidoésteres bifuncionales que presentan grupos espaciadores de (CH2)n con n=1 a n=6, glutaraldehído, ésteres de N-hidroxisuccinimida y reactivos heterobifuncionales que habitualmente contienen una fracción aminorreactiva, tal como N-hidroxisuccinimida y otra fracción reactiva con grupo específico, tal como una fracción maleimido o ditio (SH) o carbodiiimida (COOH). En algunos aspectos, los anticuerpos pueden derivatizarse con grupos protectores/bloqueantes conocidos para evitar el corte proteolítico o potenciar la actividad o estabilidad.
Los anticuerpos anti-CD38 pueden ser de afinidad madurada, o pueden comprender cambios de aminoácidos que reducen la inmunogenicidad, por ejemplo mediante la eliminación de motivos predichos de unión a CMH de clase II. La utilidad terapéutica de los anticuerpos indicados en la presente memoria puede potenciarse adicionalmente mediante modulación de sus características funcionales, tales como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC, por sus siglas en inglés), semivida sérica, biodistribución y unión a receptores de Fc, o la combinación de cualquiera de ellos. Esta modulación puede conseguirse mediante métodos de ingeniería de proteínas, glucoingeniería o químicos. Dependiendo de la aplicación terapéutica requerida, podría resultar ventajoso incrementar o reducir cualquiera de dichas actividades. Un ejemplo de glucoingeniería utiliza el método Potelligent® tal como se describe en Shinkawa T. et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-73.
Los anticuerpos anti-CD38 pueden incluir modificaciones que modulan su semivida sérica y biodistribución, incluyendo modificaciones que modulan la interacción del anticuerpo con el receptor de Fc neonatal (FcRn), un receptor con un papel clave en la protección de la IgG frente al catabolismo, y el mantenimiento de una concentración sérica elevada de anticuerpo. Pueden producirse modificaciones moduladoras de la semivida sérica en la región Fc de IgG1 o IgG4, incluyendo la triple sustitución de M252Y/S254T/T256E (numeración según el sistema de numeración de EU (Edelman G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA 63:78-85, 1969)), (p.ej., SEC ID n° 13, SEC ID n° 14, SEC ID n° 15, SEC ID n° 16), tal como se describe en la patente US n° 7.083.784. Pueden producirse otras sustituciones en las posiciones 250 y 428; ver, p.ej., la patente US n° 7.217.797, así como las posiciones 307, 380 y 434; ver, p.ej., el documento n° WO 00/42072. Los ejemplos de sustituciones de aminoácido de dominio constante que modulan la unión a receptores de Fc y la posterior función mediada por dichos receptores, incluyendo la unión de FcRn y la semivida sérica, se describen en las publicaciones de patente US n°2009/0142340, n° 2009/0068175 y n° 2009/0092599. Los anticuerpos desnudos pueden presentar la lisina C-terminal de la cadena pesada omitida o eliminada para reducir la heterogeneidad. La sustitución de S228P (numeración de EU) en la IgG4 humana puede estabilizar el intercambio in vivo de brazo Fab de anticuerpo (Labrin et al., Nature Biotechnology 27:8; 767-773, 2009).
Los glicanos unidos a moléculas de anticuerpo es conocido que influyen sobre las interacciones del anticuerpo con receptores de Fc y receptores de glicano y, de esta manera, influyen sobre la actividad del anticuerpo, incluyendo la semivida en suero. Por lo tanto, determinadas glucoformas que modulan actividades de anticuerpo deseadas pueden proporcionar una ventaja terapéutica. Entre los métodos para generar glucoformas manipuladas se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los descritos en la patente US n° 6.602.684, n° 7.326.681 y n° 7.388.081 y la publicación de patente n° WO 08/006554. Alternativamente, las secuencias de anticuerpo pueden modificarse para eliminar los sitios de unión a glicoforma relevantes.
Los anticuerpos anti-CD38 preferentemente presentan una afinidad de unión para un epítopo sobre CD38 que incluye una constante de disociación (Kd) inferior a aproximadamente 1 x 10'4 M. En algunas realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'5 M. En todavía otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'6 M. En otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'7 M. En otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'8 M. En otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'9 M. En otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'1° M. En todavía otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'11 M. En algunas realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'12 M. En otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'13 M. En otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'14 M. En todavía otras realizaciones, la Kd es inferior a aproximadamente 1 x 10'15 M. Los valores de afinidad se refieren a los obtenidos mediante metodologías estándares, incluyendo la resonancia de plasmón superficial, tal como análisis Biacore™ o un análisis utilizando un sistema de inmersión y lectura Octet® Red 96 (Forte Bio).
Los anticuerpos anti-CD38 preferentemente son capaces de unión a las células positivas para CD38. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 100 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 75 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 50 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 30 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 25 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 20 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 18 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 15 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 13 nM. El anticuerpo puede unirse a una célula positiva para CD38 con un valor de EC50 inferior a aproximadamente 10 nM.
Los anticuerpos anti-CD38 dados a conocer en la presente memoria pueden comprender una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 17, SEC ID n° 19 ó SEC ID n° 20. Los anticuerpos dados a conocer en la presente memoria pueden comprender una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 21 o SEC ID n° 23. En algunos aspectos, la secuencia de aminoácidos de cadena pesada SEC ID n° 17, excluya la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 24. En algunos aspectos, la secuencia de aminoácidos de cadena ligera SEC ID n° 21, excluya la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 25. Pueden manipularse variantes de tales anticuerpos anti-CD38 y expresarse de manera que los anticuerpos presenten una inmunogenicidad reducida, estabilidad incrementada y semivida potenciada en circulación sin una pérdida significativa de especificidad o afinidad del anticuerpo del antígeno CD38. Estos anticuerpos variantes pueden fusionarse con un interferón atenuado.
El anticuerpo de la invención puede comprender una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 18 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 27.
El anticuerpo anti-CD38 dado a conocer en la presente memoria puede comprender parejas particulares de cadena pesada y cadena ligera. Cualquiera de las cadenas pesadas que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 17 pueden emparejarse con cualesquiera cadenas ligeras que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 21. Cualquiera de las cadenas pesadas que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 18 pueden emparejarse con cualesquiera cadenas ligeras que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 22. Cualquiera de las cadenas pesadas que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 19 pueden emparejarse con cualesquiera cadenas ligeras que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 21. Cualquiera de las cadenas pesadas que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 20 pueden emparejarse con cualesquiera cadenas ligeras que presentan las secuencias de aminoácidos SEC ID n° 23.
Dado a conocer en la presente memoria, el anticuerpo anti-CD38 puede comprender una pareja de cadena pesada y una cadena ligera de la Tabla 1, Tabla 2 o Tabla 3. El anticuerpo anti-CD38 puede comprender una pareja de cadena pesada y cadena ligera de la Tabla 4. El anticuerpo anti-CD38 puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 27 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29.
Tabla 1. Parejas de regiones variables de cadena pesada y de cadena ligera
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Tabla 1 (continuación)
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Tabla 1 (continuación)
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Tabla 2. Parejas de regiones variables de cadena pesada y de cadena ligera
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Tabla 2 (continuación)
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Tabla 2 (continuación)
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Tabla 2 (continuación)
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Tabla 2 (continuación)
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Tabla 3. Parejas de regiones variables de cadena pesada y de cadena ligera
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Tabla 4. Parejas de regiones variables de cadena pesada y de cadena ligera
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El anticuerpo anti-CD38 puede ser un anticuerpo anti-CD38 descrito en la técnica. Entre los ejemplos de anticuerpos anti-CD38 que pueden utilizarse tal como se indica en la presente memoria se incluyen anticuerpos descritos en las patentes US n° 5.545.405, n° 7.829.673, n° 8.088.896 o n° 8.153.765, o descritos en las publicaciones de patente n° 2002/0164788, n° 2003/0211553, n° 2009/0076249, n° 2009/0123950 o n° 2010/0285004.
Como parte del constructo, el anticuerpo anti-CD38 preferentemente se une a una forma atenuada de IFN alfa-2b. La atenuación de IFN alfa-2b se refiere a la actividad biológica del interferón alcanzada mediante la unión de un receptor de interferón sobre una superficie celular. La atenuación puede conseguirse mediante la introducción de determinados cambios de aminoácidos en la secuencia proteica del interferón.
Una molécula de interferón atenuado se une a un anticuerpo anti-CD38 de manera que el anticuerpo puede servir como vehículo de transferencia para el interferón atenuado, transportándolo a células positivas para c D38 con una disminución resultante de la actividad de interferón fuera de diana causada por la molécula de interferón atenuado. Un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado incluye, aunque sin limitación, cualquier anticuerpo descrito o ejemplificado en la presente memoria que se une específicamente a CD38 que se une a una proteína de IFN alfa-2b atenuado, incluyendo una IFN alfa-2b de SEC ID n° 3, SEC ID n° 4, SEC ID n° 5, SEC ID n° 6, SEC ID n° 7, SEC ID n° 211, SEC ID n° 212 ó SEC ID n° 213.
CD38 humano comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1 y CD38 de mono Cynomolgus comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2.
El anticuerpo anti-CD38 se utiliza como vehículo de transferencia para el interferón alfa-2b atenuado. Sin pretender limitarse a ninguna teoría o mecanismo o acción en particular, se cree que el anticuerpo, como vehículo de transferencia, compensa la capacidad disminuida de la molécula de interferón de unirse a su receptor (su atenuación). En este sentido, el interferón atenuado presenta una capacidad reducida de interactuar con su receptor sobre células sanas, y particularmente células que no expresan CD38. Se cree que, llevando el interferón atenuado a la proximidad de su receptor sobre las células positivas para CD38, los anticuerpos pueden potenciar la capacidad del interferón atenuado de unirse a su receptor relevante e inducir un efecto terapéutico, mostrando una capacidad reducida de inducir efectos no deseables sobre las células sanas que no expresan CD38. La unión del interferón atenuado a un anticuerpo anti-CD38 no afecta significativamente la capacidad del anticuerpo de unirse específicamente a CD38 sobre las células que expresan CD38, incluyendo células in vivo.
Los anticuerpos pueden fusionarse con ligandos atenuados, por ejemplo, para formar constructos de anticuerpoligando atenuado, que muestran un índice de especificidad de antígeno (IEA) elevado con respecto a rutas de señalización activadora debido a la acción del ligando atenuado sobre un receptor de superficie celular. Estos constructos se basan en la observación de que, en el contexto de un constructo de anticuerpo-ligando, la parte de ligando puede mutarse de manera que la actividad de ligando sobre las células negativas para antígeno se atenúa drásticamente, mientras que la actividad de ligando sobre las células positivas para antígeno sólo resulta atenuada modestamente, o nada en absoluto. Tales constructos muestran una potencia uno, dos, tres, cuatro o cinco órdenes de magnitud mayor sobre las células positivas para antígeno, comparado con células negativas para antígeno, que el ligando libre. En algunos aspectos, el constructo de anticuerpo-ligando atenuado conserva por lo menos 1%, por lo menos 10%, por lo menos 20%, por lo menos 30%, por lo menos 40% o por lo menos 50% de la potencia sobre células positivas para antígeno que el ligando libre (es decir, no unido a un anticuerpo) no atenuado. En algunos aspectos, el constructo de anticuerpo-ligando atenuado conserva por lo menos 30%, por lo menos 50%, por lo menos 75% o por lo menos 90% de la actividad máxima del ligando libre (es decir, no unido a un anticuerpo) no atenuado. La actividad máxima incluye la cantidad de actividad de señalización (o efecto posterior de la misma) en la parte de meseta elevada de una curva de dosis-respuesta, donde incrementos adicionales del agente no incrementan adicionalmente el nivel de la respuesta.
En algunos aspectos, la fusión de anticuerpo y la inclusión de una o más mutaciones atenuantes en el ligando interferón incrementa el índice de especificidad de antígeno (IEA) en más de 10 veces, preferentemente en más de 50 veces, preferentemente en más de 100 veces, preferentemente en más de 1000 veces, o preferentemente en más de 10.000 veces, respecto a un anticuerpo sin una fusión. El IEA comprende la potencia incrementada en varias veces de la actividad de señalización del constructo de anticuerpo-ligando de IFN respecto al ligando polipeptídico no mutado libre sobre las células positivas para antígeno, multiplicada por la potencia reducida en varias veces en la actividad de señalización respecto al ligando polipeptídico no mutado libre sobre las células diana negativas para antígeno. La potencia puede representarse cuantitativamente mediante el valor de EC50, que es el punto medio matemático de una curva de dosis-respuesta, en la que la dosis se refiere a la concentración de ligando o constructo de anticuerpo-ligando en un ensayo, y la respuesta se refiere a la respuesta cuantitativa de las células a la actividad de señalización del ligando a una dosis particular. De esta manera, por ejemplo, en el caso de que se muestre que un primer compuesto posee una EC50 (expresada, por ejemplo, en unidades molares) que es 10 veces inferior a la EC50 de un segundo compuesto sobre las mismas células, típicamente medida mediante el mismo método, se dice que el primer compuesto presenta una potencia 10 veces más elevada. A la inversa, en el caso de que se muestre que un primer compuesto posee una EC50 que es 10 veces inferior a la EC50 de un segundo compuesto sobre las mismas células, típicamente medida mediante el mismo método, se dice que el primer compuesto presenta una potencia 10 veces más elevada.
El ligando interferón alfa-2b unido al anticuerpo anti-CD38 preferentemente comprende alteraciones en su secuencia de aminoácidos, incluyendo mutaciones puntuales y/o deleciones que provocan que el interferón sea menos activo en la estimulación de sus receptores respectivos sobre células que no presentan expresión en superficie celular del antígeno CD38 al que se une el anticuerpo. Se da a conocer en la presente memoria una variante preferente de interferón alfa que comprende un cambio de aminoácido en la posición 168 de la secuencia de aminoácidos del interferón alfa-2b de SEC ID n° 8. Por ejemplo, el aminoácido en la posición 168, que es una alanina en la molécula de IFN alfa-2b parental (SEC ID n° 8) preferentemente se cambia a una glicina (Gly/G) (SEC ID n° 6) o ácido aspártico (Asp/D) (SEC Id n° 3). Se da a conocer en la presente memoria, la IFN alfa-2b puede truncarse en su extremo N-terminal al fusionar la IFN-alfa-2b a un dominio constante de cadena pesada de IgG, tal como el dominio constante de cadena pesada de la IgG1 humana o la IgG4 humana. La IFN-alfa2b truncada no presenta los veintitrés aminoácidos N-terminales de SEC ID n° 8 (Met 1 hasta Gly 23 han sido delecionados) y la IFN-alfa2b truncada comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4. La IFN-alfa2b truncada puede comprender además el cambio de aminoácido en lo que anteriormente era la posición 168, pero que se convierte en la posición 145 en la proteína truncada (p.ej., la alanina 168 se convierte en alanina 145). En la IFN-alfa2b truncada, la alanina preferentemente se cambia por una glicina (Gly/G) (SEC ID n° 7) o ácido aspártico (Asp/D) (SEC ID n° 5). El interferón con la alteración A145D (SEC ID n° 3 o SEC ID n° 5) resulta particularmente preferente como el interferón atenuado unido a los anticuerpos de la exposición. Cualquiera de dichas versiones atenuadas con mutación puntual de IFN-alfa puede unirse a cualquier anticuerpo indicado en la presente memoria, por ejemplo, como constructo de anticuerpo-interferón atenuado. En algunos aspectos, la unión de una proteína IFN-alfa2B no mutada, tal como SEC ID n° 8, a un anticuerpo anti-CD38 atenúa las actividades biológicas de la molécula de interferón. En la presente exposición, se utiliza intercambiablemente el interferón atenuado, la IFN alfa-2b atenuado, la IFN alfa-2b A145D y la IFN alfa-2b A145G.
En aspectos altamente preferentes, el anticuerpo anti-CD38 se fusiona con un interferón alfa-2b atenuado que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 211], SEC ID n° 212 ó SEC ID n° 213. En dichas moléculas de interferón alfa-2b atenuado, los 23 aminoácidos N-terminales de la molécula parental de interferón alfa-2b se delecionan, resultando en una variante por truncado que presenta 165 aminoácidos, de manera que el aminoácido número 24 de lla molécula parental de interferón alfa-2b se convierte en el aminoácido número 1 de la variante por truncado. En estas variantes de truncado, pueden sustituirse determinados aminoácidos adicionales. Por ejemplo, la treonina en la posición 106 puede cambiarse a una alanina (T106A) con el fin de eliminar un sitio de glucosilación (interferón alfa-2b aglucosilado) (p.ej., SEC ID n° 211). Adicionalmente, la alanina en la posición 145 de la variante por truncado puede cambiarse por ácido aspártico (SEC ID n° 212) o puede cambiarse a glicina (SEC ID n° 213).
En algunos aspectos, el enlace entre el anticuerpo y el interferón comprende una fusión, por ejemplo, un enlace peptídico entre el extremo N-terminal o el extremo C-terminal del interferón y el extremo N-terminal o C-terminal de la cadena pesada o la cadena ligera del anticuerpo. En un aspecto preferente, no se encuentra presente ningún conector entre el anticuerpo y el interferón (aparte del enlace peptídico sintetizado ribosómicamente entre el último aminoácido C-terminal del primer componente de la proteína de fusión y el aminoácido N-terminal del segundo componente de la proteína de fusión) y el anticuerpo y el interferón están, de esta manera, directamente fusionados. Se cree que la fusión directa, sin un péptido conector intermedio, proporciona por lo menos un grado medible de atenuación de la proteína interferón, y también se cree que esta atenuación es aditiva con la atenuación de la proteína interferón que nace de las mutaciones introducidas en la proteína del interferón, incluyendo las indicadas o ejemplificadas en la presente memoria. Por ejemplo, tal como se da a conocer en la presente memoria, el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 216 (cadena pesada e interferón) y la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 217 (cadena ligera).
En algunos aspectos, el constructo incluye un tramo intermedio de aminoácidos entre el último aminoácido C-terminal de la primera proteína del constructo y el aminoácido N-terminal de la segunda proteína del constructo. La longitud de dicho conector peptídico es de 1 a 50, preferentemente de 1 a 20 aminoácidos. Las secuencias de tales conectores podría incluir secuencias que consisten principalmente en glicina y serina, por ejemplo, tal como la secuencia (G4S)n, en la que ‘n’ puede ser cualquier número entre 1 y aproximadamente 10, y preferentemente es entre 1 y aproximadamente 4.
Como modalidad terapéutica, y como parte de una terapia o régimen de tratamiento, el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado se empareja con lenalidomida. La lenalidomida, también conocida como (RS)-3-(4-Amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-i)piperidín-2,6-diona, presenta la fórmula química, Fórmula I:
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Como modalidad terapéutica alternativa, y como parte de una terapia o régimen de tratamiento, el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado puede emparejarse con pomalidomida. De esta manera, la pomalidomida puede sustituirse por lenalidomida en cualquiera de los sistemas, kits, métodos, composiciones o usos indicados o ejemplificados en la presente memoria. La pomalidomida, también conocida como (RS)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidín-3-i)isoindol-1,3-diona, presenta la fórmula química Fórmula II:
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En algunos aspectos, el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida se encuentran comprendidos, cada uno, en una composición. La composición puede utilizarse de acuerdo con una terapia de combinación. La terapia de combinación puede comprender una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición separada de lenalidomida o pomalidomida [o puede comprender una composición de ambos agentes juntos]. Dada a conocer en la presente memoria, una composición puede comprender por lo menos uno de cualquier auxiliar adecuado, tal como, aunque sin limitación, uno o más diluyentes, ligantes, estabilizadores, tampones, sales, solventes lipofílicos, conservantes, adyuvantes u otros portadores y/o excipientes adecuados. Los auxiliares farmacéuticamente aceptables resultan preferentes. El constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidoma puede formularse con un portador aceptable, tal como un portador farmacéuticamente aceptable. Entre los portadores adecuados se incluyen cualesquiera medios que no interfieran con la actividad biológica del anticuerpo y/o el interferón y preferentemente no resulten tóxico para el huésped en el que se administren. El portador puede ser una solución acuosa, tal como agua, solución salina o alcohol, o un tampón fisiológicamente compatible, tal como solución de Hank, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. El portador puede contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión.
Entre los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la composición se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, proteínas, péptidos, aminoácidos, lípidos y carbohidratos (p.ej., azúcares, incluyendo monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, tetrasacáridos y oligosacáridos; azúcares derivatizados, tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y otros azúcares conocidos, y polisacáridos o polímeros de azúcar), que pueden encontrarse presentes individualmente o en combinación, que comprenden solos o en combinación cualquier peso o volumen adecuado.
Entre los excipientes proteínas ejemplares se incluyen albúmina sérica, tal como albúmina de suero humano (ASH), albúmina humana recombinante (AHr), gelatina caseína y otras proteínas conocidas. Entre los aminoácidos representativos que también pueden funcionar en capacidad tamponadora se incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina y aspartamo. Un aminoácido preferente es la histidina. Un segundo aminoácido preferente es la arginina.
Entre los excipientes carbohidratos adecuados para la utilización en la composición se incluyen, por ejemplo, monosacáridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa y sorbosa; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa y celobiosa; polisacáridos, tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos y almidones; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol) y mioinositol. Son excipientes carbohidratos preferentes para la utilización en la exposición, manitol, trehalosa y rafinosa.
Las composiciones pueden incluir un tampón o un agente de ajuste del pH; típicamente, el tampón es una sal preparada a partir de un ácido o base orgánico. Entre los tampones representativos se incluyen sales de ácido orgánico, tales como sales de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido ftálico; Tris, hidrocloruro de trometamina o tampones de fosfato. Los tampones preferentes para la utilización en las composiciones son sales de ácido orgánico, tales como citrato.
Entre las composiciones pueden incluirse excipientes/aditivos poliméricos, tales como polivinilpirrolidonas, ficolls (un azúcar polimérico), dextratos (p.ej., ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina), polietilenglicoles, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes antiestáticos, surfactantes (p.ej., polisorbatos, tales como "TWEEN® 20" y "TWEEN® 80"), lípidos (p.ej., fosfolípidos y ácidos grasos), esteroides (p.ej., colesterol), agentes quelantes (p.ej., EDTA).
Las composiciones pueden formularse en vehículos de liberación sostenida o preparaciones de depósito. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo como sal poco soluble. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de transferencia adecuados para la utilización como portadores para los fármacos hidrofóbicos.
Las composiciones pueden formularse para la administración en un sujeto en cualquier forma de administración adecuada. Las composiciones pueden formularse para la administración oral, bucal, nasal, transdérmica, parenteral, inyectable, intravenosa, subcutánea, intramuscular, rectal o vaginal. Las composiciones pueden formularse en un vehículo de liberación controlada adecuado, con un adyuvante o como una formulación de depósito. La lenalidomida preferentemente se encuentra en una forma de administración sólida, tal como una píldora o tableta. El constructo es preferentemente una forma de administración líquida para la administración parenteral.
Entre las preparaciones para la administración parenteral se incluyen soluciones estériles listas para la inyección, productos solubles secos estériles listos para combinar con un solvente inmediatamente antes de la utilización, incluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para la inyección, productos insolubles secos estériles listados para la combinación con un vehículo inmediatamente antes de la utilización y emulsiones estériles.
Puede utilizarse un sistema de terapia de combinación que comprende un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado emparejado con lenalidomida o pomalidomida para, por ejemplo, inhibir, reducir, disminuir, bloquear o evitar la proliferación de una célula que expresa CD38 sobre su superficie. Puede utilizarse una terapia de combinación que comprende un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado emparejado con lenalidomida o pomalidomida, por ejemplo para inducir, facilitar o potenciar la apoptosis de una célula que expresa CD38 sobre su superficie. La célula que expresa CD38 puede ser un linfocito, un linfocito autoinmunológico o una célula tumoral, tal como una célula de leucemia, una célula de mieloma múltiple o una célula de linfoma. Preferentemente, una célula que expresa CD38 es una célula tumoral, y la célula tumoral puede ser resistente a lenalidomida o pomalidomida, incluyendo resistencia que aparece después de un periodo inicial de tratamiento de respuesta positiva, de manera que el tumor responde positivamente a las terapias de combinación.
Puede utilizarse un sistema de terapia de combinación que comprende un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado emparejado con lenalidomida o pomalidomida, para tratar un paciente que presenta un tumor que comprende y/o está mediado, por lo menos en parte, por células que expresan CD38 sobre su superficie. En algunos aspectos, los métodos para tratar un tumor generalmente comprenden administrar en un paciente que requiere tratamiento del tumor, un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida. Cada uno del constructo y lenalidomida o pomalidomida se administra en una cantidad eficaz para tratar el tumor en el paciente. Cada uno del constructo y lenalidomida o pomalidomida puede estar comprendido en una composición, con cada agente comprendido en una composición separada o comprendido en la misma composición. La terapia de combinación produce una sinergia del constructo con la lenalidomida o pomalidomida de manera que se produce uno o más de una inhibición o reducción potenciada de la proliferación de células en el tumor, una inducción potenciada de apoptosis de las células en el tumor, y/o una eliminación potenciada de las células positivas para CD38 en el tumor, respecto a células tumorales del mismo tipo que se trataron con un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado o lenalidomida o pomalidomida, pero no ambos. En algunos aspectos, las células tumorales pueden ser resistentes a lenalidomida o pomalidomida, incluyendo resistencia que se produce después de un periodo inicial de tratamiento de respuesta positiva, de manera que el tumor responde positivamente a la terapia de combinación. De esta manera, por ejemplo, la terapia de combinación elimina células tumorales que han dejado de responder positivamente al tratamiento con lenalidomida o pomalidomida solas.
De acuerdo con el tratamiento tumoral, las terapias de combinación de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado emparejado con lenalidomida o pomalidomida puede inhibir o evitar el nuevo crecimiento y reestablecimiento del tumor. Dicha inhibición del nuevo crecimiento y reestablecimiento puede medirse durante un periodo de tiempo, por ejemplo un periodo de por lo menos aproximadamente un año, un periodo de por lo menos aproximadamente 2 años, un periodo de por lo menos aproximadamente 3 años, un periodo de por lo menos aproximadamente 5 años o un periodo superior a 5 años.
Como terapia de combinación, puede administrarse un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o composición que comprende un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición que comprende lenalidomida o pomalidomida, en un tumor mediante la administración del constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado o composición del mismo, y lenalidomida o composición de la misma, en la sangre, por ejemplo, mediante administración subcutánea o intravenosa. El constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida pueden administrarse de manera que cada agente se difunde mediante el flujo sanguíneo hasta las células tumorales y/o hasta el interior de las células tumorales. Mediante la administración del constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida en el tumor, se trata el paciente en el que se administra el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida.
De esta manera, una terapia de combinación comprende administrar en un paciente que presenta un tumor y que necesita tratamiento, una cantidad del constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una cantidad de lenalidomida o pomalidomida que resulta eficaz para tratar el tumor en el paciente, p.ej. una cantidad sinérgicamente eficaz. El tumor puede ser un tumor resistente a lenalidomida, o puede comprender células que son resistentes a la lenalidomida o pomalidomida, incluyendo resistente que aparece tras un periodo inicial de tratamiento de respuesta positiva, de manera que el tumor responde positivamente a la terapia de combinación. El constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida pueden administrarse de manera sustancialmente simultánea, por ejemplo coadministrarse mediante una composición que comprende estos agentes juntos, o mediante la administración de composiciones separadas de cada agente simultáneamente. El constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida pueden administrarse secuencialmente, administrando el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado antes de la lenalidomida, o viceversa.
Entre los tumores que pueden tratarse con una terapia de combinación de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formas resistentes a lenalidomida de: cánceres relacionados con SIDA, neuroma acústico, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adenoquístico, cáncer adrenocortical, metaplasia mieloide agnogénica, alopecia, sarcoma de partes blandas alveolar, cáncer anal, angiosarcoma, anemia aplásica, astrocitoma, ataxia-telangiectasia, carcinoma de células basales (piel), cáncer de vejiga, cánceres óseos, cáncer intestinal, glioma del tallo cerebral, tumores del cerebro y SNC, cáncer de mama, tumores del SNC, tumores carcinoides, cáncer cervical, tumores cerebrales infantiles, cáncer infantil, leucemia infantil, sarcoma de tejidos blandos infantil, condrosarcoma, coriocarcinoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cánceres colorrectales, linfoma de células T cutáneo, dermatofibrosarcoma protuberante, tumor de células redondas pequeñas desmoplásico, carcinoma ductal, cánceres endocrinos, cáncer endometrial, ependimoma, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer ocular, melanoma ocular, retinoblastoma, cáncer de los conductos de Falopio, anemia de Fanconi, fibrosarcoma, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, cánceres gastrointestinales, tumor carcinoide gastrointestinal, cánceres genitourinarios, tumores de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, cánceres ginecológicos, neoplasias malignas hematológicas, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, cáncer de mama hereditario, histiocitosis, enfermedad de Hodgkin, papilomavirus humano, mola hidatiforme, hipercalcemia, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, cáncer de células de los islotes, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, histocitosis celular de Laangerhans, cáncer laríngeo, leiomiosarcoma, leucemia, síndrome de Li-Fraumeni, cáncer de labio, liposarcoma, cáncer hepático, cáncer pulmonar, linfoedema, linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, cáncer de mama masculino, tumor rabdoide maligno renal, meduloblastoma, melanoma, cáncer de células de Merkel, mesotelioma, cáncer metastásico, cáncer de boca, neoplasia endocrina múltiple, micosis fungoides, síndromes mielodisplásicos, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer nasal, cáncer nasofaríngeo, nefroblastoma, neuroblastoma, neurofibromatosis, síndrome de rotura de Nijmegen, cáncer de piel no melanoma, cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), cánceres oculares, cáncer esofágico, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, ostomía, cáncer ovárico, cáncer de páncreas, cáncer paranasal, cáncer paratiroideo, cáncer de la glándula parótida, cáncer peneano, tumores neuroectodérmicos periféricos, cáncer de la pituitaria, policitemia vera, cáncer de próstata, cánceres raros y trastornos asociados, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, síndrome de Rothmund-Thomson, cáncer de glándula salival, sarcoma, schwanoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer pulmonar de células pequeñas (CPCP), cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, tumores de la médula espinal, carcinoma de células escamosas (piel), cáncer de estómago, sarcoma sinovial, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer tiroideo, cáncer de células transicionales (vejiga), cáncer de células transicionales (pelvis renal/uréter), cáncer trofoblástico, cáncer uretral, cáncer del sistema urinario, uroplaquinas, sarcoma uterino, cáncer de útero, cáncer vaginal, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilm. En una realización, el tumor se selecciona de un grupo de mieloma múltiple o linfoma no de Hodgkin.
En aspectos preferentes, se utiliza una terapia de combinación de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida para el tratamiento de mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda en un paciente que presenta mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda, incluyendo una forma de mieloma múltiple resistente a lenalidomida, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda. En algunos aspectos altamente preferentes, se utiliza una terapia de combinación de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida para el tratamiento de mieloma múltiple, leucemia o linfoma en un paciente que presenta mieloma múltiple, leucemia o linfoma, incluyendo una forma resistente a lenalidomida de mieloma múltiple, leucemia o linfoma. En algunos aspectos altamente preferentes, se utiliza una terapia de combinación de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida para el tratamiento de mieloma múltiple en un paciente que presenta mieloma múltiple, incluyendo una forma resistente a lenalidomida de mieloma múltiple. La resistencia a lenalidomida incluye la resistencia que aparece tras un periodo inicial de tratamiento con respuesta positiva a la lenalidomida, de manera que el tumor responde positivamente a la terapias de combinación.
Se propociona la utilización de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento de tumores. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento de linfoma de células B. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento del mieloma múltiple. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento del linfoma no de Hodgkin. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento del mieloma múltiple de estadio temprano. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento del pre-mieloma múltiple. La exposición proporciona además un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida, o una composición de un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y una composición de lenalidomida o pomalidomida, como terapia de combinación en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda macroglobulinemia de Waldenstrom.
Dado a conocer en la presente memoria, los kits pueden comprender un constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado, lenalidomida o pomalidomida, e instrucciones para utilizar el constructo y lenalidomida en una terapia de combinación para el tratamiento del cáncer, incluyendo el cáncer resistente a la lenalidomida. El constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y lenalidomida o pomalidomida pueden encontrarse, cada uno, en formas de administración separadas, pueden encontrarse cada una en una composición tal como se describe en la presente memoria, o pueden encontrarse juntos en una composición tal como se describe en la presente memoria, o pueden estar separados pero destinados a ser combinados o mezclarse entre sí en un portador adecuado antes de la administración en un paciente que presenta cáncer. En algunos aspectos, los kits comprenden un portador farmacéuticamente aceptable e instrucciones para mezclar el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado, e instrucciones para mezclar la lenalidomida o pomalidomida con el portador. El portador farmacéuticamente aceptable para el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado puede ser el mismo o diferente que el portador farmacéuticamente aceptable para la lenalidomida o pomalidomida. El constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y la lenalidomida o pomalidomida preferentemente se encuentran presentes en el kit en una cantidad eficaz para el tratamiento de cáncer en un paciente que presenta el cáncer, p.ej., una cantidad sinérgicamente eficaz, incluyendo una cantidad eficaz para tratar sinérgicamente el cáncer resistente a lenalidomida, o el kit puede incluir instrucciones para establecer y/o administrar una cantidad sinérgicamente eficaz para el tratamiento del cáncer. Para la administración parenteral, el kit puede comprender un dispositivo para infusionar el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y/o lenalidomida o pomalidomida, o composición de los mismos, en un sujeto, incluyendo, aunque sin limitación, una jeringa y aguja o un catéter. La resistencia a lenalidomida incluye la resistencia que aparece tras un periodo inicial de tratamiento con respuesta positiva, de manera que el tumor responde positivamente a la terapia de combinación.
En cualquiera de los sistemas, composiciones, kits, métodos y usos indicados o ejemplificados en el presente documento, la cantidad sinérgicamente eficaz de cualquiera o ambos del constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y la lenalidomida o pomalidomida, pueden relacionarse con la inclusión del otro agente en la pareja. Por ejemplo, la cantidad sinérgicamente eficaz de lenalidomida o pomalidomida puede ser una función de la cantidad sinérgicamente eficaz del constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado, o una cantidad sinérgicamente eficaz del constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado puede ser una función de la cantidad sinérgicamente eficaz de lenalidomida o pomalidomida. El constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y la lenalidomida o pomalidomida actúan sinérgicamente para producir un efecto potenciado de eliminación tumoral respecto al efecto de eliminación tumoral de cada agente por sí solo. La cantidad sinérgicamente eficaz puede variar, por ejemplo, según la edad, género, el estado general de salud del paciente, las características físicas del paciente, el tipo de tumor, el estadio del tumor y otros factores que se esperaría que fuesen conocidos por el médico que administraría el constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado y la lenalidomida o pomalidomida como terapia de combinación en el paciente.
Los ejemplos a continuación se proporcionan para describir la exposición en mayor detalle. Pretenden ser ilustrativos, y no limitativos, de la exposición.
Ejemplo 1
Línea celular modelo de terapia de combinación de constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado lenalidomida
En estos experimentos, en ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID, por sus siglas en inglés) CB.17 hembra de 8 a 12 semanas de edad se implantaron 0,2 ml de matriz MATRIGEL® al 50% que contenía 10 millones de células de mieloma múltiple NCI-H929 por vía subcutánea en el flanco. Tras alcanzar los tumores un tamaño medio de 200 a 300 mm3, los ratones se agruparon por parejas en diferentes grupos y después se trataron con vehículo (PBS), interferón alfa (IFN-alfa) no atenuado libre a razón de 0,5 mg/kg, una dosis subóptima de un constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b-145D (2,5 mg/kg, equivalente molar a 0,5 mg/kg de IFN; i.p., quincenalmente, según determinación en estudios de eficacia in vivo previos), un constructo de anticuerpo-IFN alfa-2b-145D de isotipo correspondiente (isotipo correspondiente al anticuerpo anti-CD38, sin especificidad anti-CD38), lenalidomida sola (2,5 mg/kg), una combinación de interferón alfa no atenuado libre y lenalidomida, una combinación de lenalidomida y una dosis subóptima del constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b-145D o una combinación del constructo de anticuerpo de control de isotipo-IFN alfa-2b-145D y lenalidomida. La cantidad del constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b atenuado administrado se normalizó respecto a un equivalente molar de IFN-alfa de 0,5 mg/kg de interferón libre administrado en los animales. Los resultados de estos experimentos se muestran en la fig. 1 y en la fig. 2. Un animal se sacrificó si el tumor crecía hasta un volumen superior a 2000 mm3 antes de completarse el estudio.
La fig. 2 muestra que a menos efecto sinérgico del interferón alfa no atenuado (interferón libre, no parte de un constructo) y lenalidomida. La combinación de interferón y lenalidomida retrasó el crecimiento tumoral en comparación con interferón o lenalidomida solos, aunque eventualmente se iniciaba el crecimiento tumoral, con un rápido incremento del volumen tumoral en aproximadamente un mes de iniciar el tratamiento.
En contraste, la fig. 1 muestra el efecto sinérgico de la combinación de constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b y lenalidomida. Aunque cada uno de constructo, lenalidomida e interferón alfa, utilizados solos, retrasó el crecimiento tumoral en comparación con el control de vehículo, eventualmente se iniciaba el crecimiento tumoral y se aceleraba en dos semanas a aproximadamente un mes. En contraste, la combinación del constructo y lenalidomida demostró una supresión del crecimiento tumoral durante la duración completa del experimento. El efecto fue tanto significativo como marcadamente diferente de los efectos aditivos de interferón y lenalidomida, de manera que la presencia del constructo de anticuerpo anti-CD38-interferón alfa-2b atenuado pudo superar el inicio del crecimiento tumoral observado incluso al utilizar un constructo de anticuerpo de control de isotipo.
Ejemplo 2
Línea celular modelo de terapia de combinación de constructo de anticuerpo anti-CD38-IFN alfa-2b aglucosilado atenuado lenalidomida
En este experimento, en ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) CB.17 hembra de 8 a 12 semanas de edad se implantaron 1x107 células tumorales de mieloma múltiple H929 en Matrigel® al 50% por vía subcutánea en el flanco. Se midió el volumen tumoral mediante un calibrador quincenalmente. Tras alcanzar los tumores un tamaño medio de 170 a 350 mm3, los ratones fueron asignados aleatoriamente y se inició el tratamiento. Un animal se sacrificó si el tumor crecía hasta un volumen superior a 2000 mm3 antes de completarse el estudio el día 60.
En el presente ejemplo, se investigó el nivel de dosis y el intervalo entre dosis de administración de un anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón alfa-2b aglucosilado atenuado (A10.21 (T106A)) en combinación con lenalidomida. A10.21 (T106A) es un anticuerpo IgG4 anti-CD38 x10.21 fusionado con IFN alfa-2b aglucosilado atenuado que presenta las sustituciones A145D y T106A. El régimen de tratamiento y los resultados se resumen en la Tabla 5 y los datos para animales individuales se muestran en la figura 3A a 3J. Se asignaron diez animales a cada uno de los grupos 1 a 10. El tratamiento puede causar una “regresión parcial” (RP) o una regresión completa (RC) del tumor en un animal. En una respuesta de RP, el volumen tumoral era 50% o inferior de su volumen el día 1 en tres mediciones consecutivas durante el curso del estudio, e igual o superior a 13,5 mm3 en una o más de estas tres mediciones. En una respuesta de RC, el volumen tumoral era inferior a 13,5 mm3 en tres mediciones consecutivas durante el estudio. Un animal con una respuesta de RC al final del estudio se clasificó adicionalmente como superviviente libre de tumor (SLT).
Tabla 5. Ré imen de tratamiento de tera ia de combinación resumen de resultados.
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La Tabla 5 y la fig. 3 muestran el efecto sinérgico de la combinación de una dosis subóptima de un anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón alfa-2b aglucosilado atenuado (T106A) y lenalidomida. La combinación de lenalidomida y un anticuerpo anti-CD38 fusionado con un interferón alfa-2b aglucosilado atenuado permitió una reducción de los niveles de dosis y un incremento de los intervalos de administración del constructo que se requerían para inhibir eficazmente el crecimiento tumoral. Aunque el constructo o la lenalidomida utilizados solos retrasaron el crecimiento tumoral respecto al control de vehículo, el crecimiento tumoral eventualmente se reiniciaba. En contraste, la combinación del constructo A10.21 de anticuerpo-IFN alfa2b aglucosilado atenuado (T106A) y lenalidomida demostró una supresión del crecimiento tumoral durante un periodo de tiempo prolongado. Además, se alcanzó una supervivencia libre de tumores a los 60 días en: (i) todos los animales tratados con 3 mg/kg de A10.21 (T106A) una vez cada 4 semanas durante 29 días en combinación con lenalidomida, o (ii) todos los animales tratados con 1 mg/kg de A10.21 (T106A) quincenalmente durante 29 días en combinación con lenalidomida. El gráfico de supervivencia de Kaplan-Meier (fig. 4) muestra una supervivencia mejorada el día 60 (el intervalo más largo estudiado) con la combinación de estos compuestos en comparación con lenalidomida sola. De acuerdo con lo anterior, la combinación de dichos compuestos facilita una administración menos frecuente y la administración de niveles de dosis más bajos de lenalidomida y/o anti-CD-38-IFN alfa2b atenuado.
Ejemplo 3
Estudio de pomalidomida
Estos experimentos se llevaron a cabo para determinar la eficacia de la combinación de un régimen de dosis no curativo de un anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón alfa-2b atenuado y un régimen de dosis no curativo de pomalidomida en el modelo de xenoinjerto de mieloma múltiple humano H929 en ratones SCID CB17 hembra. La pomalidomida, como la lenalidomida, es un derivado y un análogo de la talidomida con potencia incrementada contra el mieloma múltiple y una toxicidad reducida.
Brevemente, en sesenta ratones SCID CB.17 hembra se inyectaron 1x107 células tumorales H929 por vía subcutánea en el flanco derecho. El tratamiento con pomalidomida y un anticuerpo anti-CD38 fusionado con interferón alfa-2b atenuado se inició tras alcanzar los tumores un volumen medio de 150 mm3. El punto final para el estudio fue alcanzar un volumen tumoral de 2000 mm3. Las cohortes se dividieron del modo siguiente, tal como se resume en la Tabla 6: Grupo 1, Vehículo (PBS); Grupo 2, pomalidomida sola (2,5 mg/kg); Grupo 3, anti-CD38- IFNa- atenuado (40 pg/dosis); Grupo 4, anti-isotipo-IFNa-atenuado (40 pg/dosis); Grupo 5, pomalidomida (2,5 mg/kg) más anti-CD38-IFNa atenuado (40 pg/dosis); y Grupo 6, pomalidomida (2,5 mg/kg) más anti-isotipo-IFNa-atenuado (40 pg/dosis); la administración de pomalidomida se inició el día 1 y finalizó el día 21; la administración de constructo de fusión de anticuerpo-interferón se inició el día 1 y finalizó el día 28.
Tabla 6. Gru os fármacos tratamiento.
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Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Combinación de (i) un constructo que comprende un anticuerpo que se une específicamente a CD38 y que comprende la RDC1 , RDC2 y RDC3 de cadena pesada de SEC ID n° 18 y la RDC1 , RDC2 y RDC3 de cadena ligera de SEC ID n° 22 y que está fusionada con un interferón alfa-2b atenuado e (ii) lenalidomida o pomalidomida, para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células p, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
  2. 2. Combinación para la utilización según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 22.
  3. 3. Combinación para la utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 27 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29.
  4. 4. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el anticuerpo comprende una región constante de IgG4 humana.
  5. 5. Combinación para la utilización según la reivindicación 4, en la que la región constante de la IgG4 humana comprende una prolina en la posición 228 según el sistema de numeración EU.
  6. 6. Combinación para la utilización según la reivindicación 4 o 5, en la que la región constante de la IgG4 humana comprende una tirosina en la posición 252, una treonina en la posición 254 y un ácido glutámico en la posición 256 de la región constante según el sistema de numeración EU.
  7. 7. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el anticuerpo comprende una región constante de IgG1 humana.
  8. 8. Combinación para la utilización según la reivindicación 7, en la que la región constante de la IgG1 humana comprende una tirosina en la posición 252, una treonina en la posición 254 y un ácido glutámico en la posición 256 de la región constante según el sistema de numeración Eu .
  9. 9. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el interferón alfa-2b atenuado comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 3, SEC ID n° 5, SEC ID n° 6, SEC ID n° 7, SEC ID n° 212 ó SEC ID n° 213.
  10. 10. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el interferón alfa-2b atenuado comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 212 o SEC ID n° 213.
  11. 11. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el interferón alfa-2b atenuado comprende, respecto a la SEC ID n° 4, una mutación T106A y una mutación A145D.
  12. 12. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el interferón alfa-2b atenuado comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 212.
  13. 13. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el constructo comprende un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 27 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 29, y una región constante de la IgG4 humana, y el interferón alfa-2b atenuado comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 212.
  14. 14. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la combinación comprende lenalidomida y el constructo para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células p, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
  15. 15. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la combinación comprende pomalidomida y el constructo para la utilización en el tratamiento de cualquiera de linfoma de células p, mieloma múltiple, mieloma múltiple de estadio temprano, pre-mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no de Hodgkin, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfocítica aguda.
  16. 16. Combinación para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la lenalidomida o pomalidomida y el constructo se encuentran en una forma para la administración secuencial o en una forma para la administración sustancialmente a la vez.
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