JP6550400B2 - レナリドミド及びポリペプチド構築物の組合せ、及びその使用 - Google Patents

レナリドミド及びポリペプチド構築物の組合せ、及びその使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が全ての目的に関して参照によって本明細書に組み込まれている、2014年5月1日に提出された米国仮出願第61/986,913号に対する優先権を主張する。
配列表への参照
本出願は、284,000バイトのサイズで2015年5月1日に作成された、テキストファイルSEQ_LST_Lenalidomide_ST25.TXTとして電子的に提出された配列表を含む。配列表は、参照によって本明細書に組み込まれている。
本開示は、一般に、がん治療の分野に関する。具体的には、本開示は、レナリドミド又はポマリドミドを抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物(anti-CD38 antibody-attenuated interferon alpha-2b construct)と相乗的に組み合わせるがん療法に関する。併用療法は、レナリドミド、ポマリドミド、又は構築物単独の投与によって示される腫瘍増殖阻害又は遅延と比較して、腫瘍増殖阻害又は遅延を実質的に増強する。更に、併用療法は、レナリドミド耐性又はポマリドミド耐性を克服し得る。
特許、公開された特許出願、技術論文、学術論文を含めた様々な刊行物、及び遺伝子又はタンパク質受託番号が本明細書を通して引用されている。これらの資料のそれぞれは、その全体が全ての目的に関して参照によって本明細書に組み込まれている。
CD38は、膜貫通シグナル伝達及び細胞接着に関与する46kDaのII型膜貫通糖タンパク質である。CD38は、細胞外pHに依存して、NAD+及びNADP+をcADPR、ADPR及びNAADPに変換し得るので、サイクリックADPリボースヒドロラーゼとしても知られている。これらの産物は、細胞内でCa2+動員を誘発し、これは、チロシンリン酸化及び細胞の活性化につながり得る。CD38は、リガンド、CD31と相互作用し得る受容体でもある。CD31を介した受容体の活性化は、Ca2+動員、細胞の活性化、増殖、分化及び移動を含めた細胞内事象につながる。
CD38は、T及びB系列急性リンパ芽球性白血病(ALL)、一部の急性骨髄球性白血病、濾胞中心細胞リンパ腫及びTリンパ芽球性リンパ腫の大部分の症例において、多発性骨髄腫細胞の表面上で高レベルで発現される。CD38は、B系列慢性リンパ芽球性白血病(B-CLL)細胞上でも発現される。一部の症例では、CD38+クローンを示すB-CLL患者は、疾患のより進行した段階、化学療法への不良な応答性及びより短い生存時間を有する好ましくない臨床経過によって特徴付けられる。
インターフェロン、特に、IFN-アルファは、いくつかのがん細胞のアポトーシスを増加させ、増殖を減少させることができる。IFN-アルファは、メラノーマ、腎細胞癌、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病(CML)及び有毛細胞白血病を含めたいくつかのがんの治療に関してFDAによって認可された。腫瘍細胞に及ぼすIFN-アルファの直接的効果は、それらの細胞上のI型IFN受容体へのIFN-アルファの直接的な結合並びにアポトーシス、最終分化及び/又は減少した増殖の刺激によって媒介される。更に、IFN-アルファが免疫系を刺激する能力が非がん細胞に及ぼすIFN-アルファの間接的効果の中に含まれており、これは、免疫系に腫瘍を拒絶させることによって追加の抗がん効果をもたらし得る。IFN-アルファは、腫瘍血管形成を阻害する能力も示し、したがって、代謝的飢餓によって腫瘍増殖を阻害し得る。
IFN-アルファの直接的抗腫瘍活性は、刺激されると、低下した増殖及び/又は最終分化若しくはアポトーシスの誘発につながる様々なシグナル伝達経路を開始するがん細胞の表面上のI型インターフェロン受容体によって媒介される。しかしながら、I型インターフェロン受容体は、大部分の非がん細胞上にも存在する。IFN-アルファによる非がん細胞上のI型受容体の活性化は、多数の炎症促進性サイトカイン及びケモカインの発現を引き起こし、望ましくない全身的毒性につながる。かかる毒性は、重度のインフルエンザ様症状を引き起こし得、これは、がん細胞に対して最大の抗増殖性及びアポトーシス促進性活性を発揮するレベルでのIFN-アルファの対象への投薬を妨げる。
一般に、IFNは、例えば、それを標的抗体又はその標的断片と連結することによってがん細胞を標的にし得る。この手法は、がん細胞に対するIFNの活性の増加をもたらし得る一方、健常細胞に対するIFNの望ましくない活性の問題に完全には対処していない。IFN-アルファをIgGの重鎖のC末端に融合させることは、例えば、IFNアルファの半減期を延長し得、これは、望ましくない有害事象を延長し得る。したがって、その抗腫瘍効果の1つ又は複数を保持しながら、インターフェロンの全身的毒性プロファイルを改善する必要性が存在する。
米国特許第7,732,578号 米国特許第7,083,784号 米国特許第7,217,797号 WO 00/42072 米国公開第2009/0142340号 米国公開第2009/0068175号 米国公開第2009/0092599号 米国特許第6,602,684号 米国特許第7,326,681号 米国特許第7,388,081号 PCT公開WO08/006554 米国特許第5,545,405号 米国特許第7,829,673号 米国特許第8,088,896号 米国特許第8,153,765号 米国公開第2002/0164788号 米国公開第2003/0211553号 米国公開第2009/0076249号 米国公開第2009/0123950号 米国公開第2010/0285004号
Ku & Schutz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6552-6556, 1995 Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991 http://www.bioinfo.org.uk/mdex.html Edelman, GMら (1969)., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 Chothiaら (1987) J. Mol. Biol. 196:901-17 Chothia ら (1989) Nature 342:877-83 Al-Lazikaniら (1997) J. Mol. Biol. 273:927-48 Honnegherら (2001) J. Mol. Biol., 309:657-70 Giudicelliら, (1997) Nucleic Acids Res. 25:206-11 Padlanら (1995) FASEB J. 9:133-139 Shinkawa T. ら (2003) J. Biol. Chem. 278: 3466-73 Edelman, G.M. ら (1969) Proc. Natl. Acad. USA 63, 78-85 Labrinら (2009) Nature Biotechnology 27:8; 767-773
レナリドミドとポマリドミドのいずれも、小分子免疫修飾因子であり、抗多発性骨髄腫薬サリドマイドの誘導体である。レナリドミドとポマリドミドのいずれも、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含めた、いくつかのがんの治療及び維持に使用される。多くの症例で、レナリドミド又はポマリドミドに最初感受性である腫瘍がこれらの薬剤に耐性又は抵抗性になる。他の症例では、腫瘍は、レナリドミド又はポマリドミド療法に応答しない。レナリドミド若しくはポマリドミド耐性を克服すること又はレナリドミド若しくはポマリドミド活性を増強し、それによって非応答性患者がレナリドミド若しくはポマリドミド療法に応答するようになり得る療法を潜在的に提供することが当技術分野で必要とされている。
本開示は、腫瘍を治療するための方法を特色とする。方法は、腫瘍を有する対象に腫瘍を治療するのに有効な量の抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物及び腫瘍を治療するのに有効な量のレナリドミドを投与することを含み得る。方法は、腫瘍を有する対象に腫瘍を治療するのに有効な量の抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物及び腫瘍を治療するのに有効な量のポマリドミドを投与することを含み得る。構築物は、レナリドミドの抗腫瘍活性を増強し得る又はポマリドミドの抗腫瘍活性を増強し得る、且つ/又はレナリドミド若しくはポマリドミドは、構築物の抗腫瘍活性を増強し得る。有効量は、好ましくは、レナリドミド又はポマリドミド又は構築物のみの投与後の腫瘍増殖と比較した場合、両方の薬剤が協同して、腫瘍増殖を実質的に阻害する且つ/又は遅延させる量である。投与は、樹立された腫瘍を排除する、且つ/又は腫瘍再樹立を阻害する。対象は、任意の哺乳類とすることができ、好ましくは霊長類であり、最も好ましくはヒトである。好ましくは、構築物の量及びレナリドミド又はポマリドミドの量は、構築物及びレナリドミド又はポマリドミドがそれらの治療効果において協同するのに十分である。構築物及びレナリドミド又はポマリドミドのそれぞれは、薬学的に許容される担体を含む組成物に含まれ得るが、構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、別々の組成物に含まれ得る。構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、実質的に同時に投与され得る、又は経時的に投与され得る。投与は、静脈内(例えば、構築物)、又は経口(例えば、レナリドミド又はポマリドミド)とすることができ、医師の指示でとすることができる。構築物は、レナリドミド又はポマリドミドが残るよりも長く血行中に残ると考えられており、治療レジメンは、構築物の投与と比較して、レナリドミド又はポマリドミドのより頻繁な投与を含み得る。かかる方法に従って、構築物は、本明細書で記載された又は例証された任意の抗CD38抗体及び任意の減弱化インターフェロンアルファ-2b分子を含み得る。
腫瘍は、CD-38発現腫瘍細胞を含むことになる。腫瘍は、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫(pre-multiple myeloma)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病を含み得る。任意のかかる腫瘍は、レナリドミド又はポマリドミド単独に感受性であり得る又はレナリドミド若しくはポマリドミド単独に耐性であり得、併用療法は、対象への治療的利点をもたらす。多発性骨髄腫が非常に好ましい。本開示は、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は急性リンパ球性白血病の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドの使用も特色とする。
抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物は、好ましくは、ペプチド結合によって直接的に減弱化IFNアルファ-2bのN末端に融合した抗CD38抗体重鎖のC末端を好ましくは有する、重鎖及び軽鎖を含む抗CD38抗体部分及び減弱化IFNアルファ-2b部分を含む融合タンパク質である。一部の態様では、抗CD38抗体重鎖のC末端は、5つ以上のアミノ酸のリンカーペプチドを介して減弱化IFNアルファ-2bのN末端に融合しており、したがって、構築物は、リンキングペプチドを更に含む。
構築物の抗CD38抗体部分は、任意選択で、配列番号17が配列番号24のアミノ酸配列を除外し、配列番号21が配列番号25のアミノ酸配列を除外するという条件で、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域対は、本開示のTable 1〜4(表1〜4)のいずれかに記載の対から選択され得る。
一部の態様では、構築物の抗CD38抗体部分は、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。抗CD38抗体は、任意選択で、配列番号21が配列番号25のアミノ酸配列を除外するという条件で、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。一部の態様では、構築物の抗CD38抗体部分は、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
構築物の抗CD38抗体部分は、配列番号26、配列番号27、又は配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得る。構築物の抗CD38抗体部分は、配列番号29又は配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。配列番号26、27、又は28のいずれかは、配列番号29又は30のいずれかと対になっていてもよい。非常に好ましい態様では、構築物の抗CD38抗体部分は、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。
一部の態様では、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物は、配列番号216のアミノ酸配列を含む抗CD-38抗体重鎖-減弱化アグリコシル化インターフェロンアルファ-2b融合ポリペプチド、及び配列番号29のアミノ酸配列を含む可変領域を含む抗CD38抗体軽鎖を含む。一部の態様では、軽鎖は、配列番号217のアミノ酸配列(可変及び定常領域)を有する。
構築物の抗CD38抗体部分は、ヒトIgG1定常領域を含み得る。一部の好ましい態様では、構築物の抗CD38抗体部分は、ヒトIgG4定常領域を含み得る。抗体が抗体媒介エフェクター機能を回避するためにFcR結合を無効にするように操作されたIgG4定常領域又はIgG1定常領域を含むことが好ましく、これは、非特異的Fc受容体媒介抗体結合及び非抗体標的細胞に及ぼすその後のIFN媒介毒性を回避することにおける利点を提供すると考えられている。
ヒトIgG1定常領域は、EUナンバリングシステムによる位置252のチロシン、位置254のトレオニン、及び位置256のグルタミン酸を任意選択で含み得る。ヒトIgG4定常領域は、EUナンバリングシステムによる位置228のプロリンを任意選択で含み得、EUナンバリングシステムによる位置252のチロシン、位置254のトレオニン、及び位置256のグルタミン酸を任意選択で更に含み得る。構築物の抗CD38抗体部分は、Fabを含み得る。
構築物の減弱化インターフェロンアルファ-2b部分は、減弱化ヒトインターフェロンアルファ-2bとすることができる。構築物の減弱化インターフェロンアルファ-2b部分は、配列番号3、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号211、配列番号212、配列番号213、配列番号214、又は配列番号215のうちの1つのアミノ酸配列を含み得る。構築物の減弱化インターフェロンアルファ-2b部分は、23アミノ酸N末端トランケーション(配列番号4)を含み得る。構築物の減弱化インターフェロンアルファ-2b部分は、A145D置換(配列番号5)又はA145G置換(配列番号7)を有する23アミノ酸N末端トランケーションを好ましくは含む。構築物の減弱化インターフェロンアルファ-2b部分は、アグリコシル化された、例えば、好ましくはT106A置換であるが、グリコシル化部位(配列番号214)を除去するための他の適した置換を含み得る、位置106のアミノ酸欠失又は置換を有するトランケートされた(23アミノ酸N末端トランケーション)ヒトインターフェロンアルファ-2bとすることができる。一部の好ましい態様では、構築物の減弱化インターフェロンアルファ-2b部分は、T106A置換及びA145D置換(配列番号212)又はA145G置換(配列番号213)を含む。一部の態様では、構築物の減弱化インターフェロンアルファ-2b部分は、T106の欠失(配列番号215)を含む。
方法の非常に好ましい態様では、方法は、ヒト対象における多発性骨髄腫を治療するために使用される。一部の態様では、方法は、対象にレナリドミド並びに配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びIgG4定常領域を含み、且つ配列番号212又は配列番号213のアミノ酸配列を含む減弱化IFNアルファ-2b分子を含む抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物を投与することを含む。一部の態様では、方法は、対象にポマリドミド並びに配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びIgG4定常領域を含み、且つ配列番号212又は配列番号213のアミノ酸配列を含む減弱化IFNアルファ-2b分子を含む抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物を投与することを含む。
B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病のうちの1つの治療における使用のためのレナリドミド又はポマリドミド及び抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組合せも提供される。B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病のうちの1つの治療における使用のためのレナリドミド及び抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組合せも提供される。B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病のうちの1つの治療における使用のためのポマリドミド及び抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組合せも提供される。
ビヒクル対照、遊離の非減弱化インターフェロン-アルファ2b(IFN-アルファ)、減弱化インターフェロンアルファ2b(145D)に融合した抗CD38抗体を含む構築物単独、レナリドミド単独、遊離の非減弱化インターフェロン-アルファ及びレナリドミドの組合せ、又は抗CD38-減弱化インターフェロンアルファ融合構築物及びレナリドミドの組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片を有するSCIDマウスにおける腫瘍体積中央値を示す図である。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ融合構築物を準最大の腫瘍阻害を生じる用量で投与した。野生型インターフェロンを抗CD38-減弱化インターフェロンアルファ2b構築物の成分として投与されたインターフェロンの量とモル量で等しい0.5mg/kgの用量で投与した。レナリドミドを腹腔内注入により25mg/kgで21日間毎日投与した。 ビヒクル対照、減弱化インターフェロンアルファ(145D)に融合した無関係の抗原に向けられたアイソタイプ-マッチド抗体(図1からの抗CD38抗体と同じアイソタイプ)の構築物、又はアイソタイプ-マッチド抗体-減弱化インターフェロンアルファ融合構築物及びレナリドミドの組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片を有するSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。これらの薬剤又は薬剤の組合せのいずれも腫瘍増殖を防ぐ能力がなかったが、単独又は無関係の融合構築物と組み合わせたレナリドミドは、急速な腫瘍増殖の発生を遅延させた。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ビヒクル対照、21日間毎日の腹腔内注入による25mg/kgでのレナリドミド単独、準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度での減弱化アグリコシル化ヒトインターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体(A10.21)又はTable 5(表5)において定義された準最大の腫瘍阻害のための用量又は投与頻度でのレナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロンに融合した抗CD38抗体の様々な組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片NCI-H929を有する個々のSCIDマウスの腫瘍体積を示す図である。 ヒト骨髄腫細胞系NCI-H929を移植されたSCIDマウスにおける減弱化アグリコシル化インターフェロン-アルファ2bに融合した抗CD38抗体及びレナリドミドの最適以下の用量レベル又は投与間隔の組合せの生存に及ぼす効果(カプラン・マイヤーグラフ)を示す図である。 ビヒクル対照、減弱化インターフェロンアルファ2b(145D)に融合した抗CD38抗体を含む構築物、ポマリドミド単独、インターフェロン-アルファ及びポマリドミドの組合せ、又は抗CD38-減弱化インターフェロンアルファ融合構築物及びポマリドミドの組合せでの処置後の時間の関数としての多発性骨髄腫腫瘍異種移植片を有するSCIDマウスにおける腫瘍体積中央値を示す図である。抗CD-38-減弱化IFNアルファ2b単独での処置は、研究の期間安定であった腫瘍の頑強な縮みを引き起こしたが、構築物単独で処置された動物は、処置の間に10匹のうち7匹のマウスにおいていくらかの腫瘍再増殖を示した。抗CD38-減弱化IFNアルファ2bとのポマリドミドの組合せも腫瘍を退縮させることができたが、実質的により少ないマウス(10匹のうち4匹のマウス)が処置の間に腫瘍再増殖を示した。
開示の態様に関する様々な用語が明細書及び特許請求の範囲にわたって使用される。かかる用語は、別段の指示がない場合、当技術分野におけるそれらの通常の意味を与えられる。他の特に定義された用語は、本明細書で提供された定義と一貫した様式で解釈される。
対象及び患者という用語は、互換的に使用され、コンパニオン及び農場哺乳類を含めた任意の哺乳類、並びにマウス、ウサギ、及びラットを含めたげっ歯類、及び他のげっ歯類を含む。カニクイザル等の非ヒト霊長類がより好ましく、ヒトが非常に好ましい。
抗体等の分子は、それがヒト介入によってその自然環境から改変且つ/又は取り出された場合、「単離」されている。
本明細書では、単数形「a」、「an」、及び「the」は、別段で明確に述べられない限り、複数形指示対象を含む。
本明細書では、本明細書で記載されたがん、腫瘍、悪性腫瘍、又は前悪性腫瘍に関する「耐性」という用語は、レナリドミド又はポマリドミドでの治療、及び/又はCD38-減弱化IFNアルファ2b構築物での治療に抵抗性である、又はこれらに完全には応答できない、若しくはこれらによって排除することができないがん、腫瘍、悪性腫瘍、又は前悪性腫瘍を表す。耐性は、治療の開始時に起こることがあり、又は陽性応答性の期間後の治療中に定着し得る。
レナリドミド又はポマリドミド及び抗CD38抗体-減弱化-インターフェロンアルファ-2b構築物の組合せの腫瘍治療効果(例えば、相乗的腫瘍治療)に関して本明細書で使用される「相乗作用」は、レナリドミド若しくはポマリドミド又は抗CD38抗体-減弱化-インターフェロンアルファ-2b構築物単独の腫瘍治療効果と比較して、又は分離した薬剤の相加的腫瘍治療効果と比較して、阻害の量、度合い、程度、及び/又は速度の観点から著しく大きい、且つ/又は阻害された再樹立の時間の観点から著しく長い、腫瘍抑制、腫瘍増殖若しくは再増殖遅延、及び/又は樹立された腫瘍の実質的な排除を含み、且つ治療の休止後の腫瘍の再樹立の阻害を含む腫瘍増殖阻害を含む。したがって、レナリドミド又はポマリドミドの「相乗的に有効な量」又は抗CD38抗体-減弱化-インターフェロンアルファ-2b構築物の「相乗的に有効な量」は、両方の薬剤が協同して、腫瘍増殖を実質的に阻害する、遅延させる若しくは抑制する、樹立された腫瘍を実質的に排除する、且つ/又は腫瘍再樹立を実質的に阻害する、遅延させる、若しくは抑制する量を含めた、レナリドミド又はポマリドミド及び抗CD38抗体-減弱化-インターフェロンアルファ-2b構築物の「相乗作用」が生じる量である。
抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ2b構築物は、減弱化インターフェロン(IFN)アルファ-2bに連結しているCD38に特異的に結合する抗体を含む。抗体は、抗体とIFN分子間のコンジュゲーション、クロスリンキングによって、又はリンカーを介した若しくはペプチド結合を介した融合によってIFNアルファ-2bに連結していてもよい。
抗CD38抗体-減弱化-インターフェロンアルファ-2b構築物は、レナリドミド又はポマリドミドと協同して、腫瘍増殖を阻害し得、場合によっては、樹立された多発性骨髄腫腫瘍をin vivoで排除し得ることが開示に従って観察された。この相乗作用は、単なる相加効果よりも優れていた。例えば、この組合せで治療された腫瘍の大部分は、治療中又は治療の休止後に再樹立しなかった一方、レナリドミド又はポマリドミドの最適以下の用量又は抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ2b構築物単独の最適以下の投与量で治療された腫瘍は、治療中に再樹立し、治療休止後に体積において増殖し続けたことが更に観察された。この組合せは、レナリドミドに対する腫瘍の既存の又は誘発された耐性を克服することが更に観察された。したがって、本開示は、がん治療、好ましくは多発性骨髄腫治療のための併用療法を特色とする。本開示は、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミド、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドを含む組成物、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドをがん患者に投与することによってがんを治療するための方法、並びに抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミド及びがんを治療するための方法における併用療法として構築物及びレナリドミド又はポマリドミドを使用するための説明書を含むキットを含む併用療法系を特色とする。本開示は、レナリドミド治療を抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物での治療と組み合わせることによって、レナリドミド又はポマリドミド治療の抗腫瘍活性を増強するための方法も特色とする。代わりに又は更に、本開示は、レナリドミド又はポマリドミド治療と組み合わせることによって、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物での治療を増強するための方法を特色とする。本明細書で記載された方法は、in vitro、ex vivo、in vivo、又はin situで行われ得る。
一態様では、本開示は、抗CD38抗体-減弱化IFN-アルファ2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドを含む併用療法を特色とする。抗CD38抗体-減弱化IFN-アルファ2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、好ましくは腫瘍を治療するのに有効な量である。一部の態様では、抗CD38抗体-減弱化IFN-アルファ2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、腫瘍を治療するのに相乗的に有効な量である。腫瘍は、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は急性リンパ球性白血病とすることができる。一部の態様では、併用療法は、抗CD38抗体-減弱化IFN-アルファ2b構築物及び薬学的に許容される担体を含む組成物並びにレナリドミド又はポマリドミド及び薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
構築物の一部として、抗CD38抗体は、モノクローナル抗体とすることができ、より好ましくは、可変領域重鎖及び可変領域軽鎖を含む全長モノクローナル抗体である。一部の態様では、抗CD38抗体は、CD38-結合特異性を保持し、親抗体分子の親和性(例えば、CD38への)の多く又は全ても好ましくは保持する抗体の誘導体又は断片又は部分を含み得る。例えば、誘導体は、少なくとも1つの可変領域(重鎖又は軽鎖可変領域)を含み得る。適した抗体誘導体及び断片の他の例は、限定することなく、ポリエピトープ特異性(polyepitopic specificity)を有する抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体、二重特異性抗体、単鎖分子、並びにFAb、F(Ab')2、Fd、Fabc、及びFv分子、単鎖(Sc)抗体、単鎖Fv抗体(scFv)、個々の抗体軽鎖、個々の抗体重鎖、抗体鎖と他の分子間の融合物、重鎖単量体又は二量体、軽鎖単量体又は二量体、1つの重及び1つの軽鎖からなる二量体、及び他の多量体を含む。単鎖Fv抗体は、多価とすることができる。全ての抗体アイソタイプは、抗体誘導体、断片、及び部分を作製するために使用され得る。抗体誘導体、断片、及び/又は部分は、組み換えで作製され得る且つ任意の細胞型、原核又は真核によって発現され得る。
ヒトの治療における使用に関して、非ヒト由来抗体は、脱免疫化(deimmunization)、キメラ化又はヒト化又は超ヒト化(superhumanization)によるものを含めて、ヒト患者への投与時に抗原性がより少ないように構造的に改変され得る。一部の態様では、抗体は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体は、抗原結合に直接関与しているアミノ酸、例えば、重及び/又は軽鎖の相補性決定領域(CDR)、場合によってはフレームワーク領域(FR)、又はその部分がヒト起源のものではない一方、抗体のアミノ酸の残りは、ヒト又はそうでなければヒト起源のもの、例えば、ヒト抗体足場であるものである。ヒト化抗体は、ヒトタンパク質の1つ又は複数の残基が1つ又は複数のアミノ酸置換によって改変されており、且つ/又はヒトタンパク質の1つ又は複数のFR残基が相当する非ヒト残基によって置き換えられている抗体も含む。ヒト化抗体は、ヒト抗体においても非ヒト抗体においても見出されない残基も含み得る。ヒト化抗体は、例えば、米国特許第7,732,578号に報告されている超ヒト化抗体とすることができる。抗体は、ヒト化キメラ抗体とすることができる。ヒト化抗体は、複数のヒト抗体に基づく人工コンセンサス配列である定常領域配列、例えば、可変領域フレームワーク配列を有する抗体も含む。
非常に好ましい態様では、抗CD38抗体は、完全にヒトである。完全にヒトの抗体は、分子全体がヒト又はさもなければヒト起源のものである、又はヒト抗体配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むものである。完全にヒトの抗体は、ヒトV遺伝子ライブラリーから得られる、例えば、抗体の可変領域をコードするヒト遺伝子が組み換えで発現されるものを含む。完全にヒトの抗体は、ヒト抗体をコードする遺伝子で形質転換された他の生物(例えば、マウス及びxenomouseテクノロジー)又は他の生物からの細胞において発現され得る。完全にヒトの抗体は、それにもかかわらず、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基、例えば、ランダムな又は部位特異的変異によって導入された変異を含み得る。
抗CD38抗体は、任意のクラス、例えば、IgG1、IgG2又はIgG4の全長抗体とすることができる。特定の実施形態では、抗CD38抗体は、全長IgG4抗体である。かかる抗体の定常ドメインは、好ましくはヒトである。かかる抗体の可変領域は、非ヒト起源のものとすることができる、又は好ましくは起源においてヒトである若しくはヒト化されている。抗体断片も全長抗体の代わりに使用され得る。
一部の態様では、抗CD38抗体は、非免疫グロブリン由来タンパク質フレームワークを含み得る。例えば、抗原結合に関して選択されたCDRを作るためにランダム化された2つのループを有する4ヘリックスバンドルタンパク質シトクロムb562を報告している(Ku & Schutz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6552-6556, 1995)を参照することができる。
天然の配列多様性が重及び軽鎖とそれらをコードする遺伝子間に存在し得、したがって、当業者は、本明細書で記載され、例証された抗体のアミノ酸配列、又はそれらをコードする遺伝子内の多様性のいくらかのレベルを見出すことを予想する。CD38結合特異性を維持し、親抗体の親和性を好ましくは実質的に維持する配列変異体が、抗体という用語内に包含される。かかる予想は、部分的には、遺伝コードの縮重、及びコードされるタンパク質の性質を著しく改変しない保存的アミノ酸配列多様性の既知の進化上の成功による。したがって、かかる変異体及び相同体は、互いに実質的に同じであると考えられ、本開示の範囲内に含まれる。したがって、抗体は、親抗体の生物学的特性(例えば、結合特異性及び結合親和性)を保持する単一又は複数のアミノ酸置換、欠失、付加、又は置換を有する変異体を含む。変異体は、好ましくは、保存的であるが、非保存的であってもよい。
相補性決定領域(CDR)及びフレームワーク領域(FR)に割り当てられるアミノ酸位置は、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991(カバットナンバリングシステムとも本明細書で称される)によって定義され得る。更に、CDR及びFRに割り当てられるアミノ酸位置は、Enhanced Chothia Numbering Scheme(http://www.bioinfo.org.uk/mdex.html)によって定義され得る。抗体の重鎖定常領域は、EUナンバリングシステム(Edelman, GMら (1969)., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85)によって定義され得る。
カバットのナンバリングシステムによって、VH FR及びCDRは、以下のように位置し得:残基1〜30(FR1)、31〜35(CDR1)、36〜49(FR2)、50〜65(CDR2)、66〜94(FR3)、95〜102(CDR3)及び103〜113(FR4)、且つVL FR及びCDRは、以下のように位置する:残基1〜23(FR1)、24〜34(CDR1)、35〜49(FR2)、50〜56(CDR2)、57〜88(FR3)、89〜97(CDR3)及び98〜107(FR4)。一部の例では、可変領域は、長さが増加し得、カバットナンバリングシステムによって、一部のアミノ酸は、文字が後に続く数によって指定され得る。本明細書は、カバットナンバリングシステムによって定義されるFWR及びCDRに限定されないが、Chothiaら (1987) J. Mol. Biol. 196:901-17;Chothia ら (1989) Nature 342:877-83;及び/又はAl-Lazikaniら (1997) J. Mol. Biol. 273:927-48の古典的ナンバリングシステム;Honnegherら (2001) J. Mol. Biol., 309:657-70のナンバリングシステム;又はGiudicelliら, (1997) Nucleic Acids Res. 25:206-11において考察されたIMGTシステムを含めた全てのナンバリングシステムを含む。一部の態様では、CDRは、カバットナンバリングシステムによって定義される。
一部の特定の態様では、カバットナンバリングシステムによる本明細書で記載された重鎖CDR2サブドメインのいずれかに関して、5つのC末端アミノ酸は、抗原結合に直接関与し得ず、したがって、これら5つのC末端アミノ酸のうちの1つ又は複数は、抗原結合に実質的に悪影響を及ぼすことなく、別の自然発生のアミノ酸で置換され得ることが理解されよう。一部の態様では、カバットナンバリングシステムによる本明細書で記載された軽鎖CDR1サブドメインのいずれかに関して、4つのN末端アミノ酸は、抗原結合に直接関与し得ず、したがって、これら4つのアミノ酸のうちの1つ又は複数は、抗原結合に実質的に悪影響を及ぼすことなく、別の天然アミノ酸で置換され得ることが理解されよう。例えば、Padlanら (1995) FASEB J. 9:133-139によって報告されたように、重鎖CDR2の5つのC末端アミノ酸及び/又は軽鎖CDR1の4つのN末端アミノ酸は、抗原結合に関与し得ない。一部の態様では、重鎖CDR2と軽鎖CDR1の両方は、抗原結合に直接関与しない。
一部の態様では、アミノ酸の化学的類似体が本明細書で記載された且つ/又は例証された抗体において使用され得る。アミノ酸の化学的類似体の使用は、例えば、対象に投与される必要がある場合等に、分子を安定化するのに有用である。本明細書で企図されたアミノ酸の類似体は、ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質合成並びにクロスリンカー及び立体構造的制約をタンパク質性分子又はそれらの類似体に課す他の方法の使用中の側鎖の修飾、非天然アミノ酸及び/又はそれらの誘導体の取込みを含むが、これらに限定されない。
抗CD38抗体は、抗体活性又は安定性に影響し得る翻訳後修飾又は部分を含み得る。これらの修飾又は部分は、メチル化、アセチル化、グリコシル化、硫酸化、リン酸化、カルボキシル化、及びアミド化部分並びに当技術分野で既知である他の部分を含むが、これらに限定されない。部分は、天然に免疫グロブリン分子上に通例見出される又はさもなければ原核及び真核発現系を含めた組換え発現系によって抗体に付加された任意の化学基又は基の組合せを含む。
本開示によって企図された側鎖修飾の例は、アルデヒドとの反応、その後のNaBH4での還元による還元的アルキル化;メチルアセトイミデート(methylacetimidate)でのアミジン化;無水酢酸でのアシル化;シアン酸でのアミノ基のカルバモイル化;2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)でのアミノ基のトリニトロベンジル化(trinitrobenzylation);無水コハク酸及び無水テトラヒドロフタル酸でのアミノ基のアシル化;及びピリドキサル-5-ホスフェートでのリシンのピリドキシル化(pyridoxylation)、その後のNaBH4での還元による等のアミノ基の修飾を含む。
アルギニン残基のグアニジン基は、2,3-ブタンジオン、フェニルグリオキサール及びグリオキサール等の試薬での複素環縮合生成物の形成によって修飾され得る。カルボキシル基は、O-アシルイソ尿素形成、それに続くその後の例えば、相当するアミドへの誘導を介したカルボジイミド活性化によって修飾され得る。スルフヒドリル基は、ヨード酢酸又はヨードアセトアミドでのカルボキシメチル化;システイン酸への過ギ酸酸化;他のチオール化合物との混合ジスルフィドの形成;マレイミド、無水マレイン酸又は他の置換マレイミドとの反応;4-クロロ第二水銀安息香酸、4-クロロ水銀フェニルスルホン酸、塩化フェニル水銀、2-クロロ水銀-4-ニトロフェノール及び他の水銀剤を使用した水銀誘導体の形成;アルカリ性pHでのシアン酸でのカルバモイル化等の方法によって修飾され得る。トリプトファン残基は、例えば、N-ブロモスクシンイミドでの酸化又は2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジルブロミド又はスルフェニルハライドでのインドール環のアルキル化によって修飾され得る。一方、チロシン残基は、3-ニトロチロシン誘導体を形成するためのテトラニトロメタンでのニトロ化によって改変され得る。ヒスチジン残基のイミダゾール環の修飾は、ヨード酢酸誘導体でのアルキル化又はジエチルピロカルボネートでのN-カルベトキシル化(carbethoxylation)によって達成され得る。
クロスリンカーが、n=l〜n=6を有する(CH2)nスペーサー基を有する二官能性イミドエステル、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル等のホモ二官能性クロスリンカー並びにN-ヒドロキシスクシンイミド等のアミノ反応性部分及びマレイミド又はジチオ部分(SH)又はカルボジイミド(COOH)等の別の基特異的反応性部分を通常含有するヘテロ二官能性試薬を使用して、例えば、抗CD38抗体及び抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の3D立体構造を安定化するために使用され得る。一部の態様では、抗体は、タンパク質切断を防ぐ又は活性若しくは安定性を増強するための既知の保護/ブロック基によって誘導体化され得る。
抗CD38抗体は、親和性成熟していてもよく、又は例えば、予想されたMHCクラスII-結合モチーフを除去することによって免疫原性を減少させるアミノ酸変化を含んでいてもよい。本明細書で記載された抗体の治療有用性は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、補体依存性細胞傷害(CDC)、血清半減期、体内分布及びFc受容体への結合又はこれらのいずれかの組合せ等のそれらの機能特徴を調節することによって更に増強され得る。この調節は、タンパク質工学、糖鎖工学又は化学的方法によって達成され得る。必要な治療的適用に応じて、これらの活性のいずれかを増加又は減少させることが有利である。糖鎖工学の例は、Shinkawa T. ら (2003) J. Biol. Chem. 278: 3466-73に報告されたPotelligent(登録商標)方法を使用した。
抗CD38抗体は、異化反応からIgGを保護すること、及び高血清抗体濃度を維持することにおける重要な役割を有する受容体である、新生児型Fc受容体(FcRn)との抗体の相互作用を調節する修飾を含めた、その血清半減期及び体内分布を調節する修飾を含み得る。血清半減期調節修飾は、米国特許第7,083,784号に報告された、M252Y/S254T/T256E{EUナンバリングシステム[Edelman, G.M. ら (1969) Proc. Natl. Acad. USA 63, 78-85]によるナンバリング}のトリプル置換(例えば、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16)を含めて、IgG1又はIgG4のFc領域において生じ得る。他の置換は、例えば、米国特許第7,217,797号を参照されたい、位置250及び428で、並びに例えば、WO 00/42072を参照されたい、位置307、380及び434で生じ得る。Fc受容体への結合並びにFcRn結合及び血清半減期を含めたこれらの受容体によって媒介されるその後の機能を調節する定常ドメインアミノ酸置換の例は、米国公開第2009/0142340号、第2009/0068175号、及び第2009/0092599号に報告されている。ネイキッド抗体は、異種性を低下させるために重鎖C末端リシンを取り除く又は除去し得る。ヒトIgG4におけるS228P(EUナンバリング)の置換は、in vivoでの抗体Fabアーム交換を安定化させ得る(Labrinら (2009) Nature Biotechnology 27:8; 767-773)。
抗体分子に連結しているグリカンは、Fc受容体及びグリカン受容体との抗体の相互作用に影響し、それによって血清半減期を含めた抗体活性に影響することが既知である。したがって、望ましい抗体活性を調節するいくつかのグリコフォームは、治療的利点を与え得る。操作されたグリコフォームを産出するための方法は、米国特許第6,602,684号、第7,326,681号、及び第7,388,081号並びにPCT公開WO08/006554に報告されたものを含むが、これらに限定されない。代わりに、抗体配列は、関連するグリコフォーム付着部位を除去するために修飾され得る。
抗CD38抗体は、約1×10-4M未満の解離定数(Kd)を含むCD38上のエピトープへの結合親和性を好ましくは有する。一部の実施形態では、Kdは、約1×10-5M未満である。更に他の実施形態では、Kdは、約1×10-6M未満である。他の実施形態では、Kdは、約1×10-7M未満である。他の実施形態では、Kdは、約1×10-8M未満である。他の実施形態では、Kdは、約1×10-9M未満である。他の実施形態では、Kdは、約1×10-10M未満である。更に他の実施形態では、Kdは、約1×10-11M未満である。一部の実施形態では、Kdは、約1×10-12M未満である。他の実施形態では、Kdは、約1×10-13M未満である。他の実施形態では、Kdは、約1×10-14M未満である。更に他の実施形態では、Kdは、約1×10-15M未満である。親和性値は、Biacore(商標)分析又はOctet(登録商標)Red96(Forte Bio社)Dip-and-Readシステムを使用した分析等の表面プラズモン共鳴を含めた標準的な手法によって得られるものを表す。
抗CD38抗体は、好ましくは、CD38陽性細胞に結合する能力がある。抗体は、約100nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約75nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約50nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約30nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約25nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約20nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約18nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約15nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約13nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。抗体は、約10nM未満のEC50値でCD38陽性細胞に結合し得る。
抗CD38抗体は、配列番号17、配列番号18、配列番号19、又は配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖を含み得る。抗体は、配列番号21、配列番号22、又は配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み得る。一部の態様では、配列番号17の重鎖アミノ酸配列は、配列番号24のアミノ酸配列を除外する。一部の態様では、配列番号21の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号25のアミノ酸配列を除外する。かかる抗CD38抗体の変異体は、抗体が、CD38抗原への抗体の特異性又は親和性の著しい喪失なく、血行における低下した免疫原性、増強された安定性、及び増強された半減期を有するように操作且つ発現され得る。これらの変異抗体は、減弱化インターフェロンに融合していてもよい。
一部の態様では、抗CD38抗体は、特定の重及び軽鎖対を含む。配列番号17のアミノ酸配列を有する重鎖のいずれかは、配列番号21のアミノ酸配列を有する任意の軽鎖と対になっていてもよい。配列番号18のアミノ酸配列を有する重鎖のいずれかは、配列番号22のアミノ酸配列を有する任意の軽鎖と対になっていてもよい。配列番号19のアミノ酸配列を有する重鎖のいずれかは、配列番号21のアミノ酸配列を有する任意の軽鎖と対になっていてもよい。配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖のいずれかは、配列番号23のアミノ酸配列を有する任意の軽鎖と対になっていてもよい。
一部の好ましい態様では、抗CD38抗体は、Table 1(表1)、Table 2(表2)、又はTable 3(表3)の重及び軽鎖対を含む。より好ましい態様では、抗CD38抗体は、Table 4(表4)の重及び軽鎖対を含む。より好ましい態様では、抗CD38抗体は、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
抗CD38抗体は、当技術分野において報告された抗CD38抗体とすることができる。本明細書で記載されたように使用され得る抗CD38抗体の例は、米国特許第5,545,405号、第7,829,673号、第8,088,896号、若しくは第8,153,765号に報告された、又は米国公開第2002/0164788号、第2003/0211553号、第2009/0076249号、第2009/0123950号、若しくは第2010/0285004号に報告された抗体を含む。
構築物の一部として、抗CD38抗体は、IFNアルファ2bの減弱化型に好ましくは連結している。IFNアルファ-2b減弱は、細胞表面上のインターフェロン受容体への結合によって達成されるインターフェロンの生物学的活性に関係がある。減弱は、インターフェロンタンパク質配列中にいくつかのアミノ酸変化を導入することによって達成され得る。
減弱化インターフェロン分子は、抗体が減弱化インターフェロンのための送達ビヒクルとして役立ち、減弱化インターフェロン分子によって引き起こされるオフターゲットのインターフェロン活性の結果として生じる減少と共にそれをCD38陽性細胞に送達し得るように、抗CD38抗体に連結している。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物は、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号211、配列番号212、又は配列番号213のIFNアルファ-2bを含めた、減弱化IFNアルファ-2bタンパク質に連結している、CD38に特異的に結合する本明細書で記載された又は例証された任意の抗体を含むが、これらに限定されない。
ヒトCD38は、配列番号1のアミノ酸配列を含み、カニクイザルCD38は、配列番号2のアミノ酸配列を含む。
抗CD38抗体は、減弱化インターフェロンアルファ-2bのための送達ビヒクルとして用いられる。任意の特定の理論又は機構又は作用に限定されることを意図せず、送達ビヒクルとしての抗体は、インターフェロン分子がその受容体に結合する能力の減少(その減弱)を埋め合わせると考えられる。この意味で、減弱化インターフェロンは、健常な細胞、特に、CD38を発現しない細胞上のその受容体と相互作用する能力の低下を有する。減弱化インターフェロンをCD38陽性細胞上のその受容体の近くに持って行くことによって、抗体は、減弱化インターフェロンがその関連する受容体に結合し、治療効果を誘発する能力を増強し得る一方、CD38を発現しない健常な細胞に及ぼす望ましくない効果を誘発する能力の減少を示すと考えられる。減弱化インターフェロンを抗CD38抗体に連結することは、抗体がin vivoでの細胞を含めた、CD38を発現している細胞上のCD38に特異的に結合する能力に著しい影響を及ぼさない。
抗体は、例えば、細胞表面受容体上の減弱化リガンドの作用によりシグナル伝達経路を活性化することに関する上昇した抗原特異性指標(antigen-specificity index)(ASI)を示す、抗体-減弱化リガンド構築物を形成するために、減弱化リガンドに融合していてもよい。これらの構築物は、抗体-リガンド構築物の文脈において、リガンド部分が、抗原陰性細胞上のリガンド活性が劇的に減弱化される一方、抗原陽性細胞上のリガンド活性が仮にあったとしてもわずかに減弱されるような様式で変異され得るという知見に基づく。かかる構築物は、遊離のリガンドが示すよりも、抗原陰性細胞と比較して抗原陽性細胞に対する1、2、3、4又は5桁大きい効力を示す。一部の態様では、抗体-減弱化リガンド構築物は、非減弱化遊離の(すなわち、抗体に付着していない)リガンドの抗原陽性細胞上での少なくとも1%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%又は少なくとも50%の効力を保持する。一部の態様では、抗体-減弱化リガンド構築物は、非減弱化遊離の(すなわち、抗体に付着していない)リガンドの少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも75%又は少なくとも90%の最大活性を保持する。最大活性は、薬剤の更なる増加が応答の量を更に増加させない、用量応答曲線の高、プラトー部分でのシグナル伝達活性(又はその下流効果)の量を含む。
一部の態様では、インターフェロンリガンドへの抗体融合及びインターフェロンリガンドにおける減弱変異の包含は、抗原特異性指標(ASI)を、融合を有さない抗体と比較して、10倍を超えて、好ましくは50倍を超えて、好ましくは100倍を超えて、好ましくは1000倍を超えて、又は好ましくは10,000倍を超えて増加させる。ASIは、標的抗原陰性細胞上の遊離の非変異ポリペプチドリガンドと比較したシグナル伝達活性の倍減少効力を掛けられた、標的抗原陽性細胞上の遊離の非変異ポリペプチドリガンドと比較した抗体-IFNリガンド構築物のシグナル伝達活性の倍-増加効力を含む。効力は、EC50値によって定量的に表され得、これは、用量がアッセイにおけるリガンド又は抗体-リガンド構築物の濃度を表し、応答が特定の用量でのリガンドのシグナル伝達活性への細胞の定量的応答を表す用量応答曲線の数学的な中点である。したがって、例えば、第1の化合物が同じ細胞上の第2の化合物のEC50の10分の1のEC50(例えばモル単位で表される)を有することが示される場合、典型的に、同じ方法によって測定される場合、第1の化合物は、10倍高い効力を有すると言われる。逆に、第1の化合物が同じ細胞上の第2の化合物のEC50よりも10倍高いEC50を有することが示される場合、典型的に、同じ方法によって測定される場合、第1の化合物は、10分の1の効力を有すると言われる。
抗CD38抗体に連結しているインターフェロンアルファ-2bリガンドは、インターフェロンを、抗体が結合するCD38抗原の細胞表面発現を欠く細胞上のそのそれぞれの受容体を刺激することにおいてより低い活性にする点変異及び/又は欠失を含めた、そのアミノ酸配列の改変を好ましくは含む。インターフェロンアルファの好ましい変異体は、配列番号8のインターフェロンアルファ2bアミノ酸配列の位置168のアミノ酸変化を含む。例えば、親IFN-アルファ2b分子(配列番号8)においてアラニンである位置168のアミノ酸は、グリシン(Gly/G)(配列番号6)又はアスパラギン酸(Asp/D)(配列番号3)に好ましくは変えられる。一部の好ましい態様では、IFN-アルファ2bは、IFN-アルファ2bがヒトIgG1又はヒトIgG4重鎖定常ドメイン等のIgG重鎖定常ドメインに融合している場合、そのN末端でトランケートされる。トランケートされたIFN-アルファ2bは、配列番号8の23N末端アミノ酸を有さず(Met1からGly23が欠失している)、トランケートされたIFN-アルファ2bは、配列番号4のアミノ酸配列を含む。トランケートされたIFN-アルファ2bは、以前は位置168であったが、トランケートされたタンパク質において位置145になるアミノ酸変化も含み得る(例えば、アラニン168は、アラニン145になる)。トランケートされたIFN-アルファ2bでは、アラニンは、グリシン(Gly/G)(配列番号7)又はアスパラギン酸(Asp/D)(配列番号5)に好ましくは変えられる。A145D改変を有するインターフェロン(配列番号3又は配列番号5)は、本開示の抗体に連結している減弱化インターフェロンとして特に好ましい。IFN-アルファのこれらの点変異した、減弱化バージョンのいずれかは、例えば、抗体-減弱化インターフェロン構築物として本明細書で記載された任意の抗体に連結していてもよい。一部の態様では、配列番号8等の未変異IFNアルファ-2bタンパク質を抗CD38抗体に連結することは、インターフェロン分子の生物学的活性を減弱する。本開示では、減弱化インターフェロン、減弱化IFNアルファ-2b、IFNアルファ-2b A145D、及びIFNアルファ-2b A145Gは、互換的に使用される。
非常に好ましい態様では、抗CD38抗体は、配列番号211、配列番号212、又は配列番号213のアミノ酸配列を含む減弱化インターフェロンアルファ2bに融合している。これらの減弱化インターフェロンアルファ2b分子では、親インターフェロンアルファ2b分子のN末端23アミノ酸が欠失しており、親インターフェロンアルファ2b分子のアミノ酸番号24がトランケーション変異体のアミノ酸番号1になるように165アミノ酸を有するトランケーション変異体をもたらす。これらのトランケーション変異体では、いくつかの追加のアミノ酸が置換され得る。例えば、位置106のトレオニンは、グリコシル化部位を除去するためにアラニン(T106A)に変えられ得る(アグリコシル化インターフェロンアルファ2b)(例えば、配列番号211)。加えて、トランケーション変異体の位置145のアラニンは、アスパラギン酸に変えられ得る(配列番号212)又はグリシンに変えられ得る(配列番号213)。
一部の態様では、抗体とインターフェロン間の連結は、融合、例えば、インターフェロンのN-又はC末端と抗体の重又は軽鎖のN-又はC末端間のペプチド結合を含む。1つの好ましい態様では、リンカーは、抗体とインターフェロン間に存在せず(融合タンパク質の第1の成分の最後のC末端アミノ酸と融合タンパク質の第2の成分のN末端アミノ酸間のリボソーム性に合成されたペプチド結合以外に)、したがって、抗体及びインターフェロンは、直接融合している。介在性のリンカーペプチドを有さない直接的融合は、インターフェロンタンパク質の減弱の少なくとも測定可能な度合いを提供すると考えられており、この減弱が、本明細書で記載された又は例証されたものを含めた、インターフェロンタンパク質中に導入された変異に由来するインターフェロンタンパク質の減弱と相加的であるとも考えられている。例えば、一部の態様では、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物は、配列番号216のアミノ酸配列(重鎖及びインターフェロン)及び配列番号217のアミノ酸配列(軽鎖)を含む。
一部の態様では、構築物は、構築物の第1のタンパク質の最後のC末端アミノ酸と構築物の第2のタンパク質のN末端アミノ酸間のアミノ酸の介在性の伸長を含む。かかるペプチドリンカーにおけるアミノ酸の数は、長さが1〜50、好ましくは長さが1〜20のいずれであってもよい。かかるリンカーの配列は、例えば、nが1から約10の任意の数とすることができ、好ましくは1から約4である配列(G4S)n等の、グリシン及びセリンから主になる配列を含むことができる。
治療的モダリティーとして、及び療法又は治療レジメンの一部として、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物は、レナリドミドと対になっている。(RS)-3-(4-アミノ-1-オキソ1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンとしても既知である、レナリドミドは、化学式、式Iを有する:
代替の治療的モダリティーとして、及び療法又は治療レジメンの一部として、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物は、ポマリドミドと対になっていてもよい。したがって、ポマリドミドは、本明細書で記載された又は例証された系、キット、方法、組成物、又は使用のいずれかにおいてレナリドミドの代わりに用いられ得る。(RS)-4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオンとしても既知である、ポマリドミドは、化学式、式IIを有する:
一部の態様では、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、それぞれ組成物に含まれる。組成物は、併用療法に従って使用され得る。併用療法は、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド又はポマリドミドの別々の組成物を含み得る、又は両方の薬剤が一緒の組成物を含み得る。組成物は、1つ若しくは複数の、賦形剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバント、又は他の適した担体及び/若しくは添加剤等であるが、これらに限定されない任意の適した助剤の少なくとも1つを含み得る。薬学的に許容される助剤が好ましい。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及び/又はレナリドミド若しくはポマリドミドは、薬学的に許容される担体等の許容される担体で製剤化され得る。適した担体は、抗体及び/又はインターフェロンの生物活性に干渉せず、それが投与される宿主に好ましくは有毒ではない任意の媒体を含む。担体は、水、生理食塩水、若しくはアルコール等の水溶液、又はハンクス液、リンガー液、若しくは生理食塩水緩衝液等の生理学的に適合性の緩衝液とすることができる。担体は、懸濁、安定及び/又は分散剤等の製剤化剤(formulatory agent)を含有し得る。
組成物において有用な医薬添加剤及び添加物は、単独で又は組合せで存在し得る、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、及び炭水化物(例えば、単糖、ジ-、トリ-、テトラ-、及びオリゴ糖;アルジトール、アルドン酸、エステル型糖及び他の既知の糖等の誘導体化された糖;及び多糖又は糖ポリマーを含めた糖)を含むが、これらに限定されず、単独又は組合せで任意の適した質量又は体積を含む。例示的なタンパク質添加剤は、ヒト血清アルブミン(HSA)、組換えヒトアルブミン(rHA)等の血清アルブミン、ゼラチン、カゼイン、及び他の既知のタンパク質を含む。緩衝能力においても機能し得る代表的なアミノ酸は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、及びアスパルテームを含む。1つの好ましいアミノ酸は、ヒスチジンである。第2の好ましいアミノ酸は、アルギニンである。
組成物における使用に適した炭水化物添加剤は、例えば、果糖、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、及びソルボース等の単糖;ラクトース、スクロース、トレハロース、及びセロビオース等の二糖;ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、及びデンプン等の多糖;並びにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール(グルシトール)、及びミオイノシトール等のアルジトールを含む。本開示における使用のための好ましい炭水化物添加剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
組成物は、緩衝液又はpH調整剤を含み得;典型的に、緩衝液は、有機酸又は塩基から調製された塩である。代表的な緩衝液は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩等の有機酸塩;トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝液を含む。組成物における使用のための好ましい緩衝液は、クエン酸塩等の有機酸塩である。
組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール(ポリマー糖)、デキストレート(dextrates)(例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-サイクロデキストリン等のシクロデキストリン)、ポリエチレングリコール等のポリマー添加剤/添加物、抗菌剤、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN(登録商標)20」及び「TWEEN(登録商標)80」等のポリソルベート)、脂質(例えば、リン脂質、脂肪酸)、ステロイド(例えば、コレステロール)、及びキレート剤(例えば、EDTA)を含み得る。
組成物は、持続放出ビヒクル又はデポー調製物で製剤化され得る。例えば、組成物は、適したポリマー又は疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)又はイオン交換樹脂で、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬物のための担体としての使用に適した送達ビヒクルの公知の例である。
組成物は、任意の適した剤形での対象への投与用に製剤化され得る。組成物は、経口、頬側、経鼻、経皮、非経口、注入、静脈内、皮下、筋肉内、直腸、又は膣投与に関して製剤化され得る。組成物は、アジュバントを有する適した制御放出ビヒクルで、又はデポー製剤として製剤化され得る。レナリドミドは、好ましくは、丸剤又は錠剤等の固形剤形である。構築物は、好ましくは、非経口投与用の液体剤形である。
非経口投与用の調製物は、注入の用意ができた無菌溶液、皮下錠剤を含めた、使用直前に溶媒と組み合わせられる用意ができた無菌乾燥可溶性生成物、注入の用意ができた無菌懸濁剤、使用直前にビヒクルと組み合わせられる用意ができた無菌乾燥不溶性生成物及び無菌エマルションを含む。
レナリドミド又はポマリドミドと対になった抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物を含む併用療法系が、例えば、その表面上でCD38を発現する細胞の増殖を阻害する、低下させる、減少させる、ブロックする、又は防ぐために使用され得る。レナリドミド又はポマリドミドと対になった抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物を含む併用療法が、例えば、その表面上でCD38を発現する細胞のアポトーシスを誘発する、促進する、又は増強するために使用され得る。CD38を発現する細胞は、リンパ球、自己免疫性リンパ球、又は白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、若しくはリンパ腫細胞等の腫瘍細胞とすることができる。好ましくは、CD38を発現する細胞は、腫瘍細胞であり、腫瘍細胞は、腫瘍が併用療法に陽性に応答する、陽性に応答性の治療の最初の期間後に生じる耐性を含めて、レナリドミド又はポマリドミドに耐性であってもよい。
レナリドミド又はポマリドミドと対になった抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物を含む併用療法系は、それらの表面上でCD38を発現する細胞を含む且つ/又は少なくとも部分的に、それらの表面上でCD38を発現する細胞によって媒介される腫瘍を有する患者を治療するために使用され得る。一部の態様では、腫瘍を治療するための方法は、腫瘍の治療を必要としている患者に抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドを投与することを一般的に含む。構築物及びレナリドミド又はポマリドミドのそれぞれは、患者における腫瘍を治療するのに有効な量で投与される。構築物及びレナリドミド又はポマリドミドのそれぞれは、組成物に含まれ得、各薬剤が別々の組成物に含まれる又は同じ組成物に含まれる。併用療法は、レナリドミド又はポマリドミドとの構築物の相乗作用をもたらし、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物又はレナリドミド若しくはポマリドミドによって治療されたが、両方によって治療されていない同じ型の腫瘍細胞と比較して、腫瘍における細胞の増殖の増強された阻害又は低下、腫瘍における細胞のアポトーシスの増強された誘発、及び/又は腫瘍におけるCD38陽性細胞の増強された死滅の1つ又は複数がある。一部の態様では、腫瘍細胞は、腫瘍が併用療法に陽性に応答する、陽性に応答性の治療の最初の期間後に生じる耐性を含めて、レナリドミド又はポマリドミドに耐性であってもよい。したがって、例えば、併用療法は、レナリドミド又はポマリドミド単独での治療に陽性に応答することを止めた腫瘍細胞を死滅させる。
腫瘍治療に従って、レナリドミド又はポマリドミドと対になった抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の併用療法は、腫瘍の再増殖及び再樹立を阻害し又は防ぎ得る。再増殖及び再樹立のかかる阻害は、ある期間、例えば、少なくとも約1年の期間、少なくとも約2年の期間、少なくとも約3年の期間、少なくとも約5年の期間、又は5年を超える期間にわたって測定され得る。
併用療法として、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物を含む組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドを含む組成物は、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物、又はその組成物、及びレナリドミド又はその組成物を、例えば、皮下又は静脈内投与によって血液に投与することによって腫瘍に投与され得る。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、各薬剤が腫瘍細胞に及び/又は腫瘍細胞中に血流を介して拡散するように、投与され得る。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドを腫瘍に投与することによって、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドが投与される患者が治療される。
したがって、併用療法は、腫瘍を有し、治療を必要としている患者に、患者における腫瘍を治療するのに有効であるある量の抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びある量のレナリドミド又はポマリドミド、例えば、相乗的に有効な量を投与することを含む。腫瘍は、レナリドミド耐性腫瘍とすることができる、又は腫瘍が併用療法に陽性に応答する、陽性に応答性の治療の最初の期間後に生じる耐性を含めて、レナリドミド又はポマリドミドに耐性である細胞を含み得る。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、実質的に同時に投与され得る、例えば、これらの薬剤を一緒に含む組成物を介して、又は各薬剤の別々の組成物を同時に投与することによって、同時投与され得る。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、経時的に投与され得、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物がレナリドミドの前に投与される、又は逆もまた同様である。
抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドの併用療法で治療され得る腫瘍は、AIDS関連がん、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢癌腫、副腎皮質がん、原発性骨髄線維症、脱毛症、胞状軟部肉腫、肛門がん、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、基底細胞癌(皮膚)、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳幹神経膠腫、脳及びCNS腫瘍、乳がん、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児脳腫瘍、小児がん、小児白血病、小児軟部組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚線維肉腫-隆起、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管癌、内分泌がん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、肝外胆管がん、眼がん、眼球:メラノーマ、網膜芽細胞腫、ファロピウス管がん、ファンコニー貧血、線維肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、消化管カルチノイド腫瘍、尿生殖器がん、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、婦人科がん、血液系腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、遺伝性乳がん、ヒスチオサイトーシス、ホジキン病、ヒトパピローマウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞がん、カポジ肉腫、腎がん、ラゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシス、喉頭がん、平滑筋肉腫、白血病、リー・フラウメニ症候群、口唇がん、脂肪肉腫、肝がん、肺がん、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳がん、腎臓の悪性ラブドイド腫瘍、髄芽腫、メラノーマ、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔がん、上咽頭がん、腎芽腫、神経芽細胞腫、神経線維腫症、ナイミーヘン症候群、非メラノーマ皮膚がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、眼がん、食道がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、オストミー卵巣がん(ostomy ovarian cancer)、膵がん、副鼻腔がん、副甲状腺がん、耳下腺がん、陰茎がん、末梢性神経外胚葉性腫瘍、下垂体がん、真性多血症、前立腺がん、まれながん及び関連障害(rare-cancers-and-associated-disorders)、腎細胞癌、網膜芽細胞
腫、横紋筋肉腫、ロトムンド・トムソン症候群、唾液腺がん、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん(SCLC)、小腸がん、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌(皮膚)、胃がん、滑膜肉腫、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、移行細胞がん(膀胱)、移行細胞がん(腎盂/尿管)、絨毛性がん、尿道がん、尿路系がん、ウロプラキン、子宮肉腫、子宮がん、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍のレナリドミド耐性型を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、腫瘍は、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
好ましい態様では、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドの併用療法は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病のレナリドミド耐性型を含めた、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病を有する患者における多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病の治療に使用される。一部の非常に好ましい態様では、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミドの併用療法は、多発性骨髄腫、白血病、又はリンパ腫のレナリドミド耐性型を含めた、多発性骨髄腫、白血病、又はリンパ腫を有する患者における多発性骨髄腫、白血病、又はリンパ腫の治療に使用される。一部の非常に好ましい態様では、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドの併用療法は、多発性骨髄腫のレナリドミド耐性型を含めた、多発性骨髄腫を有する患者における多発性骨髄腫の治療に使用される。レナリドミド耐性は、腫瘍が併用療法に陽性に応答する、レナリドミドに対して陽性に応答性の治療の最初の期間後に生じる耐性を含む。
腫瘍の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用が提供される。本開示は、B細胞リンパ腫の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、多発性骨髄腫の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、非ホジキンリンパ腫の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、慢性骨髄性白血病の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、慢性リンパ球性白血病の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、急性リンパ球性白血病の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、初期
多発性骨髄腫の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、前多発性骨髄腫の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。本開示は、急性リンパ球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療における併用療法としての抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド若しくはポマリドミド、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の組成物及びレナリドミド若しくはポマリドミドの組成物の使用も特色とする。
一態様では、本開示は、キットを特色とする。キットは、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物、レナリドミド又はポマリドミド、及びレナリドミド耐性がんを含めたがんの治療のための併用療法において構築物及びレナリドミドを使用するための説明書を含む。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、それぞれ別々の剤形でとすることができ、それぞれ本明細書に記載の組成物でとすることができ、又は一緒に本明細書に記載の組成物でとすることができ、又は別々であるが、がんを有する患者への投与前に適した担体において一緒に組み合わせられる又は混合されることが意図され得る。一部の態様では、キットは、薬学的に許容される担体及び抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物を担体と混合するための説明書、及びレナリドミド又はポマリドミドを担体と混合するための説明書を含む。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物ための薬学的に許容される担体は、レナリドミド又はポマリドミドための薬学的に許容される担体と同じであっても又は異なっていてもよい。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、がんを有する患者におけるがんの治療に有効な量、例えば、レナリドミド耐性がんを相乗的に治療するのに有効な量を含めた相乗的に有効な量でキットにおいて好ましくは存在する、又はキットは、がんの治療に相乗的に有効な量を樹立する且つ/又は投与するための説明書を含み得る。非経口投与に関して、キットは、シリンジ及び針、又はカテーテルを含むが、これらに限定されない、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及び/又はレナリドミド若しくはポマリドミド、又はその組成物を対象に注入するためのデバイスを含み得る。レナリドミド耐性は、腫瘍が併用療法に陽性に応答する、陽性に応答性の治療の最初の期間後に生じる耐性を含む。
本文書で記載された又は例証された系、組成物、キット、方法、及び用法のいずれかでは、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドのいずれか又は両方の相乗的に有効な量は、対での他の薬剤の包含に関係し得る。例えば、レナリドミド又はポマリドミドの相乗的に有効な量は、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の相乗的に有効な量の関数とすることができる、又は抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の相乗的に有効な量は、レナリドミド又はポマリドミドの相乗的に有効な量の関数とすることができる。抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドは、協同して、各薬剤単独の腫瘍死滅効果と比較して増強された腫瘍死滅効果をもたらす。相乗的に有効な量は、例えば、患者の年齢、ジェンダー、健康全体、患者の身体的特徴、腫瘍の型、腫瘍の段階、及び併用療法として抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物及びレナリドミド又はポマリドミドを患者に投与する専門家に既知であることが期待される他の因子に従って変動し得る。
以下の実施例は、本開示をより詳細に記載するために提供される。それらは、本開示を例示することが意図されており、限定することは意図されていない。
抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物+レナリドミド併用療法の細胞系モデル
これらの実験では、8〜12週齢雌CB.17重症複合免疫不全(SCID)マウスに1000万のNCI-H929多発性骨髄腫細胞を含有する50%マトリゲル(登録商標)マトリックス0.2mlを側腹部に皮下移植した。腫瘍が200〜300mm3の平均サイズに達したとき、マウスを種々の群に対マッチさせ、次いで、ビヒクル(PBS)、0.5mg/kgでの遊離の非減弱化インターフェロンアルファ(IFN-アルファ)、最適以下の用量の抗CD38抗体-IFNアルファ-2b-145D構築物(2.5mg/kg、0.5mg/kg IFNとのモル当量;腹腔内、隔週、以前のin vivo有効性研究によって決定された)、アイソタイプ-マッチド抗体-IFNアルファ-2b-145D構築物(抗CD38特異性を有さない、抗CD38抗体にマッチしたアイソタイプ)、レナリドミド単独(2.5mg/kg)、遊離の非減弱化インターフェロンアルファ及びレナリドミドの組合せ、レナリドミド及び最適以下の用量の抗CD38抗体-IFNアルファ-2b-145D構築物の組合せ、又はアイソタイプ対照抗体-IFNアルファ-2b-145D構築物及びレナリドミドの組合せで処置した。投与した抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物の量を、動物に投与した0.5mg/kgの遊離のインターフェロンのIFN-アルファモル当量に基準化した。これらの実験の結果を図1及び図2に示す。研究が完了する前に腫瘍が2000mm3を超える体積に増殖した場合、動物を殺した。
図2は、非減弱化インターフェロンアルファ(遊離のインターフェロン、構築物の部分ではない)及びレナリドミドの相乗的未満の効果を示す。インターフェロン及びレナリドミドの組合せは、インターフェロン又はレナリドミド単独と比較して腫瘍増殖を遅延させたが、処置開始の約1カ月以内に腫瘍体積が急速に増加し、最終的に腫瘍増殖が始まった。
対照的に、図1は、抗CD38抗体-減弱化IFNアルファ-2b構築物及びレナリドミドの組合せの相乗的効果を示す。構築物、レナリドミド、及びインターフェロンアルファのそれぞれは、単独で使用された場合、ビヒクル対照と比較して腫瘍増殖を遅延させたが、最終的に腫瘍増殖が始まり、2週間から約1カ月以内に加速した。対照的に、構築物及びレナリドミドの組合せは、実験の全期間に関して、腫瘍増殖の抑制を実証した。効果は、著しく、且つインターフェロン及びレナリドミドの相加効果とは顕著に異なっており、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の存在が、アイソタイプ対照抗体構築物が使用された場合でさえも観察された腫瘍増殖の開始を克服した。
抗CD38抗体-減弱化アグリコシル化IFNアルファ-2b構築物+レナリドミド併用療法の細胞系モデル
本実験では、8〜12週齢雌CB.17重症複合免疫不全(SCID)マウスに50%マトリゲル(登録商標)中の1×107 H929多発性骨髄腫腫瘍細胞を側腹部において皮下移植した。腫瘍体積を隔週でノギスによって測定した。腫瘍が170〜350mm3の平均サイズに達したとき、マウスをランダム化し、処置を開始した。研究が第60日に完了する前に腫瘍が2000mm3を超える体積に増殖した場合、動物を殺した。
この例では、レナリドミドと組み合わせた減弱化アグリコシル化インターフェロン-アルファ2bに融合した抗CD38抗体[A10.21(T106A)]の投与の用量レベル及び投与間間隔を調査した。A10.21(T106A)は、A145D及びT106A置換を有するアグリコシル化減弱化IFNアルファ2bに融合した抗CD38 IgG4抗体×10.21である。処置レジメン及び結果をTable 5(表5)に要約し、個々の動物に関するデータを図3Aから3Jに示す。10匹の動物を群1から10のそれぞれに割り当てた。処置は、動物における腫瘍の「部分的退縮」(PR)又は完全退縮(CR)を引き起こし得る。PR応答では、腫瘍体積は、研究の過程中に3回の連続測定に関してその第1日体積の50%以下、これらの3回の測定の1つ又は複数に関して13.5mm3以上であった。CR応答では、腫瘍体積は、研究中の3回の連続測定関して13.5mm3未満であった。研究の終わりにCR応答を有する全ての動物を腫瘍を含まない生存者(TFS)として追加で分類した。
Table 5(表5)及び図3は、最適以下の投与量の減弱化アグリコシル化インターフェロン-アルファ2b(T106A)に融合した抗CD38抗体及びレナリドミドの組合せの相乗的効果を示す。レナリドミド及び減弱化アグリコシル化インターフェロン-アルファ2bに融合した抗CD38抗体の組合せは、腫瘍増殖を効果的に阻害するために必要である構築物の用量レベルの低下及び投与間隔の拡大を可能にした。単独で使用された場合、構築物又はレナリドミドは、ビヒクル対照と比較して腫瘍増殖を遅延させたが、腫瘍増殖が最終的に再開した。対照的に、A10.21抗体-減弱化アグリコシル化IFNアルファ2b(T106A)構築物及びレナリドミドの組合せは、長期間の腫瘍増殖の抑制を実証した。更に、60日での無腫瘍生存は、(i)レナリドミドと組み合わせて、29日間4週間に1回3mg/kg A10.21(T106A)で処置された全ての動物又は(ii)レナリドミドと組み合わせて、29日間隔週で1mg/kg A10.21(T106A)で処置された全ての動物において達成された。カプラン・マイヤーSurvival Plot(図4)は、これらの化合物の組合せでの第60日(研究された最も長い間隔)でのレナリドミド単独よりも改善された生存を示している。したがって、これらの化合物の組合せは、レナリドミド及び抗CD-38-減弱化IFNアルファ2bのどちらか又は両方のより少ない頻度の投薬及びより低い投与量レベルの投与を促進する。
ポマリドミド研究
これらの実験を、雌CB17 SCIDマウスにおけるH929ヒト多発性骨髄腫異種移植片モデルにおける減弱化インターフェロン-アルファ2bに融合した抗CD38抗体の非治癒的投与レジメン及びポマリドミドの非治癒的投与レジメンの組合せの有効性を決定するために行った。レナリドミドのように、ポマリドミドは、多発性骨髄腫に対する増加した効力及び低下した毒性を有するサリドマイドの誘導体及び類似体である。
簡潔に述べると、60匹の雌CB.17 SCIDマウスに1×107 H929腫瘍細胞を右側腹部に皮下注入した。ポマリドミド及び減弱化インターフェロン-アルファ2bに融合した抗CD38抗体での処置は、腫瘍が150mm3の平均体積に達したときに開始した。研究のエンドポイントは、腫瘍体積が2000mm3に達したときであった。コホートを、Table 6(表6)に要約したように、以下のように分け:群1、ビヒクル(PBS);群2、ポマリドミド単独(2.5mg/kg);群3、抗CD38-減弱化IFNα-(40ug/用量);群4、抗アイソタイプ-IFNα-減弱化(40ug/用量)、群5、ポマリドミド(2.5mg/kg)プラス抗CD38-減弱化IFNa(40μg/用量);及び群6、ポマリドミド(2.5mg/kg)プラス抗アイソタイプ-減弱化IFNα-(40μg/用量)、ポマリドミド投与を第1日に開始し、第21日に終了し;抗体-インターフェロン融合構築物投与を第1日に開始し、第28日に終了した。
ポマリドミド処置単独は、使用された投与量で腫瘍増殖を実質的に遅くはしなかった。抗CD38-減弱化IFNアルファ2b処置単独は、研究の期間、腫瘍の頑強な縮みを引き起こした。10匹のうち7匹のマウスが最小の腫瘍再増殖を示した(図5)。対照的に、ポマリドミド及び抗CD38-減弱化IFNアルファ2bの組合せで処置されたマウスでは、10匹のうち4匹のみが最小の再増殖を示し、10匹のうち6匹のマウスの腫瘍が明らかに治癒した。ポマリドミド及び無関係のアイソタイプ対照抗体-減弱化IFNアルファ2bで処置されたマウスは、約10日の期間、それらの腫瘍を安定化させたが、その後、腫瘍は、ビヒクル対照よりもいくらか遅い速度ではあるが、増殖を開始した。
本開示は、上で記載され、例証された実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲内での変動及び改変が可能である。

Claims (50)

  1. CD38を発現している、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病の治療において、レナリドミド又はポマリドミドから選択される小分子免疫修飾因子と組み合わせて使用するための、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物を含む医薬組成物であって、抗CD-38抗体は、配列番号18の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号22の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3を含む、医薬組成物。
  2. B細胞リンパ腫の治療における使用のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 多発性骨髄腫の治療における使用のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 非ホジキンリンパ腫の治療における使用のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 慢性骨髄性白血病の治療における使用のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  6. 慢性リンパ球性白血病の治療における使用のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. 急性リンパ球性白血病の治療における使用のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. 抗CD38抗体が配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 抗CD38抗体が配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 抗CD38抗体がヒトIgG4定常領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. ヒトIgG4定常領域がEUナンバリングシステムによる位置228のプロリンを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. ヒトIgG4定常領域がEUナンバリングシステムによる定常領域の位置252のチロシン、位置254のトレオニン、及び位置256のグルタミン酸を含む、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
  13. 抗CD38抗体がヒトIgG1定常領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. ヒトIgG1定常領域がEUナンバリングシステムによる定常領域の位置252のチロシン、位置254のトレオニン、及び位置256のグルタミン酸を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 小分子免疫修飾因子がレナリドミドである、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 小分子免疫修飾因子がポマリドミドである、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号3、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号212、又は配列番号213のアミノ酸配列を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号212又は配列番号213のアミノ酸配列を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが、配列番号4に対してT106A変異及びA145D変異を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号212のアミノ酸配列を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物が、配列番号216のアミノ酸配列を含む抗CD38抗体重鎖-減弱化アグリコシル化インターフェロンアルファ-2b融合物及び配列番号29のアミノ酸配列を含む可変領域を含む抗CD38抗体軽鎖を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. CD38を発現している、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病がレナリドミド耐性である、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. CD38を発現している多発性骨髄腫の治療における使用のための、請求項1から12及び15から22のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
    小分子免疫修飾因子がレナリドミドであり、
    減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号4に対してT106A変異及びA145D変異を含み、
    抗CD38抗体が、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及びヒトIgG4定常領域を含む、医薬組成物。
  24. CD38を発現している多発性骨髄腫の治療に使用するための、請求項1から12及び15から22のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
    小分子免疫修飾因子がポマリドミドであり、
    減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号4に対してT106A変異及びA145D変異を含み、抗CD38抗体が、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及びヒトIgG4定常領域を含む、医薬組成物。
  25. 医薬組成物及び小分子免疫修飾因子が経時的に投与するための形態である、請求項1から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 医薬組成物及び小分子免疫修飾因子が実質的に同時に投与するための形態である、請求項1から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. CD38を発現している、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病を、レナリドミド又はポマリドミドと組み合わせて治療するための医薬の製造における抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物の使用であって、
    抗CD-38抗体は、配列番号18の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号22の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3を含む、使用。
  28. 抗CD38抗体が配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項27に記載の使用。
  29. 抗CD38抗体が配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項27又は28に記載の使用。
  30. 抗CD38抗体がヒトIgG4定常領域を含む、請求項27から29のいずれか一項に記載の使用。
  31. ヒトIgG4定常領域がEUナンバリングシステムによる位置228のプロリンを含む、請求項30に記載の使用。
  32. ヒトIgG4定常領域がEUナンバリングシステムによる定常領域の位置252のチロシン、位置254のトレオニン、及び位置256のグルタミン酸を含む、請求項30又は31に記載の使用。
  33. 抗CD38抗体がヒトIgG1定常領域を含む、請求項27から29のいずれか一項に記載の使用。
  34. ヒトIgG1定常領域がEUナンバリングシステムによる定常領域の位置252のチロシン、位置254のトレオニン、及び位置256のグルタミン酸を含む、請求項33に記載の使用。
  35. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号3、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号212、又は配列番号213のアミノ酸配列を含む、請求項27から34のいずれか一項に記載の使用。
  36. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号212又は配列番号213のアミノ酸配列を含む、請求項27から35のいずれか一項に記載の使用。
  37. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが、配列番号4に対してT106A変異及びA145D変異を含む、請求項27から36のいずれか一項に記載の使用。
  38. 減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号212のアミノ酸配列を含む、請求項27から37のいずれか一項に記載の使用。
  39. CD38を発現している、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、初期多発性骨髄腫、前多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病がレナリドミド耐性である、請求項27から38のいずれか一項に記載の使用。
  40. 多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造における、請求項27から39のいずれか一項に記載の使用。
  41. B細胞リンパ腫の治療のための医薬の製造における、請求項27から39のいずれか一項に記載の使用。
  42. 非ホジキンリンパ腫の治療のための医薬の製造における、請求項27から39のいずれか一項に記載の使用。
  43. 慢性骨髄性白血病の治療のための医薬の製造における、請求項27から39のいずれか一項に記載の使用。
  44. 慢性リンパ球性白血病の治療のための医薬の製造における、請求項27から39のいずれか一項に記載の使用。
  45. 急性リンパ球性白血病の治療のための医薬の製造における、請求項27から39のいずれか一項に記載の使用。
  46. 多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造における、請求項27から32及び35から40のいずれか一項に記載の使用であって、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物はレナリドミドと組み合わされ、抗CD38抗体が、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びヒトIgG4定常領域を含み、減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号4に対してT106A変異及びA145D変異を含む、使用。
  47. 多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造における、請求項27から32及び35から40のいずれか一項に記載の使用であって、抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物はポマリドミドと組み合わされ、抗CD38抗体が、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びヒトIgG4定常領域を含み、減弱化インターフェロンアルファ-2bが配列番号4に対してT106A変異及びA145D変異を含む、使用。
  48. 抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物が、配列番号216のアミノ酸配列を含む抗CD38抗体重鎖-減弱化アグリコシル化インターフェロンアルファ-2b融合物及び配列番号29のアミノ酸配列を含む可変領域を含む抗CD38抗体軽鎖を含む、請求項27から32及び35から47のいずれか一項に記載の使用。
  49. レナリドミド又はポマリドミド及び抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物が経時的に投与するための形態である、請求項27から48のいずれか一項に記載の使用。
  50. レナリドミド又はポマリドミド及び抗CD38抗体-減弱化インターフェロンアルファ-2b構築物が実質的に同時に投与するための形態である、請求項27から48のいずれか一項に記載の使用。
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