KR102096224B1 - 폴리펩티드 구축물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포 표면 회합 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결된 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드를 포함하는 폴리펩티드 구축물로서, 이때 상기 리간드가 상기 항원의 발현을 결여하는 세포에 대한 그의 효능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함하는 것인 폴리펩티드 구축물을 제공한다.

Description

폴리펩티드 구축물 및 이의 용도{POLYPEPTIDE CONSTRUCTS AND USES THEREOF}
관련 출원
본원은 2011년 10월 28일자로 출원된 호주 특허출원 제2011904502호(발명의 명칭: "Polypeptide constructs and uses thereof")(이의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 항체에 부착되어 있는, 돌연변이되고 약화된 폴리펩티드 리간드를 포함하는 폴리펩티드 구축물에 관한 것으로서, 이때 상기 항체는 상기 돌연변이된 리간드가 상기 항체에 의해 결합되는 항원뿐만 아니라 상기 리간드에 대한 수용체도 그들의 표면 상에서 발현하는 세포로 향하게 한다. 추가로, 본 발명은 이들 폴리펩티드 구축물의 사용을 수반하는 치료 방법에 관한 것이다.
다수의 펩티드 및 폴리펩티드 리간드들이 세포 표면 상의 수용체와 상호작용하여 통상적으로 상기 수용체를 보유하는 세포 내부에서 신호 전달도입 경로를 수반하는 생물학적 반응을 자극하거나, 억제하거나 다른 방식으로 조절함으로써 작용하는 것으로 기재되어 있다. 이러한 리간드의 예로는 펩티드 및 폴리펩티드 호르몬, 사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 아폽토시스 유도 인자 등이 있다. 천연 리간드는 가용성을 나타낼 수 있거나 또 다른 세포의 표면에 부착될 수 있다.
이러한 리간드들의 생물학적 활성으로 인해, 몇몇 리간드들은 치료제로서의 잠재적 용도를 갖는다. 예를 들면, 인간 성장 호르몬, 인슐린, 인터페론(IFN)-α2b, IFNα2a, IFNβ, 에리쓰로포이에틴, G-CSF 및 GM-CSF를 비롯한 여러 펩티드 또는 폴리펩티드 리간드들이 치료 제품으로서 규제 관청에 의해 승인되었다. 이들 중 대다수 및 다른 리간드들은 치료 적용에 있어서 잠재력을 나타내었지만, 인간 환자에게 투여되었을 때 독성도 나타내었다. 독성에 대한 한 이유는 이들 리간드들의 대다수가 치료 효과를 매개하는 세포 이외의 세포를 비롯한 다양한 세포들 상의 수용체를 작동시킨다는 것이다. 예를 들면, IFNα2b가 다발 골수종의 치료에 사용되는 경우, 그의 유용성은 적어도 부분적으로 골수종 세포 상의 I형 인터페론 수용체와 그의 결합에 존재하고, 이 결합은 감소된 증식을 유발하여 질환 진행을 제한한다. 그러나, 불운하게도, 이 IFN은 체내의 다수의 다른 정상 세포들에도 결합하여 다양한 다른 세포 반응들을 유발하고, 이들 반응들 중 일부는 유해하다(예를 들면, 감기 유사 증상, 호중구감소증, 우울증). 리간드의 이러한 "부정확한(off target)" 활성의 결과는 많은 리간드들이 약물 후보로서 적합하지 않다는 것이다. 이와 관련하여, "부정확한 활성"은 치료적으로 유리한 효과를 매개하는 세포 이외의 세포의 표면 상의 리간드의 천연 수용체에 대한 활성을 지칭한다.
몇몇 리간드들, 예컨대, IFNα2b가 의학적 병태의 치료를 위해 승인되더라도, 그들은 그들의 "부정확한" 생물학적 활성으로 인해 약한 내약성을 나타낸다. 부정확한 활성 및 관련된 약한 내약성은 이들 펩티드 리간드에 기초한 약물들의 일부가 치료 효과를 매개하는 표적 세포에 대한 최적 치료 효과를 생성하기에 충분히 높은 용량으로 투여될 수 없다는 것도 의미한다.
유사하게, 인터페론, 특히 IFNα가 특정 암세포의 아폽토시스를 증가시키고 증식을 감소시킬 수 있다는 것이 1980년대 중반 이후로 공지되어 있다. 이들 생물학적 활성은 자극될 때 감소된 증식 및/또는 말기 분화 또는 아폽토시스의 유도를 이끌어내는 다양한 신호 전달도입 경로를 개시하는, 암세포의 표면 상의 I형 인터페론 수용체에 의해 매개된다. IFNα는 흑색종, 신장세포암종, B 세포 림프종, 다발 골수종, 만성 골수성 백혈병(CML) 및 모발세포 백혈병을 비롯한 여러 암들의 치료용으로 FDA에 의해 승인되었다. 종양 세포에 대한 IFNα의 "직접적인" 효과는 이들 세포 상의 I형 IFN 수용체에 직접적으로 결합하여 아폽토시스, 말기 분화 또는 감소된 증식을 자극하는 IFNα에 의해 매개된다. 비-암세포에 대한 IFNα의 한 "간접적인" 효과는 면역 시스템이 종양을 제거하게 함으로써 추가 항암 효과를 생성할 수 있는, 면역 시스템을 자극하는 것이다.
불운하게도, I형 인터페론 수용체는 대다수의 비-암세포에도 존재한다. IFNα에 의한 이러한 세포 상의 이 수용체의 활성화는 독성을 유발하는 다수의 전구염증성 사이토카인 및 케모카인의 발현을 야기한다. 이러한 독성은 암세포에 대한 최대 항증식 및 전구아폽토시스 활성을 발휘하는 수준에서 IFNα를 대상체에게 투약하는 것을 방해한다.
문헌(Ozzello et al., Breast Cancer Research and Treatment 25:265-76, 1993)은 인간 IFNα를 종양 표적화 항체에 공유부착시킴으로써 종양 성장률을 감소시키는 방식으로서 IFNα의 직접적인 억제 활성을 종양에 국소화시키는 것을 기술하였고, 이러한 접합체가 인간 암의 이종이식 모델에서 항종양 활성을 갖는다는 것을 입증하였다. 관찰된 항암 활성의 기작은 실험에서 사용된 인간 IFNα가 간접적인 항암 효과를 유발할 수 있었을 정도로 뮤린 I형 IFN 수용체와 인식가능하게 상호작용하지 않았기 때문에 암세포에 대한 IFNα의 직접적인 효과에 기인하였다. 그러나, 인간 IFNα와 뮤린 세포의 이러한 결합 결여 때문에, 상기 문헌의 저자들은 항체-IFNα 접합체의 독성을 자유 IFNα에 비해 상대적으로 평가할 수 없었다. 이들 저자들은 IFNα를 항체에 부착시키기 위해 화학적 방법을 이용하였다.
문헌(Alkan et al., Journal of Interferon Research, volume 4, number 3, p. 355-63, 1984)은 인간 IFNα를 엡스테인-바 바이러스(EBV) 막 항원(MA)에 결합하는 항체에 부착시키는 것이 EBV-MA 항원을 발현하는 세포에 대한 그의 항증식 활성을 증가시켰다는 것을 입증하였다. 이 증가된 효능은 표적 세포에 의한 두 항원 발현 및 항체의 결합 특이성에 의존하였다. 시험된 세포주는 골수모세포성 백혈병의 암세포주 QIMR-WIL이었다. 상기 문헌의 저자들은 IFNα를 항체에 부착시키는 것이 종양 성장을 감소시킬 것이기 때문에 암의 치료로서 이용될 수 있다는 것을 암시하였다. 상기 문헌의 저자들(Alkan et al)은 이들 항체-IFNα 접합체들과 정상 항원 음성 세포와의 상호작용으로부터 발생되는 이들 항체-IFNα 접합체들의 잠재적 독성을 해결하지 못하였다.
항체와 IFNα 사이의 연결이 융합 단백질 구축물을 제조함으로써 달성될 수 있다는 것도 공지되어 있다. 예를 들면, 아이덱(IDEC)(국제 특허출원 공보 제WOO1/97844호)은 인간 IFNα와 종양 항원 CD20을 표적화하는 IgG의 중쇄의 C 말단의 직접적인 융합을 개시한다. 다른 연구진들은 IgG 중쇄의 C 말단과 IFNα 사이에 다양한 연결제들(linkers)의 사용을 개시한다. 예를 들면, 미국 특허 제7,456,257호는 항체 중쇄 불변 영역의 C 말단이 서열 (GGGGS)n(이때, n은 1, 2 또는 3일 수 있음)의 개재 세린-글리신 풍부(S/G) 연결제를 통해 IFNα에 연결될 수 있고 연결제 길이와 관계없이 융합 단백질 구축물의 IFNα 활성에서의 유의한 차이가 없다는 것을 개시한다.
미국 특허출원 공보 제2011/0104112 A1호(Morrison et al.) 및 문헌(Xuan C, Steward KK, Timmerman JM, Morrison SL. Targeted delivery of interferon-α via fusion to anti-CD20 results in potent antitumor activity against B-cell lymphoma. Blood 2010;115:2864-71)도 개재 S/G 연결제를 통해 암 표적화 IgG 항체의 중쇄의 C 말단에 연결된 IFNα를 개시하고, IgG 및 연결제와 IFNα의 융합이 세포 표면 상에서 상응하는 항원을 발현하지 않은 세포에 대한 IFNα의 활성을 감소시켰다는 것을 관찰하였다. 이들 융합 단백질 구축물들의 감소된 IFN 활성은 인간 세포에 작용하는 인간 비-융합 단백질 IFNα(자유 IFNα)에 비해 그다지 크지 않았지만, 뮤린 세포 상의 뮤린 IFNα의 경우 더 상당할 것으로 보였다. 상기 문헌(Morrison et al.) 및 미국 특허 제7,456,257호에 의해 관찰된 바와 같이 인간 IFNα와 항체의 C 말단의 융합으로부터 비롯된 인간 IFNα의 활성의 감소는 그다지 크지 않고 리간드의 효능을 감소시키기 때문에 일반적으로 단점인 것으로서 간주된다. 이 단점은 예를 들면, IFNα 활성의 손실이 관찰되지 않는 방식으로 IFNα를 종양 표적화 항체에 부착시키는 대안적인 방법을 이용한 문헌(Blood vol. 114, No. 18, pp3864-71)의 저자들(Rossi et al.)에 의해 지적되었다.
일반적으로, 종래기술은 강력한 IFN을 사용하고 이 IFN을 암세포에 표적화시키는 것을 교시한다. 이 방법이 암세포에 대한 IFN의 활성을 증가시키지만, 정상적인 "부정확한" 세포에 대한 IFN의 활성의 문제를 해결하지 못한다. 상기 언급된 종래기술 예에서, 항체-IFNα 융합 단백질의 인간 IFNα 부분은 그의 세포 표면 상에서 상응하는 항원을 발현하지 않는 인간 세포에 노출되었을 때 높은 비율의 천연 IFNα 활성을 유지하였다. 이 활성은 융합 단백질의 IFNα 부분에 의한 비-암성 정상("부정확한") 세포의 활성화로부터 비롯된 독성을 이끌어낼 수 있다. 따라서, 이러한 리간드의 "정확한" 치료 효과를 유지하면서 리간드-기초 약물의 "부정확한" 활성을 감소시킬 필요성이 존재한다. 표적 특이적 리간드 활성의 유지 및 동시에 리간드-기초 치료제의 비-표적 독성의 감소는 치료적으로 유용한 리간드에 대한 보다 큰 치료 농도 범위를 생성할 것이다. 예를 들면, 정상 인간 세포에 대한 그의 효과를 최소화하면서 그의 효과가 암세포로 향할 수 있게 하는 형태로 인간 IFNα를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이상적으로, 암세포 상의 I형 인터페론 수용체는 최대로 자극될 것이지만, 비-암세포 상의 동일한 수용체는 최소한의 자극을 경험할 것이다. 인간 IFNα가 항원을 표시하지 않는 정상 세포보다 항원을 표시하는 암세포에 대해 훨씬 더 높은 활성을 갖는 방식으로 인간 IFNα를 암세포에 표적화할 필요성이 있다. 동일한 논리가 다른 잠재적 치료 리간드, 예를 들면, 다른 사이토카인, 펩티드 및 폴리펩티드 호르몬, 케모카인, 성장 인자, 아폽토시스 유도 인자 등에 적용된다.
발명의 요약
본 발명자들은 그의 수용체에 대한 리간드의 친화성을 실질적으로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드가 돌연변이된 리간드를, 항체의 상응하는 항원을 표시하는 표적 세포에 표적화하는 항체에 연결될 때, 비-표적 항원 음성 세포에 대한 리간드의 활성이 실질적으로 감소되면서 표적 항원 양성 세포에 대한 리간드의 활성이 유지된다는 것을 발견하였다. 최종 결과는 항원 음성 비-표적 세포에 비해 항원 양성 표적 세포 상의 그의 수용체의 활성화에 있어서 훨씬 더 큰 효능을 가짐으로써 부정확한 리간드 활성으로부터 비롯된 독성을 감소시키는 수단을 제공하는 리간드 신호전달 분자이다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 세포 표면 회합(associated) 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결된 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달(signaling) 리간드를 포함하는 폴리펩티드 구축물(construct)을 제공하고, 이때 상기 리간드는 상기 항원의 발현을 결여하는 세포에 대한 그의 효능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 구축물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 있어서 본 발명의 폴리펩티드 구축물의 용도를 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 구축물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 항원 음성 세포에 비해 더 큰 정도로 리간드 수용체를 보유하는 항원 양성 세포에 대한 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드의 효능을 유지하면서 리간드 수용체를 보유하는 항원 음성 세포에 대한 상기 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드의 효능을 감소시키는 방법으로서, 상기 리간드가 항원 음성 세포에 대한 그의 효능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함하도록 상기 리간드를 변경시키는(modifying) 단계, 및 변경된 리간드를 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 항원 양성 세포 상의 세포 표면 회합 항원에 대해 특이적이지만 항원 음성 세포 상의 세포 표면 회합 항원에 대해 특이적이지 않다.
전형적으로 항원 음성 세포에 비해 항원 양성 세포에 대한 리간드의 1배 내지 15배 더 높은 효능을 발생시키는, 비-약화된 "천연" 또는 "야생형" 인간 리간드와 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 연결과 달리, 본 발명은 돌연변이되고 약화된 형태의 리간드를 동일한 항체에 부착시키는 것이 항원 음성 세포에 비해 항원 양성 세포에 대한 보다 높은 효능을 발생시킬 수 있다는 것을 입증한다.
한 실시양태에서, 신호전달 리간드는 IFNα 또는 IFNβ이고, 본원에 기재된 "부정확성" 분석 및 "정확성(on target) (ARP)" 또는 "정확성 (Daudi)" 분석을 이용하였을 때 폴리펩티드 구축물은 자유 야생형 리간드에 비해 항원 음성 세포보다 항원 양성 세포에 대해 10배 이상, 100배 이상, 1,000배 이상, 10,000배 이상 또는 100,000배 이상 더 높은 선택성을 보인다.
본 발명은 항체-약화된 리간드 융합 단백질로서, 이때 상기 약화된 리간드가 IFNα 또는 IFNβ이고, 융합 단백질 구축물이 확립된 인간 종양을 갖는 마우스 내로 주입되었을 때 종양을 제거할 수 있는 것인 항체-약화된 리간드 융합 단백질도 제공한다.
본 발명은 항체-약화된 리간드 융합 단백질로서, 이때 상기 약화된 리간드가 IFNα 또는 IFNβ이고, 융합 단백질 구축물이 500 입방 밀리미터 초과의 부피를 갖는 확립된 인간 종양을 갖는 마우스 내로 주입되었을 때 종양을 제거할 수 있는 것인 항체-약화된 리간드 융합 단백질도 제공한다.
본 발명은 항체-약화된 리간드 융합 단백질로서, 이때 상기 약화된 리간드가 IFNα 또는 IFNβ이고, 융합 단백질 구축물이 확립된 인간 종양을 갖는 마우스 내로 단일 1회 치료로서 주입되었을 때 종양을 제거할 수 있는 것인 항체-약화된 리간드 융합 단백질도 제공한다.
본 발명은 항체-약화된 리간드 융합 단백질로서, 이때 상기 약화된 리간드가 IFNα 또는 IFNβ이고, 융합 단백질 구축물이 마우스에서 확립된 골수종 종양 및 확립된 림프종 종양 둘다를 제거할 수 있는 것인 항체-약화된 리간드 융합 단백질도 제공한다.
이들 경우 각각에서, 세포 표면 회합 항원은 CD38인 것이 바람직하다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함하는 신호전달 리간드의 아미노산 서열은 야생형 리간드 아미노산 서열에 대한 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과의 서열 동일성을 갖는다.
한 실시양태에서, 상기 구축물은 융합 단백질이다.
일부 실시양태에서, 신호전달 리간드는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 중쇄의 C 말단에 연결된다. 일부 실시양태에서, 신호전달 리간드는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 경쇄의 C 말단에 연결된다. 이들 실시양태들 중 어느 한 실시양태에서, 리간드는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 중쇄 또는 경쇄의 C 말단에 직접적으로(즉, 개재 추가 연결제 없이) 연결될 수 있다.
한 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 클래스 I MHC 및 PD-1로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD38, HM1.24, CD56, CS1, CD138, CD74, IL-6R, Blys(BAFF), BCMA, HLA-SR, 키니노겐(키니노겐), 베타2 마이크로글로불린, FGFR3, ICAM-1, 매트립타제, CD52, EGFR, GM2, 알파4-인테그린, IFG-1R 및 KIR로 구성된 군으로부터 선택된 골수종 회합 항원이고, 리간드는 IFNα이다.
한 실시양태에서, 신호전달 리간드는 IFNα2b, IFNβ, IL-4 및 IL-6 중 어느 하나로부터 선택된다.
신호전달 리간드가 IFNα인 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 또는 결실은 아미노산 위치 R33, R144 및 A145 중 어느 하나 이상의 위치에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신호전달 리간드는 IFNα이고, 치환은 R144A(서열번호 30), R144S(서열번호 40), R144T(서열번호 41), R144Y(서열번호 43), R144I(서열번호 35), R144L(서열번호 37), A145D(서열번호 44), A145H(서열번호 47), A145Y(서열번호 58), A145K(서열번호 49), R33A+YNS(서열번호 65), R33A(서열번호 16) 및 R144A+YNS(서열번호 68)로 구성된 군으로부터 선택된다.
신호전달 리간드가 IFNα이고 세포 표면 회합 항원이 CD38인 일부 실시양태에서, 항체는 G003, G005, G024, MOR03077, MORO3079, MORO3080, MORO3100, 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 38SB39, OKT10, X355/02, X910/12, X355/07, X913/15, R5D1, R5E8, R10A2 및 이들의 항원 결합 부분 중 어느 하나, 및 R5D1, R5E8 및 R10A2 중 어느 하나에 대한 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는 항체로부터 선택된다.
세포 표면 회합 항원이 CD38이고 폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IFNα인 일부 실시양태에서, 치료는 다발 골수종, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 대상체의 암에 대한 치료이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 레티노이드, 예컨대, 모든-트랜스 레티노산으로도 치료된다. 세포 표면 회합 항원이 CD38인 일부 실시양태에서, 종양 또는 암은 다발 골수종, 비-호지킨 림프종, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택될 수 있다.
리간드가 항체에 연결되어 있는 실시양태에서, 항체는 IgG4일 수 있다. 특정 실시양태에서, IgG4는 S228P 아미노산 치환을 포함한다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IFNα인 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 바이러스에 의해 감염된 세포 상의 세포 표면 회합 항원에 결합할 수 있다. 이들 실시양태들에서, 세포 표면 회합 항원은 바이러스에 의해 코딩된 단백질, 포스파티딜세린 및 포스파티딜세린 결합 단백질로부터 선택될 수 있다. 세포 표면 회합 항원이 포스파티딜세린 또는 포스파티딜세린 결합 단백질인 실시양태에서, 구축물은 C형 간염의 치료에 사용될 수 있다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IFNα 또는 IFNβ인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD20, CD38, CD138 및 CS1로부터 선택된다. 리간드가 IFNα 또는 IFNβ인 일부 실시양태에서, 종양 또는 암은 다발 골수종, 흑색종, 신장세포암종, 만성 골수성 백혈병 및 모발세포 백혈병으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 구축물은 G005-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4이다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IFNβ인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 T 세포, 골수 세포 또는 항원 제시 세포의 세포 표면 회합 단백질일 수 있다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IFNβ인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD3, CD4, CD8, CD24, CD38, CD44, CD69, CD71, CD83, CD86, CD96, HLA-DR, PD-1, ICOS, CD33, CD115, CD11c, CD14, CD52 및 PD-1로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 실시양태들에서, 상기 구축물은 과도한 염증, 예컨대, 자가면역 질환을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IFNβ인 일부 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실은 R35A, R35T, E42K, M62I, G78S, A141Y, A142T, E149K 및 R152H로 구성된 군으로부터 선택된다. 이들 실시양태들에서, IFNβ는 C17S 또는 C17A 치환을 보유할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드는 IFNγ이다. 이들 실시양태들에서, 세포 표면 회합 항원은 종양 회합 항원일 수 있다. 다른 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD14, FSP1, FAP, PDGFR 알파 및 PDGFR 베타로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 실시양태들에서, 상기 구축물은 과도한 섬유증을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IFNγ인 일부 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실은 잔기 A23 및 D24의 결실, S20I 치환, A23V 치환, D21K 치환 및 D24A 치환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IL-4인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD3, CD4, CD24, CD38, CD44, CD69, CD71, CD96, PD-1, ICOS, CD52 및 PD-1로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 IL-6인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD3, CD4, CD24, CD38, CD44, CD69, CD71, CD96, PD-1, ICOS, CD52 및 PD-1로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 HGF인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 ASGR1, ASGR2, FSP1, RTI140/Ti-알파, HTI56 및 VEGF 수용체로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 TGFβ인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD3, CD4, CD8, CD24, CD38, CD44, CD69, CD71, CD83, CD86, CD96, HLA-DR, PD-1, ICOS, CD33, CD115, CD11c, CD14, CD52 및 PD-1로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 에리쓰로포이에틴인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD241, RCHE 유전자의 생성물, CD117(c-kit), CD71(트랜스페린 수용체), CD36(트롬보스폰딘 수용체), CD34, CD45RO, CD45RA, CD115, CD168, CD235, CD236, CD237, CD238, CD239 및 CD240으로 구성된 군으로부터 선택된다.
폴리펩티드 구축물의 신호전달 리간드가 인터류킨-10인 일부 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 CD11c, CD33 또는 CD115, CD14, FSP1, FAP 및 PDGFR(알파 또는 베타)로 구성된 군으로부터 선택된다.
제6 양태에서, X910/12, X913/15, X355/02, X355/07, R5D1, R5E8 또는 R10A2로 명명된 가변 영역을 갖는 항-CD38 항체가 제공되고, 이때 서열은 다음과 같이 기재된다:
Figure 112019107543611-pat00001
당업자는 공지된 방법을 이용하여 이들 서열들로부터 CDR 서열들을 용이하게 확인할 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 이들 CDR 서열들은 골격 서열을 상기 특정된 서열번호들에서 특정된 골격 서열과 구별하는 데에 사용될 수 있다.
도 1은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성된 항체를 포함하는 본 발명의 일부 실시양태의 개략도를 보여주고, 이때 1개 또는 2개의 약화된 신호전달 리간드가 각각의 중쇄 또는 각각의 경쇄, 또는 이들 둘다에 부착되어 있다.
도 2는 본 발명의 항체-약화된 리간드 융합 단백질이 어떻게 그들의 세포 표면 상의 상기 항체에 상응하는 항원을 표시하는 세포 상의 수용체를 활성화시킴으로써 신호전달을 야기하는 지에 대한 한 가능한 방법을 예시하는 개략도를 보여준다. 상기 융합 단백질은 항체가 그의 특이적 항원을 통해 결합되어 있는 동일한 세포 상의 상기 수용체를 활성화시킨다.
도 3은 인간 CD38(서열번호 131)의 아미노산 서열을 보여준다.
도 4는 하기 본 발명의 일부 예시적 신호전달 리간드의 아미노산 서열을 보여준다: (a) 인간 IFNα2b, IFNβ1, IFNβ1b 및 IFNγ; (b) IL-4 및 IL-6.
도 5는 본 발명의 일부 항체-약화된 리간드 융합 단백질의 아미노산 서열을 보여준다: (a) G005-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4; (b) nBT062-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4; (c) G005-HC-L0-IFNβ(R35A) IgG4; (d) HB95-HC-L16-IL-6(R179E) IgG1; 및 (e) J110-HC-L6-IL-4(R88Q) IgG1. 상기 융합 단백질의 명칭은 실시예에 기재되어 있다.
도 6은 "부정확성" 분석으로서 하기 실시예에 기재된 인터페론 활성 분석에서 IFNα2b, 및 항체-IFN 융합 단백질 구축물 리툭시맙-IFNα2b(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1) 및 팔리비주맙-IFNα2b(동종형(isotype)-HC-L6-IFNα IgG1)의 비-항체-항원 표적화된 인터페론 활성을 보여준다. 도면 전체에서 "IFNα 당량"은 자유 인터페론 분자 또는 항체에 부착된 인터페론 분자의 몰 농도를 지칭한다. "IFN"은 자유(비-융합 단백질) 야생형 인터페론을 지칭한다.
도 7은 "정확성 (Daudi) 분석"으로서 하기 실시예에 기재된 항증식 분석에서 IFNα2b와 비교된 리툭시맙-IFNα2b 융합 단백질 구축물(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)의 항체-항원 표적화된 인터페론 활성을 보여준다.
도 8은 하기 실시예에 기재된 "정확성 (Daudi) 분석"에서 팔리비주맙-IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα IgG1)의 비-표적화된 활성과 비교된 리툭시맙-IFNα 융합 단백질 구축물(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)의 항체-항원 표적화된 인터페론 활성을 보여준다.
도 9는 IFNα2b의 비-항체-항원 표적화된 인터페론 활성, 항체-IFN 융합 단백질 구축물 리툭시맙-IFNα2b(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1) 및 팔리비주맙-IFNα2b(동종형-HC-L6-IFNα IgG1)의 비-항체-항원 표적화된 인터페론 활성, 및 그들의 인터페론 활성을 감소시키도록 돌연변이된 리툭시맙-IFNα2b 구축물의 일부 변이체들의 비-항체-항원 표적화된 인터페론 활성을 보여준다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 10은 항체-IFN 융합 단백질 구축물 리툭시맙-IFNα2b(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)의 비-항체-항원 표적화된 인터페론 활성, 및 인터페론 활성을 감소시키도록 돌연변이된 리툭시맙-IFNα2b의 2개 변이체들의 비-항체-항원 표적화된 인터페론 활성을 보여준다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 11은 항체-IFN 융합 단백질 구축물 리툭시맙-IFNα2b(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)의 항체-항원 표적화된 인터페론 활성, 및 팔리비주맙-IFNα2b(동종형-HC-L6-IFNα IgG1) 융합 단백질 구축물의 비-표적화된 활성 및 IFNα2b에 비해 그들의 인터페론 활성을 감소시키도록 돌연변이된 리툭시맙-IFNα2b 구축물의 변이체의 항체-항원 표적화된 인터페론 활성을 보여준다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (Daudi) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 12는 항체-IFN 융합 단백질 구축물 리툭시맙-IFNα2b(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)의 항체-항원 표적화된 인터페론 활성, 및 인터페론 활성을 감소시키도록 돌연변이된 2개의 변이체들의 항체-항원 표적화된 인터페론 활성을 보여준다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (Daudi) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 13은 본원에 개시된 일부 신규 인간 CD38 항체의 서열을 보여준다.
도 14는 신규 인간 항-CD38 항체와 CD38+ 세포주 RPMI-8226의 결합을 유세포측정으로 검출한 결과를 보여준다. x 축은 ㎍/㎖ 단위의 항체 농도이고, y 축은 평균 형광 강도를 표시한다.
도 15는 항-CD38 항체 G005에 기초한, 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L0-IFNα IgG4)과 비교된 IFNα2b의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 16은 다발 골수종 세포주 ARP-1(CD38+)에 대한 IFNα2b 대 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L0-IFNα IgG4)의 항증식 활성을 보여준다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성(ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 17은 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 점 돌연변이를 보유하는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래되었다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 18은 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 점 돌연변이를 보유하는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래되었다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 19는 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 점 돌연변이를 보유하는 2개의 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 20은 림프종 세포주 Daudi에 대한 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물의 항증식 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (Daudi) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 21은 IFNα2b, 및 IFN 부분 내에 A145G 돌연변이를 갖는 다양한 항-D38-IFNα 융합 단백질의 항증식 활성을 보여준다. 융합 단백질 구축물은 6개의 아미노산을 갖는 L6 연결제를 갖거나 연결제를 갖지 않고(L0) IgG1 또는 IgG4 동종형의 융합 단백질 구축물이다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (Daudi) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 22는 IFNα2b, 및 IFN 부분 내에 A145G 돌연변이를 갖는 2개의 항-CD38-IFNα 융합 단백질의 항증식 활성을 보여준다. 상기 두 융합 단백질 구축물들은 6개의 아미노산을 갖는 연결제(L6)를 통해 또는 연결제 없이(L0) 경쇄의 C-말단에 연결된 IFN 부분을 가졌다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (Daudi) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 23은 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 R144A 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 실험은 동종형(IgG1 대 IgG4), 및 항체 중쇄 C-말단과 돌연변이된 IFN의 N 말단 사이에 L6 연결제의 존재 또는 부재의 함수로서 융합 단백질 구축물들의 효능을 비교한다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 24는 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 A145G 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 실험은 동종형(IgG1 대 IgG4), 및 항체 중쇄 C-말단과 돌연변이된 IFN의 N 말단 사이에 L6 연결제의 존재 또는 부재의 함수로서 융합 단백질 구축물들의 효능을 비교한다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 25는 IFN 부분 내에 상이한 점 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 26은 IFN 부분 내에 상이한 점 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 27은 IFN 부분 내에 상이한 점 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 28은 IFN 부분 내에 상이한 점 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 29는 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 상이한 점 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 30은 IFN 부분 내에 상이한 점 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 31은 IFN 부분 내에 다양한 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 32는 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 다양한 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 33은 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 R144A 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 실험은 동일한 돌연변이된 IFN 융합 단백질과 관련하여 상이한 항체 가변 영역들을 비교한다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 34는 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 A145D 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 실험은 동일한 돌연변이된 IFN 융합 단백질 구축물과 관련하여 상이한 항체 가변 영역들을 비교한다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 35는 IFNα2b, 및 IFN 부분 내에 R144A 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 실험은 동일한 돌연변이된 IFN 융합 단백질 구축물과 관련하여 상이한 항체 가변 영역들을 비교한다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 36은 IFNα2b, 및 IFN 부분 내에 A145D 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 실험은 동일한 돌연변이된 IFN 융합 단백질 구축물과 관련하여 상이한 항체 가변 영역들을 비교한다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 37은 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 A145D 돌연변이를 갖는 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 실험은 동일한 돌연변이된 IFN 융합 단백질 구축물과 관련하여 상이한 항체 가변 영역들을 비교한다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 38은 IFNα2b 대 IFN 부분 내에 A145D 돌연변이를 갖는 다양한 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 실험은 동일한 돌연변이된 IFN 융합 단백질 구축물과 관련하여 상이한 항체 가변 영역들을 비교한다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 39는 IFN 부분 내에 A145D 돌연변이를 갖는 2개의 항체-IFNα 융합 단백질 구축물들의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. nBT062 항체는 CD138에 결합하는 반면, "동종형" 항체는 결합하지 않는다(상기 동종형 항체는 항체 2D12로부터 유래된다). 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 40의 (a)는 IFNα2b, 및 IFN 부분 내에 A145D 돌연변이를 갖는 2개의 항체-IFNα 융합 단백질 구축물들의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. HB95 항체는 (ARP-1 세포 상에서 발현되는) 인간 클래스 I MHC에 결합하는 반면, "동종형" 항체는 결합하지 않는다(상기 동종형 항체는 항체 2D12로부터 유래된다). 2D12처럼 팔리비주맙은 ARP-1 세포에 결합하지 않는다. (b)는 항체 부분이 전체 크기 항체이기보다는 Fab 단편인 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물들 비교하는 동일한 분석을 보여준다. (a) 및 (b) 패널 둘다의 경우, 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다.
도 41은 IFNα, 및 IFN 부분 내에 A145D 돌연변이를 갖는 2개의 항체-IFNα 융합 단백질 구축물들의 항바이러스 활성의 측정을 보여준다. 이 세포변성 효과 억제 분석은 세포주 A549 및 EMC 바이러스를 사용하였다. HB95 항체는 (A549 세포 상에서 발현되는) 인간 클래스 I MHC에 결합하는 반면, 항체 2D12로부터 유래된 "동종형" 항체는 결합하지 않는다.
도 42는 IFNβ, 항-CD38-IFNβ 융합 단백질 구축물, 및 IFN 부분 내에 약화 R35A 돌연변이를 갖는다는 점을 제외하고 동일한 융합 단백질 구축물의 비-항체-항원 표적화된 IFN 활성을 보여준다. 상기 분석은 실시예에서 "부정확성 분석"으로서 기재되어 있다.
도 43은 IFNβ, 항-CD38-IFNβ 융합 단백질 구축물, 및 IFN 부분 내에 약화 R35A 돌연변이를 갖는다는 점을 제외하고 동일한 융합 단백질 구축물의 다발 골수종 세포주 ARP-1에 대한 항증식 활성을 보여준다. 이들 융합 단백질 구축물들의 항체 가변 영역은 항체 G005로부터 유래된다. 상기 분석은 실시예에서 "정확성 (ARP) 분석"으로서 기재되어 있다. "IFN 당량"은 자유 인터페론 분자 또는 항체에 부착된 인터페론 분자의 몰 농도를 지칭한다.
도 44는 IL-4 및 하기 3개의 항체-IL-4 융합 단백질 구축물들의 비-항체-항원 표적화된 IL-4 활성["부정확성 (HB-IL4) 분석"]을 보여준다: 야생형 IL-4에 융합된 항-PD1 항체인 J110-HC-L6-IL-4 IgG1; IL-4 부분 내의 약화 R88Q 돌연변이를 제외하고 전술된 융합 단백질 구축물과 동일한 J110-HC-L6-IL-4(R88Q); 및 본 발명의 분석에서 사용된 세포들 중 임의의 세포에 결합하지 않고 약화된 IL-4에 융합되어 있는, 2D12 항체에 기초한, 동종형-HC-L6-IL-4(R88Q). "IL-4 당량"은 자유 IL-4 분자 또는 항체에 부착된 IL-4 분자의 몰 농도를 지칭한다.
도 45는 IL-4 및 하기 3개의 항체-IL-4 융합 단백질 구축물들의 활성을 비교하는 "정확성 (Th1 방향전환) 분석"을 보여준다: 야생형 IL-4에 융합된 항-PD1 항체인 J110-HC-L6-IL-4 IgG1; IL-4 부분 내의 약화 R88Q 돌연변이를 제외하고 전술된 융합 단백질 구축물과 동일한 J110-HC-L6-IL-4(R88Q); 및 본 발명의 분석에서 사용된 세포들 중 임의의 세포에 결합하지 않고 약화된 IL-4에 융합되어 있는, 2D12 항체에 기초한, 동종형-HC-L6-IL-4(R88Q). "IL-4 당량"은 자유 IL-4 분자 또는 항체에 부착된 IL-4 분자의 몰 농도를 지칭한다.
도 46은 야생형 IL-6 또는 약화 R179E 돌연변이를 갖는 IL-6에 융합된, 표적 세포에 결합하거나(표적 세포 상의 클래스 I MHC에 결합하는, HB95 항체에 기초한), 또는 표적 세포에 결합하지 않는 (동종형 대조군 항체 2D12에 기초한) 다양한 항체-IL-6 융합 단백질 구축물들을 IL-6과 비교하는 "IL-6 생체분석"을 보여준다. "IL-6 당량"은 자유 IL-6 분자 또는 항체에 부착된 IL-6 분자의 몰 농도를 지칭한다.
도 47은 SCID 마우스 내의 피하 H929 골수종 종양의 성장에 대한 다양한 화합물들의 효과를 보여준다. 막대로 표지된 "치료"는 상기 화합물들을 사용한 치료의 지속기간을 보여준다. "동종형" 항체는 항체 2D12에 기초하였다. G005는 항-CD38 항체이다.
도 48은 인간 골수종 세포주 MM1S로 전신 접종된 NOD-SCID 마우스의 생존에 대한 다양한 화합물들의 효과(카플란-메이에르 그래프)를 보여준다. 막대로 표지된 "치료"는 상기 화합물들을 사용한 치료의 지속기간을 보여준다. G005는 항-CD38 항체이다.
도 49는 NOD-SCID 마우스 내의 피하 Daudi 림프종 종양의 성장에 대한 다양한 화합물들의 효과를 보여준다. 막대로 표지된 "치료"는 상기 화합물들을 사용한 치료의 지속기간을 보여준다. "동종형" 항체는 항체 2D12에 기초하였다. G005는 항-CD38 항체이다.
도 50은 다양한 용량에서 SCID 마우스 내의 피하 H929 골수종 종양의 성장에 대한 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1) 및 동종형 대조군-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-F6-IFNα(A145G) IgG1)의 효과를 보여준다. 막대로 표지된 "치료"는 상기 화합물들을 사용한 치료의 지속기간을 보여준다. "동종형" 항체는 항체 2D12에 기초하였다.
도 51은 SCID 마우스 내의 피하 H929 골수종 종양의 성장에 대한 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물 대 동종형 대조군 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 효과를 보여준다. IgG1은 이들 융합 단백질 구축물들과 관련하여 IgG4와 비교된다. 막대로 표지된 "치료"는 상기 화합물들을 사용한 치료의 지속기간을 보여준다. "동종형" 항체는 항체 2D12에 기초하였다.
도 52는 SCID 마우스 내의 피하 H929 골수종 종양의 성장에 대한 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(X355/02-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4) 대 동종형 대조군 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 효과를 보여준다. 막대로 표지된 "치료기"는 상기 화합물들을 사용한 치료의 지속기간을 보여준다. "동종형" 항체는 항체 2D12에 기초하였다.
도 53은 SCID 마우스 내의 피하 H929 골수종 종양의 성장에 대한 다양한 화합물들의 효과를 보여준다. G005는 항-CD38 항체이다.
도 54는 각각 10 mg/kg의 용량으로 수회 투여하였을 때 SCID 마우스 내의 피하 H929 골수종 종양의 성장에 대한 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4) 및 동종형 대조군-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4)의 효과를 보여준다. "동종형" 항체는 항체 2D12에 기초하였다.
도 55는 SCID 마우스 내의 피하 H929 골수종 종양의 성장에 대한 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4)의 효과를 보여준다. (화살표로 표시된) 투약은 평균 종양 부피가 730 mm3에 도달하였을 때 개시되었다.
도 56은 IFNα2b, 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4) 및 동종형 대조군 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물 2D12-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4에 의한 정상 인간 골수 단핵세포(BM MNC)로부터의 콜로니 형성의 억제를 보여준다. 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물은 이 분석에서 약 10,000배 감소된 효능을 보인다.
도 57은 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)에 의한 사이토카인 생성에 대한 IFNα2b 대 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1; 동종형 가변 영역은 항체 2D12에 기초함)의 효과를 보여준다. (a) IP-10 및 MCP-1; (b) MCP-3 및 IL-1α.
본 발명의 구축물은 세포 표면 수용체에 대한 약화된 리간드의 작용으로 인해 활성화 신호전달 경로에 대하여 상승된 항원 특이성 지수를 보이는 항체-약화된 리간드 구축물이다. 이들 구축물은 항체-리간드 구축물과 관련하여 항원 음성 세포에 대한 리간드 활성이 현저히 약화되는 반면, 항원 양성 세포에 대한 리간드 활성은 (약화된다 하더라도) 그다지 크지 않게만 약화되는 방식으로 리간드 부분을 돌연변이시킬 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 이러한 구축물은 항원 음성 세포에 비해 항원 양성 세포에 대해 자유 리간드보다 한 자릿수, 두 자릿수, 세 자릿수, 네 자릿수 또는 다섯 자릿수만큼 더 높은 효능을 나타낸다. 한 실시양태에서, 항체-약화된 리간드 구축물은 항원 양성 세포에 대한 비-약화된 자유(즉, 항체에 부착되지 않은) 리간드의 효능의 1% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상 또는 50% 이상의 효능을 보유한다. 또한, 한 실시양태에서, 항체-약화된 리간드 구축물은 비-약화된 자유(즉, 항체에 부착되지 않은) 리간드의 최대 활성의 30% 이상, 50% 이상, 75% 이상 또는 90% 이상의 활성을 보유하고; 이와 관련하여, "최대 활성"은 용량-반응 곡선의 높은 안정기(plateau) 부분에서 신호전달 활성(또는 이의 하류 효과)의 양을 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 이때 약제의 추가 증가는 반응의 양을 더 증가시키지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "특이성"은 반드시 절대적인 표기가 아니라, 종종 항원 음성 세포에 비해 항원 양성 세포에 대한 항체-리간드 융합 단백질 구축물의 선택성 정도를 의미하는 상대적인 용어이다. 따라서, 예를 들면, 구축물은 "항원 음성 세포에 비해 항원 양성 세포에 대한 100배 특이성"을 갖는다고 주장될 수 있고, 이것은 상기 구축물이 항원을 발현하지 않는 세포에 비해 항원을 발현하는 세포에 대해 100배 더 높은 효능을 갖는다는 것을 표시할 것이다. 일부 경우, 항원 양성 세포 대 항원 음성 세포를 비교하는 구축물의 이 특이성 정도는 항원 양성 세포 대 항원 음성 세포에 대한 구축물의 효능의 절대적인 비에 기초할 수 있는 것이 아니라 동일한 유형의 세포에 대한 자유 비-약화된 리간드의 효능에 비해 상대적인 각각의 유형의 세포에 대한 구축물의 효능의 절대적인 비에 기초할 수 있다. 항체-리간드 구축물의 특이성 정도를 정량하는 이 "비의 비" 방법은 상이한 유형의 세포들에 대한 리간드의 효능의 임의의 본질적인 차이를 고려하고, 표 25의 항원 특이성 지수(ASI)의 계산에 의해 예시된다. 항체-리간드 융합 구축물의 효능을 측정하는 분석은 실시예에 예시되어 있고, 증식, 아폽토시스, 수용체 및 세포내 단백질의 인산화, 이동, 분화(예를 들면, Th1, Th17, Th2 대 Treg 세포로의 무경험 CD4+ T 세포의 분화), 유전자 발현 또는 배지 내로의 유전자 생성물 분비의 증가 또는 감소 등에 대한 세포-기초 분석을 포함한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 세포 표면 회합 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결된 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드를 포함하는 폴리펩티드 구축물을 제공하고, 이때 상기 리간드는 상기 항원의 발현을 결여하는 세포에 대한 그의 효능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 종양 회합 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결된 IFN을 포함하는 폴리펩티드 구축물을 제공하고, 이때 상기 IFN은 상기 항원의 발현을 결여하는 세포에 대한 그의 효능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다. 이러한 폴리펩티드는 체내의 항원 음성 비-종양 세포에 대해 훨씬 더 낮은 효능을 발휘하면서 항원 양성 종양 세포에 대한 높은 효능인 IFN의 항증식 활성을 발휘할 수 있을 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 구축물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체-리간드 구축물"은 항체에 상응하는 항원을 발현하지 않는 세포에 대한 리간드의 효능을 감소시키는 하나 이상의 치환 또는 결실에 의해 약화된 신호전달 리간드에 공유부착된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 광범위하게는 Ig 분자의 필수적인 에피토프 결합 특징을 보유하는, 4개의 폴리펩티드 쇄들, 즉 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)로 구성된 임의의 면역글로불린(Ig) 분자, 또는 이의 임의의 기능성 단편, 돌연변이체, 변이체 또는 유도체를 지칭한다. 이러한 돌연변이체, 변이체 또는 유도체 항체 포맷은 당분야에서 공지되어 있고, 이들의 비-한정적인 실시양태가 하기 논의되어 있다.
전장 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 구성된다. VH 영역 및 VL 영역은 골격 영역(FR)으로서 지칭되는 보다 보존된 영역에 산재되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)으로서 지칭되는 초가변성 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단부터 카복시 말단까지 하기 순서로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들면, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스의 면역글로불린 분자일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원 결합 도메인" 또는 "항원 결합 부분"은 항원(예를 들면, CD38)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 또는 단백질의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 밝혀져 있다. 이러한 항체 실시양태는 2개 이상의 상이한 항원들에 특이적으로 결합하는 이중특이적, 2중 특이적 또는 다중특이적 포맷일 수도 있다. 용어 항체의 "항원 결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예에는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인들로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역의 부분 이외에 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인들로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인들로 구성된 Fv 단편; (v) 단일 가변 도메인을 포함하는 도메인 항체(dAb)(본원에 참고로 도입되는 문헌(Ward et al. 1989 Nature 341 544-6) 및 PCT 공보 제WO 90/05144 A호(Winter et al.)); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 나아가, Fv 단편의 2개 도메인 VL 및 VH가 별도의 유전자에 의해 코딩된다 하더라도, 이들은 VL 및 VH 영역들이 쌍을 이루어 1가 분자(단일 쇄 Fv(scFv)로서 공지됨; 예를 들면, 문헌(Bird et al. 1988 Science 242 423-6) 및 문헌(Huston et al. 1988 Proc Nati Acad Sci U S A 85 5879-83) 참조)를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 이들이 제조될 수 있게 하는 합성 연결제에 의해 재조합 방법의 이용을 통해 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체도 용어 항체의 "항원 결합 부분" 내에 포괄되기 위한 것이다. 단일 쇄 항체의 다른 형태, 예컨대, 디아바디도 포괄된다. 디아바디는 동일한 쇄 상의 VH 및 VL 도메인들의 사이에서 쌍을 형성하기에는 너무 짧은 연결제를 사용함으로써 상기 도메인들이 또 다른 쇄의 상보적인 도메인과 쌍을 형성하게 하여 2개의 항원 결합 부위를 생성함으로써 상기 VH 및 VL 도메인들이 단일 폴리펩티드 상에서 발현되어 있는 2가 이중특이적 항체이다(예를 들면, 문헌(Holliger, P., et al., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:6444-6448) 및 문헌(Poljak, R. J., et al., 1994, Structure 2:1121-1123) 참조). 이러한 항체 결합 부분은 당분야에서 공지되어 있다(Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering 2001 Springer-Verlag. New York. 790 pp., ISBN 3-540-41354-5). 한 실시양태에서, 항체 결합 부분은 Fab 단편이다.
본원에 기재된 항체는 인간화된 항체일 수 있다. 용어 "인간화된 항체"는 인간 항체의 FR 상으로 이식되어 있거나 이러한 FR 내로 삽입되어 있는, 비-인간 종(예를 들면, 마우스, 래트 또는 비-인간 영장류)으로부터 유래된 항체의 CDR을 포함하는 인간 유사 가변 영역을 포함하는 단백질을 지칭하는 것으로 이해될 것이다(이러한 유형의 항체는 "CDR-이식된 항체"로서도 지칭된다). 인간화된 항체는 인간 단백질의 하나 이상의 잔기가 하나 이상의 아미노산 치환에 의해 변경되고/되거나 인간 단백질의 하나 이상의 FR 잔기가 상응하는 비-인간 잔기로 교체되어 있는 단백질도 포함한다. 인간화된 항체는 인간 항체 또는 비-인간 항체에서 발견되지 않는 잔기도 포함할 수 있다. 단백질의 임의의 추가 영역(예를 들면, Fc 영역)은 일반적으로 인간 영역이다. 인간화는 당분야, 예를 들면, 미국 특허 제5225539호, 제6054297호, 제7566771호 또는 제5585089호에서 공지된 방법을 이용함으로써 수행될 수 있다. 용어 "인간화된 항체"는 예를 들면, 미국 특허 제7,732,578호에 기재된 바와 같이 초-인간화된 항체도 포괄한다.
본원에 기재된 항체는 인간 항체일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간, 예를 들면, 인간 생식세포주 세포 또는 체세포에서 발견된 가변 항체 영역 및 임의적으로 불변 항체 영역, 또는 이러한 영역을 사용함으로써 제조된 라이브러리로부터 발견된 가변 항체 영역 및 임의적으로 불변 항체 영역을 갖는 단백질을 지칭한다. "인간" 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기, 예를 들면, 시험관내 무작위 또는 부위 지정된 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이(특히, 단백질의 소수 잔기들, 예를 들면, 단백질의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 잔기에서 보존적 치환 또는 돌연변이를 포함하는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 이들 "인간 항체"는 반드시 인간의 면역 반응의 결과로서 발생될 필요는 없고, 오히려 재조합 수단(예를 들면, 파지 디스플레이 라이브러리의 스크리닝)의 이용, 및/또는 인간 항체 불변 및/또는 가변 영역을 코딩하는 핵산을 포함하는 형질전환 동물(예를 들면, 마우스)에 의해, 및/또는 (예를 들면, 미국 특허 제5,565,332호에 기재된 바와 같이) 안내된 선택의 이용을 통해 발생될 수 있다. 이 용어는 이러한 항체의 친화성 성숙된 형태도 포괄한다. 본 개시의 목적을 위해, 인간 단백질은 예를 들면, 미국 특허 제6300064호 및/또는 제6248516호에 기재된 바와 같이 인간 항체의 FR, 또는 인간 FR의 컨센서스 서열로부터 유래된 서열을 포함하는 FR을 포함하되 하나 이상의 CDR이 무작위 또는 반무작위 CDR인 단백질도 포함하는 것으로 간주될 것이다.
본 발명의 폴리펩티드의 항체 부분은 임의의 클래스, 바람직하게는 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 전장 항체일 수 있다. 이러한 항체의 불변 도메인은 바람직하게는 인간 불변 도메인이다. 이러한 항체의 가변 도메인은 비-인간으로부터 유래될 수 있거나, 바람직하게는 인간으로부터 유래될 수 있거나 인간화될 수 있다. 항체 단편도 전장 항체 대신에 사용될 수 있다.
용어 "항체"는 조작된 항체도 포함한다. 인식될 바와 같이, 조작된 항체의 많은 변경물들(예를 들면, 마우스 단일클론, 키메라, 인간화된 및 인간 단일클론 항체, 단일 쇄 가변 항체 단편(scFv), 미니바디, 앱타머뿐만 아니라, 전술된 바와 같은 이중특이적 항체 및 디아바디)이 존재한다.
단일 가변 영역 도메인(dAb로서 지칭됨)은 예를 들면, 문헌(Ward et al., Nature 341: 544-546, 1989); 문헌(Hamers-Casterman et al., Nature 363: 446-448, 1993) 및 문헌(Davies & Riechmann, FEBS Lett. 339: 285-290, 1994)에 개시되어 있다.
미니바디는 전장 항체의 필수적 요소들을 단일 쇄에서 코딩하는 전장 전장 항체의 작은 버전이다. 적합하게는, 미니바디는 예를 들면, 미국 특허 제5,837,821호에 개시된 바와 같이 면역글로불린 분자의 힌지 영역 및 CH3 도메인에 융합된 천연 항체의 VH 및 VL 도메인들로 구성된다.
대안적 실시양태에서, 조작된 항체는 비-면역글로불린으로부터 유래된 단백질 골격을 포함할 수 있다. 예를 들면, 항원 결합에 대해 선택된, CDR을 생성하도록 무작위화된 2개의 루프들을 갖는 4개 나선 다발 단백질 사이토크롬 b562를 개시하는 문헌(Ku & Schutz, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92: 6552-6556, 1995)을 참조할 수 있다.
본 발명의 구축물에서 항원 결합 도메인으로서 사용될 수 있는 다수의 비-항체 인식 단백질 또는 단백질 도메인 스카폴드들이 존재한다. 이들은 세포독성 T 림프구 회합 항원 4(CTLA-4)(에비바디; 미국 특허 제7,166,697호); 인간 트랜스페린(트랜스바디); 단백질 A의 Z 도메인으로부터의 3개 나선 다발(어피바디); 단량체 또는 삼량체 인간 C형 렉틴 도메인(테트라넥틴); 제10 인간 피브로넥틴 III형 도메인(애드넥틴); 인간 또는 소 트립신 억제제의 쿠니츠(Kunitz)형 도메인; 곤충 데핀신(Defensin) A(IICA29), APPI(쿤티즈 도메인); 리포칼린, FABP, 빌린(Bilin) 결합 단백질, 아폴로프로프테인(Apoloproptein) D(안티칼린(Anticalin)); 인간 α-크리스탈린 또는 유비퀴틴 분자(어필린(Affilin)); 트립신 억제제 II(마이크로바디); α2p8 또는 안키린(Ankyrin) 반복부(반복부 모티프 단백질), 카리브도톡신(Charybdotoxin)(전갈 독소), Min-23, 셀룰로스 결합 도메인(노틴(Knottin)); 네오카지노스타틴(Neocarzinostatin), CBM4-2 및 텐다미스타트(Tendamistat)에 기초한 스카폴드들을 포함한다.
추가로, 전술된 바와 같은 항체 유래의 도메인 또는 비-항체 폴드에 의해 제공된 스카폴드 이외에, 본 발명에서 리간드 결합 도메인으로서 사용될 수 있는 천연 발생 리간드 결합 단백질 또는 단백질 도메인이 존재한다. 예를 들면, 리간드 결합 성질을 보유하는 단백질 도메인은 수용체, 신호전달 단백질, 예컨대, Ras 결합 단백질 AF-6의 PDZ 모듈, 부착 분자 및 효소의 세포외 도메인을 포함한다.
본 발명은 본 항체의 아미노산의 화학적 유사체도 포괄한다. 아미노산의 화학적 유사체의 사용은 예컨대, 대상체에게 투여될 필요가 있는 경우 분자를 안정화시키는 데에 특히 유용하다. 본원에서 고려되는 아미노산의 유사체는 측쇄의 변경, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 합성 동안 비-천연 아미노산 및/또는 이들의 유도체의 도입, 및 단백질성 분자 또는 그의 유사체에 대한 입체구조적 구속을 부과하는 가교연결제 및 다른 방법의 사용을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 의해 고려되는 측쇄 변경의 예로는 예컨대, 알데하이드와의 반응 후 NaBH4를 사용한 환원에 의한 환원성 알킬화; 메틸아세트이미데이트를 사용한 아미드화; 아세트산 무수물을 사용한 아실화; 시아네이트를 사용한 아미노 기의 카바모일화; 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)을 사용한 아미노 기의 트리니트로벤질화; 석신산 무수물 및 테트라하이드로프탈산 무수물을 사용한 아미노 기의 아실화; 및 피리독살-5-포스페이트를 사용한 라이신의 피리독실화 후 NaBH4를 사용한 환원에 의한 아미노 기의 변경을 포함한다.
아르기닌 잔기의 구아니딘 기는 시약, 예컨대, 2,3-부탄디온, 페닐글리옥살 및 글리옥살을 사용한 헤테로환형 축합 생성물의 형성에 의해 변경될 수 있다.
카복실 기는 O-아실이소우레아 형성을 통한 카보디이미드 활성화 후, 예를 들면, 상응하는 아미드로의 후속 유도체화에 의해 변경될 수 있다.
설피드릴 기는 요오도아세트산 또는 요오도아세트아미드를 사용한 카복시메틸화; 시스테산으로의 퍼포름산 산화; 다른 티올 화합물을 사용한 혼합된 이황화물의 형성; 말레이미드, 말레산 무수물 또는 다른 치환된 말레이미드를 사용한 반응; 4-클로로머큐리벤조에이트, 4-클로로머큐리페닐설폰산, 페닐머큐리 클로라이드, 2-클로로머큐리-4-니트로페놀 및 다른 수은을 사용한 수은 유도체의 형성; 알칼리성 pH에서 시아네이트를 사용한 카바모일화와 같은 방법에 의해 변경될 수 있다.
트립토판 잔기는 예를 들면, N-브로모석신이미드를 사용한 산화 또는 2-하이드록시-5-니트로벤질 브로마이드 또는 설페닐 할라이드를 사용한 인돌 고리의 알킬화에 의해 변경될 수 있다. 다른 한편으로, 티로신 잔기는 3-니트로티로신 유도체를 형성하기 위한 테트라니트로메탄을 사용한 질화에 의해 변경될 수 있다.
히스티딘 잔기의 이미다졸 고리의 변경은 요오도아세트산 유도체를 사용한 알킬화 또는 디에틸피로카보네이트를 사용한 N-카브에톡실화에 의해 달성될 수 있다.
펩티드 합성 동안 비-천연 아미노산 및 유도체의 도입의 예로는 노르류신, 4-아미노 부티르산, 4-아미노-3-하이드록시-5-페닐펜탄산, 6-아미노헥산산, t-부틸글리신, 노르발린, 페닐글리신, 오르니틴, 사르코신, 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵탄산, 2-티에닐 알라닌 및/또는 아미노산의 D-이성질체의 사용이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 고려되는 비-천연 아미노산의 목록은 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00002
Figure 112019107543611-pat00003
Figure 112019107543611-pat00004
가교연결제는 예를 들면, 동종이작용성 가교연결제, 예컨대, n이 1 내지 6인 (CH2)n 스페이서 기를 갖는 이작용성 이미도 에스테르, 글루타르알데하이드, N-하이드록시석신이미드 에스테르, 및 통상적으로 아미노 반응성 모이어티, 예컨대, N-하이드록시석신이미드 및 또 다른 기 특이적 반응성 모이어티, 예컨대, 말레이미도 또는 디티오 모이어티(SH) 또는 카보디이미드(COOH)를 함유하는 이종이작용성 시약을 사용하여 3D 입체구조를 안정화시키는 데에 사용될 수 있다.
당분야에서 잘 공지된, 결합을 증가시키는 방법, 예를 들면, 친화성 성숙, 또는 예측된 MHC 클래스 II 결합 모티프를 제거함으로써 면역원성을 감소시키는 방법을 이용한다. 본원에 기재된 항체의 치료 유용성은 항체의 기능적 특성, 예컨대, 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC), 보체 의존적 세포독성(CDC), 혈청 반감기, 생체분포 및 Fc 수용체와의 결합, 또는 이들 중 임의의 기능적 특성들의 조합을 조절함으로써 더 향상될 수 있다. 이 조절은 단백질 조작, 당조작 또는 화학적 방법에 의해 달성될 수 있다. 요구된 치료 적용에 따라, 이들 활성들 중 임의의 활성을 증가시키거나 감소시키는 것이 유리할 수 있다.
당조작의 일례는 문헌(Shinkawa T. et al., 2003, J Biol Chem 278: 3466-73)에 기재된 바와 같은 포텔리전트(Potelligent)® 방법을 이용하였다.
다수의 항체 친화성 성숙 방법들이 당분야에서 공지되어 있다. 이들 중 대다수의 방법들이 돌연변이유발 후 개선된 친화성에 대한 선택 및/또는 스크리닝으로 변이체 단백질들의 패널 또는 라이브러리를 발생시키는 일반적인 전략에 기초한다. 돌연변이유발은 예를 들면, 오류 유발 PCR(Thie, Voedisch et al. 2009), 유전자 셔플링(Kolkman and Stemmer 2001), 돌연변이유발성 화학물질 또는 방사선조사의 이용, 오류 유발 복제 기구를 갖는 "돌연변이유발제" 균주의 이용(Greener 1996), 또는 천연 친화성 성숙 기구를 활용하는 체세포 과다돌연변이 방법(Peled, Kuang et al. 2008)에 의해 DNA 수준에서 종종 수행된다. 돌연변이유발은 예를 들면, Qβ 복제효소의 이용에 의해 RNA 수준에서 수행될 수도 있다(Kopsidas, Roberts et al. 2006). 개선된 변이체 단백질의 스크리닝을 가능하게 하는 라이브러리-기초 방법은 다양한 디스플레이 기술, 예컨대, 파지, 효모, 리보좀, 세균 또는 포유동물 세포에 기초할 수 있고, 당분야에서 잘 공지되어 있다(Benhar 2007). 친화성 성숙은 보다 더 지정된/예측적인 방법, 예를 들면, 부위 지정된 돌연변이유발 또는 3D 단백질 모델링으로부터의 발견에 의해 안내된 유전자 합성에 의해 달성될 수 있다(예를 들면, 문헌(Queen, Schneider et al. 1989), 미국 특허 제6,180,370호 또는 미국 특허 제5,225,539호 참조).
ADCC를 증가시키는 방법은 문헌(Ferrara, Brunker et al. 2006); 문헌(Li, Sethuraman et al. 2006); 문헌(Stavenhagen, Gorlatov et al. 2007); 문헌(Shields, Namenuk et al. 2001); 문헌(Shinkawa, Nakamura et al. 2003); 및 국제 특허출원 공보 제WO 2008/006554호에 기재되어 있다.
CDC를 증가시키는 방법은 문헌(Idusogie, Wong et al. 2001); 문헌( Dall'Acqua, Cook et al. 2006); 문헌(Michaelsen, Aase et al. 1990); 문헌(Brekke, Bremnes et al. 1993); 문헌(Tan, Shopes et al. 1990); 및 문헌(Norderhaug, Brekke et al. 1991)에 기재되어 있다.
ADCC 및 CDC를 증가시키는 방법을 기술하는 참고문헌은 문헌(Natsume, In et al. 2008)을 포함한다. 이들 참고문헌들 각각의 개시는 교차참조에 의해 본원에 포함된다.
항체 혈청 반감기 및 생체분포를 조절하는 다수의 방법들이 이화작용으로부터 IgG를 보호하는 데에 있어서 핵심 역할을 수행하는 수용체인 신생아 Fc 수용체(FcRn)와 항체 사이의 상호작용의 변경, 및 높은 혈청 항체 농도의 유지에 기초한다. 문헌(Dall'Acqua et al.)은 FcRn에 대한 결합 친화성을 향상시켜 혈청 반감기를 증가시키는 IgG1의 Fc 영역 내의 치환을 기술하고, M252Y/S254T/T256E의 삼중 치환을 사용한 향상된 생체이용률 및 ADCC 활성의 조절을 더 입증한다(Dall'Acqua, Kiener et al. 2006). 미국 특허 제6,277,375호, 제6,821,505호 및 제7,083,784호도 참조한다. 힌톤과 그의 동료들(Hinton et al.)은 증가된 생체내 반감기를 부여하는, 위치 250 및 428에 존재하는 불변 도메인 아미노산 치환을 기술하였다(Hinton, Johlfs et al. 2004; Hinton, Xiong et al. 2006). 미국 특허 제7,217,797호도 참조한다. 페트코바와 그의 동료들(Petkova et al.)은 증가된 생체내 반감기를 부여하는, 위치 307, 380 및 434에 존재하는 불변 도메인 아미노산 치환을 기술하였다(Petkova, Akilesh et al. 2006). 문헌(Shields et al. 2001) 및 국제 특허출원 공보 제WO 2000/42072호도 참조한다. Fc 수용체와의 결합 및 이들 수용체에 의해 매개되는 후속 기능(FcRn 결합 및 혈청 반감기를 포함함)을 조절하는 불변 도메인 아미노산 치환의 다른 예는 미국 특허출원 공보 제20090142340호, 제20090068175호 및 제20090092599호에 기재되어 있다.
항체 분자에 연결된 글리칸은 항체와 Fc 수용체 및 글리칸 수용체의 상호작용에 영향을 미침으로써 혈청 반감기를 비롯한 항체 활성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다(Kaneko, Nimmerjahn et al. 2006; Jones, Papac et al. 2007; and Kanda, Yamada et al. 2007). 따라서, 원하는 항체 활성을 조절하는 일부 당형태는 치료 이점을 부여할 수 있다. 조작된 당형태를 발생시키는 방법은 당분야에서 공지되어 있고, 미국 특허 제6,602,684호, 미국 특허 제7,326,681호, 미국 특허 제7,388,081호 및 국제 특허출원 공보 제WO 2008/006554호에 기재된 방법들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 추가에 의한 반감기의 연장은 예를 들면, 문헌(Fishburn 2008)에 의해 검토된 바와 같이 단백질의 혈청 반감기를 연장시키는 데에 널리 사용되고 있다.
인식될 바와 같이, 본 발명의 서열 내에서 보존적 아미노산 치환을 만드는 것이 가능하다. "보존적 치환"은 유사한 성질을 갖는 아미노산을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 아미노산 군들이 보존적 치환으로서 인식될 것이다: H, R 및 K; D, E, N 및 Q; V, I 및 L; C 및 M; S, T, P, A 및 G; 및 F, Y 및 W.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포 표면 회합 항원"은 광범위하게는 감염성 또는 외래 세포 또는 바이러스를 비롯한 세포의 표면 상에서 발현된 임의의 항원을 지칭한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 구축물 또는 조성물은 암을 갖는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 본원에서 고려되는 암은 전문화된 상이한 세포들로의 세포의 임의의 분화 없이 조절되지 않은 세포 생장(예를 들면, 종양의 형성)을 특징으로 하는 질환 및 장애의 군을 포함한다. 이러한 질환 및 장애에는 하기 질환들 및 장애들을 포함한다: ABL1 원발암유전자, AIDS 관련 암, 청각 신경종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선낭암종, 부신피질암, 원인불명의 골수성 화생, 원형탈모증, 폐포 연부 육종, 항문암, 혈관육종, 무형성 빈형, 성상세포종, 모세관확장실조, 기저 세포 암종(피부), 방광암, 골암, 장암, 뇌간아교종, 뇌 및 CNS 종양, 유방암, CNS 종양, 카르시노이드 종양, 자궁암, 소아 뇌종양, 소아 암, 소아 백혈병, 소아 연조직 육종, 연골육종, 융모막암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 융기피부섬유육종, 섬유조직형성 소원형세포 종양, 관암종, 내분비암, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 에윙 육종, 간외 담관암, 안암, 안 흑색종, 망막모세포종, 난관암, 판코니 빈혈, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장-카르시노이드 종양, 비뇨생식기암, 생식세포 종양, 임신영양막병, 아교종, 부인과암, 혈액 악성 종양, 모발세포 백혈병, 두경부암, 간세포암, 유전성 유방암, 조직구증, 호지킨병, 인간 유두종바이러스, 포상기태, 고칼슘혈증, 하인두암, 안내 흑색종, 췌도 세포암, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 평활근육종, 백혈병, 리-프라우메니 증후군, 구순암, 지질육종, 간암, 폐암, 림프부종, 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 남성 유방암, 신장의 악성 간상 종양, 수모세포종, 흑색종, 메르켈 세포암, 중피종, 전이성 암, 구강암, 다발 내분비 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 다발 골수종, 골수증식 장애, 코암, 코인두암, 신장모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종증, 나이메헨(nijmegen) 골절 증후군, 비-흑색종 피부암, 비-소세포폐암(NSCLC), 안암, 식도암, 구강암, 구인두암, 골육종, 문합술 난소암, 췌장암, 부비동암, 부갑상선암, 이하선암, 음경암, 말초 신경외배엽 종양, 뇌하수체암, 진성적혈구증가증, 전립선암, 희귀 암 및 관련 장애, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 로쓰문드-톰슨(Rothmund-Thomson) 증후군, 타액선암, 육종, 슈반세포종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포폐암(SCLC), 소장암, 연조직육종, 척수 종양, 편평세포암종(피부), 위암, 활막육종, 정소암, 흉선암, 갑상선암, 전이세포암(방광), 전이세포암(신장-골반-/-요관), 영양막암, 요도암, 비뇨계암, 유로플라킨, 자궁 육종, 자궁암, 질암, 음문암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 윌름 종양. 한 실시양태에서, 종양은 다발 골수종 및 비-호지킨 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
암의 치료를 위해 고려된 바와 같이, 본 발명의 구축물의 항체 부분은 종양 관련 항원, 즉 대다수의 정상 세포들에 비해 상대적으로 암세포에 의해 선택적으로 발현되거나 암세포에서 과다발현되는 세포 표면 항원에 결합할 수 있다. 당분야에서 공지된 많은 종양 관련 항원들(TAA들)이 존재한다. TAA들의 비-한정적인 예로는 효소 티로시나제; 흑색종 항원 GM2; 알파태아단백질(AFP); 암배아 항원(CEA); 뮤신 1(MUC1); 인간 표피 성장 인자 수용체(Her2/Neu); 및 T 세포 백혈병/림프종 1(TCL1) 발암단백질이 있다. 다수의 상이한 암들과 관련된 예시적 TAA들은 텔로머라제(hTERT); 전립선 특이적 막 항원(PSMA); 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 및 이의 수용체(uPA/uPAR); 혈관 내피 성장 인자 및 이의 수용체(VEGF/VEGFR); 세포외 매트릭스 메탈로프로테이나제 유도제(EMMPRIN/CD147); 표피 성장 인자(EGFR); 혈소판 유래의 성장 인자 및 이의 수용체(PDGF/PDGFR); 및 c-kit(CD117)이다.
다른 TAA들의 목록은 미국 특허출원 공보 제2010/0297076호(이의 개시는 본원에 참고로 포함됨)에서 제공되어 있다. CD38, CD138, CS1 및 HM1.24를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 다발 골수종 세포와 관련된 세포 표면 항원이 특히 흥미롭다. 한 실시양태에서, 항체-약화된 리간드 구축물, 예를 들면, 항체-약화된 인터페론 구축물에 대한 항원은 CD38이다.
CD38은 46 kDa II형 경막 당단백질이다. 이 당단백질은 20개의 아미노산을 갖는 짧은 N 말단 세포질 꼬리, 단일 경막 나선 및 256개의 아미노산을 갖는 긴 세포외 도메인을 갖는다(Bergsagel, P., Blood; 85:436, 1995 and Liu, Q., Structure, 13:1331, 2005). 상기 당단백질은 CD4 및 CD8 양성 T 세포, B 세포, NK 세포, 단핵세포, 혈장 세포 및 상당한 비율의 정상 골수 전구체 세포를 포함하는 많은 면역 세포들의 표면 상에서 발현된다(Malavasi, F., Hum. Immunol. 9:9, 1984). 그러나, 림프구에서의 발현은 세포의 분화 및 활성화 상태에 의존하는 것으로 보인다. 휴지기 T 세포 및 B 세포는 CD38 발현에 대해 음성을 나타내는 반면, 미성숙 림프구 및 활성화된 림프구는 CD38 발현에 대해 우선적으로 양성을 나타낸다(Funaro, A., J. Immunol. 145:2390, 1990). 추가 연구는 비-조혈 장기, 예컨대, 췌장, 뇌, 비장 및 간에서의 mRNA 발현을 암시한다(Koguma, T., Biochim. Biophys. Acta 1223:160, 1994).
CD38은 경막 신호전달 및 세포 부착에 관여하는 다기능성 엑토효소이다. CD38은 세포외 pH에 따라 NAD+ 및 NADP+를 cADPR, ADPR 및 NAADP로 변환시킬 수 있기 때문에 환형 ADP 리보스 하이드롤라제로서도 공지되어 있다. 이들 생성물들은 세포의 티로신 인산화 및 활성화를 유발할 수 있는 Ca2+ 이동을 세포 내에서 유도한다. CD38은 리간드 CD31과 상호작용할 수 있는 수용체이기도 하다. CD31을 통한 수용체의 활성화는 Ca2+ 이동, 세포 활성화, 증식, 분화 및 이동을 비롯한 세포내 사건들을 유발한다(문헌(Deaglio, S., Trends in Mol. Med. 14:210, 2008)에서 검토됨).
CD38은 T 계통 및 B 계통 급성 림프모세포성 백혈병, 몇몇 급성 골수세포성 백혈병, 여포 중심세포 림프종 및 T 림프모세포성 림프종의 대다수의 경우에서 다발 골수종 세포 상에서 고도로 발현된다(Malavasi, F., J. Clin Lab Res. 22:73, 1992). 보다 최근에, CD38은 B 계통 만성 림프모세포성 백혈병(B-CLL)에서 신뢰할 수 있는 예후 마커가 되었다(Ibrahim, S., Blood. 98:181, 2001 and Durig, J., Leuk. Res. 25:927, 2002). 독립적인 연구진들은 CD38+ 클론을 제시하는 B-CLL 환자들이 질환의 보다 더 진행된 단계, 화학치료에 대한 약한 반응 및 보다 짧은 생존 시간을 갖는 불리한 임상 경과를 특징으로 한다는 것을 입증하였다(Morabito, F., Haematologica. 87:217, 2002). 림프 종양 상에서의 CD38의 일관되고 향상된 발현은 이것이 치료 항체 기술을 위한 흥미로운 표적이 되게 한다.
암을 표적화하는 항체-약화된 리간드 융합 단백질 구축물의 개발에 바람직한 항원은 체내의 대다수 다른 비-형질전환된 세포보다 암세포 상에서 선택적 발현 또는 보다 높은 발현을 보이는 항원이다. 이러한 항원의 비-단백질 예로는 스핑고지질, 강글리오사이드 GD2(Saleh et al., 1993, J. Immunol., 151, 3390-3398), 강글리오사이드 GD3(Shitara et al., 1993, Cancer Immunol. Immunother. 36:373-380), 강글리오사이드 GM2(Livingston et al., 1994, J. Clin. Oncol. 12:1036-1044), 강글리오사이드 GM3(Hoon et al., 1993, Cancer Res. 53:5244-5250), 및 단백질 또는 당지질 상에서 디스플레이될 수 있는 루이스(Lewis)x, 루이스y 및 루이스xy 탄수화물 항원이 있다. 단백질 항원의 예는 HER-2/neu, 인간 유두종바이러스-E6 또는 -E7, MUC-1; KS 1/4 범-암종 항원(Perez and Walker, 1990, J. Immunol. 142:3662-3667; Bumal, 1988, Hybridoma 7(4):407-415); 난소암종 항원 CA125(Yu et al., 1991, Cancer Res. 51(2):468-475); 전립선 산 포스페이트(Tailor et al., 1990, Nucl. Acids Res. 18(16):4928); 전립선 특이적 항원(Henttu and Vihko, 1989, Biochem. Biophys. Res. Comm. 160(2):903-910; Israeli et al., 1993, Cancer Res. 53:227-230); 흑색종 관련 항원 p97(Estin et al., 1989, J. Natl. Cancer Instit. 81(6):445-446); 흑색종 항원 gp75(Vijayasardahl et al., 1990, J. Exp. Med. 171(4):1375-1380); 전립선 특이적 막 항원; 암배아 항원(CEA)(Foon et al., 1994, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 13:294), MUC16(항체는 MJ-170, MJ-171, MJ-172 및 MJ-173[미국 특허 제7,202,346호], 3A5[미국 특허 제7,723,485호]를 포함함), NMB(미국 특허 제8,039,593호), 악성 인간 림프구 항원-APO-1(Bernhard et al., 1989, Science 245:301-304); 고분자량 흑색종 항원(HMW-MAA)(Natali et al., 1987, Cancer 59:55-63; Mittelman et al., 1990, J. Clin. Invest. 86:2136-2144); 버킷 림프종 항원-38.13; CD19(Ghetie et al., 1994, Blood 83:1329-1336); 인간 B 림프종 항원-CD20(Reff et al., 1994, Blood 83:435-445); GICA 19-9(Herlyn et al., 1982, J. Clin. Immunol. 2:135), CTA-1 및 LEA; CD33(Sgouros et al., 1993, J. Nucl. Med. 34:422-430); 종양태아 항원, 예컨대, 간암에 대한 알파태아단백질 또는 방광 종양 발암태아 항원(Hellstrom et al., 1985, Cancer. Res. 45:2210-2188); 분화 항원, 예컨대, 인간 폐암종 항원 L6 또는 L20(Hellstrom et al., 1986, Cancer Res. 46:3917-3923); 섬유육종의 항원; 인간 백혈병 T 세포 항원-Gp37(Bhattacharya-Chatterjee et al., 1988, J. Immunol. 141:1398-1403); 종양 특이적 이식 유형의 세포 표면 항원(TSTA), 예컨대, T 항원을 비롯한 바이러스에 의해 유도된 종양 항원, DNA 종양 바이러스 및 RNA 종양 바이러스의 외피 항원; 신생당단백질, 유방암 항원, 예컨대, EGFR(표피 성장 인자 수용체), 다형성 상피 뮤신(PEM)(Hilkens et al., 1992, Trends in Bio. Chem. Sci. 17:359); 다형성 상피 뮤신 항원; 인간 유지방 구형 항원; 결장직장 종양 관련 항원, 예컨대, TAG-72(Yokata et al., 1992, Cancer Res. 52:3402-3408), CO 17-1A(Ragnhammar et al., 1993, Int. J. Cancer 53:751-758); 분화 항원(Feizi, 1985, Nature 314:53-57), 예컨대, 위선암종에서 발견된 I(Ma), 골수 세포에서 발견된 SSEA-1, 유방상피암에서 발견된 VEP8, VEP9, Myl, VIM-D5, M18 및 M39, 결장직장암에서 발견된 D156-22, TRA-1-85(혈액 군 H), 결장 선암종에서 발견된 C14, 폐 선암종에서 발견된 F3, 위암에서 발견된 AH6, 배아암종 세포에서 발견된 Y 햅텐, TL5(혈액 군 A), 췌장암에서 발견된 E1 시리즈(혈액 군 B) 항원, 배아암종 세포에서 발견된 FC10.2, 위선암종 항원, 선암종에서 발견된 CO-514(혈액군 Lea); 선암종에서 발견된 NS-10, CO-43(혈액군 Leb), A431 세포에서 발견된 G49, 결장암에서 발견된 19.9; 위암 뮤신; 흑색종에서 발견된 R24, 결장선암종에서 발견된 MH2(혈액군 ALeb/Ley), 배아암종 세포에서 발견된 4.2, D1.1, OFA-1, GM2, OFA-2 및 M 1:22:25:8, 및 SSEA-3 및 SSEA-4이다. 흑색종 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸으로서도 공지되어 있는 HMW-MAA(서열번호 433)는 수술적으로 제거된 양성 모반 및 흑색종 병변의 90% 이상에서 과다발현되는, 2322개의 잔기를 갖는 막 결합된 단백질이다(Camploi, et al., Crit Rev Immunol.; 24:267, 2004). 따라서, 상기 단백질은 잠재적인 표적 세포 표면 회합 항원일 수 있다.
본 발명의 융합 단백질 구축물을 사용하여 표적화할 다른 예시적 암 항원은 하기 암 항원들을 포함한다(예시적 암이 가로에 표시되어 있음): CD5(T 세포 백혈병/림프종), CA15-3(암종), CA19-9(암종), L6(암종), CA 242(결장직장), 태반 알칼리성 포스파타제(암종), 전립선 산 포스파타제(전립선), MAGE-1(암종), MAGE-2(암종), MAGE-3(암종), MAGE-4(암종), 트랜스페린 수용체(암종), p97(흑색종), MUC1(유방암), MARTI(흑색종), CD20(비-호지킨 림프종), CD52(백혈병), CD33(백혈병), 인간 융모막 성선자극호르몬(암종), CD38(다발 골수종), CD21(B 세포 림프종), CD22(림프종), CD25(B 세포 림프종), CD37(B 세포 림프종), CD45(급성 골수모세포성 백혈병), HLA-DR(B 세포 림프종), IL-2 수용체(T 세포 백혈병 및 림프종), CD40(림프종), 다양한 뮤신(암종), P21(암종), MPG(흑색종), Ep-CAM(상피 종양), 엽산 수용체 알파(난소), A33(결장직장), G250(신장), 페리틴(호지킨 림프종), de2-7 EGFR(아교모세포종, 유방 및 폐), 섬유모세포 활성화 단백질(상피) 및 테나신 메탈로프로테이나제(아교모세포종). 몇몇 특이적 유용한 항체들은 BR64(Trail et al., 1997, Cancer Research 57:100-105), BR96 mAb(Trail et al., 1993, Science 261:212-215), CD40 항원에 대한 mAb, 예컨대, S2C6 mAb(Francisco et al., 2000, Cancer Res. 60:3225-3231) 또는 다른 항-CD40 항체, 예컨대, 미국 특허출원 공보 제2003-0211100호 및 제2002-0142358호에 개시된 항체; CD30 항원에 대한 mAb, 예컨대, AC10(Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896-5906; Wahl et al., 2002 Cancer Res. 62(13):3736-42) 또는 MDX-0060(미국 특허출원 공보 제2004-0006215호) 및 CD70 항원에 대한 mAb, 예컨대, 1F6 mAb 및 2F2 mAb(예를 들면, 미국 특허출원 공보 제2006-0083736호 참조) 또는 항체 2H5, 10B4, 8B5, 18E7 및 69A7(미국 특허 제8,124,738호)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 항체들은 다른 문헌들에서 검토되어 있다(Franke et al., 2000, Cancer Biother. Radiopharm. 15:459 76; Murray, 2000, Semin. Oncol. 27:64-70; Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, New York, 1998).
일부 실시양태에서, 유용한 항체는 표적 세포 상에서 발현된 수용체 또는 수용체 복합체에 결합할 수 있다. 상기 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리 구성원, 주조직적합성 단백질, 사이토카인 수용체, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원, 케모카인 수용체, 인테그린, 렉틴, 보체 조절 단백질, 성장 인자 수용체, 호르몬 수용체 또는 신경전달물질 수용체를 포함할 수 있다. 적절한 면역글로불린 수퍼패밀리 구성원의 비-한정적인 예는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD22, CD79, CD90, CD152/CTLA-4, PD-1, B7-H4, B7-H3 및 ICOS이다. 적합한 TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원의 비-한정적인 예는 TACI, BCMA, CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/0X40, CD137/4-1BB, TNFR1, TNFR2, RANK, 오스테오프로테게린(osteoprotegerin), APO 3, Apo2/TRAIL R1, TRAIL R2, TRAIL R3 및 TRAIL R4이다. 적합한 인테그린의 비-한정적인 예는 CD11a, CD11b, CD11c, CD18, CD29, CD41, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD103 및 CD104이다. 적합한 렉틴의 비-한정적인 예는 S형, C형 및 I형 렉틴이다. CEA에 대한 항체의 예는 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00005
인간 B 세포 상에서 발현된 CD22 항원에 결합하는 항체는 예를 들면, HD6, RFB4, UV22-2, Tol5, 4KB128 및 인간화된 항-CD22 항체(hLL2)를 포함한다(예를 들면, 문헌(Li et al. (1989) Cell. Immunol. 111: 85-99); 문헌(Mason et al. (1987) Blood 69: 836-40); 문헌(Behr et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5: 3304s-3314s); 및 문헌(Bonardi et al. (1993) Cancer Res. 53: 3015-3021) 참조).
CD33에 대한 항체는 예를 들면, HuM195(예를 들면, 문헌(Kossman et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5: 2748-2755) 및 미국 특허 제5693761호 참조) 및 CMA-676(예를 들면, 문헌(Sievers et al., (1999) Blood 93: 3678-3684) 참조)을 포함한다.
예시적 항-MUC-1 항체는 Mc5(예를 들면, 문헌(Peterson et al. (1997) Cancer Res. 57: 1103-1108) 및 문헌(Ozzello et al. (1993) Breast Cancer Res. Treat. 25: 265-276) 참조), 및 hCTMO1(예를 들면, 문헌(Van Hof et al. (1996) Cancer Res. 56: 5179-5185) 참조)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예시적 항-TAG-72 항체는 CC49(예를 들면, 문헌(Pavlinkova et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5: 2613-2619) 참조), B72.3(예를 들면, 문헌(Divgi et al. (1994) Nucl. Med. Biol. 21: 9-15) 참조), 및 미국 특허 제5,976,531호에 개시된 항체들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예시적 항-HM1.24 항체는 마우스 단일클론 항-HM1.24 및 인간화된 항-HM1.24 IgG1카파 항체(예를 들면, 문헌(Ono et al. (1999) Mol. Immuno. 36: 387-395) 참조)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항-HER2 항체를 포함한다. 보다 통상적으로 (Her-2/neu)로서 공지된 erBB 2 유전자는 경막 수용체를 코딩하는 발암유전자이다. Her-2/neu에 대한 여러 항체들(트라스투주맙(예를 들면, 헤르셉틴™; Fornier et al. (1999) Oncology (Huntingt) 13: 647-58), TAB-250(Rosenblum et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5: 865-874), BACH-250(Id.), TAI(Maier et al. (1991) Cancer Res. 51: 5361-5369), 미국 특허 제5,772,997호, 제5,770,195호(mAb 4D5; ATCC CRL 10463) 및 제5,677,171호에 기재된 mAb들을 포함함))이 개발되었다.
HER2에 특이적으로 결합하는 다수의 항체들이 개발되었고 몇몇은 임상적으로 사용되고 있다. 이들은 예를 들면, 트라스투주맙(예를 들면, 헤르셉틴™, Fornier et al. (1999) Oncology (Huntingt) 13: 647-658), TAB-250(Rosenblum et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5: 865-874), BACH-250(Id.), TAI(예를 들면, 문헌(Maier et al. (1991) Cancer Res. 51: 5361-5369) 참조), 및 미국 특허 제5,772,997호, 제5,770,195호 및 제5,677,171호에 기재된 항체들을 포함한다.
다른 전체적으로 인간 항-HER2/neu 항체는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이러한 항체는 C6 항체, 예컨대, C6.5, DPL5, G98A, C6MH3-B1, B1D2, C6VLB, C6VLD, C6VLE, C6VLF, C6MH3-D7, C6MH3-D6, C6MH3-D5, C6MH3-D3, C6MH3-D2, C6MH3-D1, C6MH3-C4, C6MH3-C3, C6MH3-B9, C6MH3-B5, C6MH3-B48, C6MH3-B47, C6MH3-B46, C6MH3-B43, C6MH3-B41, C6MH3-B39, C6MH3-B34, C6MH3-B33, C6MH3-B31, C6MH3-B27, C6MH3-B25, C6MH3-B21, C6MH3-B20, C6MH3-B2, C6MH3-B16, C6MH3-B15, C6MH3-B11, C6MH3-B1, C6MH3-A3, C6MH3-A2 및 C6ML3-9를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이들 항체 및 다른 항-HER2/neu 항체는 미국 특허 제6,512,097호 및 제5,977,322호, PCT 공보 제WO 97/00271호, 문헌(Schier et al. (1996) J Mol Biol 255: 28-43), 문헌(Schier et al. (1996) J Mol Biol 263: 551-567) 등에 기재되어 있다.
보다 일반적으로, 표피 성장 인자 패밀리의 다양한 구성원들에 대한 항체가 본 발명의 구축물에 있어서 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서 사용되기에 매우 적합하다. 이러한 항체는 미국 특허 제5,844,093호 및 제5,558,864호, 및 유럽 특허 제706,799A호에 기재된 항-EGFR 항체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 예시적 항-EGFR 패밀리 항체는 C6.5, C6ML3-9, C6MH3-B1, C6-B1D2, F5, HER3.A5, HER3.F4, HER3.H1, HER3.H3, HER3.E12, HER3.B12, EGFR.E12, EGFR.C10, EGFR.B11, EGFR.E8, HER4.B4, HER4.G4, HER4.F4, HER4.A8, HER4.B6, HER4.D4, HER4.D7, HER4.D11, HER4.D12, HER4.E3, HER4.E7, HER4.F8 및 HER4.C7 등과 같은 항체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다(예를 들면, 본원에 참고로 도입되는 미국 특허출원 공보 제2006/0099205 A1호 및 제2004/0071696 A호 참조).
충분한 치료 양의 폴리펩티드 구축물이 표적 세포 표면 상의 리간드 수용체에 제시되기에 충분한 수준으로 세포 표면 회합 항원이 표적 세포 상에서 발현되는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 세포 당 12,600개 카피 초과 또는 세포 당 15,000개 카피 초과의 밀도로 발현된다. 세포 표면 항원의 카피 수를 측정하는 방법, 예를 들면, 문헌(Jilana, Am J Clin Pathol 118:560-566, 2002))에 의해 제공된 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있고 용이하게 이용될 수 있다.
폴리펩티드 구축물이 세포 표면 항원 및 표적 세포 상의 리간드 수용체 둘다와 접촉할 수 있도록 세포 표면 회합 항원이 세포 표면 상에서 입체구조적으로 발현되는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 세포 표면 회합 항원은 240 kD 미만의 분자량을 갖는 세포외 도메인을 갖는다.
항체 또는 이의 항원 결합 부분이 세포 표면 상의 리간드 수용체와 리간드의 결합을 용이하게 하기에 충분한 친화성으로 세포 표면 회합 항원에 결합하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 폴리펩티드 구축물은 50 nM, 25 nM, 10 nM 또는 5 nM 내지 0.1 pM의 EC50에 의해 측정된 항원 결합 친화성을 나타낸다.
미국 특허 제6,512,097호 및 제5,977,322호에 기재된 바와 같이, 다른 항-EGFR 패밀리 구성원 항체들은 경쇄 및/또는 중쇄의 셔플링 후 1 라운드 이상의 친화성 선택에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 확인된 항체들 및/또는 상기 확인된 공보들에 기재된 CDR들인 1개, 2개 또는 3개의 CDR들을 VL 및/또는 VH에서 사용하는 것을 고려한다.
다양한 실시양태에서, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 CD20에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다. 항-CD20 항체는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 리툭시맙, 이브리투모맙 및 토시투모맙, AME-133v((어플라이드 몰레큘라 에볼루션(Applied Molecular Evolution)), 오크렐리주맙(로슈(Roche)), 오파투무맙(겜맙(Genmab)), TRU-015(트루비온(Trubion)) 및 IMMU-106(이뮤노메딕스(Immunomedics))을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
국제 특허출원 공보 제WO 2010/105290호는 다양한 종양 세포들 상에서 발현된 항원에 결합하는 다양한 인간화된 변이체들과 함께 "SC104"로 명명된 항체를 개시한다.
한 실시양태에서, 항체 부착 및 리간드 내의 약화 돌연변이는 항원 특이성 지수(ASI)를 10배 초과, 바람직하게는 50배 초과, 바람직하게는 100배 초과, 바람직하게는 1000배 초과 또는 바람직하게는 10,000배 초과의 수준까지 증가시킨다. 항원 특이성 지수(ASI)는 자유 비-돌연변이된 폴리펩티드 리간드에 비해 상대적인 표적 항원 양성 세포에 대한 본 발명의 폴리펩티드 구축물의 신호전달 활성의 증가된 효능 배수를, 자유 비-돌연변이된 폴리펩티드 리간드에 비해 상대적인 표적 항원 음성 세포에 대한 신호전달 활성의 감소된 효능 배수로 곱한 값으로서 본원에서 정의된다. 이와 관련하여 용어 "효능"은 용량-반응 곡선의 수학적 중간점인 EC50 값에 의해 정량적으로 표시될 수 있고, 이때 용량은 분석에서 리간드 또는 항체-리간드 구축물의 농도를 지칭하고, 반응은 특정 용량에서 리간드의 신호전달 활성에 대한 세포의 정량적 반응을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, 전형적으로 동일한 방법에 의해 측정될 때 제1 화합물이 동일한 세포에 대한 제2 화합물의 EC50보다 10배 더 낮은 EC50(예를 들면, 몰 단위로 표현됨)을 보유하는 것으로 밝혀진 경우, 상기 제1 화합물은 10배 더 높은 효능을 갖는다고 주장된다. 대조적으로, 전형적으로 동일한 방법에 의해 측정될 때 제1 화합물이 동일한 세포에 대한 제2 화합물의 EC50보다 10배 더 높은 EC50을 보유하는 것으로 밝혀진 경우, 상기 제1 화합물은 10배 더 낮은 효능을 갖는다고 주장된다.
시험된 항체들의 대다수가 약화된 IFNα의 효율적인 표적화를 보였지만, 본 발명자들은 약화된 IFNα를 표적 발현 세포주에 표적화한 것이 자유 비-돌연변이된 리간드의 경우보다 인식가능하게 더 높은 ASI를 나타내지 않은 2개의 항원들의 예를 확인하였다. 제1 예는 항원 CSPG4(HMW-MAA로서도 공지되어 있음, 고분자량 흑색종 관련 항원)에 의해 입증된다. 본 발명자들은 A375 또는 CHL-1 세포주를 사용하여 정확성 증식 분석에서 2개의 상이한 항-HMW-MAA-항체-IFNα 융합 단백질 구축물을 시험하였다. 본 발명자들은 시험된 용량으로 세포주 또는 항체를 사용하였을 때 억제 활성을 관찰하지 못하였다(EC50 > 21 nM), 이 항원의 세포외 도메인은 예외적으로 크다(세포외 도메인 MW: 글리코실화에 따라 대략 240 kD 내지 450 kD). 매우 큰 항원에 결합하는 일부 항체-IFN 융합 단백질 구축물들이 동일한 세포 상의 IFN 수용체들과 동시에 상호작용하는 것이 입체적으로 제한될 수 있을 가능성이 있다. 그러나, 이 항원의 다른 에피토프를 표적화하는 다른 항체는 표적화된 IFN 활성을 뒷받침할 수 있을 가능성이 있다. 이 가능성에도 불구하고, 본 발명의 폴리펩티드 구축물의 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 240 kD 미만의 분자량을 갖는 세포외 도메인을 갖는 항원에 결합하는 것이 바람직하다.
강력한 활성을 보이지 않은 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 제2 예는 골수 항원 CD33에 결합하는 항체에 기초하였다. CD33은 세포 당 12,600개 카피로서 보고된 상대적으로 낮은 수준으로 KG-1 세포 상에서 발현된다(Sutherland, MAbs. 1(5): 481-490, 2009). 항-CD33 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물을 사용한 KG-1 세포의 처리는 시험된 모든 용량에서 증식을 억제하지 못하였다(IC50 > 76 nM). 본 발명자들은 이 표적의 상대적으로 낮은 카피 수가 몇몇 경우 다른 인자, 예컨대, 에피토프 위치, IFN 수용체의 수용체 밀도 등에 따라 항체-약화된 IFN 융합 단백질 구축물의 효능을 한정할 수 있다고 생각한다. 그러나, 이 항원 상의 다른 에피토프를 표적화하는 다른 항체들이 표적화된 IFN 활성을 뒷받침할 수 있거나 낮은 카피 수의 CD33을 갖는 다른 세포들이 그럼에도 불구하고 예를 들면, 보다 높은 고유의 IFN 민감성으로 인해 이러한 융합 단백질 구축물에 반응할 수 있을 가능성이 있다. 이 가능성에도 불구하고, 본 발명의 폴리펩티드 구축물의 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 세포 당 12,600개 카피 초과, 바람직하게는 세포 당 15,000개 카피 초과의 밀도로 세포 상에 존재하는 항원에 결합하는 것이 바람직하다.
항체가 암세포에의 충분한 표적화를 제공하지 않은 항체-약화된 융합 단백질 구축물의 또 다른 예는 약화된 IFNα에 부착된 항-GM2 강글리오사이드 항체이었다. 이 경우, 상기 항체는 탄수화물 에피토프에 대한 항체이었고, 이러한 항체는 전형적으로 낮은 친화성(표적 세포와의 결합에 대한 EC50은 유세포측정에 의해 측정되었을 때 약 50 nM이었음)을 가졌다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 바람직하게는 50 nM 미만, 보다 바람직하게는 25 nM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 10 nM 미만, 이상적으로는 5 nM 미만의 EC50으로 그들의 항원에 대한 높은 친화성 결합을 보인다. 추가로, 바람직한 실시양태는 탄수화물 에피토프보다는 오히려 단백질 및 펩티드 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
다발 골수종은 본 발명의 일부 실시양태, 즉 다발 골수종 항원에 대한 항체 및 약화된 IFN 펩티드를 포함하는 융합 단백질 구축물의 경우 특히 흥미롭다. 표 3은 항체 서열에 대하여 다발 골수종 항원 및 항체의 예를 나열한다.
Figure 112019107543611-pat00006
Figure 112019107543611-pat00007
Figure 112019107543611-pat00008
CD38은 본 발명의 융합 단백질 구축물에 대한 항체 표적으로서 특히 흥미롭다. CD38에 대한 항체는 예를 들면, AT13/5(예를 들면, 문헌(Ellis et al. (1995) J. Immunol. 155: 925-937) 참조), HB7 등을 포함한다. 표 4는 이와 관련하여 사용될 수 있는 여러 공지된 CD38 항체들을 개시한다.
Figure 112019107543611-pat00009
본원에서 사용된 용어 "신호전달 리간드는 광범위하게는 세포 표면 수용체를 활성화시키거나 억제할 수 있는 임의의 분자를 포함하는, 세포 신호전달 경로의 활성화에 관여하는 임의의 리간드를 포함한다. 상기 용어는 세포막의 지질 이중층을 통과하여 세포 내의 세포 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있는 분자의 언급을 포함하는 것으로서도 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드 신호전달 리간드"는 일부 세포 상의 특정 세포 표면 분자("수용체")에 결합하여 세포 내에서 신호 또는 신호들을 전달하는, 6개 아미노산 내지 1,000개 아미노산의 길이를 갖는 펩티드 및 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 본 발명에 의해 고려되는 예시적 신호전달 리간드 및 폴리펩티드 신호전달 리간드는 사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 호르몬, 신경전달물질 및 아폽토시스 유도 인자를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
적합한 사이토카인의 비-한정적인 예로는 인터류킨 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-35 및 이들의 서브패밀리; I형 인터페론(IFN-α(IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21), IFN-β(IFN-β1(IFNB1) 및 IFN-β3(IFNB3)), IFN-ω((IFNW1), IFNWP2, IFNWP4, IFNWP5, IFNWP9, IFNWP15, IFNWP18 및 IFNWP19, 및 IFNK), II형 인터페론(IFN-γ) 및 III형 인터페론(IFN-엡실론, -카파, -오메가, -델타, -타우 및 -감마)을 포함하는 인터페론(IFN) 서브패밀리 및 인터페론 유사 분자(리미틴, IL-28A, IL-28B, 및 IL-29); IL-1α, IL-1β, IL-1 수용체 길항제(IL-1RA) 및 IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9 및 IL1F10을 포함하는 IL-1 패밀리; 및 IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E(IL-25) 및 IL-17F를 포함하는 IL-17 패밀리가 있다. 한 실시양태에서, 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드는 IFN, IL-4 및 IL-6으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드는 IFNα, IFNα2b, IFNβ1, IFNβ1b 및 IFNγ로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, IFNα의 서열은 서열번호 1 내지 3, 80 내지 90, 434 및 435로부터 선택된다.
예시적 케모카인은 예를 들면, RANTES, MCAF, MIP1-알파, IP-10, 단핵구 화학유인제 단백질-1(MCP-1 또는 CCL2), 인터류킨-8(IL-8), CXCL13, XCL1(림포택틴-α), XCL2(림포택틴-β) 및 프락탈카인(fractalkine)(CX3CL1)을 포함한다.
성장 인자의 비-한정적인 예로는 예를 들면, 아드레노메둘린(AM), 안지오포이에틴(Ang), 자가분비 운동성 인자, 골 형태형성 단백질(BMP), 뇌 유래의 신경영양 인자(BDNF), 표피 성장 인자(EGF), 에리쓰로포이에틴(EPO), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 아교 세포주 유래의 신경영양 인자(GDNF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 성장 분화 인자-9(GDF9), 간세포 성장 인자(HGF), 간암종 유래의 성장 인자(HDGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 이동 자극 인자, 미요스타틴(GDF-8), 신경 성장 인자(NGF) 및 다른 신경영양물질, 혈소판 유래의 성장 인자(PDGF), 트롬보포이에틴(TPO), 형질전환 성장 인자 알파(TGF-α), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β), 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 태반 성장 인자(P1GF), IL-3 및 IL-6에 대한 IL-1 보조인자, IL-2-T 세포 성장 인자, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-7이 있다.
예시적 아폽토시스 유도 인자는 FasL 및 TRAIL을 포함한다.
예시적 호르몬은 펩티드 호르몬, 예컨대, TRH 및 바소프레신, 단백질 호르몬, 예컨대, 인슐린 및 성장 호르몬, 당단백질 호르몬, 예컨대, 황체형성 호르몬, 여포 자극 호르몬 및 갑상선 자극 호르몬, 지질 및 인지질 유래의 호르몬, 예컨대, 스테로이드 호르몬, 예를 들면, 테스토스테론 및 코르티졸, 스테롤 호르몬, 예컨대, 칼시트리올, 에이코사노이드, 예컨대, 프로스타글란딘을 포함한다.
적합한 신경전달물질의 비-한정적인 예로는 모노아민 및 다른 바이오게닉 아민; 도파민(DA), 노르에피네프린(노르아드레날린; NE, NA), 에피네프린(아드레날린), 히스타민, 세로토닌(SE, 5-HT), 소마토스타틴, 물질 P, 오피오이드 펩티드 및 아세틸콜린(ACh)이 있다.
항체와 리간드 사이의 연결은 리간드와 항체의 중쇄 또는 경쇄, 또는 이들 둘다 사이에 융합 단백질을 생성함으로써 단순 펩티드 결합을 통해 만들어질 수 있었다. 리간드는 개재 연결제 펩티드 서열에 의해 또는 이러한 펩티드 서열 없이 항체의 중쇄 또는 경쇄의 N 말단 또는 C 말단에 부착될 수 있었다. 한 실시양태에서, 리간드는 펩티드 결합을 통해 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결된다. 한 실시양태에서, 리간드는 직접적으로, 또는 1개 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는 개재 연결제에 의해 인간, 인간화된 또는 키메라 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 중쇄의 C 말단에 연결된다.
돌연변이된 폴리펩티드 리간드는 화학적 접합, 비-공유 단백질-단백질 상호작용 또는 유전적 융합에 의해 항체 또는 항체 단편에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 리간드를 항체와 접합시키는 방법은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 용이하게 확인될 바와 같이, 통상적으로 이용되는 화학적 커플링 방법을 이용하여 예를 들면, 자유 아미노, 카복실산 또는 설프하이드릴 기를 통해 리간드를 항체에 연결할 수 있다. 리간드는 카보닐(-CHO)을 통해 항체에 연결될 수도 있고; 이들 알데하이드 기는 당단백질 내의 탄수화물 기를 산화시킴으로써 생성될 수 있다.
몇몇 통상적으로 사용되는 가교연결 시약은 단백질 또는 펩티드 분자를 펩티드 또는 폴리펩티드의 N 말단 또는 지방족 아민 기에 연결하는 글루타르알데하이드, 단백질 또는 펩티드를 단백질 또는 펩티드의 C 말단 또는 측쇄 카복실 기에 부착시키는 카보디이미드(EDC), 자유 아미노 기와 Cys 잔기의 티올을 접합시키는 석신이미드 에스테르(예를 들면, MBS, SMCC), Tyr 잔기를 연결하는 벤지딘(BDB), 탄수화물 기에 부착하는 페리오데이트 및 이소티오시아네이트를 포함한다. 상업적인 화학적 접합 키트의 사용이 고려된다.
몇몇 실시양태에서, 표지는 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 부착되어 잠재적인 입체장애를 감소시킨다. 예를 들면, 화학적 연결제는 리간드와 항체 사이에서 사용될 수 있다. 예시적 연결제 서열은 당업자에 의해 용이하게 확인될 것이고, 연결제, 예컨대, C6, C7 및 C12 아미노 변경제, 및 티올 기를 포함하는 연결제를 포함할 것이다.
본 발명의 항체-리간드 융합 단백질 구축물은 리간드가 항체에 의해 결합되는 항원의 세포 표면 발현을 결여하는 세포 상의 그들의 수용체를 자극하는 데에 있어서 보다 낮은 활성을 나타내게 하는 돌연변이 또는 결실을 리간드 내에 갖는다.
본 발명의 한 양태에서, 리간드는 인터페론이고, 이의 예는 I형 인터페론(IFN-α(알파), IFN-β(베타), IFN-κ(카파), IFN-δ(델타), IFN-ε(엡실론), IFN-τ(타우), IFN-ω(오메가), 및 IFN-ζ(제타, 리미틴으로서도 공지되어 있음), II형 인터페론(IFN-γ) 또는 III형 인터페론(IFN-λ1, IFN-λ2 및 IFN-λ3)이다(Pestka, Immunological Reviews 202(1):8-32, 2004).
모든 I형 인터페론은 IFNAR1 및 IFNAR2로 만들어진 I형 인터페론 수용체를 통해 신호를 전달한다. 신호전달은 I형 IFN이 IFNAR1 및 IFNAR2에 결합하여 이들이 IFN과 복합체를 형성하게 할 때 일어난다. 이것은 특히 다수의 인터페론 조절된 유전자들의 발현에서의 변화를 유발하는 세포내 사건의 캐스케이드("신호전달")를 개시한다. I형 인터페론 수용체의 활성화에 의해 유발된 세포내 신호전달 사건의 세부사항은 예를 들면, 문헌(Platanias, Nature Reviews 5:375-86, 2005))에 기재되어 있다. I형 인터페론은 다양한 인터페론-알파를 포함한다. 공지된 인간 인터페론-알파는 IFNα1b, α2α, α2β, α4b, α5, α6, α7, α8, α1O, α1a/13, α14, α16, α17, ανδ, α21, α2c 및 α4a이다. 몇몇 실시양태는 IFNα2b를 포함하고, 이의 서열인 서열번호 3은 도 4에 제시되어 있다. IFN은 (승인된 IFNβ 및 IFNγ의 목록도 보여주는) 표 5에 요약된 바와 같이 여러 증상들을 위한 여러 형태로 승인되었다:
Figure 112019107543611-pat00010
인간 IFNα2b의 서열(서열번호 3)에 기초한, 그의 효능을 감소시키는 데에 사용될 수 있는 IFNα2b 내의 돌연변이의 비-한정적인 예는 표 6 및 7에 기재되어 있다:
Figure 112019107543611-pat00011
Figure 112019107543611-pat00012
Figure 112019107543611-pat00013
Figure 112019107543611-pat00014
이들 돌연변이체들은 I형 인터페론 수용체 IFNAR1 또는 IFNAR2와의 결합에 있어서 공지된 감소를 갖고/갖거나 세포-기초 분석에 기초할 때 IFNα 효능의 공지된 감소를 갖는다.
이들 표들의 데이터는 하기 참고문헌들에 개시되었다:
Figure 112019107543611-pat00015
약어 "YNS"는 하기 돌연변이를 포함하는 IFNα 변이체를 표시하기 위해 본원에서 종종 사용된다: H57Y, E58N 및 Q61S.
본 발명은 IFNα 내의 상기 돌연변이들 또는 결실들의 조합도 고려한다.
본 발명은 본 발명의 구축물과 다른 약물 및/또는 다른 치료 요법 또는 양식, 예컨대, 방사선 치료 또는 수술의 조합도 고려한다. 본 발명의 구축물이 공지된 치료제와의 조합으로 사용되는 경우, 조합은 순차적으로(연속적으로 또는 치료 부재의 기간에 의해 단절된), 동시에 또는 혼합물로서 투여될 수 있다. 암의 경우, 이와 관련하여 사용될 수 있는 다수의 공지된 항암제들이 존재한다. 조합 치료는 본 발명의 구축물을 사용한 치료 후, 예를 들면, 유지 치료로서 공지된 치료; 또는 공지된 약제를 사용한 치료 후, 예를 들면, 유지 치료로서 본 발명의 구축물을 사용한 치료도 포괄하기 위한 것이다. 예를 들면, 암의 치료에 있어서 본 발명의 구축물은 알킬화제(예컨대, 메클로레타민, 사이클로포스프아미드, 클로람부실, 이포스프아미드시스플라틴, 또는 백금 함유 알킬화제 유사 약제, 예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴), 항대사물질(예컨대, 푸린 또는 피리미딘 유사체 또는 항폴레이트 약제, 예컨대, 아자티오프린 및 머캡토푸린), 안쓰라사이클린(예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론 또는 안쓰라사이클린 유사체), 식물 알칼로이드(예컨대, 빈카 알칼로이드 또는 탁산, 예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 토포이소머라제 억제제(예컨대, I형 또는 II형 토포이소머라제 억제제), 포도필로톡신(예컨대, 에토포사이드 또는 테니포사이드), 또는 티로신 키나제 억제제(예컨대, 이마티닙 메실레이트, 닐로티닙 또는 다사티닙)와의 조합으로 투여될 수 있다고 생각된다.
다발 골수종의 치료의 경우, 본 발명의 구축물은 다른 화학치료제, 예컨대, 멜팔란 하이드로클로라이드 또는 상기 나열된 화학치료제와 함께 또는 이들 화학치료제 없이 현행 치료, 예컨대, 스테로이드, 예컨대, 덱사메타손, 프로테아좀 억제제(예컨대, 보르테조밉 또는 카필조밉), 면역조절 약물(예컨대, 탈리도마이드, 레날리도마이드 또는 포말리도마이드), 또는 유도 화학치료 후 자가 조혈 줄기세포 이식과의 조합으로 투여될 수 있다고 생각된다.
호지킨 림프종의 치료의 경우, 본 발명의 구축물은 현행 치료 방법, 예컨대, ABVD(아드리아마이신(독소루비신), 블레오마이신, 빈블라스틴 및 다카바진), 또는 스탠포드 V(독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 메클로레타민, 에토포사이드, 프레드니손), 또는 BEACOPP(독소루비신, 블레오마이신, 빈크리스틴, 사이클로포스프아미드, 프로카바진, 에토포사이드, 프레드니손)와의 조합으로 투여될 수 있다고 생각된다. 비-호지킨 림프종 또는 다른 림프종의 경우, 본 발명의 구축물은 현행 치료 방법과의 조합으로 투여될 수 있다고 생각된다. 비-호지킨 림프종을 위해 승인된 약물의 예로는 하기 약물들이 있다: 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아드리아마이신 PFS(독소루비신 하이드로클로라이드), 아드리아마이신 RDF(독소루비신 하이드로클로라이드), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린(클로람부실), 아라논(넬라라빈), 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 벡사르(토시투모맙 및 요오딘 I131 토시투모맙), 블레녹산(블레오마이신), 블레오마이신, 보르테조밉, 클로람부실, 클라펜(사이클로포스프아미드), 사이클로포스프아미드, 사이톡산(사이클로포스프아미드), 데니류킨 디프티톡스, 데포사이트(DepoCyt)(리포좀 사이타라빈), 독소루비신 하이드로클로라이드, DTIC-돔(Dome)(다카바진), 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), 폴로틴(프랄라트렉세이트), 이브리투모맙 티욱세탄, 이스토닥스(로미뎁신), 류케란(클로람부실), 린폴리진(클로람부실), 리포좀 사이타라빈, 마툴란(프로카바진 하이드로클로라이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 모조빌(플레릭사포르), 넬라라빈, 네오사르(사이클로포스프아미드), 온택(데니류킨 디프티톡스), 플레릭사포르, 프랄라트렉세이트, 리툭산(리툭시맙), 리툭시맙, 로미뎁신, 토시투모맙 및 요오드 I131 토시투모맙, 트레안다(벤다무스틴 하이드로클로라이드), 벨반(빈블라스틴 설페이트), 벨케이드(보르테조밉), 및 벨사르(빈블라스틴 설페이트), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 설페이트), 빈크리스틴 설페이트, 보리노스타트, 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 졸린자(보리노스타트). 비-호지킨 림프종의 치료에 사용되는 약물 조합의 예로는 하기 약물 조합들이 있다: CHOP(C = 사이클로포스프아미드, H = 독소루비신 하이드로클로라이드(하이드록시다우노마이신), O = 빈크리스틴 설페이트(온코빈), P = 프레드니손); COPP(C = 사이클로포스프아미드, O = 빈크리스틴 설페이트(온코빈), P = 프로카바진 하이드로클로라이드, P = 프레드니손); CVP(C = 사이클로포스프아미드, V = 빈크리스틴 설페이트, P = 프레드니손); EPOCH(E = 에토포사이드, P = 프레드니손, O = 빈크리스틴 설페이트(온코빈), C = 사이클로포스프아미드, H = 독소루비신 하이드로클로라이드(하이드록시다우노마이신)); ICE(I = 이포스프아미드, C = 카보플라틴, E = 에토포사이드) 및 R-CHOP(R = 리툭시맙, C = 사이클로포스프아미드, H = 독소루비신 하이드로클로라이드(하이드록시다우노마이신), O = 빈크리스틴 설페이트(온코빈), P = 프레드니손).
레티노이드와 인터페론-기초 융합 단백질 구축물의 조합도 고려된다. 레티노이드는 성장, 시력, 생식, 상피 세포 분화 및 면역 기능을 비롯한 많은 생물학적 기능에 있어서 주요 역할을 수행하는 분자의 패밀리이다(Meyskens, F. et al. Crit Rev Oncol Hematol 3:75, 1987, Herold, M. et al. Acta Dermatovener 74:29 1975). 단독으로 또는 다른 약제와의 조합으로 레티놀 모든-트랜스 레티노산 또는 ATRA를 사용한 초기 임상전 연구는 급성 전구골수구성 백혈병(APL), 골수이형성증 증후군, 만성 골수성 백혈병(CML), 균상 식육종 및 다발 골수종에 대한 활성을 입증하였다(문헌(Smith, M. J. Clin. Oncol. 10:839, 1992)에서 검토됨). 이들 연구는 APL의 치료를 위한 ATRA의 승인으로 이어졌다. 현재, 혈액 악성 종양, 신장암, 폐암, 편평세포암종 등의 치료를 위한 다른 치료법과 조합된 ATRA의 활성을 평가하는 100개 이상의 임상 시험이 있다. 본 발명과 직접적으로 관련되어 있는 특히 흥미로운 연구는 ATRA와 조합되었을 때 인터페론-α 치료의 향상된 효능을 입증하는 연구이다. 이것은 맨틀 세포 림프종(Col, J. et al. Cancer Res. 72: 1825, 2012), 신장세포암종(Aass, N. et al. J. Clin. Oncol. 23:4172, 2005; Motzer, R. J. Clin. Oncol. 18:2972, 2000), CML, 흑색종, 골수종 및 신장세포암종(Kast, R. Cancer Biology and Therapy, 7: 1515, 2008) 및 유방암(Recchia, F. et al. J. Interferon Cytokine Res. 15:605, 1995)에 대해 기재되어 있다. 따라서, 본 발명자들은 임상에서 ATRA의 치료 투약과 조합되었을 때 본 발명자들의 표적화된 약화된 IFN의 향상된 활성을 예측한다. 또한, 메타(Mehta)(Mol Cancer Ther 3(3):345-52, 2004)는 레티노산을 사용한 백혈병 세포의 시험관내 치료가 CD38 항원의 발현을 유도하였다는 것을 입증하였다. 따라서, 인터페론 + 표적 CD38의 유도된 발현의 향상된 효능은 CD38을 발현하거나 ATRA에 의해 CD38을 발현하도록 유도될 수 있는 IFN 민감성 암의 치료에 있어서 ATRA와 본 발명자들의 항-CD38 항체-약화된 IFNα의 조합 치료를 암시할 것이다. 이러한 암의 예는 다발 골수종, 비-호지킨 림프종, CML 및 AML이다.
또한, 상기 구축물들이 IFNα2b에 기초하지만, 돌연변이 또는 결실이 임의의 다른 IFNα 또는 IFNβ와 관련하여 만들어질 수도 있었다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, I형 IFN은 IFNβ이다. IFNβ는 다발 경화증(MS)의 치료를 위해 승인되어 있다. IFNβ는 돌연변이 또는 결실에 의해 약화된 후 이 질환의 발병에 관여된 세포를 표적화하는 항체에 부착될 수 있다. IFNβ는 MS에 있어서 효과적인 약물이지만, 이의 사용은 환자의 서브세트에서 중단을 이끌어내는, 주사 부위 염증, 감기 유사 증상, 백혈구감소증, 간 기능상실 및 우울증을 비롯한 부작용과 관련되어 있다. IFNβ 활성을 병원성 세포로 직접적으로 향하게 함으로써, 이들 부작용들이 방지될 수 있다.
MS의 발병은 톨(toll) 유사 수용체를 통한 수지상 세포 및 미세아교 세포의 선천성 활성화, 전구염증성 사이토카인과 소염/조절 사이토카인 사이의 불균형, Th1 및 Th17 표현형으로의 CD4+ T 세포의 분화, 항원 제시 세포(APC)에 의한 Th1 세포의 활성화, 조절 T(Treg) 세포 수의 감소 및 혈액-뇌 장벽(BBB)을 횡단하는 활성화된 면역 세포의 이동을 비롯한 다수의 사건들에 의해 개시되고 진행된다고 생각된다. 질환의 임상적 에피소드의 일차 유발제는 자가반응성 미엘린 특이적 Th1 세포라고 생각된다(문헌(Gandhi, 2010 J Neuroimmunol 221:7), 문헌(Boppana, 2011 Mt Sinai J Med 78:207) 및 문헌(Loma, 2011 Curr Neuropharmacol 9:409)에서 검토되어 있음).
본 발명의 한 실시양태에서, IFNβ의 약화된 버전은 다발 경화증, 또는 IFNβ가 효과적일 수 있는 다른 자가면역 증상의 치료를 위해, T 세포에 대해 특이적인 세포 표면 마커를 표적화하는 항체에 부착될 수 있다. T 세포에 대한 IFNβ의 직접적인 효과는 증식의 억제(Rep, 1996 J Neuroimmunol 67: 111), 보조자극 분자 CD40L의 하향조절(Teleshova, 2000 Scand J Immunol. 51:312), BBB를 횡단하는 이동의 감소를 이끌어내는 메탈로프로테이나제 활성의 감소(Stuve, 1996 Ann Neurol 40:853; Uhm, 1999 Ann Neurol 46:319), 세포내 CTLA-4 및 세포 표면 Fas 분자의 상향조절에 의한 아폽토시스의 유도(Hallal-Longo, 2007 J Interferon Cytokine Res 27:865), 항아폽토시스 단백질의 하향조절(Sharief, 2001 J Neuroimmunol. 120: 199; Sharief, 2002 J Neuroimmunol. 129:224), 및 Treg 기능의 회복(De Andres, 2007 J Neuroimmunol 182:204; Korporal, 2008 Arch Neurol 65: 1434; Sarasella, 2008 FASEB J 22:3500; Chen, 2012 J Neuroimmunol 242:39)을 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 양태에서, 약화된 IFNβ는 CD4+, CD8+, Treg, Th1, Th2 및 Th17 세포를 포함하는 모든 T 세포들을 표적화하는 항-CD3 항체에 부착된다. 이 포괄적인 방식은 이들 유형의 세포들이 모두 MS 발병에 있어서 보고된 역할을 갖고 IFNβ 치료에 의해 영향을 받기 때문에 모든 T 세포들의 완전한 포함을 보장한다(Dhib-Jalbut, 2010 Neurology 74:S17; Prinz, 2010 Trends Mol Med 16:379; Graber, 2010 Clin Neurol Neurosurg 112:58 and Loma, 2011 Curr Neuropharmacol 9:409). 본 발명의 융합 단백질 구축물 내로 도입될 수 있는 CD3 항체의 예는 표 8에 나열되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00016
대안적으로, 약화된 IFNβ-항-CD4 융합 단백질 구축물은 보다 제한적인 방식을 제시하지만, Th1 세포, Th17 세포 및 CD4+CD25+ Treg 세포를 비롯한 자가반응성 및 조절 T 세포를 표적화할 것이다. 또한, 수지상 세포(DC)의 서브세트도 CD4를 발현하고, DC에 대한 IFNβ의 직접적인 치료 효과가 개시되어 있다(Shinohara, 2008 Immunity 29:68; Dann, 2012 Nat Neurosci 15:98). 본 발명의 융합 단백질 구축물 내로 도입될 수 있는 CD4 항체의 예는 표 9에 나열되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00017
MS에서 CD8+ T 세포에 대한 역할(Friese, 2005 Brain 128: 1747; Friese, 2009 Ann Neurol 66: 132)뿐만 아니라 MS 환자에서 CD8+ T 세포에 대한 IFNβ의 직접적인 효과(Zafranskaya, 2006 Immunol 121:29)도 보고되어 있다. 따라서, 항-CD8 항체를 사용하여 약화된 IFNβ를 CD8+ T 세포로 직접적으로 향하게 하여 MS 환자에 대한 임상 이익을 발생시킬 수 있다. CD8 항체의 예는 표 10에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00018
활성화된 T 세포가 MS에서 탈수초를 초래하는 자가반응성의 주요 유발제인 것으로 생각되기 때문에, CD25, CD38, CD44, CD69, CD71, CD83, CD86, CD96, HLA-DR, ICOS 및 PD-1을 포함하나 이들로 한정되지 않는 활성화된 T 세포에 대한 마커들도 이 방식에 대한 흥미로운 표적을 대표한다(Gandhi, 2010 J Neuroimmunol 221:7; Boppana, 2011 Mt Sinai J Med 78:207; Loma, 2011 Curr Neuropharmacol 9:409). 이들 항원들 중 임의의 항원을 표적화하는 항체가 약화된 IFNβ에 부착될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적 항체는 하기 항체들을 포함한다: CD71 항체는 BA120g(미국 특허 제7736647호) 및 문헌(Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao (Academic journal of the first medical college of PLA) 22(5):409-411, 2002)에서 언급된 다양한 항체들을 포함한다. CD83에 대한 항체의 예로는 20B08, 6G05, 20D04, 11G05, 14C12, 96G08 및 95F04(미국 특허 제7,700,740호)가 있다. CD86에 대한 항체의 예로는 1G10H6D10(미국 특허 제6,071,519호)이 있다. HLA-DR 항체는 HD3, HD4, HD6, HD7, HD8 및 HD10(미국 특허 제7,262,278호), DN1921 및 DN1924(미국 특허출원 공보 제2005/0208048호)를 포함한다. 이들 세포주들 중에서 한 흥미로운 표적은 최근에 활성화된 T 세포 상에서 발현되는 PD-1일 수 있다. 이상적으로는, 비-길항작용 항체, 예컨대, 하기 더 상세히 논의된 J110 항체가 사용될 수 있다.
ICOS에 대한 항체의 예로는 JMab(미국 특허 제6,803,039호) 및 JMab 136(미국 특허출원 공보 제2011/0243929호)이 있다.
이들 표적들에 대한 항체들의 이들 추가 예는 표 11 및 12에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00019
Figure 112019107543611-pat00020
본 발명의 또 다른 실시양태에서, IFNβ의 약화된 버전은 T 세포 활성화 및 분화를 유발함으로써 MS 발병에 기여하는 것으로 공지되어 있는, 골수 세포의 세포 표면 마커를 표적화하는 항체에 융합될 수 있다. 예를 들면, 범-골수 마커 CD33, CD115, 또는 수지상 세포 마커 CD11c가 표적화될 수 있다. 각각의 골수 세포 서브세트가 MS 질환 발병에 기여하는 정확한 기여도 및 IFNβ에 대한 반응이 논쟁되고 있기 때문에(Prinz, 2008 Immunity 28:675; Shinohara, 2008 Immunity 29:68; Dann, 2012 Nat Neurosci 15:98), 예를 들면, CD33 또는 CD115에 대한 항체를 사용한 넓은 표적화 방식이 바람직할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 CD33에 대한 항체는 My9-6(미국 특허 제7,557,189호), 미국 특허출원 공보 제2012/0082670호에 기재된 14개의 항체들 중 임의의 항체, 또는 huM195(미국 특허 제5693761호)로서 공지된 항체를 포함한다. 사용될 수 있는 CD115에 대한 항체는 Ab1 및 Ab16(미국 특허 제8,206,715호) 또는 CXIIG6(미국 특허출원 공보 제2011/0178278호)을 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 CD11c 항체의 일례는 mab 107(미국 특허 제7,998,738호, ATCC 기탁번호 PTA-11614)이다. 약화된 IFNβ는 대안적으로 주로 대식세포에 존재하는 CD14 항원으로 향할 수 있다. CD14 항체의 예는 표 13에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00021
또 다른 실시양태에서, CD52 발현 세포의 표적화는 IFNβ를 모든 림프구들에게 전달할 뿐만 아니라 MS에서 자가반응성 T 세포의 증식 및 분화를 담당하는 핵심 APC들인 단핵세포 및 말초 수지상 세포에게도 전달할 것이다(Buggins, 2002 Blood 100: 1715; Ratzinger, 2003 Blood 101: 1422). 이 방식은 IFNβ의 활성이 IFNβ에 의해 직접적으로 영향을 받는 것으로 공지된 핵심 유형의 세포로 향하게 할 것이고, MS에서 그의 치료 활성을 용이하게 할 것이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 CD52 항체의 예로는 DIVHv5/DIVKv2(미국 특허 제7,910,104호), 미국 특허출원 공보 제2012/0100152호에 개시된 CD52 항체들 중 임의의 CD52 항체, 또는 캄패쓰(CAMPATH)가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
상기 언급된 항체-표적화된 약화된 IFNβ 융합 단백질 구축물들 중 임의의 융합 단백질 구축물이 다발 경화증 이외에 다른 염증성 질환 및 자가면역 질환과 관련하여 치료 활성을 가질 수 있는데, 이것은 이들 질환들이 공통된 근원적인 면역학적 병인을 갖기 때문이다.
본원에서 고려되는 자가면역 질환은 특히, 원형탈모증, 강직 척추염, 항인지질 증후군, 자가면역 애디슨병, 다발 경화증, 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 베체트병, 수포성 유천포창, 심장근병증, 복강 스프루-피부염, 만성 피로 증후군(CFIDS), 만성 염증성 탈수초, 만성 염증성 다발신경병증, 처르그-스트라우스 증후군, 흉터성 유천포창, 크레스트 증후군, 한랭응집소병, 크론병, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 포진피부염, 원판상루푸스, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 섬유근육통, 사구체신염, 그레이브스병, 귈랭-바레, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소자색반병(ITP), IgA 신경병증, 인슐린 의존성 당뇨병(I형), 편평태선, 루푸스, 메니에르병, 혼합결합조직 질환, 다발 경화증, 중증근육무력증, 심근염, 심상성천포창, 악성 빈혈, 결절다발동맥염, 다발연골염, 다분비선증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발근육염 및 피부근육염, 낭염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담관간경화증, 건선, 레이나우드 현상, 레이터 증후군, 류마티스성 발열, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 강직 증후군, 전신홍반루푸스, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대세포 동맥염, 궤양성 결장염, 포도막염, 혈관염 및 백반증을 포함한다. IFNα가 치료 이익을 나타내는 것으로 밝혀져 있기 때문에 베체트병 및 만성 포도막염성 황반 부종 및 다른 유형의 포도막염이 특히 흥미롭다(Deuter, Dev Ophthalmol. 51:90-7, 2012)
본 개시에 의해 고려되는 염증성 질환 병태의 예로는 발적, 팽윤, 통증, 및 손상 또는 질환에 의해 영향을 받은 조직을 보호하기 위한 일부 영역에서의 발열감을 초래하는 질환 및 장애가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 개시의 방법을 이용하여 치료할 수 있는 염증성 질환은 여드름, 협심증, 관절염, 호흡 폐렴 질환, 농흉, 위장염, 염증, 장 감기, NEC, 괴사 장결장염, 골반 염증성 질환, 인두염, PID, 능막염, 생목(raw throat), 발적, 조홍, 인후통, 위 감기 및 요로 감염, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증 및 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
인간 인터페론-β1의 서열은 하기 제시되어 있다(서열번호 191):
Figure 112019107543611-pat00022
상기 넘버링 체계(잔기 1 내지 166)를 이용하였을 때, 그의 활성을 감소시키는 인간 IFNβ 내의 (별표로 표시된 위치의) 공지된 돌연변이는 표 14에 나열된 돌연변이들을 포함한다:
Figure 112019107543611-pat00023
참고문헌:
Figure 112019107543611-pat00024
본 발명의 또 다른 실시양태에서, IFN은 IFNα 또는 IFNβ에 대해 보다 철저히 기술한 출원들 중 임의의 출원에서 사용될 수 있는 IFN-γ(국제 특허출원 공보 제WO 2007/029041 A2호)이다.
I형 IFN은 암세포 상의 I형 IFN 수용체의 직접적인 자극에 기초한 항암 활성을 가질 수 있다. 이것은 다발 골수종, 흑색종, B 세포 림프종, 비-소세포 폐암, 신장세포암종, 모발세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 난소암, 섬유육종, 자궁경부암, 방광암, 성상세포종, 췌장암 등을 포함하는 다수의 유형의 암들에 대해 밝혀져 있다(Borden, Cancer Research 42:4948-53, 1982; Chawla-Sarkar, Clinical Cancer Research 7: 1821-31, 2001; Morgensen, Int J. Cancer 28:575-82, 1981; Otsuka, British Journal of Haematology 103:518-529, 1998; Lindner, J of Interferon and Cytokine Research 17:681-693, 1997; Caraglia, Cell Death and Differentiation 6:773-80, 1999; Ma, World J Gastroenterol 11(10): 1521-8, 2005). 당업자는 본 발명이 종양 관련 항원에 대한 항체와 돌연변이된 I형 인터페론의 조합으로부터 비롯된 많은 양태를 갖고, 발생된 융합 단백질 구축물이 상응하는 종양 관련 항원을 발현하는 다양한 인터페론 민감성 암의 증식을 감소시키는 데에 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. I형 인터페론은 다른 약제와 조합되어 그들의 효능을 더 개선할 수 있다는 것도 인식될 것이다.
I형 인터페론은 항-바이러스 성질도 나타낼 수 있다. 예를 들면, IFNα2b는 만성 C형 간염 감염의 치료용으로 FDA에 의해 승인되었고 다른 바이러스 감염의 치료에도 유용성을 가질 수 있다. PEG화된 IFNα는 현재 미국 및 유럽 지침에 따라 C형 간염의 표준 관리 요법의 일부이지만, 환자의 80% 이상에서 종종 치료의 중단을 초래하는 부작용을 유발한다(Aman, 2012; Calvaruso, 2011). 본 발명의 한 양태에서, 약화 돌연변이를 갖는 I형 IFN은 바이러스에 감염된 세포에 결합하는 항체에 부착된다. 상기 언급된 항체에 의해 인식되는 항원은 숙주 세포 표면 상에서 일시적으로 발현되는 바이러스 단백질일 수 있거나, 감염 전보다 바이러스 감염 후 보다 큰 정도로 세포 표면 상에서 노출되는 내재성 숙주 세포-생성된 항원일 수 있다. 항체 부분에 대한 표적으로서 작용할 수 있는 예시적 바이러스 단백질은 C형 간염 바이러스 외피 당단백질 E1 및 E2; B형 간염 표면 항원(HBsAg); 헤르페스 바이러스 외피 당단백질 B, C, D, E, G, H, I, J, K, L, M 및 UL32, 및 외피 단백질 UL49A; 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 외피 단백질 당단백질(gp) 120 및 gp41; 섬유 단백질의 아데노바이러스 놉(knob) 도메인; 수두대상포진 바이러스 외피 당단백질(gB, gC, gE, gH, gI, gK, gL); 엡스테인-바 바이러스의 바이러스 당단백질 gp350 및 바이러스 단백질 BMRF-2; 인간 사이토메갈로바이러스 UL16; 파보바이러스 B19 바이러스 캡시드 단백질 VP1-3; 인간 아스트로바이러스 구조 단백질, 예를 들면, VP26, VP29 및 VP32; 노로바이러스 구조 단백질 VP1 및 캡시드 단백질 VP2; 폴리오바이러스의 바이러스 캡시드 단백질 VP0, VP1, VP2, VP3 및 VP4; 리노바이러스의 바이러스 캡시드 단백질 VP1, VP2, VP3 및 VP4; 및 뎅기 바이러스의 바이러스 입자 단백질 캡시드(C), 전구-막/막(prM/M) 및 외피(E)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
한 실시양태에서, IFNα 활성은 중간체 단백질, 예컨대, 아넥신 V 또는 베타2-당단백질 1을 통해 세포 막의 내부 첨판의 인지질 성분인 포스파티딜세린(PS)에 직접적으로 또는 간접적으로 결합하는 항체로 표적화될 수 있다. 그러나, 아폽토시스를 경험하는 세포 또는 바이러스에 감염된 세포는 외부 막 상에 PS를 노출시키고, 상기 외부 막 상에서 상기 PS는 항체에 접근가능하게 된다. PS는 암세포(Reidl, L. et al., J Immunol.14:3623, 1991), 종양의 혈관 내피(Ran, S. et al., Cancer Res. 62:6132. 2002; He, J. et al., Clin Cancer Res. l5:6871, 2009) 및 바이러스에 감염된 세포(Soares, M. et al., Nat Med. 14: 1357, 2008)의 표면 상에 노출된다. 간접적으로(베타2 당단백질 1을 통해) PS를 표적화하는 항체인 바비툭시맙이 기재되어 있다. 이 항체는 항체 의존적 세포독성을 매개하고 인간 유방 및 림프종 이종이식물 및 래트 아교모세포종 모델을 비롯한 다수의 생체내 암 모델들뿐만 아니라 바이러스 질환 모델들에서 효과적이다(Ran, S. et al., Clin Cancer Res; 11:1551, 2005; He, J. et al., Clin Cancer Res. 15:6871, 2009; Soares, M. et al., Nat Med. 14:1357, 2008). 현재, 상기 항체는 폐암 치료용 치료 항체로서 개발되고 있다(DeRose, P. et al., Immunotherapy. 3:933, 2011; Gerber, D. et al., Clin Cancer Res. 17:6888, 2011). 대안적인 항체는 항-PS 항체 9D2의 가변 영역에 기초할 수 있다(Cancer Res November 1, 2002 62; 6132). PS를 표적화하는 또 다른 별법은 항체 Fab 부분을 천연 PS 결합 단백질, 예컨대, 아넥신 V 또는 베타2 당단백질 1로 교체하는 것일 것이다. IFNα의 약화된 버전과 융합된 항-PS 항체(또는 대안적으로 직접적인 또는 간접적인 PS 결합 단백질)는 IFNα 활성을 IFNα와 관련된 전신 안전성 문제를 나타내지 않으면서 PS 발현 바이러스-감염된 세포에 표적화할 것이다. 일부 종양 세포들, 예컨대, 폐암 세포도 그들의 세포 표면 상에서 PS를 발현하므로, 약화된 IFN에 부착된, PS에 대한 항체(또는 대안적으로 직접적인 또는 간접적인 PS 결합 단백질)는 일부 암의 치료에도 사용될 수 있다.
항체-표적화된 약화된 IFNλ도 바이러스에 감염된 세포를 표적화하는 데에 있어서 IFNα와 거의 동일한 방식으로 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다(S. V. Kotenko, G. Gallagher, V. V. Baurin et al., "IFN-α is mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex," Nature Immunology, vol. 4, no. 1, pp. 69-77, 2003).
한 실시양태에서, II형 IFN, 즉 IFNγ도 약화될 수 있고 이들을 특정 유형의 세포로 향하게 하는 항체에 부착될 수 있다. IFNγ는 암세포에 대한 항증식 성질을 갖는다(Kalvakolanu, Histol. Histopathol 15:523-37, 2000; Xu, Cancer Research 58:2832-7, 1998; Chawla-Sarkar, Apoptosis 8:237-49, 2003; Schiller, J Interferon Resarch 6:615-25, 1986). 샤리피(Sharifi)는 IFNγ가 종양 표적화 항체의 C 말단에 융합되어 있는 융합 단백질을 제조하는 방법을 기술한다(Sharifi, Hybridoma and Hybridomics 21(6):421-32, 2002). 이 참고문헌에서, 샤리피는 포유동물 세포에서 항체-IFNγ 융합 단백질을 제조하는 방법을 개시하고 항체 및 IFN 둘다가 기능적이라는 것을 보여주었다. 대안적으로, 문헌(Lander, J Mol Biol. 2000 May 26; 299(1): 169-79)에 기재된 바와 같이 IFNγ의 단일 쇄 이량체 버전이 융합 단백질에서 사용될 수 있다. 표적화된 종양 세포에 대한 IFNγ의 항증식 효과 이외에, IFNγ는 특이적으로 유방암 세포에 대한 또 다른 효과도 가질 수 있다: IFNγ는 유방암 세포에 대한 항에스트로겐 민감성을 회복한다는 것이 밝혀져 있으므로(Mol Cancer Ther. 2010 May; 9(5): 1274-1285), 유방암 항원 항체에 부착된 약화된 IFNγ는 항에스트로겐 치료와 함께 치료적으로 유용할 수 있다. 돌연변이를 통해 IFNγ를 약화시킴으로써 IFNγ의 보다 더 암 선택적인 형태가 생성될 수 있다. IFNγ 내의 2개 약화 돌연변이, 즉 잔기 A23 및 D24가 결실되어 있는 des-(A23, D24), 및 잔기 N25 및 G26이 결실되어 있는 des-(N25, G26)이 문헌(Waschutza, Eur J. Biochem. 256:303-9, 1998)에 기재되어 있다. des-(A23, D24) 돌연변이체는 야생형 IFNγ에 비해 IFNγ 수용체에 대한 약 18배 감소된 친화성을 갖고, 야생형 IFNγ에 비해 약 100배 감소된 항바이러스 활성을 가졌다. des-(N25, G26) 변이체는 야생형 IFNγ에 비해 IFNγ 수용체에 대한 약 140배 감소된 친화성을 가졌고, 야생형 IFNγ에 비해 약 10배 감소된 항바이러스 활성을 가졌다. 종양 세포 표면 표적에 대한 항체 및 IFNγ의 약화된 돌연변이체를 포함하는 융합 단백질의 예로는 하기 융합 단백질들이 있다: 리툭시맙은 샤리피에 의해 기재된 7 아미노산 연결제의 사용을 통해 이들 약화된 IFNγ 중 하나와 융합 단백질로서 사용되어, 서열번호 378(중쇄) 및 276(경쇄)로 구성된 융합 단백질 구축물 "리툭시맙-HC-L7-IFNγ(Δ[A23,D24]) IgG1"을 생성할 수 있다. 이러한 융합 단백질 구축물은 CD20 악성 종양, 예컨대, B 세포 림프종에 대한 강력한 항증식 활성을 가질 것으로 예측될 것이다. 세포 표적화 항체와의 융합에 적합할 수 있는 IFNγ의 다른 약화된 돌연변이체, 즉 S20I(약 50배 감소된 친화성), D21K(약 100배 감소된 친화성), A23Q(약 2,500배 감소된 결합), A23V(약 2,000배 감소된 결합) 및 D24A(약 4배 감소된 결합)가 문헌(Lundell, J Biol. Chem. 269(23): 16159-62, 1994)에 기재되었다. 이들 약화된 IFNγ는 항-CD38 항체와 조합된 융합체로서 사용되어 융합 단백질 구축물 "X355/02-HC-L7-IFNγ(S20I) IgG1"(서열번호 380(중쇄) 및 226(경쇄)으로 구성됨) 또는 "R10A2-HC-L7-IFNγ(D21K) IgG1"(서열번호 382(중쇄) 및 270(경쇄)으로 구성됨)을 발생킬 수 있다. 본 발명을 위해 활용될 수 있는 IFNγ 내의 다른 약화 돌연변이는 문헌(Fish, Drug Des Deliv. 1988 Feb; 2(3): 191-206)에 기재되었다.
표적화된 약화된 IFNγ는 신장 섬유증, 간 섬유증 및 특발성 폐 섬유증(IPE)을 비롯한 병리학적 섬유증을 특징으로 하는 다양한 증상의 치료에 사용될 수도 있다. IPF는 주로 장년층 성인에서 발생하는 미공지된 원인의 섬유증을 특징으로 하는, 폐 질환의 만성 진행성 형태이다. 의학적 필요성에도 불구하고, 효과적인 치료 전략의 개발에 있어서 거의 진보가 없었다(O'Connell, 2011 Adv Ther 28:986). 폐 섬유증은 약물, 입자, 미생물 또는 방사선조사에의 노출에 의해 유도될 수도 있다. 하기 사항은 공지된 물질에 의해 유도된 IPF 및 폐 섬유증 둘다와 관련되어 있고, 간 및 신장을 비롯한 다른 유형의 장기들에서 섬유증의 치료에 잠재적으로 유용하다.
섬유모세포는 폐의 섬유증성 질환에 있어서 핵심 역할을 수행하고, 그들의 활성화는 폐 구조의 과도한 흉터 및 파괴를 초래하는, 콜라겐 침착을 유발한다. 골수 기원세포, 단핵세포, 순환 섬유세포 및 내재성 세포, 예컨대, 체류 간엽 세포 및 상피 세포를 비롯한 여러 유형의 전구체 세포들이 제안되어 있지만(Stevens, 2008 Proc Am Thorac Soc 5:783; King, 2011 Lancet 378: 1949), 이들 병원성 섬유모세포의 기원에 대한 정보는 아직 거의 없다.
말초 혈액의 CD14+ 단핵세포는 섬유모세포의 전구체인 섬유세포로 분화할 수 있고, 이 과정은 인터페론-γ(IFN-γ)에 의해 억제된다. 단핵세포에 대한 IFN-γ의 직접적인 효과는 시험관내 분화 연구에서 입증되었는데, 이것은 섬유증성 질환의 치료를 위해 약화된 형태의 IFN-γ를 CD14+ 단핵세포로 표적화하는 전략을 뒷받침한다(Shao, 2008 J Leukoc Biol 83: 1323).
IFN-γ가 섬유모세포의 증식 및 활성화를 억제할 수 있다는 실험적 증거가 존재하고(Rogliani, 2008 Ther Adv Respir Dis 2:75), 이 사실은 흉터 및 섬유증을 감소시키기 위해 임상전 모델에서 성공적으로 활용되었다. 피하 투여된 IFN-γ의 이익을 연구하는 IPF 환자의 임상 시험은 생존 이익 때문에 일차 종점에 도달하지 못하였다(O'Connell, 2011 Adv Ther 28:986; King, 2011). 현재 방식은 폐가 전체 안전 전신 용량에서 이익을 생성하기에 충분한 IFN-γ 활성을 달성할 수 있도록 에어로졸 형태의 흡입을 통한 재조합 IFN-γ의 직접적인 전달에 초점을 맞춘다(Diaz, 2012 J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 25:79).
IFN-γ 활성을 섬유모세포에 직접적으로 전달하는 것은 이 물질에 대한 임상 반응을 증가시키면서 동시에 그의 부작용을 감소시키는 강력한 방법일 수 있다. 약화된 IFN-γ와 섬유모세포 특이적 마커를 표적화하는 항체의 융합은 이 방식을 용이하게 할 수 있다. 섬유모세포에서 풍부한 여러 섬유모세포 표면 분자들이 존재한다. 이들은 예를 들면, 섬유모세포 특이적 단백질(FSP1; Strutz, 1995 J Cell Biol 130:393), 섬유모세포 활성화 단백질(FAP; Park, 1999 J Biol Chem 274:36505; Acharya, 2006 Hum Pathol 37:352), 및 혈소판 유래의 성장 인자 수용체(PDGFR-α 및 PDGFR-β; Trojanowska, 2008 Rheumatology (Oxford) 47S5:2)를 포함한다. 이들 분자들의 발현은 IPF 환자로부터 수득된 폐 생검에서 상승되어 있고, 이들은 IPF 또는 그의 발병에 있어서 약물 표적으로서 직접적으로 관련되어 있었다(Lawson, 2005 Am J Respir Crit Care Med 171:899; Acharya, 2006 Hum Pathol 37:352; Abdollahi, 2005 J Exp Med 201:925). FAP 및 PDGF 수용체에 대한 항체의 예는 표 15 및 16에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00025
Figure 112019107543611-pat00026
간 섬유증의 임상전 모델에서, IFN-γ는 PDGFR-β를 표적화하여 IFN-γ의 항섬유증성 효과를 향상시키는 리포좀을 통해 간 성상 세포(섬유모세포의 등가물이고 간 섬유증에서 콜라겐 분비를 담당함)에게 전달된다(Li, 2012 J Control Release 159:261). 이들 데이터는 상기 개념, 및 IPF 및 간 섬유증을 비롯한 섬유증성 질환에서 IFN-γ 활성을 섬유모세포에 직접적으로 전달함으로써 획득된 잠재적인 치료 이익을 뒷받침하고, 이 방식을 위한 표적으로서 PDGFR-β를 입증한다.
본 발명은 IFNλ1(IL29), IFNλ2(IL28A) 및 IFNλ3(IL28B)을 비롯한 III형 IFN의 약화 및 항체-기초 표적화도 고려한다(S. V. Kotenko, G. Gallagher, V. V. Baurin et al., "IFN-λs mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex," Nature Immunology, vol. 4, no. 1, pp. 69-77, 2003., P. Sheppard, W. Kindsvogel, W. Xu, et al., "IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R," Nature Immunology, vol. 4, no. 1, pp. 63-68, 2003). 이들 IFN은 IFNλR1 쇄((IL28Rα로서도 공지됨) 및 IL10R2 쇄(IL10, IL22 및 IL26 수용체 복합체와 공유됨[A. Lasfar, W. Abushahba, M. Balan, and K. A. Cohen-Solal, "Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy," Clinical and Developmental Immunology, vol. 2011, Article ID 349575, 11 pages, 2011])로 구성된 수용체를 통해 작용한다. IFNλR은 대다수의 유형의 세포들 상에서 발현되고 I형 IFN과 유사한 신호전달 경로를 매개한다. HBV 및 HCV를 비롯한 여러 바이러스들에 대한 λ IFN의 항바이러스 활성은 입증되었다(E. M. Coccia, M. Severa, E. Giacomini et al., "Viral infection and toll-like receptor agonists induce a differential expression of type I and λ interferons in humans plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells," European Journal of Immunology, vol. 34, no. 3, pp. 796-805, 2004; M. D. Robek, B. S. Boyd, and F. V. Chisari, "Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication," Journal of Virology, vol. 79, no. 6, pp. 3851-3854, 2005; N. Ank, H. West, C. Bartholdy, K. Eriksson, A. R. Thomsen, and S. R. Paludan, "Lambda interferon (IFN-λ), a type III IFN, is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo," Journal of Virology, vol. 80, no. 9, pp. 4501-4509, 2006; S. E. Doyle, H. Schreckhise, K. Khuu-Duong et al., "Interleukin-29 uses a type 1 interferon-like program to promote antiviral responses in human hepatocytes," Journal of Hepatology, vol. 44, no. 4, pp. 896-906, 2006; T. Marcello, A. Grakoui, G. Barba-Spaeth et al., "Interferons α and λ inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics," Gastroenterology, vol. 131, no. 6, pp. 1887-1898, 2006). C형 간염의 치료를 위한 IFNλ를 사용한 임상 연구가 장래성을 보여주었다(E. L. Ramos, "Preclinical and clinical development of pegylated interferon-lambda 1 in chronic hepatitis C," Journal of Interferon and Cytokine Research, vol. 30, no. 8, pp. 591-595, 2010). 본 발명의 한 양태는 예를 들면, 약화된 형태의 IFNα의 표적화에 대해 전술된 표적화 항체를 사용하여 돌연변이되고 약화된 형태의 IFNλ를 바이러스에 감염된 세포로 표적화하는 것이다. 돌연변이되고 약화된 형태의 IFNλ는 상기 IFNα에 대해 더 상세히 기재된 바와 같이 암세포를 표적화하는 데에도 사용될 수 있다.
비-IFN 리간드도 본 발명에서 고려되고, 마찬가지로 돌연변이에 의해 약화된 후 항체 또는 이의 단편에 의해 특정 유형의 세포로 표적화될 수 있다. 소염 사이토카인 인터류킨-10(IL-10)은 선천성 면역 반응 및 후천성 면역 반응 동안 중추적 역할을 수행한다. IL-10은 동종이량체를 형성하고 APC 상에서 발현된 IL-10 수용체 복합체에 결합하여 MHC 클래스 II의 감소된 발현 및 전구염증성 사이토카인 및 케모카인의 감소된 생성을 유발함으로써 T 세포 발달 및 분화를 억제한다. 그러나, IL-10은 B 세포를 비롯한 여러 면역 세포들의 증식의 유도와도 관련되어 있다(Hofmann, 2012 Clin Immunol 143: 116).
IL-10의 감소된 발현은 건선, 염증성 장 질환 및 류마티스성 관절염을 비롯한, 인간 및 설치류에서 다수의 자가면역 장애들과 관련되어 있다. IL-10이 결핍된 마우스는 IL-10의 투여에 의해 예방될 수 있는 만성 장결장염을 발달시키지만, 이들 발견의 임상적 해석은 환자들에서 다수의 실패한 시험을 초래하였다. 이들 실패의 한 설명은 국소 IL-10 농도가 최대 허용가능한 전신 투여에서 조차도 너무 낮을 수 있다는 것이다(Herfarth, 2002 Gut 50: 146). 또 다른 설명은 IL-10으로 치료된 크론병 환자에서 입증된 바와 같이 B 세포에 대한 IL-10의 면역자극 효과 및 그 결과로서 전구염증성 IFN-γ의 생성일 수 있다(Tilg, 2002 Gut 50: 191).
APC에 대해 특이적인 항체, 예를 들면, CD11c 또는 보다 광범위하게 발현된 골수 마커, 예컨대, CD33 또는 CD115를 통해 수지상 세포를 표적화하는 항체와 약화된 IL-10의 융합은 전신적으로 활성을 나타내는 생물학적 활성을 감소시키면서 동시에 IL-10의 표적화된 국소 활성 농도를 증가시킬 것이다. 또한, B 세포를 통한 입증된 전구염증성 효과는 감소되거나 제거될 것이다. 항체-IL10 융합 단백질의 제조는 이미 기재되어 있다(Schwager Arthritis Res Ther. 11(5): R142, 2009).
다양한 모델들에서 IL-10의 항섬유증성 역할에 대한 증거가 존재한다. 섬유증의 특징은 흉터 조직 형성을 초래하는, 섬유모세포에 의해 생성된 콜라겐의 과다생성 및 침착이다. IL-10은 인간 섬유모세포에 의한 세포외 매트릭스 합성을 직접적으로 억제하고(Reitamo, 1994 J Clin Invest 94:2489) 래트 간 섬유증 모델에서 TGF-β의 하향조절을 통해 항섬유증성 효과를 나타낸다(Shi, 2006 World J Gastroenterol 12:2357; Zhang, 2007 Hepatogastroenterology 54:2092). IL-10의 임상적 사용은 그의 짧은 반감기에 의해 방해되고, PEG화된 버전은 임상전 섬유증 모델에서 기대되는 약동학적 개선 및 효능을 보여주었다(Mattos, 2012 J Control Release 162:84). IL-10 활성을 섬유모세포로 향하게 하는 항체와의 융합을 통한 IL-10 활성의 표적화는 폐 및 간 섬유증을 비롯한 섬유증성 질환에서 치료 이익을 발생시킬 수 있다. IFN-γ 표적화의 설명에서 전술된 바와 같이 섬유모세포 특이적 단백질, 예컨대, 섬유모세포 활성화 단백질 및 혈소판 유래의 성장 인자 수용체에 대한 항체는 약화된 IL-10을 섬유모세포에게 직접적으로 전달할 수 있다.
재조합 에리쓰로포이에틴(EPO)은 종종 암 환자에서 빈혈의 치료를 위해 널리 사용되는 효과적인 호르몬이다. 상기 호르몬은 조혈 시스템의 세포에 의해 발현될 뿐만 아니라 다양한 유형의 종양들의 세포를 비롯한 비-조혈 세포들 상에서도 발현되는 EPO 수용체(EPOR)를 통한 신호전달에 의해 작용한다. 많은 연구들이 시험관내 및 생체내 암 모델에서 EPO 및 EPO-R 자극의 역할을 조사하였고, 다수의 연구들이 암세포에 직접적으로 작용하거나 종양에서의 증가된 혈관신생을 통해 작용하는 종양 성장에 대한 자극 효과를 입증하였다(문헌(Jelkmann, 2008 Crit Rev Oncol Hematol 67:39)에서 검토됨). 여러 임상 시험들에서, EPO를 사용한 치료는 암 환자에서 EPO의 노출을 임상적으로 실현가능한만큼 많이 한정하고 모니터링하기 위한 권고 및 흑색 상자 경고로 이어지는 증가된 종양 성장 및 감소된 생존과 관련되어 있다(Farrell, 2004 The Oncologist 9: 18; Jelkmann, 2008 Crit Rev Oncol Hematol 67:39; Elliott, 2012).
적혈구생성은 전능 줄기 세포가 엄격히 조절된 분화 및 증식 단계를 경험하는 다단계 관정이다. 이 과정에서 중간 유형의 세포는 높은 수준의 EPOR을 발현하고 생존을 위해 EPO에 의존하고 이 의존성을 갖는 분화 과정에서 주요 유형의 세포인 것으로 보이는 콜로니 형성 유닛 적혈구계(CFU-E) 세포이다(Elliott, 2008 Exp Hematol 36: 1573).
특정 마커를 사용하여 EPO 활성을 CFU-E 세포에 표적화하는 것은 적혈구 형성을 유발하고 헤모글로빈 수준을 증가시키는 능력을 유지하면서 암세포 및 다른 비-조혈 세포에 대한 EPO의 효과를 실질적으로 감소시킬 것이다. CFU-E 세포의 게놈-범위 분석은 Rh 관련 당단백질, 예를 들면, CD241 및 Rh 혈액 군 시스템의 구성원, 예를 들면, RCHE 유전자의 생성물을 비롯한 여러 잠재적인 후보 세포 마커들을 보여주었다(Terszowski, 2005 Blood 105: 1937).
CFU-E 및 적혈구생성의 여러 다른 중간체 상에서 발현된 추가 예시적 표면 마커는 CD117(c-kit), CD71(트랜스페린 수용체) 및 CD36(트롬보스폰딘 수용체)을 포함하지만(Elliott, 2012 Biologies 6: 163), 이들이 일반적인 성장 및 증식에 모두 관여하기 때문에 이들 마커들도 일부 암세포에서 과다발현되므로, 암 환자에서 EPO 활성을 표적화하기 위한 보다 덜 흥미로운 표적을 대표하지만, 이 방식은 이들 표적들을 발현하지 않는 종양을 갖는 환자에게 유리할 수 있다. CD117 항체는 SR-1(미국 특허 제7,915,391호) 및 항체 DSM ACC 2007, 2008 및 2009(미국 특허 제5,545,533호)를 포함한다. 약화된 EPO의 표적화를 위한 다른 항원은 CD34, CD45RO, CD45RA, CD115, CD168, CD235, CD236, CD237, CD238, CD239 및 CD240을 포함한다.
EPO 활성과 항체의 융합은 치료 활성 정도도 크게 증가시킬 것이다. 재조합 EPO의 반감기는 인간에서 약 5시간이고, 이 반감기는 약화된 EPO가 항체에 융합되어 있을 때 여러 주(weeks)까지 증가될 가능성이 있다. 이 방식은 종종 정맥내 주사를 통해 전형적으로 주 당 다회 투약받는, 빈혈에 대해 치료받는 환자에게 유리할 수 있다. 중요하게는, EPO에 대한 치료 반응은 EPO 농도가 유지되는 시간의 길이에 의해 주로 조절되고 농도 수준에 의해 조절되지 않는다는 것이 밝혀졌다(Elliott, 2008 Exp Hematol 36: 1573).
또 다른 예는 T 세포 매개 면역 반응의 조절 및 면역 내성의 유도에 있어서 중추적인 인자인 형질전환 성장 인자 β(TGF-β)이다. TGF-β 넉아웃 마우스는 다초점 염증 및 자가면역 장애로 인해 사망하는데, 이것은 면역억제 효과를 암시한다(Shull, 1992 Nature 359:693). 그러나, TGF-β가 세포외 매트릭스 조절에서의 현저한 역할, 및 섬유모세포 이동, 증식 및 활성화의 촉진을 통해 섬유증성 질환을 유도한다는 것도 밝혀졌다(Rosenbloom, 2010 Ann Intern Med 152: 159; Wynn, 2011 J Exp Med 208: 1339; King, 2011 Lancet 378: 1949).
TGF-β의 존재 하에서, CD4+CD25- 무경험 T 세포는 Treg 세포로 전환될 수 있는데, 이 Treg 세포는 생체내에서 항원 특이적 T 세포 증폭을 억제할 수 있고 뮤린 천식 모델에서 알레르기성 발병을 예방한다(Chen, 2003 J Exp Med 198: 1875). 염증 반응도 급성 간 질환의 전이 및 만성 섬유증 및 간경화증으로의 영구화에 기여하고, TGF-β는 Treg 분화에 대한 그의 효과를 통해 이들 반응들을 약화시키는 데에 도움을 줄 수 있다(Dooley, 2012 Cell Tissue Res 347:245). 유사하게, 염증성 장 질환에서 무경험 T 세포에 대해 유도된 TGF-β는 염증의 조절 및 억제를 이끌어낼 수 있다(Feagins, 2010 Inflamm Bowel Dis 16: 1963).
TGF-β를 CD4+ T 세포에 특이적으로 표적화시키는 것은 그의 전구섬유증성 성질을 최소화하면서 TGF-β의 소염력을 강화시킬 수 있고, 자가면역 장애에 대항하는 신규 전략을 제공할 수 있다. 대안적으로, IFNβ 표적화의 논의에 대해 전술된 바와 같이 T 세포 활성화 마커를 사용함으로써 TGF-β를 활성화된 T 세포에만 표적화시킬 수 있다. 이들 세포주들 중에서 한 흥미로운 표적은 예를 들면, 최근 활성화된 CD4 T 세포 상에서 발현되는 PD-1일 수 있다. 이상적으로는, 비-길항작용 항체, 예컨대, 하기 더 상세히 논의되어 있는 J110 항체가 사용될 수 있다.
또 다른 예는 Th2 세포로의 무경험 CD4+ T 세포의 분화를 유도하는 사이토카인인 인터류킨-4(IL-4)이다. 활성화 시, Th2 세포는 보다 많은 IL-4를 생성하고, 그 결과로서 IL-4는 Th2 매개 면역 반응의 주요 유발자인 것으로 간주된다. 자가면역 및 다른 염증성 질환에 기여하는 Th1/Th2 불균형(Th1에 유리함)이라는 개념은 1980년대에 처음 가정되었고(문헌(Kidd, 2003 Altern Med Rev. 8:223)에서 검토됨), 실제로 건선(Ghoreschi, 2007 Clin Dermatol 25:574), 일부 유형의 염증성 장 질환, 특히 크론병(Sanchez-Munoz, 2008 World J Gastroenterol 14:4280) 또는 중증 대 경증 형태의 천식(Hansbro, 2011 Br J Pharmacol 163:81)에서 질환의 유발자로서 Th1/Th17 세포의 역할이 입증되었다.
감염성 질환의 임상전 모델에서, Th1으로부터 벗어나 Th2로 향하는 면역 반응의 편향 및 IL-4에 의한 대식세포의 활성화는 면역병리로부터 보호되었고(Hunig, 2010 Med Microbiol Immunol 199:239), 건선 환자의 IL-4 치료는 Th2 분화를 유도하였고 임상 점수를 개선하였다(Ghoreschi, 2003 Nat Med 9:40).
Th2로 향하는 방향전환은 일부 유형의 질환들에서 치료 이익을 제공할 수 있다. CD4+ T 세포로의 IL-4의 전달이 이것을 달성할 수 있거나, IL-4 활성이 대식세포로 표적화되어 면역병리로부터 보호할 수 있다(Ghoreschi, 2007 Clin Dermatol 25:574; Hunig, 2010 Med Microbiol Immunol 199:239).
본 발명의 항체-약화된 IL-4 융합 단백질 구축물의 디자인에서 활용될 수 있는 IL-4 내의 약화 돌연변이는 표 17에 나열된 돌연변이들을 포함한다.
Figure 112019107543611-pat00027
이 표에 나열된 IL-4 돌연변이체들, 및 이들의 결합 성질 및 생물학적 활성은 문헌(Wang Y, Shen B and Sebald W. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997 March 4; 94(5): 1657-62)에 기재되었다.
또 다른 예에서, 인터류킨-6(IL-6)도 약화되어 특정 유형의 세포로 표적화될 수 있다. 종양이 항종양 면역을 회피할 수 있는 기작은 Treg 세포를 종양 미세환경 쪽으로 동원함으로써 종양 부위에서 내성을 발생시키는 것이다. IL-6은 Treg 세포와 Th17 세포 사이의 균형을 조절하는 데에 관여하는 사이토카인이고, Th17 세포의 발달을 유도하지만 Treg 분화를 억제한다(Kimura, 2010 Eur J Immunol 40: 1830).
무경험 CD4+ T 세포의 말기 분화가 Th17 계통을 향하도록 편향시키거나 Th17 세포를 재프로그래밍함으로써 IL-16은 암과 관련하여 Treg 세포에 의한 종양 관련 면역 억제를 복구시킬 잠재력을 가짐으로써 면역 시스템이 종양을 조절할 수 있게 한다.
이 전략은 뮤린 췌장암 모델에서 성공적으로 입증되었는데, 이 모델에서 IL-6을 발현하는 종양 세포를 주사받은 마우스는 IL-6을 발현하지 않는 종양을 보유하는 마우스에 비해 종양 미세환경에서의 Th17 세포의 증가를 동반한, 종양 성장의 상당한 지연 및 향상된 생존을 나타내었다(Gnerlich, 2010 J Immunol 185:4063).
T 세포의 입양 전달은 고형 악성 종양(Rosenberg, 2011 Clin Cancer Res 17:4550) 및 혈액 악성 종양(Kochenderfer, 2012 Blood 119:2709)에 대한 효과적인 치료이다. 다양한 예비컨디셔닝 요법의 이용을 통한 입양(adoptive) T 세포 전달이 이용된 5개의 상이한 임상 시험의 분석은 Treg 고갈의 정도 및 지속기간이 임상 반응률과 상관관계를 갖는다는 것을 보여주었는데, 이것은 항종양 반응을 조절하는 잔류 Treg의 중요한 역할을 강조한다(Yao, 2012 Blood 119:5688). 마우스에서, 생존 Treg와 입양 전달 치료의 효능 사이의 직접적인 연관성은 이들 임상 관찰결과를 강하게 뒷받침한다(Baba, 2012 Blood 120:2417).
항종양 활성을 조절하는 데에 있어서 Treg의 중요성은 항-IL-2 수용체 항체 다클리주맙을 사용한 Treg의 고갈 후 아교모세포종 환자에서 펩티드 백신접종에 대한 체액성 반응의 상당한 증가에 의해 더 예시된다(Sampson, 2012 PloS ONE 7:e31046).
종합하건대, 공개된 데이터는 종양에 대한 면역 반응을 억제하는 데에 있어서 Treg의 역할을 강하게 뒷받침한다. Th17 분화를 자극하고 Treg 형성을 감소시키기 위해 IL-6 활성이 CD4+ 세포로 향하게 함으로써 향상된 항종양 반응이 예상된다. 이들은 동반되는 백신접종 전략과 함께 또는 이러한 백신접종 전략 없이 달성될 수 있다. 약화된 IL-6과, T 세포 항원(예를 들면, 표적화 CD4) 또는 활성화된 T 세포 항원(예컨대, PD-1)에 대한 항체의 융합은 직접적으로 표적 세포로의 포괄적인 전달을 제공할 것이다.
IL-6의 약화된 돌연변이체는 표 18에 나열된 돌연변이체들을 포함한다.
Figure 112019107543611-pat00028
이들 IL-6 돌연변이체들 및 이들의 성질은 문헌(Kalai M et.al. Blood. 1997 Feb 15;89(4): 1319-1333)에 기재되었다.
또 다른 예는 간세포에 대한 미토겐으로서 발견된 간세포 성장 인자(HGF)이다(문헌(Nakamura, 2010 Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 86:588)에서 검토됨). 간세포 성장 인자는 많은 장기들에서 혈관신생 및 조직 발생 및 복구에 있어서 중추적인 역할을 수행하는 세포 생장 및 이동을 조절하는 다면발현성 사이토카인이다.
HGF는 상피 세포 및 내피 세포 상에서 발현되는 그의 수용체인 MET를 통해 작용한다. HGF와 MET의 결합은 다수의 세포내 인산화 및 신호전달 사건을 유발하여, 이동, 증식 및 형태형성을 비롯한 다양한 생물학적 반응들을 이끌어낸다. 성인에서 배아형성에 필수적인 HGF의 일차 기능은 조직 복구이다(Nakamura, 2010 Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 86:588).
HGF는 상피 세포의 운명을 변경하고 TGF-β 신호전달의 방해를 통해 상피-간엽 전이(EMT)를 감소시켜 섬유모세포발생의 과정을 길항한다는 것이 밝혀졌다(Shukla, 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 40:643). 장기 손상 후, TGF-β는 콜라겐 생성 근섬유모세포로의 HGF 생성 섬유모세포의 전환을 유발하지만, HGF는 근섬유모세포에 의한 TGF-β 생성을 억제한다(Mizuno, 2004 Am J Physiol Renal Physiol 286:F134). MET 수용체를 활성화시키는 외재성 HGF 또는 미메틱(mimetic)은 조직 손상에 의해 부과된 이 불균형을 복구시킴으로써 작용하므로, 손상된 조직 및 섬유증성 질환의 치료를 위한 기대되는 약물 후보로서 간주된다(Nakamura, 2010 Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 86:588).
간 손상 및 간염 모델에서 처음 연구된(Roos, 1992 Endocrinology 131:2540; Ishiki, 1992 Hepatology 16: 1227) HGF는 나중에 손상 및 섬유증의 폐, 위장, 신장 및 심혈관 모델을 비롯한 많은 추가 손상된 장기에서 치료적 이익을 나타내었다(Nakamura, 2011 J Gastroenterol Hepatol 26: 188).
생체내 섬유증 모델 시스템에서 HGF는 마우스의 폐쇄성 신병증 모델(Yang, 2003 Am J Physiol Renal Physiol 284:F349) 및 래트의 간 섬유증 모델(Matsuda, 1997 Hepatology 26:81)에서 블레오마이신에 노출된 뮤린 폐에서 예방적으로 또는 치료적으로 투여되었을 때 섬유증성 변화의 진행을 방해하고 콜라겐 축적을 감소시키고(Yaekashiwa, 1997 Am J Respir Crit Care Med 156: 1937; Mizuno, 2005 FASEB J 19:580), HGF는 심근병증 햄스터에서 섬유증도 예방한다(Nakamura, 2005 Am J Physiol Heart Circ Physiol 288:H2131).
치료제로서의 HGF의 한계점은 국소적 유효 수준을 달성하기 위해 과도한 생리학적 전신 농도를 요구하는 그의 짧은 반감기, 및 암에서의 그의 수용체 MET의 역할을 포함한다. MET는 상피 세포에서 발암 경로를 활성화시킬 수 있다. 이들 한계점들 둘다가 항체-HGF 융합 단백질 구축물의 발생 및 재생 또는 섬유증성 조직으로의 이 구축물의 표적화에 의해 극복될 수 있다. 이 전략은 주로 관련 유형의 세포에서 유도된 훨씬 더 긴 반감기를 갖는 치료제를 생성할 것이다.
임상 시험은 간부전, 만성 다리 궤양, 사지 허혈, 말초 동맥 질환, 심근경색 후 심혈관 질환 및 신경 질환에서 HGF 또는 HGF 미메틱의 치료 잠재력 및 재생 활성을 조사하였다(de Andrade 2009 Curr Opin Rheumatol 21:649; Nakamura, 2011 J Gastroenterol Hepatol 26: 188; Madonna, 2012 Thromb Haemost 107:656).
전형적으로 감염 또는 알코올 남용에 의해 야기된 만성 간 손상의 결과인 간 섬유증은 다른 장기에서의 섬유증처럼 (근)섬유모세포에 의해 생성된 콜라겐을 비롯한 세포외 매트릭스의 과도한 축적을 특징으로 한다. 손상된 간세포 방출 염증성 사이토카인 및 발생된 염증성 환경은 콜라겐을 생성하는 섬유모세포로의 간 성상 세포(HSC)의 형질전환을 자극한다. 세포외 매트릭스 단백질의 축적은 흉터 조직을 발생시켜 간 경화증을 이끌어낸다(Bataller, 2005 J Clin Invest 115:209). 시험관내에서 간세포 및 HSC에 대한 HGF의 직접적인 효과에 대한 증거가 존재한다(Kwiecinski, 2012 PloS One 6:e24568; Namada, 2012 J Cell Physiol DOI 10.1002/jcp.24143). HGF를 특이적으로 간세포 또는 HSC로 표적화시키는 것은 HGF의 원치 않는 전신 효과를 제거하면서 간 섬유증 환자에서 치료 이익을 발생시킬 수 있다.
간세포에 대한 가능한 막 단백질은 예를 들면, 간 특이적 약물 전달을 위한 표적으로서 사용되는 ASGR1(아시알로당단백질의 서브유닛), 또는 대안적으로 이 수용체의 다른 서브유닛인 ASGR2를 포함한다. 섬유모세포 특이적 단백질(FSP1) 발현은 간 손상 후 증가되고 섬유증성 간 조직에서 섬유모세포 또는 염증성 대식세포를 표적화하는 데에 사용될 수 있다(Osterreicher, 2011 Proc Natl Acad Sci USA 108:308).
폐 섬유증 환자에서, 폐 구조의 상실은 폐포 상피 세포의 상실, 활성화된 섬유모세포의 지속적인 증식 및 세포외 매트릭스의 광범위한 변경을 특징으로 한다(Panganiban, 2011 Acta Pharmacol Sin 32: 12).
폐 섬유증을 치료하기 위해, HGF 활성은 HGF를 (돌연변이로) 약화시켜 폐포 상피 세포 상의 특정 세포 표면 단백질, 예컨대, RTI40/Tia 또는 HTI56에 대한 항체에 부착시킴으로써 상기 폐포 상피 세포에게 전달될 수 있다(McElroy, 2004 Eur Respir J 24:664).
VEGF 수용체를 비롯한 내피 세포 특이적 마커(Stuttfeld, 2009 IUBMB Life 61:915)는 후지(hindlimb) 허혈을 비롯한 다수의 병리학적 증상의 경우 내피 세포 층 강화를 위한 혈관의 표적화에 사용될 수 있다. VEGF 수용체 항체의 예는 표 19에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00029
신호전달 리간드의 많은 다른 예들도 당분야에서 공지되어 있고 상기 비-한정적인 예시적 실시양태에 기재된 바와 같이 약화되어 특정 표적 세포 상의 항원에 결합하는 항체(또는 이의 단편)에 부착될 수 있고, 이로써 상기 리간드는 항원 음성 세포 상에서 그의 신호를 발생시키는 정도보다 훨씬 더 큰 정도로 상기 표적 세포 상에서 그의 생물학적 신호를 발생시킬 수 있다. 종양 증식에 대한 직접적인 음성 효과를 갖는 리간드의 예로는 IFNα에 대해 상기 논의된 바와 같이 다양한 종양 세포 표면 항원들로 표적화될 수 있는 TNFα, TRAIL, Fas 리간드, IFNβ, IFNγ 또는 IFNλ가 있다.
본 발명의 많은 양태들에서, 다양한 리간드 내의 특정 돌연변이가 명시적으로 언급되어 있다. 그러나, 신호전달 리간드 내의 다른 돌연변이를 확인하는 방법이 당분야에서 잘 공지되어 있고 다수의 단백질 돌연변이유발 방법들도 당분야에서 공지되어 있다. 이러한 방법들은 무작위 돌연변이유발, 예를 들면, UV 방사선 또는 돌연변이유발성 화학물질에의 단백질의 노출 및 원하는 특성을 갖는 돌연변이체의 선택을 포함한다. 무작위 돌연변이유발은 올리고뉴클레오티드 합성에서 도핑된 뉴클레오티드를 사용하거나 뉴클레오티드의 오류 도입을 향상시키는 조건에서 PCR 반응을 수행하여 돌연변이체를 발생시킴으로써 수행될 수도 있다. 또 다른 기법은 특정 변화를 DNA에 도입하는 부위 지정된 돌연변이유발이다. 부위 지정된 돌연변이유발의 일례는 DNA 중합효소를 사용한 프라이머 연장 반응에서 돌연변이유발성 올리고뉴클레오티드를 사용하는 것이다. 이 방법은 점 돌연변이, 또는 작은 DNA 스트레치의 결실 또는 삽입이 특정 부위에서 도입되게 한다. 부위 지정된 방식은 알라닌 스캐닝 돌연변이유발로서 이러한 기법에서 체계적으로 수행될 수 있고, 이에 의해 잔기는 알라닌으로 체계적으로 돌연변이되고, 펩티드 활성에 대한 그의 효과가 확인된다. 펩티드의 아미노산 잔기 각각을 이 방식으로 분석하여 펩티드의 중요한 영역을 확인한다.
또 다른 예는 특정 특성에 대한 다수의 돌연변이체들의 스크리닝을 가능하게 하는 조합 돌연변이유발이다. 이 기법에서, DNA의 소수 선택된 위치들 또는 짧은 스트레치를 철저하게 변경하여 돌연변이체 단백질들의 포괄적 라이브러리를 수득할 수 있다. 이 기법의 한 방식은 DNA의 일부를 절개하고 원하는 돌연변이 부위에서 모든 가능한 조합을 함유하는 서열들의 라이브러리로 교체하는 것이다. 절편은 효소 활성 부위, 또는 구조적 중요성 또는 면역원성을 갖는 서열에 존재할 수 있다. 그러나, 단백질의 특정 부분의 구조적 또는 기능적 중요성을 평가하기 위해 절편을 유전자 내로 무작위적으로 삽입할 수도 있다.
돌연변이된 리간드를 스크리닝하여 효능을 확인하는 방법은 리간드와 표적 사이의 복합체의 존재에 대한 분석을 포함한다. 한 형태의 분석은 경쟁 결합 분석을 포함한다. 이러한 경쟁 결합 분석에서, 전형적으로 표적을 표지한다. 자유 표적을 임의의 추정되는 복합체로부터 분리하고, 자유(즉, 복합체를 형성하지 않은) 표지의 양은 시험되는 물질과 표적 분자의 결합의 척도이다. 자유 표적보다는 결합된 표적의 양을 측정할 수도 있다. 표적보다는 화합물을 표지하고 시험되는 약물의 존재 및 부재 하에서 표적에 결합하는 화합물의 양을 측정하는 것도 가능하다.
세포 부재 분석의 일례는 결합 분석이다. 기능을 직접적으로 다루지는 않지만, 특정 방식으로 표적 분자에 결합하는 조절제의 능력은 관련된 생물학적 효과의 강력한 증거이다. 예를 들면, 분자와 표적의 결합 자체가 스테릭(steric), 알로스테릭(allosteric) 또는 전하-전하 상호작용으로 인해 억제성을 나타낼 수 있다. 표적은 용액 중의 자유 상태일 수 있거나, 지지체에 고정될 수 있거나, 세포 표면 내에서 또는 상에서 발현될 수 있다. 표적 또는 화합물을 표지하여, 결합의 확인을 허용할 수 있다. 통상적으로, 표적은 표지가 결합을 방해하거나 향상시킬 기회를 감소시키는 표지된 종일 것이다. 물질들 중 하나가 표지되는 경쟁 결합 포맷을 수행할 수 있고, 자유 표지 대 결합된 표지의 양을 측정하여 결합에 대한 효과를 확인할 수 있다.
분석에 따라, 배양이 요구될 수 있다. 다수의 상이한 생리학적 분석들 중 임의의 생리학적 분석을 이용하여 세포를 조사한다. 대안적으로, 분자 분석, 예를 들면, 단백질 발현, mRNA 발현(전체 세포 또는 폴리A RNA의 차등 디스플레이를 포함함) 등을 수행할 수 있다. 단백질 변이체의 스크리닝에 사용될 수 있는 시험관내 생물학적 분석의 비-한정적인 예는 하기 실시예에 제시되어 있고, 아폽토시스 분석, 이동 분석, 침습 분석, 캐스파제 활성화 분석, 사이토카인 생성 분석 등도 포함한다.
본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 조성물도 제공한다. 이들 조성물은 하나 이상의 임의의 적합한 보조제, 예컨대, 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 보존제, 면역보강제 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)을 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 보조제가 바람직하다. 이러한 멸균 용액 및 이의 제조 방법의 비-한정적인 예는 당분야, 예컨대, 문헌(Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, Pa.) 1990)(그러나, 이 문헌으로 한정되지 않음)에서 잘 공지되어 있다. 당분야에서 잘 공지된 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 항체 조성물의 투여 방식, 가용성 및/또는 안정성에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 관용적으로 선택될 수 있다.
본 조성물에 유용한 약학적 부형제 및 첨가제는 단독으로 또는 조합으로 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 차지하는, 단독으로 또는 조합으로 존재할 수 있는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질 및 탄수화물(예를 들면, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류 및 올리고당류를 포함하는 당; 유도체화된 당, 예컨대, 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 예시적 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카세인 등을 포함한다. 완충 용량에서도 기능할 수 있는 대표적인 아미노산은 알라닌, 글리신, 알르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐 등을 포함한다. 한 바람직한 아미노산은 히스티딘이다. 제2 바람직한 아미노산은 아르기닌이다.
본 발명에서 사용되기에 적합한 탄수화물 부형제는 예를 들면, 단당류, 예컨대, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르브스 등; 이당류, 예컨대, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로바이오스 등; 다당류, 예컨대, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미요이노시톨 등을 포함한다. 본 발명에서 사용되기에 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스 및 라피노스이다.
항체 조성물은 완충제 또는 pH 조절제도 포함할 수 있고, 전형적으로 완충제는 유기산 또는 유기염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 유기산 염, 예컨대, 구연산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 주석산, 석신산, 아세트산 또는 프탈산의 염; 트리스; 트로메타민 하이드로클로라이드; 또는 인산염 완충제를 포함한다. 본 조성물에서 사용되기에 바람직한 완충제는 유기산 염, 예컨대, 구연산염이다.
추가로, 본 발명의 조성물은 중합체 부형제/첨가제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 피콜(중합체 당), 덱스트레이트(예를 들면, 사이클로덱스트린, 예컨대, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 방향제, 항균제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트, 예컨대, "TWEEN® 20" 및 "TWEEN® 80"), 지질(예를 들면, 인지질, 지방산), 스테로이드(예를 들면, 콜레스테롤) 및 킬레이팅제(예를 들면, EDTA)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항체 조성물에서 사용되기에 적합한 이들 약학적 부형제 및/또는 첨가제, 및 추가 공지된 약학적 부형제 및/또는 첨가제는 예를 들면, 그의 개시내용이 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 문헌("Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)) 및 문헌(the "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998))에 나열된 바와 같이 당분야에서 공지되어 있다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물(예를 들면, 당류 및 알디톨) 및 완충제(예를 들면, 구연산염) 또는 중합체 물질이다.
본 명세서 전체에서 용어 "포함한다" 또는 이의 어미변화, 예컨대, "포함하고" 또는 "포함하는"은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군의 포함을 함축하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌들은 본원에 참고로 도입된다. 본 명세서에 포함되어 있는 문헌, 행위, 재료, 장치, 제품 등의 임의의 논의는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐이다. 이것은 이들 사항들 중 임의의 또는 모든 사항들이 종래기술 기초의 일부를 형성하거나 본원의 각각의 청구항의 우선일 전에 호주 또는 다른 장소에서 존재하였기 때문에 본 발명과 관련된 분야에서 통상의 일반적인 지식이었다는 것을 인정하는 취지로서 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 용어 "1개", "하나" 또는 "한"은 복수형 양태를 포함한다는 것을 인식해야 한다. 따라서, 예를 들면, "1개"의 언급은 1개뿐만 아니라 2개 이상도 포함하고, "하나"의 언급은 1개뿐만 아니라 2개 이상도 포함하고, "한"의 언급은 1개뿐만 아니라 2개 이상도 포함한다.
본 발명이 일반적으로 기재되어 있지만, 예시에 의해 제공되고 한정하기 위한 것이 아닌 하기 실시예를 참조함으로써 본 발명을 보다 더 용이하게 이해할 것이다.
본 발명의 실시예
항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 제조
발현 벡터:
리툭시맙(Anderson et al., 미국 특허 제5,843,439호, 1998년 12월 1일) 및 팔리비주맙(Johnson, 미국 특허 제5,824,307호, 1998년 10월 20일) 가변 영역을 코딩하는 DNA를 공개된 아미노산 서열에 따라 디자인된 18개(중쇄) 및 16개(경쇄) DNA 올리고뉴클레오티드로부터 PCR-기초 유전자 조립으로 발생시켰다. G005 항-CD38 및 nBT062 항-CD138 단일클론 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA는 공개문헌(각각 미국 특허 제7,829,673호(De Weers et al.) 및 국제 특허출원 공보 제WO 2009/080832호(Daelken et al.))으로부터 입수되었고 희귀 코돈 및 바람직하지 않은 제한 부위를 제거하기 위한 서열 변경 후 인티그레이티드 디엔에이 테크놀로지 인코포레이티드(Integrated DNA Technology, Inc.)(미국 아이오와주 코랄빌 소재)에 의해 합성되었다.
항-인간 HLA(HB95), 항-인간 PD-1(J110) 및 항-황열 바이러스(2D12) 단일클론 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA 서열을, SMART RACE cDNA 증폭 키트(클론텍(Clontech), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재) 및 마우스 Ig-프라이머 세트(노바겐/이엠디 케미칼스(Novagen/EMD Chemicals), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)를 사용하여 각각 하이브리도마 W6/32(ATCC HB-95, Barnstable et al. (1978), Cell 14:9-20), J110(국제 특허 유기체 수탁소 FERM-8392, Iwai et al. (2002), Immunol. Lett, 83:215-220) 및 2D12(ATCC CRL-1689, Schlesinger et al. (1983), Virol. 125:8-17)로부터 클로닝 후 결정하였다. 새로 단리된 항-CD38 항체의 서열 결정 및 서브클로닝은 하기 단락에 기재되어 있다.
인간 인터페론-α2b를 코딩하는 DNA(IFNα2b; 서열번호 3의 아미노산 서열)를 HEK 세포주의 게놈 DNA로부터 PCR로 단리하였다. 인간 인터페론-β1(IFNβ1, 서열번호 91), 인간 인터류킨-4(IL-4, 서열번호 119) 및 인간 인터류킨-6(IL-6, 서열번호 123)의 서열은 단백질 서열, 예컨대, 각각 NP_002167, NP_000580 및 NP_000591로부터 디자인되었고, 당업자에게 통상적으로 공지된 방법을 이용함으로써 인티그레이티드 디엔에이 테크놀로지 인코포레이티드(미국 아이오와주 코랄빌 소재) 또는 진스크립트 유에스에이 인코포레이티드(GenScript USA Inc.)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)에 의해 합성되었다. 당분야에서 잘 공지된 중첩 연장 PCR 기법을 이용하여 사이토카인 서열의 변경, 예를 들면, 연결제의 추가 또는 점 돌연변이를 사이토카인 유전자에 도입하였다.
그 다음, 당업자에게 잘 공지된 클로닝 방법에 따라 중첩 연장 PCR 기법 및 제한 부위를 사용하여, 네이키드(naked) Ig로서 또는 사이토카인 유전자 융합체 형태로서 인간 IgG1 중쇄 완전 또는 부분 불변 영역(예컨대, 스위스프롯(Swissprot) 등록번호 P01857), 인간 IgG4 중쇄 불변 영역(예컨대, 치환 S228P를 포함하는 스위스프롯 등록번호 P01861), 인간 Ig 카파 불변 영역(스위스프롯 등록번호 P01834) 또는 인간 Ig 람다 불변 영역(스위스프롯 등록번호 P0CG05)을 함유하는 pTT5 발현 벡터(Durocher, Nucleic Acids Research volume 30, number 2, pages E1-9, 2002) 내로 사이토카인 코딩 유전자 단편을 클로닝하였다.
IgG 및 IgG-인터페론 융합 단백질 구축물의 제조:
플라스미드 플러스 맥시 키트(퀴아젠(Qiagen), 미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)를 사용하여 IgG 및 IgG-사이토카인 융합 단백질 구축물을 코딩하는 DNA 플라스미드를 제조한 후, 상업적으로 입수가능한 형질감염 시약 및 OptiMEM 배지(인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재)를 사용하여 0.1% 플루로닉 F-68 및 4 mM L-글루타민(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재)으로 보충된 F17 합성 배지에서 생장된 HEK293-6E 세포(CNRC, 캐나다 몬트리얼 소재) 내로 형질감염시켰다. 5% C02 및 약한 진탕과 함께 공급된 항온처리기 내에서 6일 동안 발현시킨 후, 배양 배지를 단리하였고 단백질 G-아가로스 비드(지이 헬쓰케어(GE Healthcare), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)를 사용하여 IgG 친화성 정제로 정제하였다. 그 다음, 정제된 IgG 및 IgG-사이토카인 융합 단백질 구축물을 농축하고 아미콘 울트라 원심분리 필터 장치(밀리포어(Millipore), 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재)를 이용하여 완충제를 pH 7.4의 인산염 완충 식염수(PBS)로 교환한 후, 나노드롭(NanoDrop) 2000 분광광도계(써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 미국 매사추세츠주 왈쌈 소재)를 이용하여 단백질 농도를 측정하였다.
상이한 항체-사이토카인 융합 단백질 구축물이 상이한 수율로 HEK 시스템에서 발현되었지만, 이들 중 여러 구축물들, 특히 IFNα에 기초한 구축물들 중 여러 구축물들이 배지 ℓ 당 100 mg 이상으로 생성되었고 높은 가용성을 보였고 크기 배제 크로마토그래피에 의해 확인되었을 때 응집하지 않았다.
항체 및 항체-리간드 구축물 융합 단백질 구축물의 아미노산 서열은 하기 기재되어 있다. 사이토카인이 중쇄 또는 경쇄의 C 말단에 융합되어 있는 항체-사이토카인 융합 단백질 구축물의 경우, 하기 명명 약정이 이용되었다:
[mab의 명칭]-[중쇄("HC") 또는 경쇄("LC")와의 연결]-[연결제 명칭]-[리간드 명칭][(돌연변이)][동종형].
따라서, 예를 들면, 구축물 "리툭시맙-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1"은 개재 연결제 L6에 의해 IgG1 중쇄의 C 말단에 연결된 (A145G 점 돌연변이를 갖는) IFNα2b를 갖는 항체 리툭시맙이다.
실험에서 사용된 연결제는 다음과 같았다:
L0: 연결제 부재(항체 쇄의 C 말단과 사이토카인의 N 말단의 직접적인 융합)
L6: SGGGGS(서열번호 132)
L16: SGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 133)
항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 항원-표적화된 활성을 측정하는 방법
"정확성 (Daudi) 분석": 이 분석은 IFN에 융합된 항체에 상응하는 항원을 디스플레이하는 세포에 대한 IFN 및 항체-IFN 융합 단백질 구축물의 항증식 활성을 정량하는 데에 이용되었고, 본원에서 정의된 항원 민감성 지수(ASI)를 계산하는 분석의 일부로서 이용될 수 있다. Daudi 세포는 세포 표면 회합 항원으로서 CD20 및 CD38 둘다를 발현한다. 프로메가(Promega)(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터 구입된 시약 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)®(Cat# G7570)를 사용하여 세포의 생존력을 측정하였다. 이것은 ATP의 정량에 기초하여 배양물 중의 세포의 생존력을 측정하는 발광-기초 분석이다. 신호 강도는 마이크로타이터 플레이트 웰 내의 생존 세포의 수에 비례한다. 분석의 세부사항은 다음과 같다:
Daudi 세포(ATCC(미국 버지니아주 마나사스 소재)로부터 입수됨)를 T75 플라스크(TPP, 스위스 트라사딘겐 소재, cat# 90076) 내의 10% 태아 소혈청(FBS; 하이클론(Hyclone), 미국 유타주 로간 소재, cat# SH30070.03) 함유 RPMI 1640(메디아텍 인코포레이티드(Mediatech, Inc.), 미국 버지니아주 마나사스 소재, cat# 10-040-CV)에서 0.5 x 105개 내지 0.8 x 105개 생존 세포/㎖의 바람직한 밀도까지 배양하였다. 400 g에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 따라 버리고 세포 펠렛을 RPMI 1640 + 10% FBS에 재현탁함으로써 세포를 수거하였다. 그 다음, 세포의 수를 세고 밀도를 RPMI 1640 + 10% FBS 중의 3.0 x 105개 세포/㎖로 조절하였다. 그 다음, 50 ㎕의 세포 현탁액을 96웰 환저 조직 배양 플레이트(이하, "실험 플레이트")(TPP, cat# 92067)의 각각의 웰 내로 분취하였다. 별도의 멸균 96웰 플레이트(이하, "희석 플레이트"; 코스타(Costar), 미국 뉴욕주 코닝 소재, cat# 3879) 상에서 시험 제품을 RPMI 1640 + 10% FBS에서 이중으로 연속적으로 희석하였다. 그 다음, 50 ㎕/웰을 희석 플레이트로부터 실험 플레이트로 옮겼다. 그 다음, 실험 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃에서 4일 동안 항온처리하였다.
제조자에 의해 공급된 분석 완충제와 분석 기질의 혼합물(이하, "셀타이터글로 시약", 제조자의 설명서에 따라 혼합됨)을 100 ㎕/웰의 양으로 실험 플레이트에 첨가하였다. 상기 플레이트를 2분 동안 진탕하였다. 그 다음, 100 ㎕/웰을 실험 플레이트로부터 96웰 평저 백색 불투명 플레이트(이하, "분석 플레이트"; 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, cat# 35 3296)로 옮겼다. 그 다음, 분석 플레이트의 내용물을 실온의 암실에서 15분 동안 안정화시켰다. 상기 플레이트를 발광측정 채널 상의 빅터 3V 멀티레이블 카운터(Victor 3V Multilabel Counter)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 매사추세츠주 왈쌈 소재, 모델# 1420-041) 상에서 판독하였고, 발광을 측정하였다. 결과는 "상대적 발광 유닛(RLU)"으로서 제시되어 있다.
곡선의 중간점(EC50)을 확인하기 위해 비-선형 회귀 및 3개의 파라미터 곡선 피팅을 이용하는 프리즘 5(그래프패드(Graphpad), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)를 이용하여 데이터를 분석하였다. 각각의 시험 제품에 대해, 자유 IFNα2b(또는 IFNα2b에 비해 상대적으로 공지된 효능을 갖는 몇몇 다른 형태의 IFN)에 비해 상대적인 효능을 EC50의 비로서 계산하였다.
당분야에서 통상의 기술을 가진 자는 세포 생존력의 측정을 위해 통상적으로 이용되는 많은 다른 분석들도 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
(본원에서 종종 "표적화된 분석"으로서도 지칭되는) "정확성 (ARP) 분석": 다발 골수종 세포주 ARP-1은 아칸사스 대학 의료 센터(미국 아칸사스주 리틀 록 소재)의 골수종 연구소의 책임자인 바트 발로지 박사(Bart Barlogie MD, PhD)로부터 기증받았다. 상기 세포주는 문헌(Hardin J. et al., Interleukin-6 prevents dexamethasone-induced myeloma cell death. Blood; 84:3063, 1994)에 기재되어 있다. ARP-1 세포(CD38+)를 사용하여 CD38 표적화 항체-IFN 융합 단백질 구축물을 시험하였다. 배양 및 분석 조건은 하기 사항을 제외하고 상기 요약된 Daudi-기초 분석에 대한 배양 및 분석 조건과 동일하였다: ARP-1을 4.0 x 105개 내지 6.0 x 105개 세포/㎖의 밀도까지 배양하였다. ARP-1 농도를 분석 전에 1.0 x 104개 세포/㎖로 조절하였다.
항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 비-항원-표적화된 활성을 측정하는 방법
(본원에서 종종 "비-표적화된" 분석으로서도 지칭되는) "부정확성 분석": 피비엘 인터페론 소스(PBL Interferon Source)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재, Cat# 51100)의 iLite 분석을, 인간 IgG 차단 단계를 추가하면서 주로 제조자에 의해 기재된 바와 같이 수행하였다. iLite 세포주는 제조자에 의해 "세포 표면 상에서의 MHC 클래스 II 항원, 특히 인간 림프구 항원(HLA-DR)의 발현을 특징으로 하는 상업적으로 입수가능한 전구단핵세포 인간 세포주로부터 유도된 안정한 형질감염된 세포주"로서 기재되어 있다. 상기 세포주는 안정하게 형질감염된 루시퍼라제 유전자를 함유하고, 이의 발현은 인터페론 활성이 발광 결과에 기초하여 정량될 수 있게 하는 인터페론 반응 요소(IRE)에 의해 유발된다. 제조자에 의해 공급된 iLite 플레이트(이하, "분석 플레이트") 및 희석제를 -80℃ 냉동기로부터 꺼내어 실온까지 평형화시켰다. 그 다음, 웰 당 50 ㎕의 희석제를 분석 플레이트에 첨가하였다. 제조자에 의해 공급된 레포터 세포의 바이알을 -80℃ 냉동기로부터 꺼내어 37℃ 수조에서 해동시켰다. 그 다음, 25 ㎕의 세포 분취액을 분석 플레이트의 각각의 웰 내로 분배하였다. 그 다음, RPMI 1640 + 10% FBS(시그마 케미칼스(Sigma Chemicals), 미국 미조리주 세인트 루이스 소재; cat# 14506)로 희석된 8 mg/㎖ 인간 IgG를 웰 당 12.5 ㎕씩 첨가하였다. 내용물을 혼합하고 37℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 별도의 "희석 플레이트" 상에서 시험 제품을 RPMI 1640 + 10% FBS에서 이중으로 연속적으로 희석하였다. 그 다음, 12.5 ㎕의 시험 제품을 희석 플레이트로부터 분석 플레이트로 옮겼다. 그 다음, 분석 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃에서 17시간 동안 항온처리하였다. 제조자에 의해 공급된 분석 완충제 및 기질을 -80℃ 냉동기로부터 꺼내어 실온까지 2시간 동안 평형화시켰다. 제조자에 의해 공급된 분석 완충제를 제조자에 의해 공급된 기질 바이알에 첨가하고 제조자의 설명서에 따라 잘 혼합하여 "발광 용액"을 생성하였다. 그 다음, 100 ㎕의 발광 용액을 분석 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 2분 동안 진탕하였다. 그 다음, 플레이트를 실온의 암실에서 5분 동안 항온처리하고 최종적으로 발광측정 채널 상의 빅터 3V 멀티레이블 카운터 상에서 판독하고 발광을 측정하여 RLU로서 제시하였다. 상기 "정확성 (Daudi) 분석"에 대해 기재된 바와 같이 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 데이터를 분석하였다. iLite 분석에서 항-CD38 항체-IFN 융합 단백질 구축물을 시험하기 위해, 제조자에 의해 공급된 희석제를 2 mg/㎖ 인간 IgG 및 0.5 mg/㎖ 항-CD38 항체(항-CD38 항체-IFN 융합 단백질 구축물과 iLite 세포 상에서 발현된 CD38의 임의의 결합을 차단하기 위해 동일한 항체 클론이 항체-IFN 융합 단백질 구축물로서 시험됨)로 보충하였다.
결과: 항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 항원 특이성
도 6은 iLite 세포주에 대한 작용으로서, 2개의 상이한 항체들(리툭시맙 및 팔리비주맙, 동종형 대조군 항체)의 중쇄의 C 말단에 융합된 IFNα2b의 인터페론 활성뿐만 아니라 자유 IFNα2b(서열번호 3; 도면에서 "IFNα")의 인터페론 활성도 보여준다. 이 세포주는 이들 항체들 중 어떠한 항체에 대한 항원도 디스플레이하지 않으므로, 이 분석은 항체-항원-기초 표적화의 부재 하에서 다양한 IFNα2b 함유 단백질의 효능을 보여준다. 이 분석의 세부사항은 "항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 비-항원-표적화된 활성을 측정하는 방법"이라는 표제 하에 전술되어 있고, 이하 "부정확성 분석"으로서 약칭된다. "리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1"은 CD20 표적화 키메라 항체 리툭시맙을 지칭하고, 이때 경쇄(서열번호 276)는 변경되어 있지 않으나 IgG 클래스 중쇄(서열번호 277)는 그의 C 말단에 부착된 6 아미노산 연결제 서열("L6"; SGGGGS, 서열번호 132)에 이어서 IFNα2b에 대한 서열(서열번호 3)을 갖고; 이 중쇄-연결제-IFNα 서열은 서열번호 280으로서 제시되어 있다. "동종형-HC-L6-IFNα IgG1"은 RSV 표적화 인간화된 항체 팔리비주맙을 지칭하고, 이때 경쇄(서열번호 276)는 변경되어 있지 않으나 IgG 클래스 중쇄(서열번호 291)는 그의 C 말단에 부착된 6 아미노산 연결제 서열("L6"; SGGGGS, 서열번호 132)에 이어서 IFNα2b에 대한 서열(서열번호 3)을 갖고; 이 중쇄-연결제-IFNα 서열은 서열번호 294로서 제시되어 있다. 이 분석에서, 자유 IFNα2b는 인터페론 반응 요소(IRE)를 통한 유전자 발현의 활성화에 대한 1.9 pM의 EC50을 보였다. IFNα2b를 리툭시맙에 부착시킴에 의해 그의 효능에 있어서 3.1배(5.9/1.9 = 3.1) 감소가 있었다. IFNα2b가 팔리비주맙에 연결되었을 때 효능에 있어서 유사한 그다지 크지 않은 감소가 관찰되었다. 다시, 이 연구에서 사용된 세포주는 그의 세포 표면 상에서 이들 항체들 중 임의의 항체에 상응하는 항원을 갖지 않았는데, 이것은 IFNα2b의 N 말단에의 IgG의 부착이 그의 비-항원-표적화된 IFN 활성의 그다지 크지 않은(3배 내지 4배) 감소를 야기하였다는 것을 입증한다. 이것은 다른 문헌(예를 들면, 미국 특허 제7,456,257호)에 의해 보고된 결과와 일치한다. (인터페론과의 융합 없이) 팔리비주맙 단독 및 리툭시맙 단독 중 어느 것도 이 분석에서 임의의 활성을 보이지 않았다(데이터는 제시되어 있지 않음).
항체-IFNα2b 융합 단백질 구축물이 그의 세포 표면 상의 상응하는 항원을 디스플레이하지 않는 세포에 대해 자유 IFNα2b에 비해 상대적으로 향상된 활성을 갖는지를 확인하기 위해, 리툭시맙의 CD20 항원을 디스플레이하나 팔리비주맙에 상응하는 RSV F 단백질 항원을 디스플레이하지 않는 Daudi 세포에 대한 그의 효과를 조사하였다. "항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 항원-표적화된 활성을 측정하는 방법" 또는 단순히 "정확성 (Daudi) 분석"으로서 상기 기재된, 이 경우에서 이용된 분석은 Daudi 세포의 생존력에 대한 시험 물질의 효과를 측정하였다. 이들 세포를 사용하였을 때, 리툭시맙-IFNα2b 융합 단백질 구축물(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)은 자유 IFNα2b보다 3.25배(1.3/0.4 = 3.25) 더 강력하였다(도 7). 즉, IFNα2b에의 리툭시맙의 부착은 항원 음성 세포에 대한 활성을 약간(3.1배) 감소시켰지만(도 6), 항원 양성 세포에 대한 활성을 약간(3.25배) 증가시켰다(도 7). 따라서, 종합하건대, 항체 부착은 자유 IFNα2b에 비해 상대적으로 증가된, 항원 양성 세포에 대한 효능 배수를 자유 IFNα2b에 비해 상대적으로 감소된, 항원 음성 세포에 대한 효능 배수로 곱한 값으로서 정의된 항원 특이성 지수(ASI)를 이 실험에서 10배(3.1 x 3.25)까지 증가시켰다. 실험의 반복은 표 20의 제2행에 제시된 바와 같이 14의 ASI를 측정하였다. EC50(용량-반응 곡선의 수학적 중간점)은 본원에 제시된 계산에서 효능의 척도로서 이용되었다. 즉, 화합물 A가 화합물 B보다 10배 더 낮은 EC50을 보인 경우, 상기 화합물 A는 10배 더 높은 효능을 갖는다고 주장되었다.
도 8에 제시된 결과는 항체-항원 반응성에 의존하는 항체-기초 표적화와 일치한다: 리툭시맙-IFNα 융합 단백질 구축물(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)은 CD20+ Daudi 세포의 생존력을 감소시키는 데에 있어서 팔리비주맙-IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα IgG1)(이의 항원은 Daudi 세포에 존재하지 않음)보다 12배(2.2/0.18 = 12) 더 강력하였다.
IFNα를 항체에 연결한 결과로서 발생한 IFNα 활성의 그다지 크지 않은 감소는 인간 대상체에서 구축물의 IFNα 성분의 독성을 예방하기에 충분하지 않을 수 있다. 따라서, IFNα2b의 활성 및 독성을 감소시키기 위해 다양한 돌연변이를 IFNα2b 내로 도입하였다. 예를 들면, IFNα2b의 5개 상이한 돌연변이체 버전을 발생시켰고 각각의 경우 서열 SGGGGS(서열번호 132)를 갖는 6 아미노산 연결제 L6을 통해 리툭시맙의 중쇄의 C 말단에 연결하였다. 이들 구축물들을 (도 6 내지 8에 제시된 실험에서도 사용된) 리툭시맙-야생형 IFN 융합 단백질 구축물인 리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1과 비교하였다. 5개의 돌연변이체 버전은 R144A, A145G, R33A+YNS, R33A 및 R144A+YNS이었다. 이들 변이체들의 서열은 하기 기재되어 있다. 다른 IFN 돌연변이체들에 의한 이전 특징규명에 기초한 I형 인터페론 수용체에 대한 예상된 감소된 친화성의 정도 및 인터페론 활성에서의 예상된 약화의 양은 상기 표 6 및 7에 제시되어 있다.
도 9 및 10, 및 표 20은 항원 음성(즉, CD20 음성) 세포에 대한 이들 리툭시맙-약화된 IFNα2b 융합 단백질 구축물 각각의 감소된 인터페론 활성의 정도를 자유 야생형 IFNα2b와 비교하여 상대적으로 보여준다. (서열번호 282(중쇄) 및 276(경쇄)로 구성된) 리툭시맙-IFNα2b 융합 단백질 구축물의 R144A 돌연변이체는 386배(2200/5.7 = 386) 감소된 인터페론 활성을 보였다. (각각 서열번호 284 및 286의 중쇄(이들 각각이 서열번호 276의 경쇄와 조합됨)로 구성된) A145G 버전 및 R33A+YNS 버전은 각각 491배(2800/5.7 = 491) 및 1,071배(6100/5.7 = 1,071) 감소된 활성을 보였다. 도 10은 (서열번호 288(중쇄) 및 276(경쇄)으로 구성된) R144A+YNS 융합 단백질 구축물에 대한 감소된 인터페론 활성의 정도가 IFN 돌연변이를 결여하는 리툭시맙 융합 단백질 구축물(리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1)에 비해 상대적으로 303배(1700/5.6 = 303)라는 것을 보여주고; 리툭시맙-HC-L6-IFNα IgG1이 항원 음성 세포에 대해 자유 야생형 IFNα2b보다 3.8배(도 9의 데이터; 22/5.7 = 3.8) 덜 강력하기 때문에, 이것은 상기 융합 단백질 구축물의 R144A+YNS 버전이 자유 야생형 IFNα보다 1,150배(303 x 3.8 = 1,150) 덜 강력하였다는 것을 의미한다. (서열번호 436(중쇄) 및 276(경쇄)으로 구성된) 융합 단백질 구축물의 R33A 버전은 비-표적화된 분석에서 검출가능한 활성을 보이지 않을 만큼 고도로 약화되었다.
Figure 112019107543611-pat00030
놀랍게도, 항원 양성 세포(Daudi, CD20+)에 대한 이들 고도로 약화된 리툭시맙-돌연변이체 IFNα2b 융합 단백질 구축물의 인터페론 활성의 양을 측정하였을 때, 일반적으로 리툭시맙-IFNα2b 융합 단백질 구축물의 약화가 야생형 IFNα2b 버전에 비해 거의 존재하지 않았으므로(도 11 및 12), 돌연변이된 인터페론은 "정확한" 세포 상에서 IFN 수용체를 활성화시키는 능력을 여전히 보유한 반면, "부정확한" 세포 상에서 상기 IFN 수용체를 활성화시키는 크게 감소된 능력을 가졌다. 예를 들면, 상기 구축물의 R33A+YNS 버전은 항원 양성 (Daudi) 세포에 대해 리툭시맙-IFNα2b 야생형 구축물보다 단지 2.2배(0.74/0.33 = 2.2) 더 낮은 활성을 나타내었다. 이것은 항원 음성 세포에 대한 277배(6100/22 = 277; 도 9) 감소된 활성과 대조되었다. 리툭시맙-IFNα2b 융합 단백질 구축물과 관련하여 IFNα2b 내의 돌연변이는 항원 양성 세포보다 항원 음성 세포에 대한 활성의 실질적으로 더 큰 약화를 야기하였다. 그 결과, 리툭시맙-HC-L6-IFNα2b(R33A+YNS) IgG1 융합 단백질 구축물은 리툭시맙-HC-L6-IFNα2b IgG1(10배 내지 14배) 또는 자유 IFNα2b(1배, 정의에 의해)에 비해 실질적으로 더 큰 항원 특이성 지수(ASI, 1,700배)를 나타내었는데, 이것은 생체내에서 그의 부정확한 효과가 실질적으로 감소될 것이라는 것을 암시한다.
IFNα2b 부분 내에 돌연변이를 갖는 다른 리툭시맙-IFNα2b 구축물들도 놀랍게도 항원 음성 세포에 대한 그들의 감소된 효능(도 9 및 10)에 비해 상대적으로 항원 양성 세포에 대한 감소된 활성을 거의 보이지 않았다(도 11 및 12). 하기 논의된 융합 단백질 구축물의 R33A 버전을 제외하고, 약화 돌연변이는 항원 음성 세포에 대해 자유 야생형 IFNα2b에 비해 상대적으로 384배 내지 1,160배의 인터페론 활성 감소를 야기하였으나, 항원 양성 세포에 대해 야생형 IFNα2b의 0.23배 내지 1.2배의 효능을 보였다. 항체-항원 표적화의 부재 하에서 검출불가능한 IFN 활성을 갖는 R33A 돌연변이된 융합 단백질 구축물은 항체 표적화의 존재 하에서 여전히 상당한 활성을 보였고; 융합 단백질 구축물의 R33A 버전의 효능은 정확성 분석에서 이 약화 돌연변이를 결여하는 동일한 융합 단백질 구축물보다 1,620배 더 낮았다(340/0.21 = 1,620배 약화). 이것은 항체-기초 표적화의 부재 하에서 동일한 돌연변이에 의해 야기된 100,000배 이상의 약화와 완전히 대조적이다(도 10). 이들 결과는 표 20에 요약되어 있다.
항원 양성 세포에 비해 항원 음성 세포에 대한 그의 활성을 실질적으로 감소시키는 융합 단백질 구축물의 IFNα 성분 내의 돌연변이의 능력에 있어서 이 현저한 차이가 다른 항원을 표적화하는 다른 융합 단백질 구축물로 확장될 수 있는지를 확인하기 위해, 다발 골수종 항원 CD38(서열번호 131)을 표적화하는 항체를 야생형 IFNα 및 약화된 형태의 IFNα 둘다에 융합시키고 특징규명하였다. 이들 실험들 중 일부를 항체 G005(De Weers et al.(미국 특허 제7829673호))를 사용하여 수행하였고; 이 인간 항체에 대한 중쇄 및 경쇄의 서열은 각각 서열번호 135 및 134로서 제시되어 있다.
또한, CD38에 대한 여러 신규 인간 항체들 및 래트 항체들을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
신규 CD38 항체의 발생
발현을 위한 CD38 구축물의 포맷팅
각각 서열번호 127의 단백질 및 서열번호 128의 단백질을 수득하기 위해 절단가능한 N 말단 리더 서열, 아비태그(Avitag)™, 폴리-히스티딘 태그 및 트롬빈 절단 부위를 포함하도록 인간 및 사이노몰구스 원숭이 CD38 단백질의 세포외 도메인(ECD)을 각각 포맷팅하였다. 이들을 DNA 서열로 역번역하고, 당업자에게 공지된 방법으로 합성 올리고뉴클레오티드의 조립을 통해 드 노보로 합성하였다. 유전자 합성 후, HEK293E 세포에서 일시적인 발현을 통해 가용성 분비된 형태의 이들 단백질들을 생성하기 위해 상기 유전자를 벡터 pTT5(Durocher, Nucleic Acids Research volume 30, number 2, pages E1-9, 2002) 내로 서브클로닝하여 구축물을 수득하였다(상기 문헌(Durocher)).
항체 발현을 위한 벡터의 구축
인간 IgG1 중쇄 불변 영역(예컨대, 스위스프롯 등록번호 P01857), 인간 IgG4 중쇄 불변 영역(예컨대, 치환 S228P를 포함하는 스위스프롯 등록번호 P01861), 인간 카파 불변 영역(스위스프롯 등록번호 P01834) 또는 인간 람다 영역(스위스프롯 등록번호 P0CG05)을 함유하는 벡터 pTT5의 변이체 내로 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역 서열을 서브클로닝하여 전장 항체 쇄를 수득하였다.
HEK293-6E 세포에서 구축물의 일시적인 발현
HEK293-6E 세포를 완전한 세포 생장 배지(1 ℓ의 F17 배지(인비트로겐™), 9 ㎖의 플루로닉 F68(인비트로겐™), 100 ㎖ 배지 당 50 ㎕의 제네티신(50 mg/㎖, 인비트로겐™)과 함께 20%(중량/부피) 트립톤 NI(오가노테크니(Organotechnie)®)를 함유하는 2 mM 글루타민)에서 배양하였다. 형질감염 전날, 세포를 원심분리로 수거하고 (제네티신이 없는) 새로운 배지에 재현탁하였다. 다음 날, DNA를 시판되는 형질감염 시약과 혼합하고 DNA 형질감염 혼합물을 배양물에 적가하였다. 배양물을 제네티신 없이 37℃ 및 120 rpm에서 5% CO2와 함께 밤새 항온처리하였다. 다음 날, 12.5 ㎖의 트립톤을 500 ㎖ 배양물 당 250 ㎕의 제네티신과 함께 첨가하였다. 배양물을 37℃, 5% CO2 및 120 rpm에서 항온처리하였다. 7일 후, 상청액을 원심분리로 수거하고 정제를 위해 준비하였다.
항체의 발현 및 정제
(전술된 바와 같이) HEK293-6E 세포에서 중쇄 및 경쇄의 일시적인 공-발현은 단백질 A 크로마토그래피에 의해 추후 정제되는 항체를 발생시켰다. 요약하건대, 이들 형질감염으로부터 유래된 상청액을 pH 7.4로 조절한 후, 하이트랩(HiTrap) 단백질 A 컬럼(5 ㎖, 지이 헬쓰케어) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 50 ㎖의 1x PBS(pH 7.4)로 세척하였다. pH 2.5의 0.1 M 구연산을 사용하여 용출을 수행하였다. 용출된 항체를 제바(Zeba) 탈염 컬럼(피어스(Pierce))을 사용하여 1x PBS(pH 7.4) 내로 탈염시켰다. SDS-PAGE를 이용하여 항체를 분석하였다. 항체의 농도를 BCA 분석 키트(피어스)를 사용하여 측정하였다.
조직 배양 상청액으로부터 히스티딘-태깅된 단백질의 정제
고정된 금속 이온 친화성 크로마토그래피(IMAC)를 이용하여 조직 배양 상청액으로부터 인간 CD38 세포외 도메인(ED) 단백질 및 사이노몰구스 원숭이 CD38 세포외 도메인(ED) 단백질을 정제하였다. 요약하건대, 단백질 상청액을 결합 완충제(20 mM 인산나트륨, 0.5 M NaCl, 30 mM 이미다졸, pH 7.4)로 희석한 후 히스트랩™ FF 컬럼(1 ㎖, 지이 헬쓰케어) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 5 ㎖의 결합 완충제(pH 7.4)로 세척하였고, 완충제(20 mM 인산나트륨, 0.5 M NaCl, 500 mM 이미다졸, pH 7.4)를 사용하여 용출을 수행하였다. 용출된 단백질을 탈염시켰고, 울트라셀-10 막(밀리포어)을 갖는 아미콘 울트라-15 원심분리 필터 유닛을 사용하여 완충제를 1x PBS(pH 7.4)로 교환하였다. 나노드롭 분광광도계를 이용하여 280 nm에서 단백질의 흡광도(A280)를 평가하였고, 예상된 소광 계수를 이용하여 판독치를 보정함으로써 단백질 농도를 측정하였다.
파지 디스플레이를 위한 항원의 바이오티닐화
인간 CD38 ED 및 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED의 아비태그™ 모티프를 제조자의 설명서(아비디티 엘엘씨(Avidity LLC), 미국 콜로라도주 오로라 소재)에 따라 바이오티닐화시켰다. 7 KD 분자량 컷오프(MWCO) 제바 스핀 컬럼(써모 사이언티픽, 미국 유타주 로간 소재)을 제조자의 설명서에 따라 사용하여 1x PBS 내로 탈염시킴으로써 바이오티닐화된 단백질로부터 과량의 비-접합된 바이오틴을 제거하였다. 폴리아크릴아미드 겔 전기영동과 웨스턴 블롯팅을 병용하여 CD38 ED 단백질의 성공적인 바이오티닐화를 확인하였다. 스트렙타비딘-HRP(비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)를 사용하여 웨스턴 블롯을 프로빙하였고 TMB(시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)를 사용하여 현상하였다. 각각의 항원에 대해 단량체 바이오티닐화된 CD38 ED를 검출하였다.
파지 디스플레이에 의한 항-CD38 항체의 발생
인간 CD38 ED 및 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED 둘다에 결합하는 FAb를, 대략 2.5 x 1011개의 개별 인간 FAb 단편을 포함하는 무경험 파지미드 라이브러리로부터 단리하였다. 파지 항체 단편 라이브러리를 발생시키는 방법은 문헌("Phage display: A Practical Approach" (Eds. Clackson and Lowman; Oxford University Press, Oxford, UK)) 및 문헌("Antibody Phage Display Methods and Protocols" (Eds. O'Brien and Aitken; Humana Press Inc, NJ 07512))에 논의되어 있다. 요약하건대, 공여자 샘플의 RNA에 기초하여 항체 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 증폭하였다. 그 다음, 항체 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 파지미드 벡터 내로 삽입하여 파지 코트 단백질에 융합된 항체 단편의 라이브러리를 발생시켰다. 본원에서 사용된 항체 라이브러리는 Fab 포맷으로 항체 단편을 발현하는 높은 다양성 무경험 파지미드 라이브러리이었다.
2회 패닝(panning) "캠페인(campaigns)"(즉, 상이한 시약 또는 패닝 조건을 이용하는 구별되는 파지 디스플레이 실험)의 과정에 걸쳐 파지 디스플레이 라이브러리로부터 항-CD38 FAb를 단리하였다. 일반적인 프로토콜은 문헌(Marks, J.D. & Bradbury, A., 2004, Methods Mol Biol, 248, 161-76)에 요약된 방법을 따랐다.
각각의 파지 디스플레이 캠페인은 3 라운드의 패닝을 포함하였다. 각각의 라운드를 위해, 약 2.5 x 1012개의 파지 입자를 차단 완충제(PBS 중의 4% 탈지유, pH 7.4)와 1:1 혼합하고 실온에서 1시간 동안 항온처리함으로써 차단하였다. 그 다음, 동일한 바이오티닐화된 태그 모티프를 함유하는 50 내지 200 pmol의 무관한 항원과 함께 45분 동안 항온처리함으로써 패닝에서 사용된 임의의 바이오티닐화된 단백질 태그 모티프 결합제를 차단된 파지 라이브러리로부터 미리 고갈시켰다. 상기 라이브러리에 대해 기재된 바와 같이 차단된 과량(75 내지 300 ㎕)의 스트렙타비딘-코팅된 다이나비드(인비트로겐)를 첨가함으로써 태그-결합제 및 스트렙타비딘-결합제를 포획하였다. 상기 비드(이에 부착된 태그-결합제 및 스트렙타비딘-결합제를 포함함)를 자석을 이용하여 고정시키고 버렸다.
차단되고 미리 고갈된 라이브러리를 2 ㎖ 미세원심분리 튜브에서 50 내지 200 pmol의 바이오티닐화된 재조합 CD38 ED와 혼합하고 실온에서 2시간 동안 회전시켜 라이브러리 패닝을 수행하였다. 그 다음, 100 ㎕의 스트렙타비딘-커플링된 다이나비드(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재)를 첨가하고 혼합물을 전술된 바와 같이 추가 15분 동안 항온처리하였다. 일련의 세척을 이용하여 비-특이적으로 결합된 파지를 제거하였다. 각각의 세척은 자성 랙을 이용하여 비드 복합체를 용액으로부터 튜브 벽 상으로 끌어내는 단계, 상청액을 흡입하는 단계 및 이어서 상기 비드를 새로운 세척 완충제에 재현탁하는 단계를 포함하였다. 이것을 PBS 세척 완충제(0.5% 탈지유를 갖는 1x PBS) 또는 PBS-T 세척 완충제(0.05% TWEEN-20[시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재] 및 0.5% 탈지유로 보충된 1x PBS)로 다회 반복하였다. 세척 과정 후 결합된 상태로 남아있는 파지를 실온에서 20배 과량의 비-바이오티닐화된 CD38 ED와 함께 1시간 동안 항온처리하거나 실온에서 0.5 ㎖의 100 mM 트리에틸아민(TEA)(머크 케미칼스, 다름스타츠 소재)과 함께 20분 동안 항온처리하여 바이오티닐화된-CD38 ED-비드 복합체로부터 용출하였다. 0.25 ㎖의 1 M Tris-HCl(pH 7.4)(시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)을 첨가하여 TEA에 의해 용출된 "결과물" 파지를 중화하였다.
패닝의 제1 라운드 및 제2 라운드의 말기에서, 결과물 파지를 기하급수적으로 생장하는 TG1 이. 콜라이(E. coli)(2x 효모-트립톤(2YT) 생장 배지)의 10 ㎖ 배양물에 첨가하고 진탕 없이 37℃에서 30분간 항온처리한 후 250 rpm에서 진탕하면서 추가 30분간 항온처리하는 동안 세포를 감염시키게 하였다. 그 다음, 파지 디스플레이 결과물을 코딩하는 파지미드를 표준 프로토콜에 따라 파지 입자로서 레스큐하였다(Marks, J.D. & Bradbury, A., 2004, Methods Mol Biol, 248, 161-76). 제3 패닝 라운드의 말기에서, TG1 세포를 결과물 파지로 감염시키고 구별되는 이. 콜라이 콜로니를 생성하기에 충분한 희석비로 2YT 한천(2% 글루코스 및 100 ㎍/㎖ 카베니실린으로 보충됨) 상에 플레이팅하였다. 이들 콜로니들을 사용하여 1 ㎖ 액체 배양물을 접종시킴으로써 스크리닝 실험에서 사용될 FAb 단편이 발현되게 하였다.
CD38 결합에 대한 FAb의 ELISA-기초 스크리닝
각각의 개별 이. 콜라이 콜로니를 사용하여 CD38 ED 결합 활성에 대해 스크리닝될 수 있는 FAb를 발현시켰다. 콜로니를 96웰 딥웰 플레이트(코스타) 내의 1 ㎖ 출발 배양물(100 ㎍/㎖ 카베니실린 및 2% 글루코스로 보충됨) 내로 접종하고 350 rpm에서 진탕하면서 37℃에서 밤새 항온처리하였다(이노바(Innova) R44 진탕기; 1 인치 궤도). 이들 출발 배양물을 1 ㎖ 발현 배양물(100 ㎍/㎖ 카베니실린으로 보충된 2YT) 내로 1:100 희석하고 0.5 내지 0.8의 광학 밀도(600 nm)까지 생장시켰다. 이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 1 mM의 최종 농도로 첨가하여 FAb 발현을 유도하였다. 배양물을 25℃에서 16시간 동안 항온처리하였다.
세포를 원심분리(2,000 g, 10분)로 수거하고 라이소자임 추출을 수행하여 FAb 샘플을 준비하였다. 세포 펠렛을 200 ㎕의 용해 완충제(160 ㎍/㎖ 라이소자임, 10 ㎍/㎖ RNase A, 5 ㎍/㎖ DNase 및 완전한 프로테아제 억제제(로슈(Roche), 미국 뉴저지주 뉴틀리 소재))에 재현탁하고 21℃ 및 400 rpm에서 30분 동안 진탕하였다. 추가 100 ㎕의 용해 완충제를 첨가한 후, 반응물을 전술된 바와 같이 추가 30분 동안 항온처리하였다. 3,000 g에서 10분 동안 원심분리한 후 투명해진 용해물을 단리하고 요구될 때까지 4℃에서 저장하였다.
파지 디스플레이 바이오패닝으로부터 유래된 인간 CD38 ED-결합제에 대해 효소-연결된 면역흡착 분석(ELISA)으로 스크리닝하기 위해, (HEK 293-6E 세포에서 생성되고 전술된 바와 같이 바이오티닐화된) 인간 CD38 세포외 도메인(ED)을 1 ㎍/㎖의 농도로 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트(넌크) 상에 포획하였다. 그 다음, 플레이트를 세척하고, 개별 FAb 샘플(전술된 바와 같이 준비됨)을 ELISA 플레이트 상의 개별 웰에 첨가하였다. FAb를 실온에서 1시간 동안 상기 포획된 CD38 ED에 결합시킨 후, PBS-T(0.1% 트윈® 20으로 보충된 1x PBS)로 3회 세척하였다. FAb 중쇄의 C 말단에 융합된 V5 태그를 검출하기 위한 항-V5-HRP 접합된 항체(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재)와 함께 실온에서 30분 동안 항온처리하여 CD38 ED에 결합된 FAb를 검출하였다. 플레이트를 세척하여 비-결합된 항체를 제거하고 50 ㎕의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)과 함께 항온처리하고 50 ㎕의 1 M HCl로 소광시켜 분석 신호를 발생시켰다. 마이크로플레이트 판독기(비엠지 랩텍(BMG Labtech))를 이용하여 분석 신호를 A450 nm에서 판독하였다. 결과를 미가공 A450 nm 값으로서 표현하였는데, 이때 평균 분석 배경보다 2배 더 큰 임의의 신호를 "양성"으로서 정의하였다.
추후 분석에서, 바이오티닐화된 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED를 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트 상에 코팅하고 전술된 바와 같이 진행시킴으로써 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED와의 FAb 교차반응성을 평가하였다. 인간 CD38 ED 및 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED 둘다와 교차반응하는 FAb를 코딩하는 플라스미드를 단리하고 서열분석하였다. 인간 CD38 ED 및 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED와의 결합에 대해 스크리닝된 대략 1,000개의 FAb들 중 6개의 유전적으로 독특한 FAb들이 확인되었다. 표 21은 수득된 FAb 서열 데이터를 요약한다. 이들 항체들 중 일부 항체들의 가변 영역은 도 13에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00031
모든 FAb들을 (전술된) pTT5 벡터 내로 클로닝함으로써 IgG1 포맷으로 전환시키고 HEK293-6E 세포에서 발현시키고 발생된 IgG를 전술된 바와 같이 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제하였다.
IgG와 인간 CD38 양성 세포주 RPMI-8226의 결합 평가
유세포측정-기초 분석에서 모델 인간 CD38 양성 골수종 세포주 RPMI-8226(영국 에스피4 0제이지 살리스버리 포톤 다운에 소재하는 보건국 컬쳐 콜렉션(Health Protection Agency Culture Collections)으로부터 입수됨)에 결합하는 파지 유래의 항체의 능력을 시험하였다. 요약하건대, 생존 RPMI-8226 세포(트립판 블루 배제에 의해 판단되었을 때 2 x 105개)를 암실내 얼음 상의 96웰 플레이트 내의 100 ㎕ FACS 완충제(PBS + 1% 태아 소혈청, FCS)에서 다양한 농도의 각각의 항체 또는 인간 IgG1 동종형 대조군 항체 제제(시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)와 함께 20분 동안 항온처리하였다. 세포를 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 염소 항-인간 IgG(Fc 특이적, 플루오레세인 이소티오시아네이트인 FITC에 접합됨; 시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)를 함유하는 100 ㎕의 FACS 완충제에서 20분 동안 항온처리하였다. FACS 완충제로 세척한 후, 세포를 FACS 완충제에 재현탁하고 EV, 측면 산란제 및 FL-1 게이팅을 이용하여 FACS 캔토(비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재) 상에서 유세포측정으로 항체 결합에 대해 분석하였다. 결과는 단백질 농도에 대해 작도된 평균 형광 강도(MFI)로서 표현된다(도 14).
유전적 면역화에 의한 항-CD38 항체의 발생
인간 CD38 ED에 대한 단일클론 항체를, 래트의 상응하는 보편적인 단백질 면역화를 이용한 유전적 면역화로 발생시켰다. 유전적 면역화를 위해, 인간 CD38 ED의 DNA 서열은 서열번호 129로 제공되어 있다. 상응하는 개념적으로 번역된 단백질 서열은 서열번호 130으로 제공되어 있다. 제한효소 기술을 이용한 유전적 면역화를 위해 서열번호 129의 DNA 서열을 플라스미드 내로 클로닝하였다. 발생된 플라스미드의 발현은 N 말단 또는 C 말단에서 c-myc 에피토프에 의해 태깅된 가용성 CD38 ED가 분비되게 하였다. c-myc 에피토프를 사용하여 CD38 ED의 발현을 확인하였다.
그 다음, 공개된 절차(Kilpatrick et al., Hybridoma 17: 569-576, 1998)에 따라 헬리오스(Helios) 유전자 총(바이오-라드(Bio-Rad), 독일 소재)을 이용하여 래트를 상기 플라스미드로 6회 면역화시켰다. 면역화 플라스미드의 마지막 적용으로부터 1주 후, 각각의 래트를 비-태깅된 재조합 인간 CD38 ED의 피내 주사로 부스팅하였다. 이 목적을 위한 비-태깅된 인간 CD38 ED는 트롬빈 절단으로 서열번호 127로부터 단백질 태그를 제거한 후 크기 배제 컬럼 상에서 정제함으로써 제조되었다.
4일 후, 래트들을 희생시키고 폴리에틸렌 글리콜(하이브리맥스(HybriMax)™; 시그마-알드리치, 독일 소재)을 사용하여 그들의 림프구를 골수종 세포와 융합시키고 96웰 마이크로타이터 플레이트에 웰 당 100,000개의 세포 밀도로 시딩하고 10% 태아 소혈청 및 하이브리도마 선택을 위한 HAT 첨가제로 보충된 DMEM 배지에서 생장시켰다(상기 문헌(Kilpatrick et al., 1998)).
인간 및 사이노몰구스 원숭이 CD38 교차반응성에 대한 하이브리도마 상청액의 스크리닝
각각의 하이브리도마 상청액의 이중 100 ㎕ 샘플을, 실온에서 1시간 동안의 항온처리를 통해 맥시소르프 ELISA 플레이트(넌크 플라스틱웨어(Nunc Plasticware), 써모 사이언티픽, 미국 뉴욕주 14625 로체스터 소재)의 개별 웰 상에 코팅하였다. 플레이트를 1x PBS-T로 3회 세척한 후, 2% BSA/1x PBS를 첨가하여 차단하였다. 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 플레이트를 전술된 바와 같이 세척하였다. 100 ㎕의 1x PBS의 최종 부피로 0.1 ㎍의 바이오티닐화된 인간 CD38을 각각의 래트 항체 이중 웰의 한 웰에 첨가하였다. 100 ㎕의 1x PBS의 최종 부피로 0.1 ㎍의 바이오티닐화된 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED를 각각의 래트 항체 이중 웰의 제2 웰에 첨가하였다. 플레이트 웰을 전술된 바와 같이 세척한 후, 스트렙타비딘-HRP 접합체(비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)를 사용하여 결합된 바이오티닐화된 CD38 ED를 검출하였다. 플레이트를 전술된 바와 같이 세척하여 비-결합된 스트렙타비딘-HRP 접합체를 제거하고, 50 ㎕의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(시그마-알드리치)과 함께 항온처리하고 50 ㎕의 1 M HCl로 소광시켜 분석 신호를 발생시켰다. 마이크로플레이트 판독기(비엠지 랩텍, 미국 노쓰캐롤라이나주 캐리 소재)를 이용하여 분석 신호를 A450 nm에서 판독하였다. ELISA로 측정하였을 때, 시험된 15개의 하이브리도마 상청액들 중 모든 15개의 하이브리도마 상청액들이 인간 CD38 ED에 결합하였고 7개의 하이브리도마 상청액들이 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED에 결합하였다(표 22). 교차반응성 항체들은 R5D1, R7F11, R5E8, R10A2, R10B10, R3A6 및 R7H11로서 지칭된다.
래트 항체와 인간 CD38 양성 세포주 RPMI-8226의 유세포측정 결합
생존 RPMI-8226 세포(트립판 블루 배제에 의해 판단되었을 때 2 x 105개)를 암실내 얼음 상에서 100 ㎕의 래트 하이브리도마 상청액과 함께 20분 동안 항온처리하였다. 세포를 FACS 완충제(1x PBS + 1% FCS)로 2회 세척한 후, 항-래트 IgG-FITC 접합체(시그마-알드리치)를 함유하는 100 ㎕의 FACS 완충제에서 20분 동안 항온처리하였다. 세포를 FACS 완충제로 세척한 후, 상기 세포를 FACS 완충제에 재현탁하고 EV, 측면 산란제 및 FL-1 게이팅을 이용하여 FACS 캔토(비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재) 상에서 유세포측정으로 항체 결합에 대해 분석하였다. 결과는 평균 형광 강도(MFI)로서 표현되었다. ELISA에 의해 확인되었을 때 인간 CD38 ED와의 양성 결합을 나타내는 15개의 래트 항체들 중 5개의 래트 항체들이 FACS에 의해 확인되었을 때 인간 골수종 세포주 RPMI-8226 상에서 발현된 CD38과의 약한 또는 무시할만한 결합을 보였다(표 22).
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FACS 결합 배경 MFI 평균은 153이었다.
래트 항체의 분자 특징규명
분자 특징규명을 위해 6개의 래트 항체 하이브리도마, 즉 R5D1, R7F11, R5E8, R10A2, R10B10 및 R7H11을 선택하였다. TRI 시약(시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)을 제조자의 설명서에 따라 사용하여 각각의 클론의 펠렛화된 하이브리도마 세포로부터의 RNA 추출을 수행하였다. cDNA 말단의 신속 증폭(RACE) 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 방법을 제조자의 설명서(클론텍[미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재] SMART RACE 키트; 암비온 라이프 테크놀로지스[미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재] RLM-RACE 키트)에 따라 사용하여 각각의 항체의 가변 영역을 증폭하였다. 래트 중쇄 가변 도메인을 5'-RACE로 증폭하기 위한 유전자 특이적 역방향 PCR 프라이머를 이용가능한 래트 중쇄 불변 영역 서열에 어닐링하도록 디자인하였다. 유사하게, 래트 경쇄를 증폭하기 위한 유전자 특이적 역방향 PCR 프라이머를 래트 카파 쇄 불변 영역 서열에 어닐링하도록 디자인한 반면, 추가 프라이머를 래트 람다 쇄 불변 영역 서열에 어닐링하도록 디자인하였다.
PfuUltraII 중합효소(아질런트)를 사용하여 5'-RACE PCR을 제조자의 설명서(라이프 테크놀로지스; 클로텍)에 따라 수행하였다. 5'-RACE PCR 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하였고, 불변 영역에서의 역방향 프라이머의 위치에 기초하여 대략적으로 예상된 크기의 밴드를 겔로부터 절개하였다. 퀴아퀵(Qiaquick) 스핀 겔 추출 키트(퀴아젠)를 제조자의 설명서에 따라 사용하여 아가로스 겔 슬라이스로부터 DNA를 정제하였다. 스트라타클론 블런트(StrataClone Blunt) PCR 클로닝 키트(아질런트, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)를 제조자의 설명서에 따라 사용하여 삽입체 DNA를 이. 콜라이 내로 클로닝하여 증식시켰다. 형질전환으로부터의 단일 콜로니를 배양하였고, 진일루트(GenElute)™ 플라스미드 미니프렙 키트(시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)를 사용하여 플라스미드 DNA를 준비하였다. DNA 삽입체를 서열분석하고 항체 가변 영역을 개념적으로 번역된 단백질 서열에서 확인하였다.
중쇄 가변 영역 대신에 인간 IgG1 불변 서열 상으로 이식된 래트 항체 가변 영역 서열, 및 인간 카파 또는 람다 골격(래트 항체에서와 동일한 경쇄 동종형을 유지함)을 사용하여 벡터를 구축하였다. 각각의 클론의 발생된 가변 영역 서열은 표 23에 나열되어 있다. pTT5 벡터와 관련하여 HEK293-6E 세포에서의 상응하는 중쇄 및 경쇄의 후속 공-발현을 수행한 후 발생된 IgG의 단백질 A 정제를 전술된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112019107543611-pat00033
인간 및 사이노몰구스 원숭이 CD38에 대한 항-CD38 항체의 친화성
인간 및 사이노몰구스 원숭이 CD38에 대해 생성된 항체의 선택의 결합 친화성을 측정하였다. 요약하건대, 비아코어 T200을 이용하되, 아민 커플링을 이용하여 단백질 A를 CM5 연구 등급 센서 칩의 유동 셀(FC) 1(FC1) 및 FC2(또는 대안적으로 FC3 및 FC4) 상에 고정시켜 대략 2000 RU를 제공하였다. FC1을 실험 전체에서 블랭크로서 사용하였다. 실험을 HBS-P 완충제(0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 0.005% 부피/부피의 계면활성제 P20)에서 수행하였다. 20 ㎕의 5 ㎍/㎖ 항체를 20 ㎕/분의 유속으로 FC2 상에서 통과시켰다. 인간 CD38 ED 또는 별도로 사이노몰구스 원숭이 CD38 ED를 25 nM 내지 200 nM의 농도로 FC1 및 FC2의 표면 상에서 통과시켰다. 10 mM 글리신(pH 1.0)을 사용하여 표면의 재생을 수행하였다. FC1 센소그램 데이터를 FCS로부터 차감하였고, 1:1 랭뮤어 방정식을 이용하여 곡선을 피팅함으로써 kd, ka 및 KD 값을 발생시켰다. 이 데이터는 인간 CD38 및 사이노몰구스 CD38에 대한 교차반응성이 인간 IgG로의 인간 파지 유래의 Fab의 전환 및 키메라 래트-인간 IgG로의 래트 항체의 전환 시 유지된다는 것을 보여준다(표 24).
Figure 112019107543611-pat00034
항-CD38-약화된 IFN 융합 단백질 구축물
약화된 IFNα에 융합된 항-CD20 항체를 사용하여 수득한 놀라운 결과가 다른 항체, 특히 CD20과 무관한 항원을 표적화하는 항체를 사용하였을 때 재현될 수 있는지를 확인하기 위해, 다양한 약화 돌연변이와 함께 또는 이러한 돌연변이 없이 전체 인간 IgG1:카파 항-CD38 항체 G005(서열번호 135(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨) 및 IFNα(서열번호 3)를 포함하는 융합 단백질 구축물을 제조하였다. 도 15는 iLite 키트를 사용한 (전술된 바와 같은) "부정확성 분석"의 결과를 보여준다. 유세포측정에 의해 iLite 세포주 상에서 희미한 CD38 신호가 관찰되었기 때문에(제시되어 있지 않음), 항-CD38-IFN 융합 단백질 구축물을 사용하는 모든 iLite 실험을 위해 과량의 네이키드(예를 들면, 그 자신에 융합된 IFN 또는 IFN 변이체를 갖지 않는) 항-CD38 항체를 첨가하여 CD38 항원을 차단하였고; 각각의 경우 사용된 차단하는 네이키드 CD38 항체의 농도는 0.5 mg/㎖이었다. 또한, 각각의 경우 IFN 또는 IFN 변이체 융합 단백질 구축물로서 분석되는 동일한 항체 클론을 사용하여 CD38과의 임의의 상호작용을 차단하였다.
도 15는 자유 야생형 IFNα2b(IFNα)(서열번호 3) 대 CD38 항체 G005(De Weers et al. (미국 특허 제7829673호))의 C 말단에 융합된 야생형 IFNα2b의 부정확한 활성을 보여준다. 후자 융합 단백질 구축물(G005-HC-L0-IFNα IgG4)은 IgG4:카파 동종형의 융합 단백질 구축물이었고, 중쇄의 C 말단과 IFNα의 제1 잔기 사이에 개재 연결제를 갖지 않았고 서열번호 150(중쇄) 및 134(경쇄)에 의해 기재되어 있다. 도 15에 나타낸 바와 같이, 항-CD38 항체-비-약화된 IFNα2b 융합 단백질 구축물은 부정확성 분석에서(예를 들면, CD38 표적화의 부재 하에서) 자유 IFNα2β보다 27배(19.5/0.726 = 27) 덜 강력하였다. 도 16은 항-CD38 항체가 ARP-1 세포주 상에서 고도로 발현된 CD38에 결합하도록 허용된 "정확성 (ARP1) 분석"에서 상기 2개의 구축물들 사이의 비교를 보여준다. G005-HC-L0-IFNα IgG4 융합 단백질 구축물은 추정컨대 CD38+ 골수종 세포에게로의 IFN의 표적화된 전달로 인해 자유 IFNα2b보다 3.6배(14.7/4.08 = 3.6) 더 강력하였다. 따라서, G005-HC-L0-IFNα IgG4 융합 단백질 구축물은 97(27 x 3.6 = 97; 표 25)의 항원 특이성 지수(ASI)를 갖는다.
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Figure 112019107543611-pat00036
Figure 112019107543611-pat00037
항-CD20-IFNα 융합 단백질 구축물의 경우 관찰된 바와 같이 ASI가 증가될 수 있는지를 확인하기 위해, 항-CD38-IFNα 융합 단백질 구축물의 IFN 부분을 돌연변이로 약화시켜 여러 변이체들을 구축하였다. 다수의 상이한 약화 돌연변이들을 G005 또는 다른 CD38 단일클론 항체와 관련하여 만들었다. 또한, 상이한 IgG 동종형들(IgG1 및 IgG4) 및 연결제 길이(L0, 연결제 부재; L6, 6 아미노산 연결제(SGGGGS, 서열번호 132))를 갖는 구축물들을 제조하였다. 부정확성 분석 및 (Daudi 및 ARP-1을 사용하는) 2종의 정확성 분석(둘다 상세히 전술되어 있음)을 수행하였고, 결과는 도 17 내지 38에 제시되어 있고 표 25 내지 33에 요약되어 있다. 하기 논의는 이들 표(이들 전부가 도 17 내지 38로부터 유도됨)의 데이터를 참고하여 이들 결과를 요약한다.
표 26은 R144A 약화 돌연변이를 갖는 IFNα에 중쇄의 C 말단을 통해 다양한 입체구조로 융합된 CD38 항체 G005를 특징규명한다. 이 표의 예는 IgG1 및 IgG4 동종형의 예이고, 항체 중쇄와 IFN 사이에 연결제를 갖지 않거나(L0) 개재 6 아미노산 연결제(L6)를 갖는다(서열번호 134(경쇄)와 각각 조합된 서열번호 138, 140, 152 및 146(중쇄)으로 구성됨). 모든 경우들에서, 융합 단백질 구축물은 항원 음성 iLite 세포에 대한 현저히 감소된 효능을 가졌지만(자유 IFNα에 비해 8,300배 내지 100,000배의 감소), 자유 IFNα가 나타내는 CD38 양성 세포(Daudi)에 대한 효능을 실질적으로 유지하였다. 예를 들면, G005-HC-L0-IFNα(R144A) IgG4 구축물(서열번호 152(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨)은 항원 음성 세포에 대해 자유 야생형 IFNα보다 105배 더 낮은 효능을 갖지만, 항원 양성 세포에 대한 그의 효능은 자유 야생형 IFNα에 비해 단지 3.5배(2.7/0.77 = 3.5) 감소된다(표 26). 이것은 이 융합 단백질 구축물에 대한 29,000의 항원 특이성 지수(ASI)를 제공한다.
Figure 112019107543611-pat00038
표 27은 연결제 없이 또는 L6 연결제와 함께 IgG1 또는 IgG4 동종형의 동일한 G005 항체를 갖는 구축물(서열번호 134(경쇄)와 각각 조합된 서열번호 142, 144 및 148(중쇄)로 구성됨)로서 또 다른 IFNα 약화 돌연변이 A145G를 사용하는 예를 보여준다. 예를 들면, G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4 구축물(서열번호 148(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨)은 20,000의 ASI를 보였다.
Figure 112019107543611-pat00039
표 28은 돌연변이된 IFNα가 개재 연결제 없이 또는 L6 연결제에 의해 중쇄보다는 경쇄에 부착되어 있는 예(서열번호 135(중쇄)와 각각 조합된 서열번호 210 또는 208(경쇄)로 구성됨)를 보여준다. 두 경우에서, 융합 단백질 구축물은 각각 5,900 및 7,200의 높은 ASI를 나타내었다.
Figure 112019107543611-pat00040
표 29 및 30은 동일한 융합 단백질 구축물들에 대한 ASI를 나타내되, CD38+ 세포에 대한 활성을 측정하기 위해 대안적인 세포주(ARP-1, 골수종)를 사용한다. 이 방법을 이용하였을 때, 이들 융합 단백질 구축물들에 대한 ASI는 1,200 내지 55,000이었다.
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G005-HC-L0-IFNα IgG4 융합 단백질 구축물과 관련하여 IFNα의 돌연변이된 버전의 다수의 다른 예들이 표 25에 기재되어 있다. 이들 돌연변이체들의 대다수(A, S, E, G, H, N, Q, T, Y, I, L 또는 V로 돌연변이된 R144(서열번호 134(경쇄)와 각각 조합된 각각 서열번호 152, 172, 156, 158, 160, 168, 170, 174, 178, 162, 166 또는 176(중쇄)으로 구성됨), 및 G, D, H, I, K, L, N, Q, R 또는 Y로 돌연변이된 A145(서열번호 134(경쇄)와 각각 조합된 각각 서열번호 184, 180, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198 또는 206(중쇄)으로 구성됨))는 자유 야생형 IFNα에 비해 IFNα 활성의 상당한 약화를 보였다. 이와 관련하여, A145V 돌연변이체 및 A145S 돌연변이체는 인식가능한 약화를 보이지 않았다. IFNα의 이들 점 돌연변이된 약화된 버전들 중 임의의 버전이 항체 융합 단백질 구축물로서 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 IFN 변이체들은 보다 높은 ASI를 보이기 때문에 바람직할 수 있다. 다른 고려사항, 예컨대, 발현 수준, 면역원성, 생체물리학적 특성 등도 최적 유용성에 대해 구축물을 평가하는 데에 있어서 고려될 수 있다. 본 명세서에 기재된 다수의 IFNα 변이체들 중 항체 융합 단백질 구축물과 관련하여 높은 ASI를 발생시키는 것으로 여기서 밝혀진 IFNα 변이체들은 R144A, R144S, R144T, R144Y, R144I, R144L, R145G, R145D, R145H, R145Y(표 25), R33A+YNS(서열번호 286(중쇄) 및 276(경쇄)을 포함하는 구축물에서 예증됨), R33A(서열번호 436(중쇄) 및 276(경쇄)을 포함하는 구축물에서 예증됨) 및 R144A+YNS(예컨대, 서열번호 288(중쇄) 및 276(경쇄)을 포함하는 구축물에서 예증됨)를 포함한다.
서열번호 182(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성된 구축물 내의 A145E 돌연변이에 비해 서열번호 180(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성된 구축물 내의 A145D의 돌연변이는 예상되지 않은 결과를 생성하였다. 상기 두 구축물들이 단일 메틸렌 기에 의해서만 구별되는 유사한 아미노산 서열을 갖지만, 이들은 IFNα의 비-표적화된 활성에 대한 현저히 상이한 효과를 보였다. A145E 돌연변이는 IFNα 활성에 최소한의 영향을 미쳤으나, A145D 돌연변이는 (20,000배까지) 활성을 대폭 감소시켰고 높은 ASI(9,840)를 갖는 구축물을 발생시켰다.
항-CD38 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 다른 예는 표 31 내지 33에 제시되어 있다. G005 항체 구축물 이외에, 이들 표는 일부 신규 항체들에 기초한 항-CD38 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물에 대한 정확한 활성, 부정확한 활성 및 ASI를 보여준다. IFNα A145D 또는 R144A 돌연변이를 갖는 이들 항체들의 융합 단백질 구축물들은 하기 구축물들을 포함한다:
서열번호 248(중쇄) 및 서열번호 242(경쇄)로 구성된 X910/12-HC-L0 IFNα(A145D) IgG4;
서열번호 246(중쇄) 및 서열번호 242(경쇄)로 구성된 X910/12-HC-L0 IFNα(R144A) IgG4;
서열번호 256(중쇄) 및 서열번호 250(경쇄)으로 구성된 X913/15-HC-L0 IFNα(A145D) IgG4;
서열번호 254(중쇄) 및 서열번호 250(경쇄)으로 구성된 X913/15-HC-L0 IFNα(R144A) IgG4;
서열번호 232(중쇄) 및 서열번호 226(경쇄)으로 구성된 X355/02-HC-L0 IFNα(A145D) IgG4;
서열번호 230(중쇄) 및 서열번호 226(경쇄)으로 구성된 X355/02-HC-L0 IFNα(R144A) IgG4;
서열번호 240(중쇄) 및 서열번호 234(경쇄)로 구성된 X355/07-HC-L0 IFNα(A145D) IgG4;
서열번호 238(중쇄) 및 서열번호 234(경쇄)로 구성된 X355/07-HC-L0 IFNα(R144A) IgG4;
서열번호 262(중쇄) 및 서열번호 258(경쇄)로 구성된 R5D1-HC-L0 IFNα(A145D) IgG4;
서열번호 268(중쇄) 및 서열번호 264(경쇄)로 구성된 R5E8-HC-L0 IFNα(A145D) IgG4; 및
서열번호 274(중쇄) 및 서열번호 270(경쇄)으로 구성된 R10A2-HC-L0 IFNα(A145D) IgG4.
이들 융합 단백질 구축물들은 모두 3,820(X910/12-HC-L0-IFNα(R144A) IgG4) 내지 166,000(X355/02-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4)의 높은 ASI를 보였다.
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Figure 112019107543611-pat00044
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상기 실시예들은 CD20(서열번호 430) 또는 CD38(서열번호 131)을 표적화하는 항체에 부착되어 있는, 돌연변이되고 약화된 형태의 IFNα가 항원 음성 비-표적 세포에 대한 IFN 신호전달보다 항원 양성 표적 세포에 대한 IFN 신호전달에 있어서 여러 자릿수 더 큰 효능을 보인다는 것을 입증한다. 하기 결과는 약화된 IFNα를 2개의 다른 항원, 즉 CD138 및 클래스 I MHC에 표적화하는 항체를 사용하는 추가 예를 제공한다.
신데칸(Syndecan)-1로서도 지칭되는 CD138(서열번호 432)은 부착 분자로서 기능하는 것으로 생각되는 헤파린 설페이트 프로테오글리칸이다. 이 분자는 대다수의 다발 골수종 세포들 상에서 발현된다(Dhodapkar, Blood; 91: 2679, 1998). 돌연변이되고 약화된 IFNα 및 CD138 표적화 항체 nBT062(Ikeda, Clin Can Res., 15:4028, 2009; USPTO 제0090175863호, 서열번호 330(중쇄) 및 326(경쇄)으로 구성됨)로 구성된 융합 단백질 구축물을 발생시켰다. 도 39에 나타낸 바와 같이, 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물처럼 이 융합 단백질 구축물은 다발 골수종 세포(ARP-1, 정확성 분석)에 대해 비-표적화된 동종형 융합 단백질(항체 2D12에 기초함)보다 훨씬 더 높은 항증식 효능을 보였다. 도 39는 28 pM 농도(시험된 4번째로 가장 높은 농도)의 nBT062-HC-L0-IFNα(A145D)가 ARP-1 골수종 세포주에 대해 6 nM(시험된 가장 높은 농도)의 동종형-HC-LO-IFNα(A145D) 단백질보다 더 높은 항증식 활성을 보인다는 것을 보여준다.
암을 치료하는 항체 치료를 위한 잠재적 표적으로서 기재되어 있는 또 다른 항원은 클래스 I MHC이다(예를 들면, 문헌(Stein, Leuk. Lymphoma 52(2):273-84, 2011) 참조). 이 표적과 관련하여 본 발명을 적용할 수 있는지를 확인하기 위해, ATCC(HB95)로부터 항체 W6/32(Barnstable et al. (1978), Cell 14:9-20)를 수득하였다. 이 항체는 인간 HLA A, B 및 C 분자 상의 단일형 결정인자와 반응한다. SMART RACE cDNA 증폭 키트(클론텍, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재) 및 마우스 Ig-프라이머 세트(노바겐/이엠디 케미칼스(Novagen/EMD), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)를 사용하여 항체 가변 영역을 클로닝하고 서열분석하였다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 각각 서열번호 411 및 410으로서 제시되어 있다. A145D 돌연변이를 갖는 IFNα에 융합된, 뮤린 가변 영역 및 인간 IgG4 카파 불변 영역을 갖는 HB95의 키메라 버전(HB95-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4, 서열번호 316(중쇄) 및 312(경쇄)로 구성됨)을 발현시키고, 그의 활성을 동일한 IFNα 돌연변이체에 동일한 방식으로 융합된 동종형 대조군 항체(동종형-HC-LO-IFNα(A145D) IgG4, 이때 동종형 가변 영역은 항체 2D12로부터 유래됨)와 비교하였다. "정확성 (ARP-1)" 분석을 CD38-표적화된 항체에 대해 전술된 바와 같이 수행하였다(ARP-1은 클래스 I MHC 양성 세포임). 결과는 도 40a에 제시되어 있다. 클래스 I MHC-표적화된 약화된 IFNα는 동일한 세포에 대해 동종형 대조군-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물보다 여러 자릿수 더 높은 효능(야생형 IFNα의 약 9배(139/16 = 8.7) 이내의 효능)을 보인다. HB95-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4는 100 pM 미만의 유의한 활성을 보인 반면, 동종형-HC-LO-IFNα(A145D) IgG4는 6 nM에서 조차도 유의한 활성을 보이지 않는다.
도 40b는 항체 단편이 전장 항체를 대신할 수 있고 유사한 성질, 즉 높은 ASI를 제공한다는 것을 입증한다. 이 도면은 ARP-1 세포의 증식에 대한 다양한 Fab-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 효과를 보여준다. 2개의 비-ARP-1 표적화된 구축물, 즉 "팔리비주맙-HC-L6-IFNα(A145D) Fab"(서열번호 298(중쇄) 및 290(경쇄)으로 구성됨) 및 "2D12-HC-L6-IFNα(A145D) Fab"(서열번호 356(중쇄) 및 344(경쇄)로 구성됨)는 이 세포주에 대한 매우 낮은 효능을 보인다(2,410 내지 17,000의 EC50). 대조적으로, 융합 단백질 구축물의 Fab 부분이 세포 표면 항원(이 경우 클래스 I MHC)을 표적화할 때, 융합 단백질 구축물 "HB95-HC-L6-IFNα(A145D) Fab"(서열번호 320(중쇄) 및 312(경쇄)로 구성됨)의 경우 효능은 자유 야생형 IFNα보다 훨씬 더 높다. 항원-표적화된 약화된 구축물은 비-표적화된 약화된 구축물보다 2,760배 내지 19,450배 더 강력하다.
표적화된 약화된 IFNα의 항바이러스 활성
IFNα의 항바이러스 활성은 잘 공지되어 있고, 재조합 IFNα는 FDA에 의해 C형 간염 바이러스 감염의 치료용으로 승인받았다. 클래스 I MHC 양성을 보이는 A549 세포에 대한 EMC 바이러스의 세포변성 활성에 대한 숙주 세포 표면-표적화된 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물 대 비-표적화된 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 효과를 비교하였다.
방법:
문헌(Rubinstein, J. Virol. 37, 755-8, 1981)에 기재된 바와 같이 세포변성 효과 억제(CPE) 분석을 이용하여 IFN 활성을 측정하였다. 요약하건대, 웰 당 104개의 인간 선암종 A549 세포(ATCC, 미국 칸사스주 마나사스 소재)를 시험 샘플 또는 IFN(인간 IFN-α2A)과 함께 밤새 항온처리하였다. 그 다음, 세포를 48시간 내지 56시간 동안 EMC 바이러스로 챌린지한 후, 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 시각적 CPE 확인을 수행한 후, 크리스탈 바이올렛의 가용화 및 570 nm에서의 흡광도 측정을 수행하였다. 가변 기울기를 갖는 4-파라미터 S자형 피트(그래프패드 프리즘)를 이용하여 비-선형 회귀 분석을 수행하였다. 1 유닛의 IFNα 활성은 세포변성 효과를 50%까지 감소시키는 데에 요구되는 인터페론의 양으로서 정의된다. 유닛은 국립보건원에 의해 제공된, 인간 IFNα2에 대한 국제 참조 표준에 대하여 결정된다(문헌(Pestka, S. "Interferon Standards and General Abbreviations," in Methods in Enzymology (S. Pestka, ed.), Academic Press, New York vol 119, pp. 14-23, 1986) 참조). 이 분석에서 시험된 샘플들은 IFNα(인트론 A, 역삼각형), HB95-HC-L0-IFNα(R145D) IgG4로서 표기된 항-MHC 클래스 I-표적화된 약화된 IFNα(폐쇄된 사각형), 및 동종형 대조군(2D12)-약화된 IFNα(동종형-HC-LO-IFNα(R145D) IgG4; 삼각형)이었다. 데이터는 생존력 대 IFNα 몰 당량으로서 작도되어 있다.
결과:
결과는 도 41에 제시되어 있다. 이 분석에서, IFNα는 0.18 pM의 EC50을 보이면서, 예상된 바와 같이 바이러스에 의해 유도된 세포변성 세포 사멸(CPE)로부터 A549 세포를 보호한다. R145D 돌연변이를 IFNα 내로 도입하는 것(및 상기 IFNα를 A549 세포에 결합하지 않는 항체에 부착시키는 것)은 그의 항바이러스 효능을 108,000배(19,461/0.18 = 108,167)까지 감소시킨다. 대조적으로, 동일한 돌연변이체 IFN을 A549 표적화 항체(HB95)에 부착시킴으로써 효능을 약 17,000배(19,461/1.15 = 16,923)까지 증가시킨다. 이것은 16,900(19,461/1.15 = 16,922)의 ASI에 상응한다.
표적화된 약화된 IFNβ
IFNβ가 다양한 유형의 암세포들에 대한 항증식 활성을 갖는다는 것도 다수의 공개문헌들(상기 참조)에서 밝혀져 있다. 따라서, 항-CD38 항체(G005)와 IFNβ(서열번호 91) 사이의 융합 단백질 구축물 G005-HC-L0-IFNβ IgG4(서열번호 212(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨)뿐만 아니라 IFNβ 효능을 감소시키는 것으로 공지된 단일 점 돌연변이(R35A)를 보유한다는 점을 제외하고 동일한 구축물(서열번호 214(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨)을 제조하였다. 상기 두 구축물들에서, 발현 수율 및 생성물 균질성을 개선하기 위해 IFNβ의 위치 17에서 짝을 형성하지 않은 시스테인을 세린으로 돌연변이시켰다. 도 42는 항체-보조된 표적화가 없는 조건 하에서의 이들 3개의 단백질들의 활성을 보여준다(iLite 키트를 사용한 "부정확성 분석"). 이 분석에서, IgG를 IFNβ의 N 말단에 부착시키는 것은 그의 효능을 72배(57.6/0.799 = 72)까지 약화시킨다. 이 융합 단백질 구축물 내에서 R35A 돌연변이를 만듬으로써 상기 융합 단백질 구축물이 자유 야생형 IFNβ보다 20,150배(16,100/0.799 =20,150) 덜 강력하도록 그의 효능을 280배(16,100/57.6 = 280)까지 더 감소시킨다. 현저히 대조적으로, 도 43은 CD38 항체가 IFNβ를 세포로 표적화할 수 있는 조건 하에서 이들 3개의 단백질들의 효능이 상당히 유사하다는 것을 보여준다. 이 분석에서, 항체-약화된 IFNβ 융합 단백질 구축물(G005-HC-L0-IFNβ(R35A) IgG4)은 항체-비-약화된 IFNβ 융합 단백질 구축물보다 단지 1.4배(46.9/32.7 = 1.4) 덜 강력하고 자유 야생형 IFNβ보다 단지 4.5배(46.9/10.5 = 4.5) 덜 강력하다. 이 데이터는 표 34에 요약되어 있다. 이것은 항체-IFN 융합 단백질 구축물의 일부인 인터페론 내의 약화 돌연변이가 IFNα에 대해 관찰된 바와 같이(표 20) 비-표적화된 세포 대 표적화된 세포에 불균형적으로 영향을 미칠 수 있다는 놀라운 발견이 IFNβ의 경우에도 적용된다는 것을 입증한다. 항-CD38-IFNβ 융합 단백질 구축물의 본 실시예에서, 약화 돌연변이는 항체가 IFN을 표적 세포로 향하게 할 수 있는 조건 하에서 단지 1.4배까지 효능을 감소시킨 반면, 융합 단백질 구축물이 세포 표면 항원을 표적화할 수 없는 세포의 경우 280배까지 효능을 감소시켰다. 그 결과, 본 실시예에서 항체-약화된 IFNβ 융합 단백질 구축물은 4,630의 ASI를 보인다(표 34). R35A 돌연변이에 대한 대안으로서 IFNβ 내의 R147A 돌연변이는 자유 IFNβ보다 유의하게 더 높은 ASI를 갖는 항체-IFNβ 융합 단백질 구축물을 생성한다는 것도 발견하였다(데이터는 제시되어 있지 않음). 하기 실시예는 이 "선택적 약화"가 IFNα 및 INFβ와 구조적으로 무관한 리간드, 즉 IL-4 및 IL-6을 사용한 경우에서도 관찰될 수 있다는 것을 보여줄 것이다.
Figure 112019107543611-pat00046
인터류킨-4(IL-4)
IL-4는 T 헬퍼 세포 발생을 Th1로부터 벗어나 Th2 쪽으로 편향시키는 능력을 비롯한 다수의 생리학적 활성을 갖는 나선형 다발 사이토카인이다. Th1 세포가 일부 자가면역 환경에서 병리학적 역할을 수행하기 때문에, T 헬퍼 세포 발생을 Th1로부터 벗어나게 하기 위해, 즉 "Th1 방향전환"을 일으키기 위해 IL-4를 사용하는 것이 치료적으로 유리할 수 있다. 다른 유형의 세포에 대한 IL-4의 활성과 관련된 부작용을 피하기 위해, IL-4를 돌연변이시켜 그의 활성을 약화시킨 후 상기 IL-4가 활성화된 (바람직하게는 최근에 활성화된) 헬퍼 T 세포로 향하게 하는 항체에 상기 약화된 IL-4를 부착시키는 것이 유리할 것이다. 이 목적을 위해 선택된 항체는 문헌(Iwai et.al., Immunol Lett. 83:215-20, 2002)에 기재된 마우스 항-인간 PD-1 클론인 J110이었다. PD-1(서열번호 431)은 최근에 활성화된 Th0 세포 상에서 발현된다.
J110 항체(뮤린 가변 영역 및 인간 IgG1:카파 불변 영역; J110 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 각각 서열번호 409 및 408로서 제시되어 있음)를 인간 IL-4(서열번호 119)에 융합시켰는데, 이때 후자는 개재 6 아미노산 연결제인 L6(SGGGGS, 서열번호 132)에 의해 중쇄의 C 말단에 부착되어 있다. 이 J110-HC-L6-IL4 IgG1 단백질(서열번호 304(중쇄) 및 300(경쇄)으로 구성됨) 이외에, IL-4 성분 내에 단일 치환을 갖는 이의 변이체인 J110-HC-L6-IL-4(R88Q) IgG1(서열번호 306(중쇄) 및 300(경쇄)으로 구성됨)을 제조하였다. IL-4 내의 R88Q 돌연변이는 시험관내에서 IL-4의 효능을 감소시킨다고 보고되어 있다(Kruse, EMBO Journal vol.12 no.13 pp.5121-5129, 1993).
방법:
주로 HEK-Blue IL4/IL13 세포주의 제조자에 의해 기재된 바와 같이 "부정확성 (HB-IL4) 분석"을 수행하였다. HEK-Blue™ IL-4/IL-13 세포는 IL-4에 의해 유도되는 STAT6 경로의 활성화를 모니터링하기 위해 특별히 디자인된다. 인간 STAT6 유전자를 HEK293 세포 내로 도입하여 전체 활성 STAT6 신호전달 경로를 수득함으로써 상기 세포를 발생시켰다. HEK-Blue™ IL-4/IL-13 세포는 4개의 STAT6 결합 부위에 융합된 IFNβ 최소 프로모터의 조절 하에서 레포터 유전자인 분비된 배아 알칼리성 포스파타제(SEAP)를 안정하게 발현한다. HEK-Blue™ IL-4/IL-13 세포에서의 STAT6 경로의 활성화는 SEAP 레포터 유전자의 발현을 유도한다. 그 다음, SEAP는 배지 내로 분비되고 비색 시약 QUANTI-Blue™의 사용을 통해 정량될 수 있다. 요약하건대, HEK-Blue IL4/IL13 세포(인비보겐(Invivogen), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재, cat# hkb-stat6)를 해동시키고 DMEM 배지(메디아텍, 미국 버지니아주 마나사스 소재, cat# 10-013-CV) + 열 불활성화된 10% FBS(하이클론, 미국 유타주 로간 소재, cat# SH30070.03)(HI FBS)에서 배양하였다. 1회 계대배양 후, 10 ㎍/㎖ 블라스티시딘(인비보겐, cat# ant-bl-1) 및 100 ㎍/㎖ 제오신(Zeocin)(인비보겐, cat# ant-zn-1)을 배양 배지에 첨가하였다. 1회 이상의 계대배양 후, 세포를 60% 내지 80% 전면생장률에 도달하게 한 후, 세포 스트립퍼(Stripper)(메디아텍, cat# 25-056-C1)로 탈착시켰다. 세포를 DMEM + HI FBS로 2회 세척하고 세포의 수를 세었다. 세포를 DMEM + HI FBS 중의 2.8 x 105개 생존 세포/㎖의 밀도로 조절하고, 평저 96웰 조직 배양 플레이트(이하, "실험 플레이트") 내로 웰 당 180 ㎕씩 분취하였다. 그 다음, DMEM + HI FBS 내로 희석된 IL-4 또는 융합 단백질 구축물을 웰 당 20 ㎕씩 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 내지 24시간 동안 항온처리하였다. QUANTI-Blue(인비보겐, cat# rep-qb1)를 제조자의 설명서에 따라 제조하였다. QUANTI-Blue(160 ㎕)를 평저 플레이트(이하, "분석 플레이트")의 각각의 웰 내로 분취하였다. 그 다음, 실험 플레이트로부터 웰 당 40 ㎕의 상청액을 분석 플레이트로 옮겼다. 그 다음, 분석 플레이트를 37℃에서 1시간 내지 3시간 동안 항온처리하였다. 630 nm에서 분석 플레이트 흡광도를 퍼킨-엘머의 모델 1420-41 빅터 3V 멀티레이블 카운터 상에서 판독하였다. 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 분석하였다.
IFN-γ의 발현에 의해 정의된 바와 같이 Th1 표현형의 세포인 CD4+ T 세포의 백분율을 모니터링하기 위해 "정확성 (Th1 방향전환) 분석"을 디자인하였다. 이로써, Th1 방향전환은 IFN-γ 양성 CD4 T 세포의 감소에 의해 정량된다. 상기 분석을 다음과 같이 수행하였다: 1.0 ㎍/107개 비드의 항-인간 CD3 엡실론 항체(알앤드디 시스템스(R&D Systems), 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재, cat# MAB1OO), 1.0 ㎍/107개 비드의 항-인간 CD28 항체(알앤드디 시스템스, cat# MAB342) 및 3 ㎍/107개 비드의 인간 IgG(알앤드디 시스템스, cat# 1-001-A)를 사용하여 "적재된" 다이나비드(M450 에폭시 비드, 인비트로겐 다이날(Invitrogen Dynal), 노르웨이 오슬로 소재, cat# 140.11)를 제조자에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다. PBMC를 스탠포드 혈액 센터(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로부터 입수하였다. 무경험 CD4+ 키트(밀테니이 바이오텍(Miltenyi Biotech), cat# 130-094-131)를 제조자의 설명서에 따라 사용하여 백혈구 감소 시스템(LRS) 원뿔로부터 무경험 CD4+ T 세포를 정제하였다. 1.3 ㎖의 RPMI 1640(메디아텍, cat# 10-040-CV) + 10% HI FBS + 100 유닛/㎖ IL-2(펩프로텍, cat# 200-02)(이하, 배지-Q로서 지칭됨) 중의 총 4.0 x 105개 정제된 무경험 CD4+ T 세포를 24웰 조직 배양 플레이트(이하, "실험 플레이트")의 각각의 웰에 분취하였다. 그 다음, 웰 당 4.0 x 105개의 "적재된" 다이나비드를 첨가하였다. IL-12(펩프로텍, cat# 200-12)를 배지-Q 내로 희석하고, 100 ㎕를 적절한 웰에 첨가하여 10 ng/㎖의 최종 농도를 제공하였다. 융합 단백질 구축물 또는 IL-4를 배지-Q 내로 희석하고, 100 ㎕를 적절한 웰에 첨가하였다. 배지-Q를 적절한 웰에 첨가하여 각각의 웰의 총 부피가 1.5 ㎖에 도달하게 하였다. 실험 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5일 동안 항온처리하였다. 5일째 날 아침, 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)를 50 ng/㎖의 최종 농도로 모든 웰에 첨가하고, 이오노마이신도 1.0 ㎍/㎖의 최종 농도로 모든 웰에 첨가하였다. 브레펠딘(Brefeldin) A를 배양물 ㎖ 당 1.0 ㎍의 최종 농도로 첨가하였다. 실험 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 최소 4시간 동안 항온처리하였다. 그 다음, 실험 플레이트의 각각의 웰의 부피의 대략 1/3을 회수하고 전술된 키트와 함께 공급된 설명서에 따라 상기 키트와 함께 공급된 시약을 사용하여 세포내 유세포측정용으로 준비하였다. AF647(eBiosciences.com, cat# 51-7319-42)에 접합된 항-인간 인터페론-γ 항체를 사용하여 세포를 세포내 인터페론-γ에 대해 염색하였다. 셀 퀘스트(Cell Quest) 소프트웨어를 이용하여 벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson) FACSort 상에서 유세포측정으로 샘플을 분석하였다. 플로조(FloJo) 소프트웨어를 이용하여 획득된 샘플을 분석하였고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 데이터를 그래프로 작도하였다.
결과:
항체-기초 표적화의 부재 하에서, "부정확성 (HB-IL4) 분석"에 의해 측정되었을 때, IL4는 1.26 pM의 EC50을 보였다(도 44; 표 35). IL4에의 IgG1의 부착(예를 들면, 야생형 인간 IL-4 서열이 개재 연결제 L6에 의해, PD-1을 인식하는 키메라 J110 항체의 C 말단에 부착되어 있는 구축물 J110-HC-L6-IL4 IgG1)은 효능을 5.46배(6.88/1.26 = 5.46)까지 감소시켰다. R88Q 점 돌연변이를 이 구축물의 IL-4 부분 내로 도입함으로써 효능을 자유 IL-4의 35,600배(44,800/1.26 = 35,555) 미만까지 더 감소시켰다. 제2 항체-IL-4(R88Q) 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IL4(R88Q) IgG1, 서열번호 358(중쇄) 및 344(경쇄)로 구성됨)은 유사한 효능을 보였다. 이 실험에서 사용된 동종형 항체는 2D12이었다.
Figure 112019107543611-pat00047
"정확성 (Th1 방향전환) 분석" 결과는 도 45에 제시되어 있다. 무경험(Th0) CD4 세포의 활성화는 PD-1 발현을 유도하므로, 항-PD1-IL-4 융합 단백질 구축물은 IL-4를 이들 세포에 표적화할 수 있다. 이 분석에서, 자유 야생형 IL-4는 11.4 pM의 EC50을 보인다. 놀랍게도, "부정확성 (HB-IL4) 분석"에서 자유 야생형 IL-4보다 35,600배 덜 강력한 항-PD1-약화된 IL-4 융합 단백질 구축물(J110-HC-L6-IL4 (R88Q) IgG1)은 이 정확성 분석에서 거의 IL-4만큼 강력하였다(4분의 1배만큼 강력함; 11.4/46.1 = 0.25). 비-약화된 PD-1 표적화된 융합 단백질 구축물(J110-HC-L6-IL4 IgG1)은 약화된 형태보다 단지 약간 더 강력하였다(1.45배 더 강력함; 46.1/31.8 = 1.45). 비-표적화된 약화된 IL-4 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IL4 R88Q) IgG1은 표적화된 약화된 융합 단백질 구축물보다 유의하게 덜 강력하였지만, 그의 효능은 이 실험에서 EC50을 정확히 측정하기에는 너무 낮았다.
인터류킨-6(IL-6)
IL-6(서열번호 123)은 상이한 유형의 세포들에 대한 다수의 활성을 갖고 다른 활성을 희생하면서 이들 활성들 중 일부 활성을 활용하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, (예를 들면, IL-4 표적화를 이용한 상기 실시예에서와 같이, 항-PD1 항체에의 부착을 통해) 새로 활성화된 CD4+ T 세포를 표적화함으로써 T 헬퍼 세포 집단을 Treg 경로로부터 벗어나 Th17 경로 쪽으로 이동시킬 수 있다. 이것은 암 환자에게 유리할 수 있다.
방법:
IL-6에 의한 JAK-STAT 경로의 활성화를 모니터링하는 조작된 레포터 세포주인 HEK-Blue™ IL-6 세포(인비보겐, cat# hkb-il6)를 사용하여 "IL-6 생체분석"을 수행하였다. 이들 세포들은 인간 IL-6R 유전자를 HEK293 세포 내로 도입함으로써 발생되었다. 또한, STAT3 결합 부위에 융합된 IFNβ 최소 프로모터의 조절 하에서 SEAP를 발현하는 레포터 유전자를 사용하여 세포를 추가로 형질감염시켰다. 이들 세포들에서, IL-6은 STAT3의 활성화를 자극하고 SEAP의 분비를 이끌어낸다. 그 다음, SEAP는 SEAP 검출 배지 QUANTI-Blue™를 사용할 때 모니터링된다. 상기 분석을 본질적으로 제조자(인비보겐)의 설명서에 따라 수행하였다. 요약하건대, HEK-Blue IL-6 세포를 해동시키고 DMEM(메디아텍, 미국 버지니아주 마나사스 소재, cat# 10-013-CV) + 열 불활성화된 10% FBS(하이클론, 미국 유타주 로간 소재, cat# SH30070.03)(HI FBS)에서 배양하였다. 1회 계대배양 후, 200 ㎍/㎖의 하이그로골드(HygroGold)(인비보겐, cat# ant-hg-1) 및 100 ㎍/㎖의 제오신(인비보겐, cat# ant-zn-1)을 배양 배지에 첨가하였다. 1회 이상의 계대배양 후, 세포를 60% 내지 80% 전면생장률에 도달하게 한 후, 세포 스트립퍼(메디아텍, cat# 25-056-C1)로 탈착시켰다. 그 다음, 세포를 DMEM + HI FBS로 2회 세척하고 세포의 수를 세었다. 세포를 DMEM + HI FBS 중의 2.8 x 105개 생존 세포/㎖의 밀도로 조절하고, 평저 96웰 조직 배양 플레이트(이하, "실험 플레이트") 내로 웰 당 180 ㎕씩 분취하였다. 그 다음, DMEM + HI FBS 내로 희석된 IL-6 또는 융합 단백질 구축물을 웰 당 20 ㎕씩 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 내지 24시간 동안 항온처리하였다. 그 다음, 제조자의 설명서에 따라 제조된 QUANTI-Blue(인비보겐, cat# rep-qb1)를 평저 플레이트(이하, "분석 플레이트")의 각각의 웰 내로 분취하였다(웰 당 160 ㎕). 그 다음, 실험 플레이트로부터 웰 당 40 ㎕의 상청액을 분석 플레이트의 웰로 옮겼다. 분석 플레이트를 37℃에서 1시간 내지 3시간 동안 항온처리하였다. 630 nm에서 분석 플레이트 흡광도를 퍼킨-엘머의 모델 1420-41 빅터 3V 멀티레이블 카운터 상에서 판독하였다. 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 분석하였다.
높은 항원 특이성 지수(ASI)가 달성될 수 있도록 IL-6이 약화되고 표적화될 수 있는지를 시험하기 위해, (전술된 바와 같이 인간 클래스 I MHC 항원에 결합하는) HB95 항체 대 (마찬가지로 전술된) 동종형 대조군 항체 2D12를 사용하여 N 말단에서 16-머(mer) 연결제(L16, SGGGGSGGGGSGGGGS, 서열번호 133)를 보유하는 IL-6을, 클래스 I MHC를 표적화하는 항체에 융합시켰다. 비-표적화 동종형 대조군 융합 단백질 구축물인 2D12-HC-L16-IL6 IgG1(서열번호 360(중쇄) 및 344(경쇄)로 구성됨)을 전술된 "IL-6 생체분석"에서 자유 IL-6과 비교하였다(도 46). 항체 융합체는 자유 IL-6보다 약 10배(10.9/1.04 = 10.5) 더 낮은 효능을 보였다. R179E 돌연변이(IL-6의 효능을 감소시키는 것으로 공지되어 있음; Kalai, Blood 89(4): 1319-33, 1997))를 이 융합 단백질 구축물 내로 도입함으로써, 발생된 구축물(2D12-HC-L16-IL6(R179E) IgG1, 서열번호 362(중쇄) 및 344(경쇄)로 구성됨)은 더 약화되어, 자유 야생형 IL-6보다 79,400배(82,600/1.04 = 79,400) 더 낮은 효능을 보였다. 대조적으로, 약화된 IL-6이 HEK-Blue™ IL-6 세포 상의 항원(클래스 I MHC)에 결합하는 항체(HB95)에 부착되었을 때(HB95-HC-L16-IL-6(R179E) IgG1, 서열번호 324(중쇄) 및 312(경쇄)로 구성됨), 효능은 비-표적화된 항체-약화된 IL-6 융합 단백질 구축물에 비해 953배(82,600/86.7 = 953)까지 증가되었다. 이 효능은 표적화된 야생형 IL-6 융합 단백질 구축물(HB95-HC-L16-IL6 IgG1, 서열번호 322(중쇄) 및 312(경쇄)로 구성됨)의 효능보다 단지 6.99배(86.7/12.4 = 6.99) 더 낮다. 다시 말해, 항체-항원 표적화의 부재 하에서 항체-IL-6 융합 단백질과 관련하여, R179E 돌연변이는 IL-6 효능을 표적화의 존재 하에서의 단지 6.99배에 비해 7,580배(82,600/10.9 = 7,580)까지 감소시킨다.
항체-표적화된 약화된 IFNα의 생체내 연구
본 발명의 항체-약화된 리간드 융합 단백질 구축물이 생체내에서 활성을 나타내는지를 확인하기 위해, 다발 골수종 세포의 표면 상에서 발현되는 CD38에 대한 항체 및 IFNα2b의 약화된 버전으로 구성된 구축물을 사용하여 여러 실험을 수행하였다. 대다수의 연구에서, 이것을 이하에서 "동종형 대조군"으로서 지칭되는 비-표적화된 대조군 융합 단백질 구축물과 비교하였다. 동종형 대조군 항체에 대한 가변 영역은 황열 바이러스에 대해 발생된 항체 2D12로부터 유래되었다(Shlesinger, Virology 125: 8-17, 1983).
제1 실험에서, 다발 골수종 세포주 NCI-H929(ATCC CRL-9068, Gazdar, Blood 67: 1542-1549, 1986)가 면역손상된(SCID) 마우스의 피하에서 생장되는 이종이식 모델을 사용하였다.
방법:
50% 매트리겔 중의 1 x 107개 NCI-H929 종양 세포를 8주령 내지 12주령의 CB.17 SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 120 mm3 내지 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 5개의 군으로 나누고 치료를 0시간(T0)에서 시작하였다. 모든 치료를 5주 동안(그래프 아래의 막대로 표시됨) 주 당 2회씩 복강내 주사(i.p.)로 제공하였다. 인터페론-α를 제외하고 모든 화합물들을 200 ㎍/투약(대략 10 mg/kg)의 용량으로 투약하였다. 2백만 유닛/투약의 IFNα2b(인트론 A®, 쉐링 코포레이션(Schering Corp.), 머크(Merck), 미국 뉴저지주 화이트하우스 소재)를 제공하였다. 종양 부피를 칼리퍼 측정으로 주 당 2회 측정하였다. 종점은 2,000 mm3의 종양 부피이었다.
결과:
결과는 도 47에 제시되어 있다. 인터페론-α를 사용한 이 다발 골수종 피하(s.c.) 고형 종양의 치료(폐쇄된 마름모형)는 이들 마우스들에서 비히클(P <0.05, 폐쇄된 원형)에 비해 종양 성장을 약간 지연시켰다. 네이키드 항-CD38 항체(G005 IgG1, 서열번호 135(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨)(폐쇄된 사각형)를 사용한 치료는 비히클에 비해 종양 성장에 대한 유의한 영향을 갖지 않았다. 이들 2개의 군들에서 모든 마우스들이 30일까지 종점(2,000 mm3)에 도달하였다. 비-표적화된 동종형 대조군-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1, 서열번호 348(중쇄) 및 344(경쇄)로 구성됨)(개방된 역삼각형)은 추정컨대 항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 긴 반감기 및 그 결과 증가된 전신 노출로 인해 종양 성장을 지연시키는 데에 있어서 유의한 활성을 보였다. 대조적으로, CD38-표적화된 약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1, 서열번호 144(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨)은 비-표적화된 융합 단백질 구축물(P <0.0001) 또는 다른 시험 물질들에 비해 현저한 항종양 활성을 보였다. 표적화된 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물은 연구의 지속기간 전체에 걸쳐 재발없이 22일까지 모든 (10마리 중 10마리) 마우스들에서 종양을 검출불가능한 수준까지 완전히 제거하였다.
세포주 MM1S(크로운 바이오사이언스 인코포레이티드(Crown Bioscience Inc.), 미국 산타 클라라 소재; Greenstein, Exp Hematol. Apr;31 (4):271-82, 2003)에 기초한 전신 다발 골수종 모델에서 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1)을 시험하였다.
방법:
200 rad(60Co)를 사용한 방사선조사로부터 24시간 후 0.1 ㎖ 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 1 x 107개 MM1S 종양 세포를 6주령 내지 8주령의 NOD-SCID 마우스의 정맥내로 주사하였다. 마우스를 0시간에서 각각 10마리의 마우스로 구성된 4개 군으로 나누고, 7일 후 치료를 시작하였다. 모든 치료를 9주 동안 주 당 2회씩 복강내로 제공하였다. 인터페론-α(2백만 유닛/투약으로 제공됨)를 제외하고 모든 화합물들을 200 ㎍/투약(대략 10 mg/kg)의 용량으로 투약하였다. 체중 및 전체적인 건강을 주 당 2회 모니터링하였고 생존이 종점이었다.
결과:
결과는 도 48에 제시되어 있다. 인터페론-α(인트론 A) 단독을 사용한 이 전신 다발 골수종 종양의 치료는 평균 생존 시간(MST)을 비히클에 비해 18일까지 증가시켰다(각각 MST 74 대 56). 네이키드 항-CD38 항체(G005)만을 사용한 치료는 생존을 약간 증가시켰다(MST 62일). 표적화된 항-CD38-약화된 IFNα(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1)로 치료된 군에서 마우스들 중 어느 마우스도 전체 연구 동안 질환의 징후를 보이지 않았다. 모든 (10마리 중 10마리) 마우스들이 종결 시 건강한 것처럼 보였다.
버킷 림프종 세포주 Daudi(ATCC CCL-213, Klein, Cancer Res. 28: 1300-1310, 1968)에 기초한 제3 암 모델을 사용한 생체내 연구를 수행하였다. Daudi 세포는 CD38+ 세포이다.
방법:
200 rad(60Co)를 사용한 방사선조사로부터 1일 후 50% 매트리겔 중의 1 x 107개 Daudi 버킷 림프종 종양 세포를 6주령 내지 8주령의 NOD-SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 169 mm3에 도달하였을 때(20일째 날), 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 5개의 군으로 나누고 치료를 시작하였다. 모든 치료를 4주 동안 주 당 2회씩 복강내로 제공하였다. 2백만 유닛(MIU)/투약의 용량으로 제공된 인터페론-α를 제외하고 모든 화합물들을 200 ㎍/투약(대략 10 mg/kg)의 용량으로 투약하였다. 종양 부피를 칼리퍼 측정으로 주 당 2회 측정하였다. 종점은 2,000 mm3의 종양 부피이었다.
결과:
결과는 도 49에 제시되어 있다. 네이키드 항-CD38 항체를 사용한 이 버킷 림프종 피하 종양의 치료(폐쇄된 사각형)는 이들 마우스들에서 비히클(폐쇄된 원형)에 비해 종양 성장을 유의하게 지연시키지 못하였다. IFNα 치료는 비히클에 비해 종양 성장을 유의하게 지연시켰지만(5.5일), 이 군은 40일째 날까지 2,000 mm3 종점에 도달하였다. 비-표적화된 동종형 대조군 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1; 개방된 역삼각형)은 종양 성장을 지연시키는 데에 있어서 유의한 활성을 보였으나, 이 군은 57일째 날까지 2,000 mm3 종점에 도달하였다. (상기) H929 모델에서 관찰된 바와 같이, 이 비-표적화된 활성은 인터페론의 반감기가 연장되어 사이토카인에의 종양의 노출이 증가하기 때문일 가능성이 매우 높다. 표적화된 항-CD38-약화된 인터페론 융합 단백질 구축물(폐쇄된 삼각형)은 마우스들 중 어느 마우스도 30일째 날까지 촉진가능한 종양을 갖지 않을 정도로 종양을 현저히 제거하였다. 그러나, 이 군 내의 마우스들 중 일부 마우스들은 치료의 중단 후 종양의 재성장을 보였다. 이 데이터의 추가 분석은 표 36에 제시되어 있다.
Figure 112019107543611-pat00048
이 이종이식 실험은 CD38-표적화된 약화된 IFNα 융합 단백질 구축물이 다발 골수종 이외에 림프종의 치료에도 효과적일 수 있다는 것을 보여준다.
골수종 종양 성장에 대한 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 상이한 용량의 효과를 비-CD38-표적화된 융합 단백질 구축물과 비교하였다. 이 비교를 위해, NCI-H929 피하 다발 골수종 모델을 사용하였다.
방법:
50% 매트리겔 중의 1 x 107개 NCI-H929 종양 세포를 8주령 내지 12주령의 CB.17 SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 120 mm3 내지 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 9개의 군으로 나누고 치료를 시작하였다(0시간). 모든 치료를 5주 동안 주 당 2회씩 복강내로 제공하였다. 이 연구에서 2개의 화합물, 즉 표적화된 항-CD38-약화된 인터페론(폐쇄된 회색 부호)과 비-표적화된 동종형 대조군-인터페론(개방된 부호)을 상이한 용량(용량에 대하여 범례 참조)에서 비교하였다. 종양 부피를 칼리퍼 측정으로 주 당 2회 측정하였다. 종점은 2,000 mm3의 종양 부피이었다.
결과:
결과는 도 50에 제시되어 있다. 항-CD38-표적화된 약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1)의 용량 적정은 시험된 화합물의 모든 용량에서, 심지어 0.01 mg/kg에서 유의한 효능을 나타내었다. 완전한 종양 제거가 가장 높은(10 mg/kg) 용량에서만 10마리 마우스들 중 모든 10마리 마우스들에서 관찰되었다. 대조적으로, 동종형 대조군-약화된 IFN 화합물(동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1)은 가장 높은 용량(10 mg/kg)에서만 유의한 활성을 보였다. 0.01 mg/kg의 CD38-표적화된 약화된 IFN은 1,000배 더 높은 용량(10 mg/kg)의 동종형 대조군 약화된 IFN 융합 단백질 구축물과 유사한 항종양 활성을 보였는데, 이것은 CD38 표적화의 중요성을 강조한다.
하기 실시예는 본 발명의 항체가 IgG4 동종형의 항체도 포함한다는 것을 보여준다.
방법:
50% 매트리겔 중의 1 x 107개 NCI-H929 종양 세포를 8주령 내지 12주령의 CB.17 SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 120 mm3 내지 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 5개의 군으로 나누고 치료를 시작하였다(0시간). 모든 치료를 5주 동안 주 당 2회씩 복강내로 제공하였다. 모든 화합물들을 70 ㎍/투약(대략 3.5 mg/kg)의 용량으로 투약하였다. 종양 부피를 칼리퍼 측정으로 주 당 2회 측정하였다. 종점은 2,000 mm3의 종양 부피이었다.
결과:
결과는 도 51에 제시되어 있다. 이 연구는 2개의 상이한 동종형 포맷으로 표적화된 융합 단백질 구축물 대 비-표적화된 융합 단백질 구축물의 활성을 비교하였는데; IgG1 동종형(G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1(표적화됨, 폐쇄된 사각형) 및 동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1(비-표적화됨, 개방된 사각형))과 IgG4 동종형(서열번호 148(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성된 G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4(표적화됨, 폐쇄된 마름모형) 및 서열번호 350(중쇄) 및 344(경쇄)로 구성된 동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4(비-표적화됨, 개방된 마름모형))을 비교하였다. 이 연구에서 마우스를 이전 연구에서 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 치료하였고, 이때 본 발명자들은 100% 종양 제거를 관찰하였다는 것을 인지하는 것이 중요하다. 종양 부피는 놀랍게도 IgG4 포맷이 이 모델에서 IgG1 포맷보다 더 강력하다는 것을 암시한다. 인간 IgG1 항체가 IgG4 항체보다 더 큰 이펙터 기능을 갖기 때문에(Hooper, Ann Clin Lab Sci.; 8:201, 1978; Ward, Ther Immunol, 2:77, 1995), IgG1 포맷이 적어도 IgG4 포맷만큼(그 이상은 아니더라도) 효과적일 것이라고 예상되었을 것이다. 연구 말기에서, CD38-표적화된 약화된 IFN IgG4로 치료된 군(폐쇄된 마름모형)에서 10마리의 마우스들 중 8마리의 마우스들이 종양을 갖지 않은 반면, IgG1 포맷 대응물(폐쇄된 사각형)에서 10마리의 마우스들 중 3마리의 마우스들이 종양을 갖지 않았다.
하기 실시예는 항체-표적화된 IFN의 생체내 효능이라는 관찰결과를 A145가 아스파르트산(D)으로 돌연변이되어 있는 제2 돌연변이된 형태의 IFNα까지 확장한다. 추가로, 하기 실험은 상이한 CD38 항체, 즉 인간 항체 클론 X355/02의 가변 영역에 기초한 항체(서열번호 391(VH) 및 390(Vλ))를 사용한다. 이 구축물과 이전 생체내 실험에서 제공된 구축물 사이의 세 번째 차이점은 연결제가 제거된다는 것("L0"으로서 지칭됨), 즉 돌연변이된 IFNα가 항체 중쇄의 C 말단에 직접적으로 융합된다는 것이다.
방법:
50% 매트리겔 중의 1 x 107개 NCI-H929 종양 세포를 8주령 내지 12주령의 CB.17 SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 120 mm3 내지 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 3개의 군으로 나눈 후 치료를 시작하였다(0시간). 모든 치료를 5주 동안 주 당 2회씩 복강내로 제공하였다. 모든 화합물들을 60 ㎍/투약(대략 3 mg/kg)의 용량으로 투약하였다. 종양 부피를 칼리퍼 측정으로 주 당 2회 측정하였다. 종점은 2,000 mm3의 종양 부피이었다.
결과:
결과는 도 52에 제시되어 있다. 이 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(X355/02-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4, 서열번호 232(중쇄) 및 226(경쇄)로 구성됨)도 종양 제거에 있어서 매우 효과적이었는데, 이것은 생체내 모델에서 인간 골수종을 효과적으로 치료하는 항-CD38-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물의 능력이 단일 가변 도메인, IFNα 돌연변이, 또는 항체와 IFN 사이의 연결제로 한정되지 않는다는 것을 보여준다. 동종형 대조군 융합 단백질 구축물은 유의하게 더 낮은 항-골수종 활성을 보였는데, 이것은 CD38-기초 표적화와 일치한다.
하기 실시예는 항-CD38 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물이 전술된 바와 동일한 이종이식 모델에서 다발 골수종의 치료에 사용되는 표준 약물보다 더 효과적이라는 것을 보여준다.
방법:
50% 매트리겔 중의 1 x 107개 NCI-H929 종양 세포를 8주령 내지 12주령의 CB.17 SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 120 mm3 내지 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 군으로 나눈 후 치료를 시작하였다(0시간). 치료를 범례에 기재된 용량 및 투약법으로 투여하였다. 종양 부피를 칼리퍼 측정으로 주 당 2회 측정하였다. 종점은 2,000 mm3의 종양 부피이었다.
결과:
결과는 도 53에 제시되어 있다. 이 연구에서, 항-CD38-표적화된 융합 단백질 구축물(G005-HC-L0-IFNα(A145D) IgG4, 서열번호 180(중쇄) 및 134(경쇄)로 구성됨)의 활성을 표준 치료 보르테조밉(벨케이드), 멜팔란(알케란) 및 덱사메타손과 비교하였다. 항-CD38-표적화된 약화된 인터페론 군에서 10마리의 마우스들 중 8마리의 마우스들이 60일째 날 종양을 갖지 않은 반면(폐쇄된 삼각형), 다른 군들에서 모든 마우스들이 50일째 날까지 종점에 도달하였다.
하기 실시예는 항-CD38-약화된 IFN 융합 단백질 구축물이 심지어 단일 용량으로서 제공될 때조차도 마우스 모델에서 확립된 인간 다발 골수종 종양을 완전히 제거할 수 있다는 것을 보여준다.
방법:
50% 매트리겔 중의 1 x 107개 NCI-H929 종양 세포를 8주령 내지 12주령의 CB.17 SCID 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 평균 종양 크기가 120 mm3 내지 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 군으로 나눈 후 치료를 시작하였다(T0). 항-CD38 항체-약화된 인터페론 융합 단백질 구축물을 사용한 치료를 하기 투약법에 따라 투여하였다: 0일째 날 단회 용량(폐쇄된 삼각형), 2회 용량(0일째 날 및 3일째 날; 폐쇄된 사각형), 4회 용량(0일째 날, 3일째 날, 8일째 날 및 11일째 날; 폐쇄된 마름모형) 및 6회 용량(0일째 날, 3일째 날, 8일째 날, 11일째 날, 15일째 날 및 18일째 날; 폐쇄된 흑색 원형). 한 군은 0일째 날, 3일째 날, 8일째 날, 11일째 날, 15일째 날 및 18일째 날 6회 용량의 동종형 대조군-약화된 인터페론 융합 단백질 구축물을 제공받았다(개방된 사각형). 비히클 치료 군은 회색으로 채워진 원형으로 표시되어 있다. 종양 부피를 칼리퍼 측정으로 주 당 2회 측정하였다. 종점은 2,000 mm3의 종양 부피이었다.
결과:
결과는 도 54에 제시되어 있다. 이 연구는 놀랍게도 단회 용량의 G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4 융합 단백질 구축물이 15일째 날까지 10마리 마우스들 중 모든 10마리 마우스들에서 확립된 종양을 제거하기에 충분하였고; 나아가, 60일째 날까지 이 단회 용량 군에서 어느 마우스에서도 종양이 재성장하지 않았다. 이것은 표적화된 약화된 인터페론을 사용한 모든 4가지 투약법의 경우에도 사실이었다. 동종형 대조군만이 6회 용량 투약법으로 시험되었고 상당히 더 낮은 활성을 보였다. 단회 용량의 화합물이 확립된 다발 골수종 종양의 동물을 효과적으로 치유할 수 있다는 것은 전례 없는 극히 놀라운 결과인데, 이는 항종양 치료가 효능을 관찰하기 위해 전형적으로 다회 투약되기 때문이다.
하기 실시예는 매우 큰 종양조차도 항-CD38-약화된 IFN 융합 단백질 구축물을 사용한 치료에 의해 제거될 수 있다는 것을 입증한다.
방법:
직전 연구로부터의 한 군(n=9)은 평균 종양 부피가 730 mm3에 도달하였을 때까지 치료되지 않았다. 그 다음, 이 군은 12일째 날, 15일째 날, 19일째 날, 22일째 날, 26째일 날 및 29일째 날 6회 용량의 항-CD38-표적화된 약화된 인터페론을 제공받았다(화살표).
결과:
결과는 도 55에 제시되어 있다. 이 군에서 9마리의 마우스들 중 8마리의 마우스들이 30일째 날까지 완전한 종양 제거를 보였고, 연구의 말기까지 이들 마우스들 중 어느 마우스에서도 종양이 다시 나타나지 않았다. 이들 마우스들 중 3마리의 마우스들이 1000 mm3 초과의 출발 종양을 가졌다. 골수종으로 인해 사망한 마우스만이 치료 시작 시 1,800 mm3의 종양 부피를 가진 마우스이었고; 상기 종양 부피는 다음 날 2,000 mm3 종점에 도달하였다. 이 결과는 매우 놀라운 결과이고, 임의의 동물 모델에서 이 크기의 골수종 종양을 제거하는 다른 화합물은 보고되어 있지 않다.
상기 시험관내 실험에서 G005-HC-L6-IFNα(A145G) IgG4 융합 단백질 구축물은 항체가 약화된 IFNα를 시험되는 세포로 표적화하지 않는 조건 하에서 자유 야생형 IFNα2b보다 약 25,000배 더 낮은 효능을 갖는다는 것이 밝혀졌다(부정확성 분석). 하기 실험은 융합 단백질 구축물이 IFNα의 독성과 관련된 IFN 활성의 생체외 분석에서 IFN 활성의 현저한 약화도 보이는지를 확인하는 것을 목적으로 하였다. 조혈에 대한 IFNα의 이 효과는 일차 인간 골수 단핵세포로부터 유래된 콜로니 형성 유닛의 수에 대한 IFNα의 효과를 확인함으로써 생체외에서 측정될 수 있다. IFNα 대 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물을 콜로니 형성에 대한 그들의 효과의 관점에서 비교하였다.
방법:
3명의 공여자로부터의 동결된 정상 인간 골수 단핵세포(알셀스 인코포레이티드(AllCells, Inc.), 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)를 RPMI-1640 배지 + 10% 태아 소혈청(FBS)(완전 배지)에서 해동시키고 동일한 배지로 2회 세척하였다. 세척 후, 세포를 1.75 x 106개 세포/㎖의 농도로 이 배지에서 유지하였다. 세포 현탁액을 메토컬트(MethoCult) H4434 클래식 배지(스템 셀 테크놀로지스(Stem Cell Technologies), Cat# 04434)로 0.7 x 105개 세포/㎖의 최종 세포 농도까지 희석하였다. 그 다음, 세포를 매우 잘 혼합하고 3 ㎖의 이 혼합물을 각각의 튜브 내로 분취하였다.
인트론 A(쉐링 코포레이션, 머크, 미국 뉴저지주 소재) 및 융합 단백질 구축물(G005-HC-L0-IFNα(145D) IgG4 및 동종형-HC-LO-IFNα(145D) IgG4)을 완전 배지 중의 10배 연속 희석물로 희석하고 150 ㎕의 각각의 희석물을, 메토컬트 H4434 배지 중의 3 ㎖ 골수 세포를 함유하는 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 35 mm 조직 배양 접시(스템 셀 테크놀로지스, Cat# 27115) 당 1.1 ㎖씩 플레이팅하였다. 그 다음, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 잘 습윤화된 항온처리기 내에서 2주 동안 항온처리하였다. 격자무늬 점수화 접시를 이용하여 현미경 상에서 콜로니의 수를 세고(스템 셀 테크놀로지스, Cat# 27500), 플레이트 당 콜로니의 수를 기록하였다. 플레이트 당 콜로니의 수를 시험 물질이 첨가되지 않은 플레이트 내의 콜로니의 수로 나누어 주어진 시험 물질에 대한 퍼센트 콜로니 회수를 계산하였다. 이 방법을 이용하여 총 3개의 인간 골수 MNC를 시험하였다.
결과:
결과는 도 56에 제시되어 있다. 데이터는 표적화된(항-CD38, G005) 약화된 인터페론 융합 단백질 구축물 및 비-표적화된(동종형; 2D12) 약화된 인터페론 융합 단백질 구축물 둘다가 유사한 활성을 가졌다는 것을 암시하는데, 이것은 표적화된 치료를 이용한 경우 콜로니 형성의 억제가 거의 관찰되지 않았기 때문에 정상 골수 세포 상에서 관찰된 CD38 발현이 콜로니 형성 세포 상에서 발현될 가능성이 없다는 것을 암시한다. 두 융합 단백질 구축물들은 콜로니 형성을 억제하는 데에 있어서 야생형 자유 IFNα보다 대략 10,000배 더 낮은 활성을 가졌으므로, A145D 돌연변이가 항체-IFNα 융합 단백질 구축물의 IFN 활성을 약화시킨다는 것을 확인시켜주고, 이러한 약화된 IFN-항체 융합 단백질 구축물이 IFNα 자체에 비해 더 우수한 안전성 프로파일을 가질 것이라는 것을 암시한다.
생체외에서 측정될 수 있는 IFNα의 또 다른 활성은 사이토카인 및 케모카인 분비의 자극이다. 정상 인간 PBMC를 다양한 농도의 IFNα 대 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물 동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1(2D12 항체에 기초함)로 자극하고 발생된 사이토카인 생성을 측정하였다.
방법:
4명의 정상 공여자들의 정상 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 Xvivo-15 배지(론자(Lonza), Cat# 04-418Q)로 세척하고 1 x 106개 세포/㎖의 세포 밀도로 동일한 배지에 재현탁하였다. 그 다음, 세포를 4 mg/㎖의 인간 IgG와 함께 항온처리하고 37℃에서 30분 동안 항온처리하여 임의의 비-특이적 IgG 결합을 차단하였다. 그 다음, 세척하지 않고 250 ㎕의 세포 분취액을 24-웰 조직 배양물 처리된 플레이트의 웰에 첨가하였다. 그 다음, 이들 세포에 250 ㎕의 자유 IFNα 또는 IgG-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1; 동종형 항체는 2D12임)을 다양한 농도로 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음 날, 플레이트를 회전시키고 200 ㎕의 상청액을 각각의 웰로부터 수집하였다. 루미넥스 사이토카인 분석을 이용하여 분석할 때까지 상청액을 동결된 상태로 유지하였다.
루미넥스 분석: 본 발명자들은 밀리포어(Cat# MPXHCYTO60KPMX42)의 프리믹스 42-플렉스(Premix 42-plex)를 사용하여 시험 물질에 의해 자극된 PBMC에 의해 생성된 인간 사이토카인의 수준을 측정할 수 있었다. 배양물 상청액을 제조자의 설명서에 따라 항-사이토카인 항체로 코팅된 예비혼합된 폴리스티렌 마이크로비드와 함께 항온처리하였다. 세척 후, 바이오티닐화된 검출 항체 칵테일을 비드-포획된 분석물에 도입하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 스트렙타비딘 PE와 함께 항온처리하고 PE의 형광 강도를 루미넥스 분석기 상에서 측정하였다. 키트에서 제공된 대조군에 기초하여 구축된 표준 곡선으로 결과를 내삽하였다.
결과:
결과는 도 57에 제시되어 있다. 4개의 사이토카인(IP-10, MCP-1, MCP-3 및 IL-1α)은 IFNα 노출에 반응하여 일관되게 상향조절되었다. 항체-약화된 IFNα 융합 단백질 구축물(동종형-HC-L6-IFNα(A145G) IgG1)은 야생형 IFNα 자극에 비해 1,000배 내지 5,000배 감소된 효능을 보였다. 이것은 돌연변이가 생물학적 활성의 유의한 약화를 초래하였다는 것을 확인시켜준다. 패널 (a)는 IP-10(약 1,000배 약화에서 평가됨) 및 MCP-1(약 5,000배 약화에서 평가됨)에 대한 용량-반응 곡선을 보여주고; 패널 (b)는 MCP-3(약 2,500배 약화에서 평가됨) 및 IL1α(약 1,300배 약화에서 평가됨)에 대한 용량-반응 곡선을 보여준다.
서열 표
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SEQUENCE LISTING <110> Cephalon Australia Pty Ltd WILSON, Jr, David S (US only) POGUE, Sarah L (US only) MIKESELL, Glen E (US only) TAURA, Tetsuya (US only) KORVER, Wouter (US only) DOYLE, Anthony G (US only) CLARKE, Adam (US only) POLLARD, Matthew (US only) TRAN, Stephen (US only) LIN, Jack Tzu-Chiao (US only) <120> Polypeptide constructs and uses thereof <130> 35115426 <150> 2011904502 <151> 2011-10-28 <160> 437 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 166 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 1 Cys Asp Leu Pro Glu Thr His Ser Leu Asp Asn Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Ser Arg Ile Ser Pro Ser Ser Cys Leu Met Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Asp Gly Asn Gln Phe 35 40 45 Gln Lys Ala Pro Ala Ile Ser Val Leu His Glu Leu Ile Gln Gln Ile 50 55 60 Phe Asn Leu Phe Thr Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Asp 65 70 75 80 Leu Leu Asp Lys Phe Cys Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Ala Cys Val Met Gln Glu Glu Arg Val Gly Glu Thr Pro 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ggacaagagc 1260 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatccg gaggcggcgg gagctgtgat 1380 ctgcctcaaa cccacagcct gggtagcagg aggaccttga tgctcctggc acagatgagg 1440 agaatctctc ttttctcctg cttgaaggac agacatgact ttggatttcc ccaggaggag 1500 tttggcaacc agttccaaaa ggctgaaacc atccctgtcc tccatgagat gatccagcag 1560 atcttcaatc tcttcagcac aaaggactca tctgctgctt gggatgagac cctcctagac 1620 aaattctaca ctgaactcta ccagcagctg aatgacctgg aagcctgtgt gatacagggg 1680 gtgggggtga cagagactcc cctgatgaag gaggactcca ttctggctgt gaggaaatac 1740 ttccaaagaa tcactctcta tctgaaagag aagaaataca gcccttgtgc ctgggaggtt 1800 gtcgcagcag aaatcatgag atctttttct ttgtcaacaa acttgcaaga aagtttaaga 1860 agtaaggaa 1869 <210> 142 <211> 617 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Synthetic <400> 142 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 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tacttccaaa gaatcactct ctatctgaaa 1740 gagaagaaat acagcccttg tgcctgggag gttgtcagag atgaaatcat gagatctttt 1800 tctttgtcaa caaacttgca agaaagttta agaagtaagg aa 1842 <210> 182 <211> 614 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Synthetic <400> 182 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser 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tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aggctaaccg tggacaagag caggtggcag 1260 gaggggaatg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacacag 1320 aagagcctct ccctgtctct gggtaaatgt gatctgcctc aaacccacag cctgggtagc 1380 aggaggacct tgatgctcct ggcacagatg aggagaatct ctcttttctc ctgcttgaag 1440 gacagacatg actttggatt tccccaggag gagtttggca accagttcca aaaggctgaa 1500 accatccctg tcctccatga gatgatccag cagatcttca atctcttcag cacaaaggac 1560 tcatctgctg cttgggatga gaccctccta gacaaattct acactgaact ctaccagcag 1620 ctgaatgacc tggaagcctg tgtgatacag ggggtggggg tgacagagac tcccctgatg 1680 aaggaggact ccattctggc tgtgaggaaa tacttccaaa gaatcactct ctatctgaaa 1740 gagaagaaat acagcccttg tgcctgggag gttgtcagac acgaaatcat gagatctttt 1800 tctttgtcaa caaacttgca agaaagttta agaagtaagg aa 1842 <210> 188 <211> 614 <212> PRT <213> artificial <220> <223> 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cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacg 600 aagacctaca cctgcaatgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660 gagtccaaat atggtccccc atgcccacca tgcccagcac ctgagttcct ggggggacca 720 tcagtcttcc tgttcccccc aaaacccaag gacactctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccag gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840 gtggatggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gttcaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccgtcctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga gccacaggtg tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aggctaaccg tggacaagag caggtggcag 1260 gaggggaatg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacacag 1320 aagagcctct ccctgtctct gggtaaatgt gatctgcctc aaacccacag cctgggtagc 1380 aggaggacct tgatgctcct ggcacagatg 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acactgaact ctaccagcag 1620 ctgaatgacc tggaagcctg tgtgatacag ggggtggggg tgacagagac tcccctgatg 1680 aaggaggact ccattctggc tgtgaggaaa tacttccaaa gaatcactct ctatctgaaa 1740 gagaagaaat acagcccttg tgcctgggag gttgtcagag tcgaaatcat gagatctttt 1800 tctttgtcaa caaacttgca agaaagttta agaagtaagg aa 1842 <210> 206 <211> 614 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Synthetic <400> 206 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 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accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atgtgatctg cctcaaaccc acagcctggg tagcaggagg 1380 accttgatgc tcctggcaca gatgaggaga atctctcttt tctcctgctt gaaggacaga 1440 catgactttg gatttcccca ggaggagttt ggcaaccagt tccaaaaggc tgaaaccatc 1500 cctgtcctcc atgagatgat ccagcagatc ttcaatctct tcagcacaaa ggactcatct 1560 gctgcttggg atgagaccct cctagacaaa ttctacactg aactctacca gcagctgaat 1620 gacctggaag cctgtgtgat acagggggtg ggggtgacag agactcccct gatgaaggag 1680 gactccattc tggctgtgag gaaatacttc caaagaatca ctctctatct gaaagagaag 1740 aaatacagcc cttgtgcctg ggaggttgtc agagatgaaa tcatgagatc tttttctttg 1800 tcaacaaact tgcaagaaag tttaagaagt aaggaa 1836 <210> 258 <211> 214 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Synthetic <400> 258 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Glu Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Asn Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 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tccgggtaaa tccggaggtg gaggttcagg gggagggggc 1380 tctggaggcg gcgggagccc agtaccccca ggagaagatt ccaaagatgt agccgcccca 1440 cacagacagc cactcacctc ttcagaacga attgacaaac aaattcggta catcctcgac 1500 ggcatctcag ccctgagaaa ggagacatgt aacaagagta acatgtgtga aagcagcaaa 1560 gaggcactgg cagaaaacaa cctgaacctt ccaaagatgg ctgaaaaaga tggatgcttc 1620 caatctggat tcaatgagga gacttgcctg gtgaaaatca tcactggtct tttggagttt 1680 gaggtatacc tggagtacct ccagaacaga tttgagagta gtgaggaaca agccagagct 1740 gtgcagatga gtacaaaagt cctgatccag ttcctgcaga aaaaggcaaa gaatctggat 1800 gcaataacca cccctgaccc aaccacaaat gccagcctgc tgacgaagct gcaggcacag 1860 aaccagtggc tgcaggacat gacaactcat ctcattctgc gcagctttaa ggagttcctg 1920 cagtccagcc tgagggctct tcggcaaatg 1950 <210> 324 <211> 650 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Synthetic <400> 324 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 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cagatcttca atctcttcag cacaaaggac 1560 tcatctgctg cttgggatga gaccctccta gacaaattct acactgaact ctaccagcag 1620 ctgaatgacc tggaagcctg tgtgatacag ggggtggggg tgacagagac tcccctgatg 1680 aaggaggact ccattctggc tgtgaggaaa tacttccaaa gaatcactct ctatctgaaa 1740 gagaagaaat acagcccttg tgcctgggag gttgtcagag atgaaatcat gagatctttt 1800 tctttgtcaa caaacttgca agaaagttta agaagtaagg aa 1842 <210> 332 <211> 214 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Synthetic <400> 332 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu 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Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val 500 505 510 Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp 515 520 525 Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu 530 535 540 Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val 545 550 555 560 Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val 565 570 575 Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr 580 585 590 Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe 595 600 605 Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu 610 615 620 <210> 437 <211> 1866 <212> DNA <213> artificial <220> <223> Synthetic <400> 437 caggtacaac tgcagcagcc tggggctgag ctggtgaagc ctggggcctc agtgaagatg 60 tcctgcaagg cttctggcta cacatttacc agttacaata tgcactgggt aaaacagaca 120 cctggtcggg gcctggaatg gattggagct atttatcccg gaaatggtga tacttcctac 180 aatcagaagt tcaaaggcaa ggccacattg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240 atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagatcgact 300 tactacggcg gtgactggta cttcaatgtc tggggcgcag ggaccacggt caccgtctct 360 gcagctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1080 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatccggag gcggcgggag ctgtgatctg 1380 cctcaaaccc acagcctggg tagcaggagg accttgatgc tcctggcaca gatgaggaga 1440 atctctcttt tctcctgctt gaaggacgca catgactttg gatttcccca ggaggagttt 1500 ggcaaccagt tccaaaaggc tgaaaccatc cctgtcctcc atgagatgat ccagcagatc 1560 ttcaatctct tcagcacaaa ggactcatct gctgcttggg atgagaccct cctagacaaa 1620 ttctacactg aactctacca gcagctgaat gacctggaag cctgtgtgat acagggggtg 1680 ggggtgacag agactcccct gatgaaggag gactccattc tggctgtgag gaaatacttc 1740 caaagaatca ctctctatct gaaagagaag aaatacagcc cttgtgcctg ggaggttgtc 1800 agagcagaaa tcatgagatc tttttctttg tcaacaaact tgcaagaaag tttaagaagt 1860 aaggaa 1866

Claims (32)

  1. 종양 세포 표면 회합 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결된 펩티드 또는 폴리펩티드 신호전달 리간드를 포함하는 폴리펩티드 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 신호전달 리간드가, 야생형에 비해, R144A(서열번호 30), R144S(서열번호 40), R144T(서열번호 41), R144Y(서열번호 43), R144I(서열번호 35), R144L(서열번호 37), A145D(서열번호 44), A145H(서열번호 47), A145Y(서열번호 58), A145K(서열번호 49), R33A+YNS(서열번호 65), R33A(서열번호 16) 및 R144A+YNS(서열번호 68)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 나타낸 바와 같은 돌연변이를 포함하는 약독화된 IFNα인 폴리뉴클레오티드.
  2. 제1항에 있어서, 약독화된 IFNα가, 야생형에 비해, 아미노산 서열 A145D(서열번호 44)에 나타낸 바와 같은 돌연변이를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약독화된 IFNα가 펩티드 결합을 통해 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결되는 것인 폴리뉴클레오티드.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약독화된 IFNα가 직접적으로 또는 1개 내지 20개의 아미노산의 길이의 링커를 통해 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 연결되는 것인 폴리뉴클레오티드.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약독화된 IFNα가 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 경쇄 또는 중쇄 불변 영역의 C 말단에 연결되는 것인 폴리뉴클레오티드.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분이, 세포외 도메인이 240 kD 미만의 분자량을 갖는 항원에 결합하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분이, 세포 당 12,600개 카피 초과 또는 세포 당 15,000개 카피 초과의 밀도로 세포 상에 존재하는 항원에 결합하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 50 nM에서, 25 nM에서, 10 nM에서 또는 5 nM에서 1 pM까지의 친화성으로 종양 세포 표면 회합 항원에 결합하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종양 세포 표면 회합 항원이 CD38, HM1.24, CD56, CS1, CD20, CD74, IL-6R, Blys(BAFF), BCMA, HLA-SR, 키니노겐, 베타2 마이크로글로불린, FGFR3, ICAM-1, 매트립타제, CD52, EGFR, GM2, 알파4-인테그린, IFG-1R, KIR, CD3, CD4, CD8, CD24, CD44, CD69, CD71, CD83, CD86, CD96, HLA-DR, PD-1, ICOS, CD33, CD115, CD11c, CD14, CD52, CD14, FSP1, FAP, PDGFR 알파, PDGFR 베타, ASGR1, ASGR2, FSP1, RTI140/Ti-알파, HTI56, VEGF 수용체, RCHE 유전자의 생성물 CD241, CD117(c-kit), CD71(트랜스페린 수용체), CD36(트롬보스폰딘 수용체), CD34, CD45RO, CD45RA, CD115, CD168, CD235, CD236, CD237, CD238, CD239 및 CD240으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 폴리뉴클레오티드.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 항체 또는 Fab 단편인 폴리뉴클레오티드.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 CD38에 결합하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  12. 제11항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 부분이, R10A2의 VH 및 VL 서열을 가진 항체와 동일한 CD38 에피토프에 결합하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리펩티드 구축물이 50 초과의 항원 특이성 지수를 갖는 것인 폴리뉴클레오티드.
  14. 제13항에 있어서, 폴리펩티드 구축물이 100 초과의 항원 특이성 지수를 갖는 것인 폴리뉴클레오티드.
  15. 제14항에 있어서, 폴리펩티드 구축물이 1000 초과의 항원 특이성 지수를 갖는 것인 폴리뉴클레오티드.
  16. 제1항 또는 제2항의 폴리뉴클레오티드 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 대상체에서 종양을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 종양이 다발 골수종 및 비-호지킨 림프종으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
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