JP6195855B2 - 工学的に作製した抗体−インターフェロン変異体融合分子 - Google Patents
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Description
本出願は、U.S. Provisional Application No. 61/634,565, 2012年3月3日出願に基づく優先権を主張し、それを全体としてあらゆる目的で本明細書に援用する。
本発明は、国立予防衛生研究所(National Institutes of Health)が授与する補助金No. 1R43CA162762-01A1に基づいて米国政府の支援でなされた。米国政府は本発明に一定の権利をもつ。
本発明の分野は、遺伝子工学的に作製した融合分子、それらの融合分子を作製する方法、および抗腫瘍免疫療法におけるそれらの使用に関する。
添付する配列リストに挙げるアミノ酸配列は、37 C.F.R.1.822に規定されるアミノ酸の標準3文字コードを用いて示されている。
本明細書中で別途定義しない限り、本発明に関して用いる科学用語および技術用語は、当業者が一般的に理解している意味をもつ。さらに、状況によりそうではないことが要求されない限り、単数形の用語には複数が含まれ、複数形の用語には単数が含まれる。一般に、本明細書に記載する細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸の化学ならびにハイブリダイゼーションに関して用いられる名称、およびそれらの手法は、当技術分野で周知であり、一般的に用いられている。本発明の方法および手法は、別途指示しない限り、当技術分野で周知の一般的方法であって本明細書全体において引用および考察する種々の概説的参考文献およびより詳細な参考文献に記載された方法に従って実施される。たとえば下記を参照:Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)、およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)、およびHarlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990);これらを本明細書に援用する。酵素反応および精製法は、製造業者の説明書に従って、当技術分野で一般に行なわれるように、または本明細書に記載するように実施される。本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医薬化学および製剤化学に関して用いる用語、ならびにそれらの実験室的な操作および手法は、当技術分野で周知であり、一般的に用いられている。化学合成、化学分析、医薬の製造、組成物および送達、ならびに患者の処置のための標準法を使用できる。
本明細書中で用いる用語“抗原”は、動物において抗体産生またはT細胞応答を刺激することができる化合物、組成物または物質を表わし、これには動物に注入または吸収される組成物が含まれる。抗原は、ヘテロロガス免疫原により誘導されるものを含めた特異的な体液性または細胞性免疫の産物と反応する。用語“抗原”には、すべての関連抗原エピトープが含まれる。エピトープは、連続アミノ酸、またはタンパク質の三次フォールディングにより並置される不連続アミノ酸の両方から形成される可能性がある。連続アミノ酸から形成されたエピトープは変性作用溶媒に曝露された際に一般に保持され、それに対し三次フォールディングにより形成されたエピトープは変性作用溶媒で処理した際に一般に失われる。エピトープは、少なくとも3個、少なくとも4個、または少なくとも8〜10個のアミノ酸を独自の空間コンホメーション中に含む。エピトープの空間コンホメーションを決定する方法には、たとえばx線結晶学および二次元核磁気共鳴法が含まれる。
用語“インターフェロン”は、全長インターフェロン、またはインターフェロンフラグメント(トランケート型インターフェロン)もしくはインターフェロン変異体(トランケート型インターフェロンおよびインターフェロン変異体を、本明細書中で‘修飾インターフェロン’と総称する)であって全長野生型インターフェロンの生物活性を実質的に保持する(たとえば、少なくとも50%を保持する)ものを表わす。インターフェロンには、I型インターフェロン(たとえば、インターフェロン−アルファおよびインターフェロン−ベータ)およびII型インターフェロン(たとえば、インターフェロン−ガンマ)が含まれる。インターフェロンは本質的にいかなる哺乳動物種からのものであってもよい。U.S. Patent No. 6,610,830 (Goeddelら)には、ウイルス性および新生物性疾患の処置に有用な種々の成熟ヒト白血球インターフェロン、たとえばインターフェロン−アルファが記載されている。
この例は、腫瘍関連抗原抗体およびIFN−α変異体分子(または野生型IFN−α分子)を含む遺伝子工学的に作製した融合分子の調製を記載する。
この例は、実施例1の抗−CD20Ab−IFN−α変異体融合分子を種々の用量でインビトロ機能アッセイにおいて試験して、最良の治療指数をもつ抗−CD20Ab−IFN−α変異体分子融合分子を同定することにつき記載する。以下に記載するアッセイを抗−CD20Ab−IFN−α変異体融合分子の分析に用いる。
IFN−αR複合体への融合分子の結合を評価するための最良の方法を決定するために、これまでに記載されている種々の細胞系および方法を用いる。そのような方法には、Alexa fluor 555(Invitrogen)、Qdot 565(Invitrogen)、または一次/二次Ab FACS法(Invitrogen)を含めることができる。使用する細胞系にはDaudi細胞、U266細胞、およびHel 92.1.7細胞を含めることができる。
フローサイトメトリー分析
CD20への融合タンパク質結合を測定するために、38C13−huCD20細胞(1×106)を、対応する抗−CD20Ab−IFN−α変異体融合タンパク質または対照試薬と共にインキュベートした。融合タンパク質の結合を確認し、融合していない抗−CD20Ab(リツキサン(RITUXAN)(登録商標)(Genentech))と比較した。細胞を、ビオチニル化したラット抗ヒトIgG(BD Biosciences)、続いてPE標識したストレプトアビジン(BD Biosciences)と反応させ、次いでFACScan(Becton Dickinson)を用いるフローサイトメトリーにより分析し、FlowJoソフトウェア(TreeStar Inc)を用いて解析した。
HuFCRN/B2MGビオチニル化
精製した組換えHuFCRN/B2MGをPBSに最終濃度1mg/mlで溶解した。NHS−LC−ビオチンをDMSO中に最終濃度4mg/mlで調製した。1mg/mLのタンパク質溶液に対して≧20倍モル過剰のビオチンにするために、4μlのビオチン/DMSOを1mg/mlのHuFCRN/B2MGタンパク質溶液に添加した(完全な説明については、http://piercenet.com/instructions/2160237.pdfを参照)。ビオチニル化を室温で2時間実施し、次いでPBS中で一夜透析した。このビオチニル化試薬を4℃に0.1mg/mlの濃度で保存した。
SAバイオセンサーを200μlの1×動態解析用緩衝液中で10分間、黒色96ウェルプレート内において予備水和した。1mlのビオチニル化HuFCRN/B2MGを最終濃度5μg/mlで1×動態解析用緩衝液中に調製した。Ig:IFNを100μg/mlから出発して2倍工程で3回の追加希釈につきそれぞれ200μlの体積で力価測定した。試料プレートを下記のようにセットアップした:動態解析プロトコルに際して、ForteBio Octet計測器により1.6秒毎に読み取りながら2分間、各ウェルにおける結合を測定する。4つのウェル(列A〜D)の1カラム全体をリアルタイムで並行して読み取った後、次のカラムへ移動する。
FCRN/B2MGとIg:IFN融合分子の相互作用について取得した生データを処理し、kon、kdissおよびKDの値を抽出するための曲線にフィッティングさせた。処理は、アッセイ緩衝液による固定化バイオセンサーの信号ドリフトを補償するための基準値補正から開始する。Y軸アラインメント、工程間補正、およびsavitzky−Golayフィルタリングを適用した。データセットの特徴に応じて種々のデータフィッティングモデルを採用できることを留意されたい。具体的な処理設定は、実験セットアップおよび試験される被検体−リガンドシステムの両方が原因で変動する可能性がある。FCRN/B2MG結合データの結果は下記のとおりである。
抗−CD20Ab−IFN−α変異体融合タンパク質の抗ウイルス活性を評価するために、WISH細胞(形質転換した類上皮形態のヒト細胞系)を2×105個/mlで播種し、融合タンパク質またはRoferon(登録商標)(組換えヒトインターフェロンアルファ−2a)の2倍系列希釈液で24時間処理した。次いで細胞にVSV(水疱性口内炎ウイルス)を4000pfu/100μlの濃度で感染させた。72時間後、細胞を0.1%クリスタルバイオレットで染色した。0.1%クリスタルバイオレットで染色して各ウェル内の色素量をスポット濃度計で測定することにより感染で生存した細胞を定量することによって、またはプラーク数をカウントすることによって、ウイルス感染に対する防御を判定した。
以下に記載するアッセイは、抗−CD20Ab−IFN−α変異体融合分子の抗増殖活性分析に用いるためのものである。
腫瘍細胞を96ウェル組織培養プレートに1.25×104個/ウェルの密度で播種し、種々の融合タンパク質の系列希釈液を添加した。37℃、5% CO2雰囲気で48時間後、20μlのMTS溶液(Promega,ワイオミング州マディソン)の添加によりプレートを発色させ、ELISAリーダーにより490nmで測定した。増殖阻害率を計算した。
腫瘍細胞を96ウェル組織培養プレートに1.25×104個/ウェルの密度で播種し、種々の融合タンパク質の系列希釈液を添加した。24時間後、[メチル−3H]−チミジン(ICN Biomedicals,Inc.,カリフォルニア州アーバイン)を添加して最終濃度4μCi/mlにした。細胞をさらに24時間培養し、次いで11050 Micro Cell Harvester(Skatron,ノルウェー)を用いてガラス繊維フィルター上に収穫し、1205 Betaplate Liquid Scintillation Counter(WALLAC Inc.,メリーランド州ガイザースバーグ)でカウントし、増殖阻害率を計算した。
腫瘍細胞(1×106)を2.5μM CFSE(Molecular Probes)と共に10分間、37℃でインキュベートした。次いで細胞を1nMの種々の融合タンパク質で48時間処理し、製造業者が提唱する方法に従ったフローサイトメトリーにより、CellTrace(商標) CFSE Cell Proliferation Kit(Molecular Probes)を用いて分析した。
以下に記載するアッセイなどのアッセイは、抗−CD20Ab−IFN−α変異体融合分子がアポトーシスを誘導する能力の分析に用いるためのものである。
腫瘍細胞(1×106)を種々の融合タンパク質で72時間処理した。次いで細胞を氷冷PBSで洗浄した。アネキシン(Annexin)V/ヨウ化プロピジウム(PI)アッセイを、Vybrant Apoptosis Assay Kit #2により、製造業者(Molecular Probe)が提唱する方法に従って実施した。アポトーシス細胞のパーセントを、初期アポトーシス細胞と後期アポトーシス細胞のパーセントの和として計算した。
この例は、インビトロアッセイでFcRnに対する結合親和性の増大を示したAb−IFN−α変異体融合分子を用いて、そのようなAb−IFN−α変異体融合分子が改善されたPK特性を示すかどうかを判定するインビボ試験を記載する。以下に記載するアッセイをAb−IFN−α変異体融合分子の分析に用いる。
この例は、インビトロアッセイ(実施例2)で改善された治療指数を示したAb−IFN−α変異体融合分子を用いて、インビボ腫瘍の処置における有効性を判定するインビボ試験を記載する。以下に記載するアッセイは、抗−CD20Ab−IFN−α変異体融合分子の分析に用いるためのものである。
この例では、下記のものを含む融合分子を、図1に示すように、実施例1の記載に従って構築した:1)抗−CD33抗体および野生型IFN−α分子;2)抗−CD33抗体および表1のIFN−α変異体分子M1;3)抗−CD33抗体および表1のIFN−α変異体分子M8;ならびに4)抗−CD33抗体および表1のIFN−α変異体分子M13。この態様の融合分子構築体において、野生型IFN−α分子はSEQ ID NO:13に示すアミノ酸配列を含んでいた。構築体はペプチドリンカーSGGGGS(SEQ ID NO:14)を用いて構築され、また構築体はペプチドリンカーAEAAAKEAAAKAGS(SEQ ID NO:15)を用いて構築された。抗−CD33抗体は、それぞれSEQ ID NO:9およびSEQ ID NO:10に示す重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含んでいた。
この例では、下記のものを含む融合分子を、図1に示すように、実施例1の記載に従って構築した:1)抗−CD138抗体および野生型IFN−α分子;2)抗−CD138抗体および表1のIFN−α変異体分子M1;3)抗−CD138抗体および表1のIFN−α変異体分子M8;ならびに4)抗−CD138抗体および表1のIFN−α変異体分子M13。この態様の融合分子構築体において、野生型IFN−α分子はSEQ ID NO:13に示すアミノ酸配列を含んでいた。構築体はペプチドリンカーSGGGGS(SEQ ID NO:14)を用いて構築され、また構築体はペプチドリンカーAEAAAKEAAAKAGS(SEQ ID NO:15)を用いて構築された。抗−CD138抗体は、それぞれSEQ ID NO:5およびSEQ ID NO:6に示す重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含んでいた。
この例では、下記のものを含む融合分子を、図1に示すように、実施例1の記載に従って構築した:1)抗−HER2/neu抗体および野生型IFN−α分子;2)抗−HER2/neu抗体および表1のIFN−α変異体分子M1;3)抗−HER2/neu抗体および表1のIFN−α変異体分子M8;ならびに4)抗−HER2/neu抗体および表1のIFN−α変異体分子M13。この態様の融合分子構築体において、野生型IFN−α分子はSEQ ID NO:13に示すアミノ酸配列を含んでいた。構築体はペプチドリンカーSGGGGS(SEQ ID NO:14)を用いて構築され、また構築体はペプチドリンカーAEAAAKEAAAKAGS(SEQ ID NO:15)を用いて構築された。抗−HER2/neu抗体は、それぞれSEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2に示す重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含んでいた。
この例では、下記のものを含む融合分子を、図1に示すように、実施例1の記載に従って構築した:1)抗−エンドプラスミン抗体および野生型IFN−α分子;2)抗−エンドプラスミン抗体および表1のIFN−α変異体分子M1;3)抗−エンドプラスミン抗体および表1のIFN−α変異体分子M8;ならびに4)抗−エンドプラスミン抗体および表1のIFN−α変異体分子M13。この態様の融合分子構築体において、野生型IFN−α分子はSEQ ID NO:13に示すアミノ酸配列を含んでいた。構築体はペプチドリンカーSGGGGS(SEQ ID NO:14)を用いて構築され、また構築体はペプチドリンカーAEAAAKEAAAKAGS(SEQ ID NO:15)を用いて構築された。抗−エンドプラスミン抗体は、それぞれSEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:8に示す重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含んでいた。
この例では、下記のものを含む融合分子を、図1に示すように、実施例1の記載に従って構築した:1)抗−CD276抗体および野生型IFN−α分子;2)抗−CD276抗体および表1のIFN−α変異体分子M1;3)抗−CD276抗体および表1のIFN−α変異体分子M8;ならびに4)抗−CD276抗体および表1のIFN−α変異体分子M13。この態様の融合分子構築体において、野生型IFN−α分子はSEQ ID NO:13に示すアミノ酸配列を含んでいた。構築体はペプチドリンカーSGGGGS(SEQ ID NO:14)を用いて構築され、また構築体はペプチドリンカーAEAAAKEAAAKAGS(SEQ ID NO:15)を用いて構築された。抗−CD276抗体は、それぞれSEQ ID NO:11およびSEQ ID NO:12に示す重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含んでいた。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]インターフェロンアルファ(IFN−α)変異体分子に結合した腫瘍関連抗原(TAA)抗体(Ab)を含み、その際、抗体がIFN−α変異体分子に直接結合している、遺伝子工学的に作製した融合分子。
[態様2]融合分子がTAA Ab−野生型IFN−α融合分子と比較して改善されたPK特性を示す、態様1に記載の融合分子。
[態様3]融合分子が腫瘍細胞に接触した際に、その腫瘍細胞の死滅または成長もしくは増殖の阻害をもたらす、態様1に記載の融合分子。
[態様4]インターフェロン変異体分子が、SEQ ID NO:13に少なくとも1つの変異を含む変異したヒトIFN−α2分子を含み、その際、変異はH57Y、E58N、Q61S、H57S、E58S、H57A、E58A、Q61A、R149A、R162A、L30A、D35E、E165D、L26A、F27A、L135A、A145V;およびそれらの組合わせからなる群から選択される、態様1〜3のいずれか1に記載の融合分子。
[態様5]TAA抗体が、抗−HER2/neu、抗−HER3、抗−HER4、抗−CD4、抗−CD19、抗−CD20、抗−CD22、抗−CD25、抗−CD33、抗−CD138、抗−CD200、抗−CD276、抗−CXCR3、抗−CXCR5、抗−CCR3、抗−CCR4、抗−CCR9、抗−CRTH2、抗−PMCH、および抗−エンドプラスミン抗体からなる群から選択される抗体である、態様1〜4のいずれか1に記載の融合分子。
[態様6]TAA抗体が、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合性抗体フラグメント、Fab、Fab’、Fab2、Fab’2、IgG、IgM、IgA、IgE、scFv、dsFv、dAb、ナノボディ、ユニボディ、およびダイアボディからなる群から選択される抗体である、態様1〜5のいずれか1に記載の融合分子。
[態様7]TAA抗体が抗−HER2/neu抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異F27Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様8]TAA抗体が抗−CD20抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異F27Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様9]TAA抗体が抗−CD138抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異F27Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様10]TAA抗体が抗−エンドプラスミン抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異F27Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様11]TAA抗体が抗−CD33抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異F27Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様12]TAA抗体が抗−CD276抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異F27Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様13]TAA抗体が抗−HER2/neu抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に2つの変異R149AおよびR162Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様14]TAA抗体が抗−CD20抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に2つの変異R149AおよびR162Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様15]TAA抗体が抗−CD138抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に2つの変異R149AおよびR162Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様16]TAA抗体が抗−エンドプラスミン抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に2つの変異R149AおよびR162Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様17]TAA抗体が抗−CD33抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に2つの変異R149AおよびR162Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様18]TAA抗体が抗−CD276抗体であり、変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に2つの変異R149AおよびR162Aを含む、態様1に記載の融合分子。
[態様19]抗体がインターフェロン変異体分子にペプチドリンカーで直接連結している、態様1〜18のいずれか1に記載の融合分子。
[態様20]ペプチドリンカーがSGGGGSおよびAEAAAKEAAAKAGSからなる群から選択される、態様19に記載の融合分子。
[態様21]態様1〜20のいずれか1に記載の融合分子を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む、医薬組成物。
[態様22]組成物が、経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、直接腫瘍投与、吸入、経皮投与、および皮下デポー投与からなる群から選択される経路による投与のために配合されている、態様21に記載の医薬組成物。
[態様23]患者において腫瘍または腫瘍転移を処置する方法であって、その患者に療法有効量(単剤療法として、または併用療法計画の一部として)の態様21に記載の医薬組成物を投与することを含み、その際、その投与により腫瘍退縮および/または腫瘍死が促進される方法。
[態様24]癌細胞を死滅させるかまたはその成長もしくは増殖を阻害するための医薬の製造における、態様1〜20のいずれか1に記載の融合分子の使用。
Claims (15)
- インターフェロンアルファ(IFN−α)変異体分子に結合した腫瘍関連抗原(TAA)抗体(Ab)を含み;その際、IFN−α変異体分子がSEQ ID NO:13にH57A、E58A、R149A及びR162Aの二重変異、L30A、ならびにF27Aからなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む変異したヒトIFN−α2分子からなり;その際、融合分子がTAA Ab−野生型IFN−α融合分子と比較して改善された薬物動態(PK)特性を示す、遺伝子工学的に作製した融合分子。
- 融合分子が腫瘍細胞に接触した際に、その腫瘍細胞の死滅または成長もしくは増殖の阻害をもたらす、請求項1に記載の融合分子。
- 融合分子が腫瘍細胞に接触した際に、腫瘍死滅、あるいは腫瘍退縮および/または腫瘍死の促進をもたらす、請求項1に記載の融合分子。
- TAA抗体が、抗−HER2/neu、抗−HER3、抗−HER4、抗−CD4、抗−CD19、抗−CD20、抗−CD22、抗−CD25、抗−CD33、抗−CD138、抗−CD200、抗−CD276、抗−CXCR3、抗−CXCR5、抗−CCR3、抗−CCR4、抗−CCR9、抗−CRTH2、抗−PMCH、および抗−エンドプラスミン抗体から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の融合分子。
- TAA抗体が、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合性抗体フラグメント、Fab、Fab’、Fab2、Fab’2、IgG、IgM、IgA、IgE、scFv、dsFv、dAb、ナノボディ、ユニボディ、およびダイアボディから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の融合分子。
- 抗体がインターフェロン変異体分子に直接連結している、請求項1〜5のいずれか1項に記載の融合分子。
- 抗体がインターフェロン変異体分子にペプチドリンカーで連結している、請求項1〜5のいずれか1項に記載の融合分子。
- ペプチドリンカーがタンパク質分解抵抗性ペプチドリンカーである、請求項7に記載の融合分子。
- ペプチドリンカーがSGGGGSおよびAEAAAKEAAAKAGSからなる群から選択される、請求項8に記載の融合分子。
- 変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異H57Aを含む、請求項1に記載の融合分子。
- 変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異E58Aを含む、請求項1に記載の融合分子。
- 変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に変異F27Aを含む、請求項1に記載の融合分子。
- 変異したヒトIFN−α2分子がSEQ ID NO:13に2つの変異R149AおよびR162Aを含む、請求項1に記載の融合分子。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の融合分子を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む、医薬組成物。
- 癌細胞を死滅させるかまたはその成長もしくは増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の融合分子の使用。
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