JP2007297404A - 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 - Google Patents
腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007297404A JP2007297404A JP2007179274A JP2007179274A JP2007297404A JP 2007297404 A JP2007297404 A JP 2007297404A JP 2007179274 A JP2007179274 A JP 2007179274A JP 2007179274 A JP2007179274 A JP 2007179274A JP 2007297404 A JP2007297404 A JP 2007297404A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- moiety
- group
- contrast agent
- radionuclide
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本発明は、核医学の分野に属する。より具体的には、本発明は、心臓血管組織および血栓の診断のための画像化に関する。
発明の背景
臨床的造影技術は、損傷および疾病の経過を診断する際に重要な役割を担っている。今日では、さまざまな造影技術を用いて、人体の多くの部分が、診断目的で調べられている。長い間、X線撮影法を用いて、外部で発生させたX線を通過させて身体の一部を画像化してきた。コンピュ−タ連動断層撮影法は、身体の一つの面の断面のX線画像を提供する。陽電子射出断層撮影法(PET)、シングルフォトンエミッションCT(SPECT)、およびガンマシンチグラフィ−においては、特定の組織や器官が標的となりうる。PET、SPECT、およびガンマシンチグラフィ−では、標的組織や器官の中で、ある程度まで分離(濃縮)できる放射性薬剤を患者の体内に投与すると、濃縮された放射性薬剤からの射出を検出することによって、画像が作成される。現在、造影剤として用いられている放射線薬剤には、201T1、99mTc、133Xeなどの核種;核種のキレ−ト;11Cデオキシ-D−グルコース、18F-2−フルオロデオキシ-D−グルコース、[1-11C]−および[123I]-β−メチル脂肪酸類似化合物13N-アンモニアなどの放射性標識代謝物質、99mTc−テトラサイクリン、99mTc-ピロリン酸、203Hg−水銀製剤、67Ga-クエン酸などの梗塞部に親和的な物質、ならびに、放射性標識したリガンド、蛋白質、ペプチド、およびモノクローナル抗体が含まれる。赤血球、血小板、白血球、その他の細胞などの全細胞を放射性核種で標識して、放射性薬剤として機能させることもできる。
臨床的造影技術は、損傷および疾病の経過を診断する際に重要な役割を担っている。今日では、さまざまな造影技術を用いて、人体の多くの部分が、診断目的で調べられている。長い間、X線撮影法を用いて、外部で発生させたX線を通過させて身体の一部を画像化してきた。コンピュ−タ連動断層撮影法は、身体の一つの面の断面のX線画像を提供する。陽電子射出断層撮影法(PET)、シングルフォトンエミッションCT(SPECT)、およびガンマシンチグラフィ−においては、特定の組織や器官が標的となりうる。PET、SPECT、およびガンマシンチグラフィ−では、標的組織や器官の中で、ある程度まで分離(濃縮)できる放射性薬剤を患者の体内に投与すると、濃縮された放射性薬剤からの射出を検出することによって、画像が作成される。現在、造影剤として用いられている放射線薬剤には、201T1、99mTc、133Xeなどの核種;核種のキレ−ト;11Cデオキシ-D−グルコース、18F-2−フルオロデオキシ-D−グルコース、[1-11C]−および[123I]-β−メチル脂肪酸類似化合物13N-アンモニアなどの放射性標識代謝物質、99mTc−テトラサイクリン、99mTc-ピロリン酸、203Hg−水銀製剤、67Ga-クエン酸などの梗塞部に親和的な物質、ならびに、放射性標識したリガンド、蛋白質、ペプチド、およびモノクローナル抗体が含まれる。赤血球、血小板、白血球、その他の細胞などの全細胞を放射性核種で標識して、放射性薬剤として機能させることもできる。
PET、SPECT、およびガンマシンチグラフィーの画像から得られる臨床情報の量とタイプは、標的組織または器官の中で放射性薬剤を濃縮できる能力と部分的に相関する。多くの放射性薬剤を臨床用に利用することができるが、作成される画像の解像度は、さまざまな要素によって制約を受ける。疾病または損傷された組織を画像化するための個々の造影剤の解像度は、損傷または疾病部位に対する放射性薬剤の、周囲の健常な組織と比較したときの親和性に部分的に依存する。
腫瘍を診断および治療するために、放射性薬剤が用いられる。
腫瘍を診断および治療するために、放射性薬剤が用いられる。
エルマレーら(D. R. Elmaleh, et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81,918-921;非特許文献1)は、ラットに移植した腫瘍を画像化するために、99mTcで標識したAP4A(99mTc-AP4A)を開示している。この研究では、99mTcでAP4Aをキレート化するために用いられる方法は、AP4A二リン酸に付着した99mTcを含み、キレートしていない99mTcも含まれているかもしれないという混合物を生じた。この研究は、ヒトの腫瘍細胞には、外からのATPとADPを透過させることができるものがあり、これらの細胞が正常な細胞と対比して、細胞内貯留中の無処理のヌクレオチドを取り込むという前提に立っている。AP4Aは、肝癌細胞の中に浸透するが、形質転換されていない哺乳動物の細胞系の中には浸透しないことが分かった。移植された腫瘍の中に蓄積することに加えて、1984年の研究の99mTc-AP4Aは、腎臓、肝臓、骨組織、筋肉、および肺臓の中にも蓄積する。
D. R. Elmaleh, et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81,918-921
D. R. Elmaleh, et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81,918-921
発明の概要
放射性核種で標識したヌクレオチドポリリン酸は、高度の特異性をもって、腫瘍の中に蓄積するため、本発明の一つの態様は、一般的に、後に標的部分となるヌクレオチドポリリン酸に結合した放射性核種を含む腫瘍造影剤を特徴とする。本造影剤は、マンニトールなどの共溶離剤を使用することにより、非標的放射活性に対する標的放射活性の割合が高い。
放射性核種で標識したヌクレオチドポリリン酸は、高度の特異性をもって、腫瘍の中に蓄積するため、本発明の一つの態様は、一般的に、後に標的部分となるヌクレオチドポリリン酸に結合した放射性核種を含む腫瘍造影剤を特徴とする。本造影剤は、マンニトールなどの共溶離剤を使用することにより、非標的放射活性に対する標的放射活性の割合が高い。
別の態様において、本発明は、ヌクレオチドポリリン酸の標的部分に結合した放射性核種を含む腫瘍造影剤を提供する。造影剤は典型的に、本明細書に記載の溶離剤を用いて溶離され、該造影剤の製剤は極微量の造影剤を含んでいればよい。
典型的には、標的部分は、標的前駆体であり、例えば、標的前駆体は、放射性核種と、放射性核種に対するキレート剤を含む標識体と反応する。この結合には、キレート化、共有結合、または静電気結合の一つ以上が含まれ、または、標的分子に空間的に近いところにあるヌクレオシドを維持する別の力、または力を組み合わせたものを含んでいるかもしれない。造影剤は、上で定義された、標的前駆体が、放射性核種を含む部分と反応した産物であるかもしれず、このような反応は、キレート化、または共有反応の産物を含むかもしれない。または、キレート化と共有反応の両方を含むかもしれない。典型的には、標的前駆体は、下記の化学式A)もしくはB)の分子、または下記の化学式C)もしくはD)の分子のような、それらの二量体もしくは三量体である:
式中、
(1)Nu1〜Nu4は、それぞれ独立に選択されたヌクレオシドであり、
(2)pは、リン酸部分、ホスホロチオ酸部分、アルキルホスホネート(alkylphosphonate)部分、ホスホロジチオ酸部分、ホスホルアミデート(phosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホルアミデート(aminoalkylphosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホトリエステル部分、アミノアルキルホスホロチオアミデート(aminoalkylphosphorothioamidate)部分、およびチオリン酸部分からなる群より選択され、
(3)X、X1、X2、およびX3の各々は、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、窒素含有アルキル基、硫黄含有アルキル基、アルキレン基、窒素含有アルキレン基、および硫黄含有アルキレン基からなる群より選択され、
(4)(n+m)は、2から8であり、また、(r+q)も2から8である。
キレート化、または結合を促進するための、その他の因子(標的部分と反応する、それらの残基)が、造影剤の中に存在しているかもしれない。
(1)Nu1〜Nu4は、それぞれ独立に選択されたヌクレオシドであり、
(2)pは、リン酸部分、ホスホロチオ酸部分、アルキルホスホネート(alkylphosphonate)部分、ホスホロジチオ酸部分、ホスホルアミデート(phosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホルアミデート(aminoalkylphosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホトリエステル部分、アミノアルキルホスホロチオアミデート(aminoalkylphosphorothioamidate)部分、およびチオリン酸部分からなる群より選択され、
(3)X、X1、X2、およびX3の各々は、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、窒素含有アルキル基、硫黄含有アルキル基、アルキレン基、窒素含有アルキレン基、および硫黄含有アルキレン基からなる群より選択され、
(4)(n+m)は、2から8であり、また、(r+q)も2から8である。
キレート化、または結合を促進するための、その他の因子(標的部分と反応する、それらの残基)が、造影剤の中に存在しているかもしれない。
B)に記載した好ましい化学式において、Xは選択的ではなく、Nu1とNu2は同一のもので、アデノシン、グアニン、シチジン、チミジン、ウラシル、またはイノシンである。好ましくは、Nu1〜Nu4の少なくとも一つ(最も好ましくは、Nu1〜Nu4すべて)はアデノシンである。X(それが存在する場合)にとって好ましい部分は、アルキル部分、またはクロロアルキル部分であり、pは、好ましくは、リン酸部分である。Xが存在しない場合には、放射性核種を含む構造は、リン酸の酸素原子によってキレート化されうる。好ましくは、ヌクレオシドがアデノシンで、pはリン酸、n=2、またm=2である。
標的前駆体に最終的に結合または複合化される放射性核種(Z)は、123I、99mTc、18F、68Ga、62Cu、および111Inでありうるが、99mTcが好ましい。放射性核種が選択的なキレート化構造(R)により結合されている場合、特に99mTcに関して、キレート化剤は、-N2S2構造、-NS3構造、-N4構造、イソニトリル、ヒドラジン、HYNIC(ヒドラジノニコチン酸)含有構造、2-メチルチオールニコチン酸含有構造、リン酸含有基、またはカルボン酸基でありうる。ある特定の態様において、Zは99mTcであり、造影剤は次式を有する99mTc複合体の一部である:
式中、Adはアデノシンであり、pは、PO2H、また、Rは複合部分である。
上記の造影剤を、哺乳動物の腫瘍組織を画像化するために投与してもよい。特異的な画像化法は、造影剤を哺乳動物に投与し、該薬剤の空間分布を検出することによって腫瘍を検出する。該薬剤の異なった蓄積により腫瘍が示される。
本発明は、また、腫瘍を画像化するためのキットで、造影剤を含むものを特徴とする。このキットは、キレート剤、および/または、マンニトール、グルコン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonate)、および酒石酸;SnCl2、または酒石酸化スズなど、スズを含む還元剤をからなる群より選択される補助分子を含んでいてもよい。
好ましい態様の詳細な説明
本明細書において参照される特許および科学文献によって、当業者にとって利用可能な知識が確立される。本明細書において引用される、発行された特許および認可された出願は、参照として本明細書に組み入れられる。
本明細書において参照される特許および科学文献によって、当業者にとって利用可能な知識が確立される。本明細書において引用される、発行された特許および認可された出願は、参照として本明細書に組み入れられる。
本発明は、ヌクレオチドポリリン酸の類似化合物が放射性核種と結合している、新しい腫瘍造影剤を提供する。本発明の造影剤は、腫瘍の中で特異的に蓄積される。
本発明の造影剤には、特異的に腫瘍の中に蓄積する標的分子が含まれる。一般的には、好ましい標的分子は、下記の化学式(または、この化学式の二量体または多量体)を有する:
式中、Nuは、アデノシン、グアニン、シチジン、チミジン、ウラシル、およびイノシンからなる群より選択され、pは、リン酸部分、ホスホロチオ酸部分、アルキルホスホネート(alkylphosphonate)部分、ホスホロジチオ酸部分、ホスホルアミデート(phosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホルアミデート(aminoalkylphosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホトリエステル部分、アミノアルキルホスホロチオアミデート(aminoalkylphosphorothioamidate)部分、およびチオリン酸部分からなる群より選択され、Xは、酸素、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、窒素含有アルキル基、硫黄含有アルキル基、アルキレン基、ハロゲン化されたアルキル基、窒素含有アルキレン基、および硫黄含有アルキレン基からなる群より選択され、かつ(n+m)は、2〜8である。本発明の造影剤には、1種類以上の核種で標識された標的分子を処方したものが含まれる。
いかなるヌクレオシドを、標的分子の「Nu」成分として用いてもよい。上に列挙したリボヌクレオシドの他に、標的分子の「Nu」成分は、デオキシヌクレオシド、置換されていないリボヌクレオシド、または置換されたデオキシヌクレオシドでもよい。置換は、本発明に従い、ヌクレオシドの核酸塩基部分またはヌクレオシドの糖部分で生じる。リボースまたはデオキシリボースでなく、糖が、標的分子の「Nu」成分として存在していてもよい。好ましくは、標的分子のヌクレオシドは、アデノシンである。
いかなる分子を、標的分子のヌクレオシド成分を結合させるための「p」部位として用いてもよい。標的分子は、上記の、置換されたリン酸である「p」部位以外に、合成されたヌクレオシド間結合部位を含んでもよい。例えば、置換されたリン酸「p」部位は、一つ以上のアルキル基、カルバミル酸基、アセトアミド酸(acetamidate)基などを含んでいてもよい。さらに、「p」部位は、生成された標的分子のコンフォメーションが、AP4Aのような調節ジヌクレオシドのコンフォメーションに近ければ、カルボキシメチルエステルや炭酸のような、非リン酸含有基でもよい。
生成された標的分子のコンフォメーションが、AP4A、またはAP4Aの二量体などの調節ジヌクレオシドのコンフォメーションに近ければ、いかなる分子も、標的分子の「X」成分として用いることができる。
標的分子を合成するための方法は、一般的に、ブラックバーンら(G.M. Blackburn et al. (1986) 「生物リン酸とその類似体−合成、構造、金属、および活性(Biophosphates and Their Analogues--Sunthesis, Structure, Metal and Activity)」より、ブルジックとステック編(Bruzik, K.S. & Stec, W.J.)(Elsevier, amsterdam)のpp.451-464;G.M. Blackburn, et al., (1987) Nucleics Acid Res. 17, 6991-7004;A.Guranowski, et al. (1987) Biochemistry 26, 3425-3429; およびG.M. Blackburn,et al. (1992) 「ジヌクレオシドポリリン酸(Dinucleoside Polyphosphates)」McLennan, A.G.編 (CRC, Boca Raton, FL)の第11章に示されている。
本発明に従えば、標的分子は、核種と(空間的に近い位置で)結合している。標的分子と核種の間の空間的な近接性は、標的分子の標的組織に対する特異性を保存するような様式で影響を受ける。例えば、標的分子と核種との空間的な近接性は、共有的または非共有的な化学結合によって影響を受けるかもしれない。このような化学結合は、キレート物質、ならびに/またはマンニトール、グルコン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonate)、および酒石酸などの補助分子によって影響を受けるかもしれない。または、標的分子と核種との空間的な近接性は、ミセルまたはリポソームの中に、核種および標的分子を取り込むことによって、標的分子の標的組織に対する親和性が維持されるような態様で影響を受けるかもしれない。標的分子と核種との空間的な近接性は、ミクロスフェアやリポソームなどの基質に、核種と標的分子を付着させることによっても影響を受けるかもしれない。
当業者は、造影剤を合成する方法が多数あることを認識している。一つの合成方法において、Nu-p2-CHCl-p2NuをX-Rと反応させるが、式中、Xは、上記のX1-3として定義され、また、Rは、放射性核種または99mTcキレート剤のような放射性核種キレート剤である。典型的な99mTcキレート剤には、アルキルアミンもしくはアリルアミン、またはアルキルチオールもしくはアリルチオールが含まれる。この他の99mTcキレート基には、N2S2、S4が含まれる。-Rキレート剤含有前駆体が形成され、標準的な99mTc還元キットから生成された99mTcと順々に反応する。例えば、-Rがアルキルチオールであるとき、-NS3キレート反応により、下記の構造が形成される:
この組成物が、特に、99mTcに対するキレート構造を含むとき、このキレート構造は、N2S2構造、-N3構造、-N4構造、イソニトリル、ヒドラジン、HYNIC(ヒドラジノニコチン酸)基、カルボン酸基でありうる。当業者は、非常に多数のキレート剤を用いることができることを理解していると思われる。
上で説明されている造影剤は、本発明に記載された放射性核種を含みうる。好ましくは、本発明の造影剤は、PET、またはSPECT画像化において使用するのに適している。より好ましくは、造影剤に用いられる放射性核種(Z)は、123I、99mTc、18F、68Ga、62Cu、および111Inなどからなる群より選択される放射性核種である。このような放射性核種は、標的分子の原子に直接共有結合して造影剤に取り込まれるか、またはキレート構造を通して、もしくはマンニトール、グルコン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonate)、および酒石酸などの補助分子を通して、標的分子と非共有的または共有的に結合しうる。キレート構造により放射性核種と標的分子との空間的な近接性が提供される場合には、このキレート構造は、直接、標的分子に結合しているか、またはマンニトール、グルコン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonate)、および酒石酸などの補助分子を通して標的分子と結合していると考えられる。
適当なキレート構造を用い、共有結合または非共有結合を通して、薬剤の放射性核種と標的分子との空間的な近接性を提供してもよい。このようなキレート構造の多くは、当技術分野において公知である。好ましくは、キレート構造は、N2S2構造、-N3構造、-N4構造、イソニトリル含有構造、ヒドラジン含有構造、NYNIC(ヒドラジノニコチン酸)基含有構造、2-メチルチオールニコチン酸含有構造、カルボン酸基含有構造などである。場合によっては、放射性核種が、標的部位の原子に直接キレートするため、例えば、リン酸基またはカルボン酸基の酸素原子に直接キレートするため、別々のキレート構造を含まなくてもキレート化を行なうことができる。
標的分子が、腫瘍組織中のレセプターと相互作用するのを妨害しないような標的分子の部位に、キレート構造、補助分子、または放射性核種を空間的に近接させて配置することができる。キレート構造、補助分子、または放射性核種は、標的分子のいずれかの部分でレセプター結合部位以外の部分に、共有的または非共有的に結合していればよい。例えば、キレート構造、補助分子、または放射性核種は、標的分子のリン酸部位、標的分子の-X-部分に結合していてもよい。
特異的な放射性核種のリガンドへのキレート化、結合、または接着をもたらすか、最適にするような既知の処理方法を用いて、放射性核種を標的分子に空間的に近接したところに置くことができる。例えば、123Iが放射性核種の場合、クロラミンTによる直接的放射性ヨウ素化、ハロゲンまたは有機金属基との放射性ヨウ素化交換などの既知の放射性ヨウ素化処理によって、造影剤を直接標識することができる。放射性核種が99mTcの場合には、99mTcをリガンド分子に接着させるのに適したいずれかの方法を用いて、造影剤を標識することができる。好ましくは、放射性核種が99mTcの場合には、マンニトール、グルコン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonate)、および酒石酸などの補助分子が、キレート構造を有するか、またはもたない状態で、標識反応混合液中に含まれる。より好ましくは、マンニトールおよび標的分子の存在下で、スズによって99mTcO4を還元することによって、標的分子の空間的な近接位置に99mTcを置く。AP4AまたはAP4A類似体が標的分子である場合、本発明の造影剤は、好ましくは、AP4AまたはAP4A類似体1 mg当たり約1 mg〜20 mgのマンニトールの存在下で、0.05 mg〜1 mgのSnCl2によって、約50〜100mCiの99mTcO4を還元して作成される。より好ましくは、AP4AまたはAP4A類似体1 mgにつき、約0.05 mgのSnCl2と、約10 mgのマンニトールを用いて、99mTcO4を還元する。その他の還元剤、例えば、酒石酸スズを用いて、本発明に係る造影剤を作成してもよい。「X」部分が-CHCl-であるAP4AまたはAP4A類似体の空間的に近い位置に99mTcを置くための具体的な処理手順を、実施例1に示す。
標識反応が完了した後に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)段階を用いて、反応混合液を選択的に精製してもよい。精製段階を行なうのであれば、適当なHPLCシステムを用いてもよく、HPLC段階から得られた造影剤の収量は、当技術分野において知られているように、HPLCシステムのパラメータを変更することによって最適化することができる。どのHPLCシステムのパラメータも、本発明の造影剤の収量を最適化させるために変更することができる。例えば、本発明の造影剤に相当するピークの溶出時間を短縮するために上げたりして、pHを変化させてもよい。
画像化のためのキットとして具体化した本発明には、ヒト血清アルブミンなど薬学的に許容される担体と組み合わされた、上述の一つ以上の造影剤が含まれる。本発明のキットにおいて用いられるヒト血清アルブミンは、例えば、ヒトの血清から蛋白質を精製したり、ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を含むベクターを組換え発現させるなど、いかなる方法で作成してもよい。本発明のこの態様に従う担体として、例えば、界面活性剤、希釈アルコール、炭水化物、補助分子など、別の物質を用いてもよい。また本発明のキットは勿論、注射器、指示書、反応用ガラス瓶など、キットの使用を容易にするような、その他の品目を含んでいてもよい。
一つの態様において、本発明に係るキットは、薬学的に許容される担体と組み合わせて、約1 mCi〜約30 mCiの放射性核種で標識された上記の造影剤を含む。本発明のキットは、放射性核種で標識されたAP4A類似体を含んでいてもよい。造影剤および担体は、溶液または凍結乾燥粉末の形で提供することができる。キットの腫瘍造影剤および担体が凍結乾燥させた形の場合には、キットは、選択的に、水、食塩水、緩衝食塩水などの滅菌された理学的に許容される再構成培地を含みうる。
別の態様において、本発明のキットは、キレート剤; マンニトール、グルコン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonate)、および酒石酸などの補助分子;ならびにSnCl2または酒石酸化スズなどの還元剤と共有的または非共有的に結合している非標識の標的分子を含んでいてもよい。本態様においては、キットには、非標識のAP4AまたはAP4A類似体が含まれうる。非標識の標的分子/キレート剤、および補助分子は、キットの別個の成分として存在するかもしれないし、または一つのキット成分として結合されているかもしれない。非標識の標的分子/キレート剤、補助分子、および還元剤は、溶液または凍結乾燥させた形で提供することができ、キットのこれらの成分は、NaCl、珪酸、リン酸緩衝液、アスコルビン酸、ゲンチシン酸などの安定剤を選択的に含むことができる。本態様においては、例えば、酸化抵抗的な形の還元剤を提供することによって、キットの成分のさらなる安定化が提供されうる。このような安定剤の決定と最適化、および安定化の方法は、当技術分野における技術水準の範囲内に十分ある。本態様の標識されていない標的分子/キレート剤が凍結乾燥の形である場合、このキットは、選択的に、水、食塩水、緩衝食塩水などの滅菌された生理学的に許容される再構成媒体を含むことができる。本態様における標識されていない標的分子/キレート剤、補助分子、および還元剤の量は、上で示した腫瘍造影剤を製造するための方法にしたがって最適化される。市販されている99Mo/99mTc発生器から生じさせた99mTc、または市販されている123Iなどの放射性核種を、放射性核種を標的分子/キレート剤にキレートするのに十分な時間と温度で、非標識の標的分子/キレート剤および還元剤と結合させることができ、このようにして形成された造影剤を患者に注入する。
例えば、核医学の専門家などの当業者により発明された方法により、本発明の腫瘍造影剤を用いて、哺乳動物の腫瘍組織を画像化してもよい。本発明の造影剤によって、哺乳動物のいかなる腫瘍も画像化されうる。例えば、本発明の造影剤は、乳癌、前立腺癌黒色腫、結腸癌などを画像化するのに適している。本発明の方法には、放射性核種標識したAP4A、または放射性核種標識したAP4A類似体を用いることができる。
哺乳動物のさまざまな組織および器官に蓄積する造影剤の空間的な分布の違いによって、画像が生成される。哺乳動物、器官、または組織の中に蓄積された造影剤の空間的分布を、例えば、ガンマカメラ、PET装置、SPECT装置などを用いて測定することができる。画像の中に、例えば、99mTc-AP4A標識された中に、より弱いスポットが現れた場合にいくつかの腫瘍が示されるものがあり、これは、腫瘍の中に蓄積する造影剤の濃度に較べて、より低濃度の造影剤が蓄積する組織が存在することを示している。または、腫瘍は、画像の中でより強度のスポットとして検出できるかもしれず、これは、周囲の組織の中に蓄積する薬剤の濃度に較べて、腫瘍部位での造影剤の濃度が増加していることを示している。放射性射出を定量するための方法を用いて、造影剤の蓄積の程度を定量することができる。特に有用な画像化法では、並行して実験を行うために、一つ以上の造影剤を用いる。
本発明の造影剤は、以下の態様で用いられる。画像化実験で使用するために、少なくとも1種類の標的分子と核種(1から50 mCi)とを含む、有効量の造影剤を、薬学的に許容された担体と組み合わせてもよい。本発明によれば、本発明に係る造影剤の「有効量」とは、臨床的に使用可能な装置を用いて、許容できる画像が得られるのに十分な量と定義される。本発明に係る造影剤の有効量は、一回以上の注射によって投与することができる。本発明に係る造影剤の有効量は、各個人の感受性の程度、各人の年齢、性別、および体重、各個人の特異体質反応、線量測定法などの要素により多様である。また、本発明に係る造影剤の有効量は、器具およびフィルムに関する要素によっても変化しうる。このような要素を最適化することは、当技術分野における技術の範囲内に十分含まれる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」という用語には、溶媒、分散媒体、コーティング、坑細菌剤および坑真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などのいずれかまたはすべてが含まれる。本発明において用いられる処方剤には、安定剤、保存剤劑、緩衝剤、坑酸化剤、または当業者に既知の添加剤が含まれる。薬学的に活性のある物質のために、このような媒体と薬剤を使用することは、当技術分野ではよく知られている。補助的な活性化合物も、本発明の造影剤の中に取り込むことができる。さらに、本発明の造影剤は、適当な希釈剤またはアジュバントに入れて投与したり、酵素阻害剤とともに投与したり、またはヒト血清アルブミンもしくはリポソームなどの適当な担体に入れて投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤には、滅菌食塩水およびその他の水性緩衝液が含まれる。本明細書において企図されているアジュバントには、レゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル(polyoxyethylene oleyl ether)のような非イオン性界面活性物質、およびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテル(n-hexadecyl polyethylene ether)が含まれる。酵素阻害剤には、膵臓トリプシンインヒビター、ジエチルピロカルボネート、およびトラシロール(trasylol)が含まれる。リポソーム阻害剤には、水中油中水型CGF乳剤および従来のリポソームが含まれる(Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7, 27)。
好ましくは、本発明の造影剤は、静脈内投与されるため、この造影剤は、滅菌された非経口的に許容される発熱物質を含まない水溶液として処方される。このような非経口的に許容される水溶液の調製で、pH、等張性、安定性などを適正にしたものは、当技術分野の範囲内にある。静脈注射にとって好ましい処方剤には、造影剤に加えて、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、乳酸加リンゲル注射液などの等張賦形剤、または当技術分野において知られているその他の賦形剤が含まれる。
診断目的で使用される造影剤の量および画像化実験の期間は、治療すべき病状の性質や重篤度により、患者が経験してきた治療処置の性質により、また患者の異常体質反応にもよる。最終的には、担当の医師が、各患者に投与する造影剤の量および画像化実験の期間を決める。
以下の実施例は、例示目的のためだけに含まれており、本発明の範囲を制約することを意図するものではない。
以下の実施例は、例示目的のためだけに含まれており、本発明の範囲を制約することを意図するものではない。
実施例1
99mTc-AP4A-コリガンド(マンニトールまたはグルコン酸)、および99mTc-AP2CHClP2A-コリガンド(マンニトールまたはグルコン酸)の合成
50 mCi〜100 mCiの99mTcO4を、99Mo/99mTc発生器(デュポン・メルク社(DuPont Merk), マサチューセッツ州ビレリカ(Billerica, MA))から、1.5 mlの滅菌水中に得て、1 mgのAP4A溶液(シグマ社(Sigma) ミズーリ州セントルイス (St.Louis, MO))、50 mgのマンニトール、および100μgのSnCl2と、200μlの滅菌水の中で混合した。この溶液を撹拌して、室温で10分間反応させた。そして、反応混合液を、直径5 mm、長さ25 cmのC8-ODS逆相カラム(ウォーターズ社 (Waters)、マサチューセッツ州ミルフォード (Milford, MA))に吸着させ、CH3CN:緩衝液(20:80)で溶出して精製した。溶出段階のための緩衝液は、3.1 mlの濃縮H3PO4、3.9 mlのt-ブチルアンモニウムヒドロキシドを含んでおり、これらは、混合してからNaOHでpH 2.4に滴定した。図1は、太線で示された非標識材料(A254で測定)、薄い直線で示された標識材料(γ射出で測定)により、この処理手順を用いた溶出プロフィールを示している。図1の点線が、放射活性溶出プロフィールである。15.826分後に溶出する放射活性のピークが99mTc-AP4Aであるので、組織を画像化するために、実施例2で示されているようにしてスキッド(skid)マウスに注射した。このクロマトグラフィーで1〜3分後に溶出する放射活性のピークが99mTc-マンニトールであったため、実施例2で説明されている実験の対照として用いた。
同様の処理手順を用いて、下記の化学式のAP4A類似体を99mTcで標識した:
図2は、99mTc-AP4A調製物の逆相HPLC溶出プロフィールであるが、ここでは、1 mgのAP4Aの還元を行うために約10 mgのマンニトールと40μgのSnCl2を用いた。この反応混合液も撹拌して、室温で10分間反応させた。CH3CN:緩衝液の比を15:85とし、溶出緩衝液が3.0 mlの濃縮H3PO4と3.36 mlのt-ブチルアンモニウムヒドロキシドをNaOHでpH 3.4に滴定したことを除いては、上述したところにしたがって反応混合液のHPLC精製を行った。図2は、反応混合液の溶出プロフィールを示しており、13.430分後に溶出するピークが99mTc-AP4Aに相当する。
1 mgのマンニトールを、標識反応における補助分子として用いると、99mTc-AP4Aの収量が非常に低くなった。
99mTc-AP4A-コリガンド(マンニトールまたはグルコン酸)、および99mTc-AP2CHClP2A-コリガンド(マンニトールまたはグルコン酸)の合成
50 mCi〜100 mCiの99mTcO4を、99Mo/99mTc発生器(デュポン・メルク社(DuPont Merk), マサチューセッツ州ビレリカ(Billerica, MA))から、1.5 mlの滅菌水中に得て、1 mgのAP4A溶液(シグマ社(Sigma) ミズーリ州セントルイス (St.Louis, MO))、50 mgのマンニトール、および100μgのSnCl2と、200μlの滅菌水の中で混合した。この溶液を撹拌して、室温で10分間反応させた。そして、反応混合液を、直径5 mm、長さ25 cmのC8-ODS逆相カラム(ウォーターズ社 (Waters)、マサチューセッツ州ミルフォード (Milford, MA))に吸着させ、CH3CN:緩衝液(20:80)で溶出して精製した。溶出段階のための緩衝液は、3.1 mlの濃縮H3PO4、3.9 mlのt-ブチルアンモニウムヒドロキシドを含んでおり、これらは、混合してからNaOHでpH 2.4に滴定した。図1は、太線で示された非標識材料(A254で測定)、薄い直線で示された標識材料(γ射出で測定)により、この処理手順を用いた溶出プロフィールを示している。図1の点線が、放射活性溶出プロフィールである。15.826分後に溶出する放射活性のピークが99mTc-AP4Aであるので、組織を画像化するために、実施例2で示されているようにしてスキッド(skid)マウスに注射した。このクロマトグラフィーで1〜3分後に溶出する放射活性のピークが99mTc-マンニトールであったため、実施例2で説明されている実験の対照として用いた。
同様の処理手順を用いて、下記の化学式のAP4A類似体を99mTcで標識した:
1 mgのマンニトールを、標識反応における補助分子として用いると、99mTc-AP4Aの収量が非常に低くなった。
実施例2
Ap4Aは、グルコン酸Tc-99mとの反応によりTc-99mで標識され、その産物は、逆相HPLC C-8-0dsカラム(0.5×25cm)によって精製された。該産物は、CH3CN/バッファー(容積比20:80)により溶出された。バッファーは、t-ブチルアンモニウムヒドロキシド(3.9ml)とH3PO4(3.1ml)とを混合し、さらにt-ブチルアンモニウムヒドロキシドを加えることによりpHを2.4に調整することによって調製した。使用したHPLC系において、Tc-99m-AP4Aグリコが保持時間16分で溶出された。放射性化学物質の収量は10〜30%であり、純度は>95%であった。
Ap4Aは、グルコン酸Tc-99mとの反応によりTc-99mで標識され、その産物は、逆相HPLC C-8-0dsカラム(0.5×25cm)によって精製された。該産物は、CH3CN/バッファー(容積比20:80)により溶出された。バッファーは、t-ブチルアンモニウムヒドロキシド(3.9ml)とH3PO4(3.1ml)とを混合し、さらにt-ブチルアンモニウムヒドロキシドを加えることによりpHを2.4に調整することによって調製した。使用したHPLC系において、Tc-99m-AP4Aグリコが保持時間16分で溶出された。放射性化学物質の収量は10〜30%であり、純度は>95%であった。
実施例3
腫瘍の画像化
腫瘍モデルは、スキッドマウスの肩部にBT20ヒト乳癌細胞を接種することにより調製した。腫瘍が≫0.5cmに達したら、マウス群(n=14)に0.5mCiのTc-99m-AP4A-グリコまたはTc-99、\m-マンニトール(対照)を注入し、上記のように調製した。0.5時間、3時間、および5時間目にガンマカメラ画像を撮り、反対側面に対する腫瘍(tumor-to-contralateral)の割合を計算した。5時間目および8時間目に9匹および5匹の動物群を屠殺し、生物分布を測定した。全ての動物において、0.5時間目に腫瘍が明らかに可視化され、T/B(腫瘍対血液比)は、より後の画像において増加していた。3つの全ての造影時点において、非常に低濃度のトレーサーが正常組織に蓄積していた。生物分布試験により、高濃度(%ID/g)のTC-99m-AP4A-マンニトールが腫瘍において示され、5時間目および8時間目においてそれぞれ、7.3±3.2および11.0±2.8であることが示された。対照的に、Tc-99m-マンニトールの濃度は0.9%であった。図3は、概ね上記の技術を用いて作製された画像である。
腫瘍の画像化
腫瘍モデルは、スキッドマウスの肩部にBT20ヒト乳癌細胞を接種することにより調製した。腫瘍が≫0.5cmに達したら、マウス群(n=14)に0.5mCiのTc-99m-AP4A-グリコまたはTc-99、\m-マンニトール(対照)を注入し、上記のように調製した。0.5時間、3時間、および5時間目にガンマカメラ画像を撮り、反対側面に対する腫瘍(tumor-to-contralateral)の割合を計算した。5時間目および8時間目に9匹および5匹の動物群を屠殺し、生物分布を測定した。全ての動物において、0.5時間目に腫瘍が明らかに可視化され、T/B(腫瘍対血液比)は、より後の画像において増加していた。3つの全ての造影時点において、非常に低濃度のトレーサーが正常組織に蓄積していた。生物分布試験により、高濃度(%ID/g)のTC-99m-AP4A-マンニトールが腫瘍において示され、5時間目および8時間目においてそれぞれ、7.3±3.2および11.0±2.8であることが示された。対照的に、Tc-99m-マンニトールの濃度は0.9%であった。図3は、概ね上記の技術を用いて作製された画像である。
本発明の前記の目的およびその他の目的、それらのさまざまな特徴、ならびに本発明自体が、以下の説明を添付の図面とともに読むことにより、より完全に理解されると思われる。
Claims (27)
- ヌクレオチドポリリン酸残基を含む標的部分に結合した放射性核種を含む腫瘍造影剤。
- 下記の式A)、B)、C)、またはD)を有するヌクレオチドポリリン酸前駆体の残基を有する標的部分に結合した放射性核種を含む腫瘍造影剤:
(1)Nu1〜Nu4が、それぞれ独立に選択されたヌクレオシドであり、
(2)pが、リン酸部分、ホスホロチオエート部分、アルキルホスホネート(alkylphosphonate)部分、ホスホロジチオエート部分、ホスホルアミデート(phosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホルアミデート(aminoalkylphosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホトリエステル部分、アミノアルキルホスホロチオアミデート(aminoalkylphosphorothioamidate)部分、およびチオリン酸部分からなる群より選択され、
(3)X、X1、X2、およびX3の各々が、選択的なものであり、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、窒素含有アルキル基、硫黄含有アルキル基、アルキレン基、ハロゲン化されたアルキレン基、窒素含有アルキレン基、および硫黄含有アルキレン基からなる群より選択され、
(4)(n+m)が2から8であり、かつ(r+q)が2から8である。 - Nu1〜Nu4の各々が、アデノシン、グアニン、シチジン、チミジン、ウラシル、およびイノシンからなるヌクレオシドの群より独立に選択される、請求項2記載の造影剤。
- Nu1〜Nu4の少なくとも一つがアデノシンである、請求項2記載の造影剤。
- Nu1〜Nu4の各々がアデノシンである、請求項4記載の造影剤。
- 放射性核種が、123I、99mTc、18F、68Ga、62Cu、および111Inからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の造影剤。
- 放射性核種をキレート化するキレート構造に標的前駆体を結合させた産物を含む、請求項2記載の造影剤。
- キレート構造が、-N2S2構造、-NS3構造、-N4構造、イソニトリル、ヒドラジン、HYNIC基含有構造、2-メチルチオールニコチン酸基、およびカルボン酸基含有構造からなる群より選択される、請求項7記載の造影剤。
- 放射性核種が99mTcである、請求項7〜8のいずれか一項に記載の造影剤。
- Xがアルキル部分またはクロロアルキル部分であり、pがリン酸部分である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の造影剤。
- 哺乳動物に、請求項1、請求項2、または請求項11記載の造影剤を投与する段階を含む、哺乳動物の腫瘍を画像化する方法。
- 哺乳動物に造影剤を投与する段階と、哺乳動物の腫瘍に蓄積された該造影剤の空間的な分布を検出する段階とを含む、哺乳動物において腫瘍を検出する請求項12記載の方法。
- 哺乳動物に、請求項1、請求項2、または請求項11記載の造影剤を投与する段階を含む、哺乳動物において腫瘍を画像化する方法。
- 造影剤が請求項10記載の造影剤である、請求項14記載の方法。
- 標的前駆体を、放射性核種を含む部分と反応させる段階をさらに含む、請求項14記載の方法。
- 下記の式A)、B)、C)、またはD)である標的前駆体の供給を含む、腫瘍を画像化するためのキット:
(1)Nu1〜Nu4が、それぞれ独立に選択されたヌクレオシドであり、
(2)pが、リン酸部分、ホスホロチオエート部分、アルキルホスホネート(alkylphosphonate)部分、ホスホロジチオエート部分、ホスホルアミデート(phosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホルアミデート(aminoalkylphosphoramidate)部分、アミノアルキルホスホトリエステル部分、アミノアルキルホスホロチオアミデート(aminoalkylphosphorothioamidate)部分、およびチオリン酸部分からなる群より選択されており、
(3)X、X1、X2、およびX3の各々が、選択的なものであり、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、窒素含有アルキル基、硫黄含有アルキル基、アルキレン基、ハロゲン化されたアルキレン基、窒素含有アルキレン基、および硫黄含有アルキレン基からなる群より選択され、
(4)(n+m)が2から8であり、かつ(r+q)が2から8である。 - マンニトール、グルコン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonate)、および酒石酸からなる群より選択される補助分子と、
b)スズを含む還元剤
とを含有するキレート剤をさらに含む、請求項17記載のキット。 - Nu1〜Nu4の各々が、アデノシン、グアニン、シチジン、チミジン、ウラシル、およびイノシンからなるヌクレオシドの群より独立に選択される、請求項17記載のキット。
- Nu1〜Nu4の少なくとも一つがアデノシンである、請求項17記載のキット。
- Nu1〜Nu4の各々がアデノシンである、請求項19記載のキット。
- 放射性核種が、123I、99mTc、18F、68Ga、62Cu、および111Inからなる群より選択される、請求項17記載のキット。
- 少なくとも一つのキレート形成物質をさらに含む、請求項17記載のキット。
- キレート形成物質が、-N2S2構造、-NS3構造、-N4構造、イソニトリル、ヒドラジン、HYNIC基含有構造、2-メチルチオールニコチン酸基、およびカルボン酸基含有構造からなる群より選択される、請求項23記載のキット。
- 放射性核種が99mTcである、請求項23または24のいずれか一項記載のキット。
- Xがアルキル部分またはクロロアルキル部分であり、pがリン酸部分である、請求項17記載のキット。
- ヌクレオシドがアデノシンであり、pがリン酸であり、n=2、かつm=2である、請求項17記載のキット。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/846,999 US6187286B1 (en) | 1996-12-27 | 1997-05-01 | Tumor imaging agents, methods and kits |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54740598A Division JP2002500639A (ja) | 1997-05-01 | 1998-04-30 | 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007297404A true JP2007297404A (ja) | 2007-11-15 |
Family
ID=25299526
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54740598A Withdrawn JP2002500639A (ja) | 1997-05-01 | 1998-04-30 | 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 |
JP2007179274A Pending JP2007297404A (ja) | 1997-05-01 | 2007-07-09 | 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54740598A Withdrawn JP2002500639A (ja) | 1997-05-01 | 1998-04-30 | 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6187286B1 (ja) |
EP (1) | EP0975373B1 (ja) |
JP (2) | JP2002500639A (ja) |
AT (1) | ATE287734T1 (ja) |
AU (1) | AU751889B2 (ja) |
CA (1) | CA2287838C (ja) |
DE (1) | DE69828779T2 (ja) |
WO (1) | WO1998048849A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7067111B1 (en) | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
KR100784120B1 (ko) * | 2000-06-02 | 2007-12-12 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 에틸렌디시스테인(ec)-약물 접합체 |
US7256019B2 (en) * | 2001-08-29 | 2007-08-14 | Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. | Terminal phosphate blocked nucleoside polyphosphates |
US7052839B2 (en) * | 2001-08-29 | 2006-05-30 | Amersham Biosciences Corp | Terminal-phosphate-labeled nucleotides and methods of use |
US7560254B2 (en) | 2001-08-29 | 2009-07-14 | Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. | Allele specific primer extension |
US7223541B2 (en) * | 2001-08-29 | 2007-05-29 | Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. | Terminal-phosphate-labeled nucleotides and methods of use |
ATE458067T1 (de) * | 2001-08-29 | 2010-03-15 | Ge Healthcare Bio Sciences | Markierte nukleosidpolyphosphate |
US7033762B2 (en) * | 2001-08-29 | 2006-04-25 | Amersham Biosciences Corp | Single nucleotide amplification and detection by polymerase |
US9050378B2 (en) * | 2003-12-10 | 2015-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N2S2 chelate-targeting ligand conjugates |
US8758723B2 (en) * | 2006-04-19 | 2014-06-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for cellular imaging and therapy |
US10925977B2 (en) | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
DE102007036559B4 (de) * | 2007-08-03 | 2015-02-19 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur Detektion und Lokalisierung eines metabolischen Markers, einschließlich Röntgen-CT-System und Röntgen-Projektions-System zur Durchführung dieses Verfahrens |
AU2009225407B2 (en) | 2008-03-21 | 2013-09-05 | The General Hospital Corporation | Compounds and compositions for the detection and treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
US10337050B2 (en) * | 2016-02-11 | 2019-07-02 | Qiagen Sciences, Llc | Polyphenolic additives in sequencing by synthesis |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59112926A (ja) * | 1982-12-08 | 1984-06-29 | マリンクロツド・インコ−ポレイテツド | 親液性放射線透過写真映像用粉末組成物およびその生成方法,ならびにこれを含むキット |
JPS61225163A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-10-06 | ネオルツクス | 放射性核種金属キレ−ト |
JPH02152956A (ja) * | 1988-02-17 | 1990-06-12 | Neorx Corp | 隣接基放射性金属キレート生成化合物 |
JPH04503809A (ja) * | 1989-03-23 | 1992-07-09 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | 蛋白質の放射標識に関する改良 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4711955A (en) * | 1981-04-17 | 1987-12-08 | Yale University | Modified nucleotides and methods of preparing and using same |
US4440738A (en) * | 1982-06-10 | 1984-04-03 | Mallinckrodt, Inc. | Stable radiographic imaging agents |
US5556982A (en) * | 1985-01-14 | 1996-09-17 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
US5602244A (en) * | 1988-05-26 | 1997-02-11 | Competitive Technologies, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioate compounds |
US5070877A (en) * | 1988-08-11 | 1991-12-10 | Medco Research, Inc. | Novel method of myocardial imaging |
MXPA98005238A (es) * | 1995-12-28 | 2004-11-22 | Gen Hospital Corp | Agentes productores de imagenes cardiovasculares y de trombo, metodos y equipo. |
-
1997
- 1997-05-01 US US08/846,999 patent/US6187286B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-30 AT AT98918880T patent/ATE287734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 EP EP98918880A patent/EP0975373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-30 AU AU71718/98A patent/AU751889B2/en not_active Ceased
- 1998-04-30 JP JP54740598A patent/JP2002500639A/ja not_active Withdrawn
- 1998-04-30 DE DE69828779T patent/DE69828779T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-30 CA CA002287838A patent/CA2287838C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-30 WO PCT/US1998/008776 patent/WO1998048849A1/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-07-09 JP JP2007179274A patent/JP2007297404A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59112926A (ja) * | 1982-12-08 | 1984-06-29 | マリンクロツド・インコ−ポレイテツド | 親液性放射線透過写真映像用粉末組成物およびその生成方法,ならびにこれを含むキット |
JPS61225163A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-10-06 | ネオルツクス | 放射性核種金属キレ−ト |
JPH02152956A (ja) * | 1988-02-17 | 1990-06-12 | Neorx Corp | 隣接基放射性金属キレート生成化合物 |
JPH04503809A (ja) * | 1989-03-23 | 1992-07-09 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | 蛋白質の放射標識に関する改良 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0975373B1 (en) | 2005-01-26 |
AU7171898A (en) | 1998-11-24 |
JP2002500639A (ja) | 2002-01-08 |
EP0975373A1 (en) | 2000-02-02 |
WO1998048849A1 (en) | 1998-11-05 |
WO1998048849A9 (en) | 1999-04-22 |
CA2287838A1 (en) | 1998-11-05 |
ATE287734T1 (de) | 2005-02-15 |
CA2287838C (en) | 2007-11-20 |
DE69828779T2 (de) | 2006-01-05 |
DE69828779D1 (de) | 2005-03-03 |
US6187286B1 (en) | 2001-02-13 |
AU751889B2 (en) | 2002-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007297404A (ja) | 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 | |
JP3853354B2 (ja) | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 | |
US5219556A (en) | Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes | |
Ogawa et al. | Rhemium-186-monoaminemonoamidedithiol-conjugated bisphosphonate derivatives for bone pain palliation | |
JP2007291134A (ja) | 心臓血管および血栓の造影剤、方法、およびキット | |
WO2005087275A2 (en) | Metal radiolabeled pet imaging agents | |
HUT73665A (en) | Bifunctional-chelating agents braked with calcogene atoms, pharmaceutical compositions containing them , and use of these compositions in radio- diagnosis and radiotherapy | |
El-Mabhouh et al. | 188Re-labeled bisphosphonates as potential bifunctional agents for therapy in patients with bone metastases | |
KR100845449B1 (ko) | 테크네튬-99m 니트리드 이종복합체를 함유하는영상진단용 방사선 의약품 | |
WO1997024146A9 (en) | Cardiovascular and thrombus imaging agents, methods and kits | |
CA2185653C (en) | Stabilization of peptides and proteins for radiopharmaceutical use | |
EP3906947A1 (en) | Targeted radiopharmaceuticals for tumors, and combination therapy of targeted radiotherapy thereof and immunotherapy under guidance of images | |
US6143275A (en) | Type S3 N2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use | |
Yu et al. | Evaluation of 111In-DOTA-F56 peptide targeting VEGFR1 for potential non-invasive gastric cancer xenografted tumor mice Micro-SPECT imaging | |
JPH08511237A (ja) | 放射性同位体のためのタイプxn▲下1▼s▲下1▼x´のキレート剤、それらの金属錯体及びそれらの診断及び治療への使用 | |
KR102269315B1 (ko) | 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물 | |
MXPA99010058A (en) | Radionuclide associated with nucleotide polyphosphate as tumor imaging agents | |
Laznickova et al. | Labeling of a bifunctional monophosphinic acid DOTA analogue with 111 In: Radiochemical aspects and preclinical results | |
AU1495601A (en) | Cardiovascular and thrombus imaging agents, methods and kits | |
JPH11505852A (ja) | 隔離された画像診断剤 | |
Macklis et al. | Metallothionein bioconjugates as delivery vehicles for bismuth-212 alpha particle therapy | |
Biomedica et al. | The United States Department of Energy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100715 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101208 |