JPS59112926A - 親液性放射線透過写真映像用粉末組成物およびその生成方法，ならびにこれを含むキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は映像用及び分析評価用に使われる放射線診断試
薬の調製に有用な組成物に関する。更に詳細には、本発
明はテクネチウムを必須要素とする良質の組織映像用試
薬を調製する際に使われる組成物並びに方法に関する。

ほかの組織を映像化する為に使われるシンチグラフイッ
クな（放射活肚トレーサーとシンテレ一対象に導入され
るやいなや検査の対象となっている特定の器官、組織又
は骨格組織中に局在分布する放射性試薬の調製が苫まれ
る。この株に放射線撮影用物質が局在していると、その
分布線、分布図又は分布閃光写真ヲ、トラヴアーシング
スキャナーやシンチレーションカメラ等の種々の放射線
検出器によって作成することができる。被検出放射性物
質の分布とその比強度は、放射性核種が局在する組織の
位置を示すのみならず、異常や病的状、暢等の存在もま
た表示する。

概して、使用される放射性核種の型と目的の器官にも依
るが、病院で使われるシンチグラフイックな映像用試薬
は放射性核種、特定の標的器官用の担体化合物、放射性
核種自体に付着式せる種々の補助剤、患者に注射投与し
たり吸引させたりするのに適当な水又は他の注入用賦形
剤、生理学的緩衝ハリ、生理学的塩等から成る。大抵の
場合、担体は放射性核種に付着するか放射性核種と複合
体を形成し、生物学的対象内で放射性核種自体が当然集
中するでろろう場所以外の場所に放射性核種全局在させ
る。しかし心臓中に局在させるタリウム−２０１（２０
”ＴＡ！　）や脳吠像、甲状腺映像に過テクネチウム酸
塩の形で使われるテクネチウム−９９ｍ等の若干の放射
性核種は、担体の添加なしに使用できる。

本発明の組織映像用試薬は、放射性核柿としてテクネチ
ウム−９９ｍ’＜含み、このテクネチウム−９９−ｍは
組や特異性担体と複合体を成しているか又は配位結合を
成している。この人工的放射性核種はモリブデン−９９
の放射性崩壊で形成されるのであるが、工業的には発生
装置中でモリブデン−９９含有マトリツクスを通して塩
溶液を溶離することによって生成される。この溶出液中
の準安定テクネチウム同位元素は、化学的に安定な酸化
過テクネチウム酸塩の形（９９ｒｒＬＴｃＯ４−１以下
［過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍ１と称す。）で見出さ
れる。しかしながら、過テクネチウム酸塩中のテクネチ
ウムは＋７の原子価を持ち、放射性核種使用組織映像に
最もよく使われる担体とは複合体を作らないのである。

この問題点は、テクネチウムをより低い酸化状態で＋５
、＋４、そして最も一般的には＋３）まで還元すること
によって容易に解決できる。従って、標識テクネチウム
含有映像用試薬は通例、過テクネチウム酸塩Ｔｃ　９９
　ｍの等張塩溶液をテクネチウム還元体（還元剤）と混
合することによって調製式れる。硫酸及び塩酸の第１鉄
坊や第１クロム塩及び第１スズ塩（工業用にはほとんど
これが筐われでいる。）が組織映像用試薬に使用される
還元体である。例えば１９７６年９月２８日に公開され
たトー７工及びフランシスを出願人とする米国特許明剛
書３，９８３，２２７では、この様な還元性塩會骨質探
求性有機フォスフオン敵塩担体と共に使ってテクネチウ
ムを必須要素とする骨格映像用試薬を調製する方法を開
示している。１９８２年１月１９日に公開されたシトツ
クを出願人とする米国特許間ａ書４，３１１，６８９で
は、組織映像用組成物中に金属スズを過テクネチウム酸
塩の還元剤として使用する事ヲ記述している。同様に、
１９８２年２月９日に公開されたラドツクを出願人とす
る米国特許間Ｍｍ：４，３１４゜９８６では、金粒スズ
及び電気化学夕１」でスズよりも下位にある金属の可溶
性塩を組織映像用組成物中に使用することを記述してい
る。

この様なテクネチウムを含有するシンチグラフイックな
映像用試薬は酸素中で不安定である事が知られているが
、これは主に、還元体及び／又はテクネチウムが酸化さ
れることによって、還元されたテクネチウムと組織特異
性担体との複合体が壊されることが原因となっている。

従って、映像用試薬は通例、その組成物を酸素無含有蓋
素ガスで飽オロするか又１ｌ−ｊ：該試薬を酸素無含有
雰囲気中で調製するかの方法で、酸素を含まない形とさ
れている。映像用試薬の安定化は、化学的方法でも達成
できる。１９８０年１１月４日公開のフォーチイを出願
人とする米国特許明細書４，２３２，０００では、テク
ネチウム含有映像用試薬の安定剤としてゲンチシルアル
コールの使用を開示している。

同じ＜１９８０年１１月１１日公開のフォーチイ全出願
人とする米国特許明細書４，２３３，２８４でテイル。

１９７６年１１月１１日発行のトーフェを出願人とする
西独公開特許明細書２，６１８，３３７で（は、テクネ
チウム含有映像用試薬の安定剤としてアスコルビン酸又
はエリソルビン酸の使用を開示している。１９８２年６
月１ｏ日にフォーチイ等によって出願されている米国特
許出願番号３８７゜１３８では、映像用キットに還元酸
、メチル着含有倉元版、６−プロモーゾオキシアスコル
ピン酸等の赴元性安定化剤を使用することを開示してい
る。１９８２年２月１７日に公開これたブロッヵス的全
出願人とするヨーμツバ特許出願公告査号４６．０６７
では、硝酸塩又は亜硝酸塩安定剤と共に、過テクネチウ
ム酸塩の還元剤として金属のスズか第１スズ塩を含有す
る、組織映像用試薬中に使用する組成物について記述し
ている。

゛　　１、　パ′、５−　で）−一＝−７＝−−一一一
二！。

骨格映像用の工業的生成物は通例液体又は乾燥粉末混合
「キット」の形で提供さｎｌ、この「キット」にリン酸
塩又はフォスフオン酸塩の骨質探求型担体が入ったバイ
アルが添付されている。骨格映像用試薬は、過テクネチ
ウム酸塩Ｔｃ９９ｍの生理食塩溶液をこのキットに加え
る事によって作成される。

テクネチウムを必須要素とする安定な映像用キットは金
属のスズとある稚の安定剤化合物とを組み合わせること
によって調製できることが今や発見されている。特殊な
方法では、安定剤化合物と組織特異性担体を含む溶液を
調製してこの溶液をスズ金属と接触させた後凍結乾燥す
るという３段階から成る過程で乾燥粉末キットが作られ
る。本発明の過程で生成される組成物は、工業的に生成
されたテクネチウム’Ｉ’０９９ｍ溶液中でテクネチウ
ムを還元し、テクネチウムを還元状態に維持して組織特
異性担体との安定で有益な複合物を形成せしめる。（安
定剤自身が組織特異性担体として働くので、追加の担体
化合物は本発明の過程又は組成物中に記述包含されるの
が好ましい。）。この様にして作成された組織映像用試
薬の使用特性は、テクネチウム担体複合体の化学的安定
性及び／又は生物学的性態という点で、第１スズ塩のみ
を含む試薬、第１スズ塩と安定剤を含む試薬、金属のス
ズのみを含む試薬、金属のスズと硝酸塩又は亜硝酸塩を
含む試薬の使用特性よりもすぐれている。

本発明の概要 本発明は、テクネチウム９９ｍを含有する映像用試薬の
調製に有用で高度に安定な組成物を提供する。本発明の
過程は、（１）アスコルビン酸塩、還元酸塩及びゲンチ
シン酸塩化合物から選択した安定化化合物（以下「安定
剤」と呼ぶ）の水溶液を調製し、（２）段階（１）で得
た水溶液をスズ金属又はスズ含有合金（以下「スズ金属
」と呼ぶ）と接触させた後（３）この溶液を凍結乾燥す
るという３段階から成っている。

本発明の組成物は、テクネチウムを必須要素とする安定
な放射線透過写真の組織映像用試薬を作る過程で有用で
ある。過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍ溶液をスズ金属と
安定剤との混合物に加えることによって映像用試薬を作
成することができ、この安定剤化合物は組織特異性担体
としても働くのである。好ましくは、テクネチウム９９
ｍと任意担体化合物との安定な複合体を含む組織特異性
試薬を作る為に、製造時又は使用時に、追加の（随意の
）担体化合物をこの様な組成物に混合する。この様な組
成物は更に、水溶液中で第１スズイオンを与える任意の
第１スズ化合物を含むのが好ましい。酸化第１スズをス
ズ金属表面上の被膜として組成物中に混合するのが特に
好適である。

本過程で作ったシフオス７オン酸塩含有映像用キツトは
、従来技術に記載されている系に較べ゛てすぐれた骨格
映像特性を持った安定な映像用試薬を生じる。この改良
された性能はテクネチウム放射性同位元素の血液クリア
ランスがより速くなり比骨格吸収率がより高（なること
により明示される。即ち、テクネチウム９９ｍと複合体
を成した工業的に得られる過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９
７７Ｌ溶液からテクネチウム−担体複合体を生成するの
に有用な組成物系及び方法は次の様な特性を持っていな
ければならない。その一つに使用条件下での毎性的に受
は答れられる挙、第２にはテクネチウムを還元してその
生成物を貯蔵及び／又は使用条件下で適当な期間中維持
できること、そして第３にはテクネチウム放射性核種の
目的の体内組織への移動にあまり干渉しないことである
。そしてスズ金属とある種の安定剤との組み合わせは上
記３基準のすべてにかなっているのである。本発明の映
像用試薬及び組成物を形成するのに有用な成分、過程及
び方法は以下に記述する。

ここで使われている様に、「映像化」という言葉は、骨
格映像を含めて（限定するのではなく）、本発明の組成
物を使用できる放射性透過写真の組織映像法及び分析評
価法のすべてに言及する。そしてこれらの方法は生体内
、生体外のいかんを問わない。「映像用試薬」という言
葉は、骨格映像（限定されない）を含んで映像化に有用
な組成物全指し、これらの組成物は、過テクネチウム酸
塩Ｔｃ９９ｍ又は他の有用な放射性同位元素を少くとも
スズ金属と安定をりを宮む映像用キットと混合すること
によって生じる生成ｗｉ含む。

本発明にはいくつかの組成的特徴点がある。第１には、
本発明の組成物がスズ金属及び安定剤を含むことである
。第２には、本発明の組成物が、有効量の安定剤を溶解
している過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍ溶液を含んでお
り、この溶液がスズ金属と接触していることである。本
発明の別の組成４Ｆ／Ｉは、テクネチウム９９７７１に
付着するかこれと複合物を形成して放射性核種を特定の
体内器官又は組鯖甲に局仕させる組織特異性担体を更に
含んでいる。この様な組成物が持つ好ましい特徴の１つ
は、先に触れた様に、１つの「映像用キット」又は「キ
ットｊ中に組織特異性担体、スズ金属及び安定剤を含む
ことである。従って映像用キットこの「キット」中に過
テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍ溶液を加えることによって
作られる。

商品的に作られるキット並びに本発明の別の組成物は、
多回量の映像用試薬を作るに十分な材料を含んでいるの
が好ましい。明らかに、この様な組成物中に含まれる材
料の量は所望の映像試薬の１回投与分の量と投与回数に
依るであろう。更に、特定賃の金属、安定剤、任意担体
及び任意の第１スズ化合物は、特殊の使用化合物及び組
成物に添加される過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍの量に
従って変えてもよい。（ここで使われる「単回投与用試
薬」という言Ｓは、上記の址のスズ金属、安定剤及び任
意の成分から成る１キツトヲ過テクネチウム酸塩ＴＣ９
９７７Ｌと混合してもっばら成人に注射するのに適当な
試薬にした物を指す。本発明を専門的に実施する人は、
ここに述べた特定の担体及び安定剤化合物について記載
している文献を参考にして適切な址を決定してよい。

成　　　分 金属： 本発明の組成物と方法には、安定剤と組み合わせると過
テクネチウム酸塩中でほとんど完全にテクネチウムを還
元するスズ金属が含まれている。

工業用又は分析用級のスズを使うことができ、即ち、こ
の場合の金属性スズはほぼゴパーセント純粋の物か又は
微開の他金属ヲ含んでいてもよい。

本発明では、５パーセントのスズを含んでいる合金をも
含めて、信金’ＦＡ’ｃ含む釉々のスズ合金もまた有用
であり、特に金や銀を含むスズ合金は適当である。

概して、これらの組成物には少量の過テクネチウム酸塩
Ｔｃ９９ｍが使われるであろう。従って、本発明組成物
中に存在し映像用試薬調製時に添加されるテクネチウム
のすべてを完全に還元することを必要とされるスズ金属
の量もまた至極少市である。けれども、本発明組成物中
に実際に使われる金属の鰍は、その金属自身の種々の物
理的特性によって異なり、また放射性核池が完全に還元
されるかどうかに影響するだけではなく還元が行われる
速度に関係するであろう。この様な物理的特性としては
、（１）添加全域の量（重量）　、（２）金属組成、即
ち金属中のスズ含量、（３）添加金属の形態、即ち過テ
クネチウム酸塩中で安定剤にさらされている有効表面積
及び（４）該金属の表面状態があけられる。

上記３と４の特性は、該金属の表面に不純物やでこぼこ
が存在すると過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍ溶液にさら
される有効総表面積に影響するという意味で、互いに相
関することに注目すべきである。

該金祷表面を紋（例えば塩酸、硫酸又は硝酸）にきらし
て前処理した後エタノールで洗＋４＋すると、その株な
不純物を取り除き金属と安定剤との混合物の性能に影響
を及ぼすことができる。

人世の目的について、単回投与用試薬の過テクネチウム
酸塩Ｔｃ　９９　ｍ中のテクネチウムを還元するのに有
効なスズ金属の総表面積は約２−〜約１０００ｇ２であ
る。この範囲の上限に近いスズ金属量はテクネチウムを
完全に還元するに必要な童を超えておりこの上限での量
変化は還元の完全さや速度に影響しないらしいが、スズ
金属の最低量での変化はテクネチウム還元の完全さや還
元反応の速度に影響するかもしれない。スズ金属の量と
しては、単回投与用試薬中での総表面積が約２０ｖ２〜
約１８Ｑ　ｗｎ”であるのが好ましく、約８０ｄ〜約１
２０１１７ｆｆ’であるのが最も好ブしい。

該スズ金属は薄片、顆粒、針金、粗粉末又は他のどんな
便利な杉であっても良い。該金属が過テクネチウム酸塩
Ｔｃ　９９　ｍ溶成が添加畑れることになっている容器
に物理的に固定されていない場合には、映像用試薬を対
象体に注射する為に容器から取り出す時に遊離した金）
ＦＡｆ：ろ過して取り除くように性急しなければならな
い。即ち、この様な問題点Ｖｉｆ金属を容器に固着する
ことによって避けることができる。例えは、映像用試薬
を調製する為に用いる容器にスズ金属を塗布してもよい
し、又は容器全体か容器の一部を該金属で形成してもよ
い。例えば、ガラスアンプルの内表面に電着、噴霧、凝
縮、スパッタ、メッキ等の方法でスズを塗布することが
できる。この様な容器中での金属性スズの様々な形態や
布置方法は、１９８２年１月１９日に公開されたラドツ
クを出願人とする米国特許明細書４，３１１．６８９　
（本明細書中の参考文献に含まれている。）に記載され
ている。

安定剤： 本発明の組成物及び方法には、最終的に形成される映像
用試薬用の組成物に添加されることになっているテクネ
チウム放射性同位元素のすべてをほとんど完全に還元し
て（スズ金属との組み合わせで）しかも該テクネチウム
ｆｉｔ元状悪に維持するのに十分な量（ここでは「安定
化賃」と称す）の安定剤物質が含まれている。これら安
定剤は、加えるにこの様な映像用試薬の生成及び使用中
に標識テクネチウム含有不純物が形成されるのを低下さ
せるという特長点を有する場合がある。

本発明に於て安定剤として使用できる化合物（ここでは
「ゲンチシン酸塩化合物」と称す）にはヒドロキノン、
ゲンチシルアルコール、ゲンチシン酸及びこれらの薬用
塩や薬用エステルがある。

同様に有用な「アスコルビンば塩化合物としてはアスコ
ルビン酸、エリソルビンに１直換５−デオキシアスコル
ビン酸、置換５−デオキシエリソルヒン酸、置換６−デ
オキシアスコルビン酸、置換６−ゾオキシエリソルピン
酸、これラトニコチン酸又はニコチンアミドとの複合体
及びこれらの薬用塩や薬用エステルがある。これらの化
合物は次記の文書中に記載されており、これらの文書ハ
すべて本明細書中の文献に含まれている。即ち、１９８
０年１０月２１日に公開されたホワイトハウスを出願人
とする米国特許明細書４，２２９，４２７（ヒドロキノ
ン）、１９８０年１１月４日に公開されたフオーチイー
を出願人とする米国特許明細書４，２３２，２０９　（
ゲンチシルアルコール）、１９８０年１１月１１日に公
開されたフォーチイを出ノ唄人とする米国特許開面１書
４．２３３．２８４　（ゲンチシン阪）、及び１９７６
年１１月１１日公開されたトーフ′：ｒ、ｙ、出願人と
する西独公開特許明細書２，６１８，３３７　（アスコ
ルヒンｅ）がそうである。

アスコルビン酸、ゲンチシン酸、アスコルビン醒ナトリ
ウム及びゲンチシン酸ナトリウムは好ましい安定剤であ
り、ゲンチシン酸はその中でも特別に好ましい。

本発明の組成物中の安定剤として有用なものとして、１
９８２年６月１ｏ日にフォーティ等によって出願された
米国符許出願會号３８７．１３　ｓ　ｒ安定な放射線透
過写真の映像用試薬ｊ中に記載されている「還元性化合
物」もまたあけられる。ここで使用される好ましい還元
性安定剤としては、６−ブロモ−６−ジオキシアスコル
ビン酸、６−クロロ−６−ジオキシアスコルビンＨ５６
−フロモー６−ジオキシアスコルビン酸ナトリウム、６
−クロロ−６−ジオキシアスコルビン酸ナトリウム、還
元酸、還元酸ナトリウム、５−メチル還元ログ、５−メ
チル還元酸ナトリウム、及びこれらとニコチン酸又はニ
コチンアミドとの複合体があげられる。

文献かられかるように、アスコルビン酸の等の様な安定
剤はテクネチウムとキレートや複合体を形成してテクネ
チウムを体内の柔組織中に沈フＮさせる可能性がろる。

従って、本発明組成物中に含まれる安定剤の量は組成物
中に使用される特定の組織特異性任意担体の組織指向性
効果を損う程多くないことが望まれることになる。担体
と組み合わせて使われる安定剤化合物のほとんど邪魔ｔ
ご４゛らない適切な量というものは、使用される担体及
び／又は安定剤によって異ってくるであろう。

本発明の実施例に於て使用される安定剤の濃度は、組成
物の最終的使用法及び使用された不活性物質又は充填物
質の濃度によって異るであろう（ここでの濃度ハすべて
、過テクネチウム酸塩溶液中の安定剤の重量パーセント
である）。スズ含有安定剤を過テクネチウム酸塩溶液中
に溶解させる本発明の具体例に於ては、安定剤の濃度は
塩によって希釈きれる程度によって異るであろう。０．
１パーセントより高い＠度の安定剤は満足できる映像用
試薬の形成の邪ｋｌになることがわかった。従って、安
定剤が過テクネチウム酸塩溶液中に溶解して使われる大
抵の目的の場合には、安定剤の濃度は０．ＩＭ量パーセ
ント以下であるのが適当であり、０．０５重量パーセン
ト以下であるのが好ましい。そして、ｏ、ｏｉ〜０．０
０１パーセントの濃度が多くの適用例で満足のいく範囲
である。テクネチウム発生装置上の過テクネチウム酸塩
溶液中に直接安定剤を溶解させない大抵の目的の場合に
は、単回投与用試薬中に約２．２　Ｘ　１０　　モル−
約１．１×１０−２モルの安定化合物を使うのが適当で
必る。

単回投与用試薬中には約５．５Ｘ１０　　モル−約５，
５×１０　モルの安定剤化合物が含まれるのが好適であ
る。

任意第１スズ化合物 本発明の組成物は、水溶液中で第１スズイオンを生じる
水溶性薬用化合物（ここでは「第１スズ化合物」と称す
）を任意に含有する。還元性金属陽イオンとしては、第
１スズイオン（Ｓｎ＋２）　が映像用化合物中でテクネ
チウムを還元する還元体として既知である。

本発明の組成物中に混合されると、第１スズ化合物は、
映像用試薬の形成に使用でれる過テクネチウム酸塩Ｔｃ
　９９　ｍ中でテクネチウムがより速く還元されるの全
促進する。その上第１スズ化合物は、生物学的対象に注
射するに先立って映像用試薬がいったんスズ金属から離
されると、試薬中でのテクネチウム−担体複金物の安定
性を向上させる働＠をする。しかし、本組成物中に任意
に混合される第１スズ化合物の址は、形成された映像用
試薬の生物学的性能に対する有害な影響を避ける為に、
低く保たれている。１９８２年６月１０日付でベネデイ
クト及びヴアンドゥゼーによって出願されている米国特
許出願番号３８７，１３５ｒ放射線透過写真の映像用試
薬」（本明細書の参考文献中に含まれる）及び１９８２
年６月１０日付でヴアンドゥゼーによって出願されてい
る米国特許出願番号３８７，１３７Ｆ放射線透過写真の
映像用試薬」（本明細書の参考文献中に含１れる）を疹
照せよ。

ここで有用な第１スズ化合物には塩化第１スズ、フッ化
第１スズ、クエン酸第１スズ、酒石段第１スズがあけら
れる。これらのうちで塩化第１スズがとりわけ好適であ
る。映像用化合物中への第エスズ塩の使用は、１９７６
年９月２８日に公開されたトーフエ及び７ランシスを出
願人とする米国特許明細書３，９８３，２２７　Ｃ本明
細書の参考文献中に含まれる）中に記ｉ成されて穎る。

好ましい第１スズ化合物の１つが酸化第１スズである。

酸化第１スズをスズ金Ｆ、ｉへの塗布剤として用いると
特別に好ましい。スズの酸化生成物として酸化第１スズ
は通常スズ金属の表面上に存在し、実際問題として本発
明の組成物中にも当然存在するかもしれない、何故なら
ばスズ全域の表面から第１スズ酸化物を完全に取り除く
事は工業的に困難でβるからである。スズ金属を故意に
酸化することによって、本発明の組成物及び方法中に、
１ン化第１スズもまた組み込む吊ができる。もし酸化第
１スズがスズ金属を自然発生的に覆う形で任意の第１ス
ズ化合物として加えられると、酸を使った前処理でこの
酸化物被覆がほとんど取り除かれるかもしれないので酸
での前処理は望ましくないという事に注意すべきでろる
。

任意担体 本発明の組成物は、テクネチウム放射性核種と複合物を
形成して放射性核種全特定の体内組織や器官中に局在さ
せる化合物もまた含有してよい。

広義には、その様な担体化合物には心臓、骨髄、肝臓、
牌臓、腎臓、肺等の軟組織器官を標的にする物と、骨や
病理的石灰化が行われている可能性のめる他の組織等の
石灰化組ｗＳヲ標的にする物との２つの部類がある。そ
の様な担体又は標的特異性化合物の実例としては、（１
）脳映像用のジェチレネトラミンベンタアセテート（Ｄ
ＴＰＡ）、グルコネート及びグルコヘプトネート、（２
）腎映像用のＤＴＰＡ、・グルコネート、グルコヘプト
ネート、ジメルカプトサクシネート（ＤＭＳＡ）、アス
コルビン酸塩及びクエン酸塩、（３）心筋梗塞映像用の
ジフオスフォン酸塩及びピロリン酸塩、（４）肝臓胆管
映像用のＮ−２，６（ジメチルフェニル）カルバモイル
メチルイミノニ酢酸（ＨＩ　Ｄ　Ａ　）及びジエチルＨ
ＩＤＡ、（５１深静脈血栓用のフィブリノゲン、ストレ
プトキナーゼ及びウロキナーゼ、（６）血液貯留映像化
用のヒト血清アルブミン、（７）原映像用の巨大凝集ア
ルブミン及びアルブミン小球、（８）原映像用の安定性
コロイド、ＰｖＰ及びデキストラン並びに（９）骨格映
像用の水溶性リン酸塩及びフォスフオン酸塩がおけられ
る。

ある秤の安定剤は本発明組成物中でテクネチウムとの複
合棒を形成する事によってね体としても作用するという
事に注目すべきである。例えばアスコルビンｌｋハ安定
剤としても担体としても不発明に使用可能でる９、゛除
映像用試架の作成に使われる。

本発明の好適な実施例は、骨格映像に使用される例であ
る。骨格特異性担体として特に有用でろり実際にも使用
可能であるモノフォス７オン酸塩、ジフオスフオン酸塩
、ポリフォスフオン酸塩については、１９７６年９月２
８日に公開されたトーフエ等を出＝ｐ１人とする米国特
許明細書３，９８３，２２７（本明細書の参考文献中に
含まれる）及び１９８１年１月２７日に公開されたベヴ
アンを出願人とする米国特許明細書４，２４７，５３４
　（本明細書の参考文献中に含まれる）中に記載されて
いる。

ル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、２から約２
０までの炭素原子を含むアルケニル、アリル（例えばフ
ェニル、ナフチル等）、フェニレセニル、ベンジル、ハ
ロゲン（例えばｎｉ、臭ｘ、フッ素等）、ヒドロキシル
、アミノ、置換アミン（例えばメチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチル
アミン、アセチルアミノ等）、−ＣＨ７０００Ｈ、−Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＨ）ＣＨｔＣＯＯＨ１ＣＨｔＰＯｄｆｔ　、
ＣＭ　（ＰＯｘＨｔ　）　（ＯＨ）又は（ＣＨｐＣ（Ｐ
ＯｓＨ２）ｔ　）　ｎ　（ｎは１〜１５）であり、Ｒ７
は水素、低級アルキル（例えばメチル、エチル、ノロヒ
ル、ブチル等）、アミノ、ベンジル、ハロゲン（例えば
塩素、臭素、フッ素等）、ヒドロキシル、　ＣＨｔＣＯ
ＯＨ、ＣＨｔＰＯ３Ｒ又ｕ　　ＣＨ２ＣＨｚＰＯ３Ｈｚ
でるる〕で表ゎされる化合物及びそれらの薬用塩から成
る群から選択される化合物運びに化合物の混合物があけ
られる。前述のとおり、上記一般式化合物の第１スズ塩
もまた第１スズ化合物として有用である。特別に好適な
ジフォスフォン酸塩としてはメタンシフオス７オン酸（
ＭＤＰ）、メタンヒドロキシシフオス７オン酸（ＨＭＤ
Ｐ）及びエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジフォスフ
ォン酸（ＥＨＤＰ　）があり、ＨＭＤＰは最も好適な担
体の１つである。

同じく特別に好適なものにアミノシフオス７オン酸塩化
合物がらり、これについてｕ、１９８２年６月１０日付
でベネディクトとヴアンドゥゼ〜によって出願されてい
る米国特許出願番号３８７゜１３５［放射線透過写真の
映像用試薬」（本明細書の参考文献中に含まれる）中に
更に詳細に記載されている。最も好適なアミノシフオス
７オン酸塩担体には、メタンアミノジフォスフォン酸（
ＡＭＤＰ）、メタン−Ｎ−メチルアミノシフオス７オン
酸、メタン−Ｎ、Ｎ−ジメテルアミノジ７オスフオン岐
、プロパン−１−ヒドロキシ−３−アミノ−１，１−シ
フオス７オン酸及びエタン−１−ヒドロキシ−２−アミ
ノ−１，１−シフオス７オン酸がある。本明細書の参考
文献中に含まれる１９７７年４月５日に公開されたアド
ラー等を出願人とする米国特許明細書４，０１６，２４
９には、種々の型の無機リン酸塩を骨格映像用試薬製造
に使う方法が簡潔に開示されている。とりわけ、約３０
０より小さい分子Ｍｘｆ持ち約２５％以下の分岐鎖ポリ
リン酸塩を含むある種のビロリン酸塩が骨格映像用に非
常に有益である。患者中に注入されると、このビロリン
酸塩は、有機フォスフオン酸塩と同様に、テクネチウム
放射性核種と共に骨質内ミネラルを標的にして移行する
。

別の一般的種類の担体としては蛋白、ベグチド、アミノ
酸及び類似の化合物がある。これらの化合物はその大き
さと構造が故に、特定な組織の映像用の高特異的担体と
して有用である。実例をあげると、フイプリノゲン、ス
トレプトキナーゼ及びウロキナーゼは深静脈血栓（ＤＶ
Ｔ）映像用に有用である。ヒト血清アルブミン及び他の
血液血清タンパクは血液貯留映像用に使用でき、巨大凝
集アルブミン及びアルブミン小球は肺映像用試薬中に使
用されることが知られている。全赤血球もまた標識して
血液貯留映像用に使用でき、標識された白血球は感染部
位を標的として使用される。同様に、テクネチウムを使
っての軟腫瘍の映像化は、１ｉ’ｌｊ　’ＩＭ特異性抗
体を標識することによって行うことができる。次に示す
文献や論文（すべて本明細書の参考文献中に含まれる）
には、本発明の組成物及び方法が役に立つ担体釜ひにテ
クネチウムを必須要素とする映像用組成物系のうちのい
くつかが記載されている。即ち、１９８１年１１月１ｏ
日に公開されたサクラツドを出願人とするカナダ特許明
細書１．１１２，１６３　（変性アルブミンを使ったＲ
ＥＳの映像化）、１９８１年１２月１５日に公開された
ロデスを出願人とする米国特許明細書４．３０５，９２
２　（タンパク賀標識に使う配位子交換法）、１９８２
年４月６日に公開されたクロックフォード等を出願人と
する米国特許明細書４．３２３，５４６　（悪性ｉｉ【
ｉ！揚揚出出用放射性標識化合物）、サンドベルブ等：
医化学雑誌、１７　、１３６４〜１３６７　（１９７４
）　（１１１１０）力映像用のＥＤＴＡ誘導体タンパク
）及びニッケルマン等：智１研究。

４０．３０３６−３０４２（１９８０）（テクネチウム
で標識した放射性薬剤）がそれら文献である。

組成物、過程及び方法 本発明の組成物を使って調製する映像用試薬ば、人１１
１又は人間よりも下級の動物に静脈Ｆ’Ｅ投与する目的
のものである。従って、適当な無は」で発熱物ＪｊＭ、
を含まない組成物を作る為に、適切な条件下で製造及び
使用操作が行われる。本発明の実施になくてはならない
ものではないが、この”な化合物に不可欠の少量定量全
簡便化する為に、薬用増量剤又は充填剤を使って安定剤
や（任意）担体及び第１スズ化合物を希釈するのが好ま
しい。塩イしナトリウムとグルコースは好ましく、塩イ
ヒナト１ノウムはその添加によってたとえ過テクネチウ
ム酸塩Ｔｃ　９９　ｍ溶液が低張の場合（活性”ｋ（氏
める為に無菌水で希釈しなければならない時の様に）に
でも最終的に得られる試薬が確実に等張以上にされるチ
ウムを必須要素とする映像用試薬の調製に本発明中のど
の組成形が使われてもよい。９１３えは、安定剤は本発
明の組成物中に乾燥粉末として添カロされても溶液とし
て徐加されてもよい。安定斉ｊを直接過テクネチウム酸
塩溶液中に混合するの力≦望まれる場合には、過テクネ
チウム酸塩が発生装置から溶離される間かその佐に安定
剤を簡便に溶解することができる。この溶離過程につい
ては、１９６８年２月１３日に公開された米国特許明細
書３゜３６９．１２１　（本明Ｍｉｌ書の参考文献中に
含まれる）に詳しく記載されている。そしてこの俊に、
安定剤を含有する発生装置からの溶出液に金属を添加す
ることができるのである。

本発明は、金属の存在下で過テクネチウム酸塩溶液中に
安定剤を溶解してテクネチウムを必須要素とする映像用
試薬全調製する為の改良法もまた含んでいる。任意の担
体及び第１スズ化合物を同時にか又は引き続いて安定剤
と共に溶解させることができる。この過程を行う１つの
様式としては、金属を過テクネチウム酸塩発生装置のカ
ラム中に混合してもよい。安定剤及び任意成分は、泊テ
クネチウム酸塩を溶離するのに使用する塩浴液中に俗解
して過テクネチウム酸塩溶出液中に溶解することができ
る。同様な過程が、１９７３年７月３１日に公開された
パラツク鳴音出願人とする米国特許明細書３，７４９，
５５６　（本明細書の参考文献に含まれる）及び１９７
５年９月２日に公開略れたバラツク等を出願人とする米
国特許明細書３，９０２゜８４９（本明細書の参考文献
に含すれる）中に記載されている。もう一つの方法とし
ては、安定剤及び任意成分を金属と共に発生装置カラム
中に混入させてもよい。これらの成分は、発生装置カラ
ム中でスズ金属の上か下か又はスズ金属と一紹に、不活
性基質又は発生容器に塗布されていてもよい。

上記の方法的様式を組み合わせたものヲ使用してもよい
。

本発明のより好ましい実施例でに、過テクネチウム酸塩
溶液を前記の如く安定剤、スズ金属及びモノ、ジ、ポリ
フォス７オン酸塩から選択した骨格特異性担体から成る
組成物キットに直接添加することによって、テクネチウ
ムを必須要素とする安定な骨格映像用試薬を得ることが
できる。

本発明の特に好適な組成物は（１）シフオス７オン酸塩
担体、（２）安定剤、（３）スズ金属及び（４）第１ス
ズ化合物から成る。１キツト中のこれら成分の量は、約
１〜約８００ミリキユリー（ｍｃｉ）のテクネチウムＴ
ｃ９９ηＬｆ含有する過テクネチウム酸塩溶液と混合し
た場合に多回投与分の映像用試薬が得られるに十分でめ
るのが好ましい。（この様なキットから最終的に得られ
る投与分数は、投与対象の体亜や映像される組織のタイ
プ等の因子に依る。

）従って通例、好適なキットでは最低（ａｌ約１〜約８
００ｍＣ１のテクネチウム−Ｔｃ　９９　ｍを含む過テ
クネチウム酸塩溶液中のテクネチウムに結合するのに十
分な量のジフオスフオン酸塩担体、（ｂｌ有効な形態の
スズ含有金属の有効前及び（ｃ）約１〜約８００ｍＣ１
のテクネチウム−９９１ｎ’ｉ含む過テクネチウム酸塩
溶液中のテクネチウムを還元してそのテクネチウムを還
元状態に保つ量の安定剤が含まれている。拶」えば、１
９８２年６月１０日付で出願されており本明細書の参考
文献に含まれている、ペネデイクトとヴアンドゥゼーを
出願人とする米国特許出願番号３８７，１３５ｒ放射線
透過写真の映像用試薬」及びグアンドゥゼーを出願人と
する米国特許出願番号３８７，１３７ｒ放射線透過写真
の映像用試薬」を参照せよ。

本発明のキット用組成物は、安定剤、任意担体及び第１
スズ化合物を塩化ナトリウム等の任意の不干渉化合物と
年に乾燥混合するたけで調製することができる。この様
な組成物は、過テクネチウム酸塩Ｔｃ　９９　ｍ溶液と
の混合ｋＷ易にし病院での使用を便利にする為に、ゴム
栓をした無凶アングル中に入れておくのが好ましい。そ
してこれらのアングルは、更に酸化から保訳する為に、
窒素を充満させておくのが好ましい。

別の様式としては、キラトラ無菌で発熱性物質を含まな
い水の水溶液として得ることができる。

この場合、水は脱酸素処理をして組成物は窒素中に貯蔵
しておくのが好ましい。

好適な様式としては、キット用組成物を凍結乾燥状態で
得ることができる。この様な組成物は、水溶液中に任意
担体、第１スズ化合物及び安定剤を一緒に溶解した後工
業用凍結乾燥器を用いてこの混合物を凍結乾燥する事に
よって調製される。

この過程に於ては無凶の脱鍬素水が使われるのがましい
。乾燥混合生成物よりも製造がいく分複雑でめるが、生
材料中に存在するがもじれない水不溶性粒状物質を凍結
乾燥段階の前のろ過によって取り除く事ができるという
点で凍結乾燥生成物は有利である。

骨格映像用凍結乾沫キットを生成する好適な方法では、
（１）シフオス７オン酸塩担体、安定剤及び任意成分を
含む水溶液を調製する。（２）第１段階で得た溶液全使
用された特定剤に応じて特定の範囲のｐＨに調整する、
及びｆ３１　ｐＨ調整隣溶液を凍結乾燥するという段階
が含唸れ、この際金属はいずれの段階かの前、後又は途
中に組成物中に混入される。

ｐＨはどんな桑用酸又は塩基で調愁してもよい。好まし
いキットは、アスコルビン酸塩が還元酸塩の安定剤を混
合すると共に担体と安定剤を含む溶液をｐＨ約６．０に
調整する墨によって生成される。ゲンチシン酸塩化合物
を安定剤として使う場合には、担体と安定剤を含む溶液
のｐＨを約４．５に一調整するのが好ましい。これらの
過程は１９８２年６月ｌ。

日付で出願されており本明細書の参考文献に含まれてい
る０ヴアンドウゼー及びデーゲンへルトによって出１頭
されている米国特許明細書番号３８７゜１３６「骨格映
像用凍結乾燥物の生成過程」（アスコルビン酸塩と還元
酸塩との混合物を使ってｐＨを調整する方法）及びヴア
ンドゥゼーによって出願されている米国特許出願番号３
８７，１３９［骨格映像用凍結乾燥物の生成過程」（ゲ
ンチシン酸塩化合物によってｐＨを調整する方法）中に
記載されている。

本発明の別の新しい実施例は、安定剤は含むが（金属の
形状をした）金属は含まない乾燥粉末キットを生成する
「接触法」である。

特に、本過程は（１）安定剤と随意にではあるが担体と
を含む水溶液をｄＭ製し、（２）過程（１）で得た溶液
をスズ金属と接触させ、（３）この溶液を凍結乾燥する
という段階から成っている。

こうして作られた映像用乾燥粉末キットは、過テクネチ
ウム酸塩Ｔｃ９９ｍ１液と混合すると安定な′ｆ：像用
試薬金生じる。段階１で得られる水浴液は安定剤と担体
の両方を含むのが好ましい。例えば第１スズ化合物の碌
な他の任意の少量成分もまた、段階１で得られる溶液中
に溶解させることができる。これらの担体、第１スズ化
合物及び他の任意化合物は、凍結乾燥前のどの時点に溶
解させてもよい。

ここで使われている「接触」という言葉は、金属の溶液
中への部分的浸漬、金樟を溶液ですすぐ事及び金属を溶
液の表面に接触させる事を含めて、金Ｆ４表面が安定剤
水溶液に接触させられる過程又は方法を指す。この場合
、金属か安定剤水＠液に接触している時間の長さは重大
ではない。しかしこの接触の期間は、乾燥粉末キットか
ら作られたテクネチウム含有映像用試薬の長期安定性に
影響を及ぼすのである。更に、接触の方法と使用される
余端の量は、接触に有効な金属表面積に影響を及はす４
Ｙによって、最終的に作られるテクネチウムを必須吸素
とする映１家用試薬の安定性に変化をもたらす。この接
触法の好適な実施例でに、スズ金〃１の全表面積が約１
００　ｍｙｎ’の場合にこれ全安定剤水浴液中に最低約
３０分間完全に浸漬している。

（しかし、金属の有効表面積を大きくする事によって、
接触時間を短縮する事ができる。）この接触段階の過程
を行うには多くの方法がある。１つの様式では、安定剤
の水溶液が金属含有基質上を流れるようにする方法を用
い、これは溶Ｈｋポンプで送るか引力を使って送るかの
方法で遂行することができる。２番目の様式では、金属
が添加される容器中に該水溶液を入れる方凄を用い、こ
の場合該溶液は撹＋１５シてもしなくてもよい。

もし撹４−１−する場合は、無液θｉＬのゆるやかな撹
拌が好ましい。

好適な様式に於ては、酸化第１スズがスズ金属上に塗布
されている。このば化第１スズにスズ金Ａｔｉ表面上に
自然に発生する被膜として存在してもよいし、該金属表
面を故意ｖｃ酸化する挙によって形成することもできる
。酸化第１スズを金鳩の被るｊ剤として使うと、混合板
に十分な安定性を持つ映像用試薬を生成するのに必要な
接触時Ｈの短縮が容易になる。存在する咳化物″４枦剤
の量と接触時間によっては、酸化第１スズの消耗又は溶
解が原因でスズ金属上の酸化第１スズ被農剤を新しくす
るか別のスズ金属を使用することが必要になるかもしれ
ない。

好ましくＩづ：、安定剤水溶液のｐＨは、金属と接触し
ている間は、約１．０〜約６．０に保たれるべきである
。より好ましくは、安定剤水溶数のｐＨは約３゜Ｏ〜約
３，５であるのがよい。接触段階が完了すると、安定剤
、任意担体及び任意第１スズ化合’Ｆｅ１ｋ含有する安
定剤水浴液は凍結乾燥式れる。安定剤溶液は、金属と接
月上後でしかも凍結乾燥前に、使用テレる％ボの安定剤
化合物次第で効果的なｐＨに調整されるのが好ましい。

８ｆｌ述した金属含有の凍結乾燥キット作成の好〕門な
過程に於ると同様に、安定剤がゲンチシン１設塩であれ
は、溶液のｐＨは約４．２〜４．８に調禁されるべきで
あり、約４．５であるのが好ましい。安定剤がアスコル
ビン酸塩か還元酸塩化合物の場合には、浴液のｐＨに杓
５．５〜約６．５の範囲内に調整すべきであり、約６．
０で必るのが好ましい。このｐＨハどんな薬用＝Ｓるい
は塩基で調整してもよい。

この様に、骨格１５！：像用乾燥粉末キット生成の好適
な過程は、（１）ゲンチシン酸塩安定剤、ジフオスフオ
ン酸塙担体及び随意にではめるが第１スズ化合物を含む
水浴液を調製し、（２）段階（１）で得たＺ液のｐＨケ
約１．０〜約６．０の範囲内に調整し、（３）段階（２
）で調整きれた浴ｒＬを、酸化第１スズで被膜されたス
ズ金属と３０分以上は接触させ、（４）段階（３）の溶
液を金１ｓＳから咋しし、（５）段階（４）で得られた
溶液のｐＨ’ｉ約４．２〜約４．８の範囲内に調ギした
後（６）このｐＨ調整済浴ｉｖｉ、金銀結乾燥するとい
う段階から成っている。上記過程中にアスコルビン酸塩
又は還元酸塩が使われる場合には、段階（４１で分離さ
れた溶液のｐＨは約５．５〜約６．５の範囲内に調整き
れるべきである。

本発明の別の実施例では、金属も含む乾燥粉末キラトラ
調製する為にｂｊＪ述の接触法を使っている。

即ち、前述の接触法に於て、安定剤水浴液を金属と接触
させた伎金ｋＡ７）１ら＠式ないで、溶液中にスズ金属
が存在した１１浴液を凍結乾燥するので、スズ會に４と
安定剤浴液が升結乾燥された物の両方がバイアル中に人
っている。また別の１様式としては、安定バ１］溶成を
スズ金属から離して凍結乾燥した後、これをすでにスズ
金属が一人っているバイアルあるいは全体又は部分的に
スズ金ス電でできいるバイアル中に入れる方法がある。

あるいは甘た、安定剤浴数をバイアル中に入れて凍結転
舵した後、引き続いて金ノ、＋’、を添加するという方
法もある。これらの手順のいずれを使っても、過テクネ
チウムロ塩Ｔｃ９９ｍ浴液を混合するや安定な映像用試
薬を生成する状体用乾燥粉末キットが生成される。

この様なスズ官有キットから作成した映像用試薬は、過
テクネチウム酸塩’ｌ”ｃ　９９　ｒｎ浴液が除加され
た後、スズ金属を含まないキットから作成した試薬より
も長い安定性全有する。

本発明のキット用組成吻は、工業的に得られたテクネチ
ウムを原料にして調製された過テクネチウム酸塩Ｔ９９
９ｍ等張溶液を使って溶解されて、静注用に適する映像
用試薬を生じる。この様な映１永用試薬は、通鈷の病院
での条件下では十分に安屋でおる。過テクネチウム酸塩
Ｔｃ９９ｍ溶液添加後約８時間以内に投与全行うのが好
ましい。体重約５０〜１００に＃の成人−人当りの使用
溶液量が約１ミリリツトルとなる様に十分な濃度の反応
物及びテクネチウム放射性核種が溶液中に含まれている
事が好ましく、１だ１ミリリツトルの溶液を約３０秒で
静脈内投与するのが好ましい。１回の鮮明な骨格又は心
筋梗塞走査に使う放射性核種の金賞は約５ｍＣ１〜約３
０ｍＣｌの範囲であり、約１０ｍＣ１〜約２０ｍＣ１で
あるのが好ましい。本明＃Ｉ書の参考文献に含まれる１
９８０年１１月１８日に公開されトーフエ等を出願人と
する米国特許明細書４，２３４，５６２及び１９８１年
１月２７日に公開されベヴアンを出願人とする米国特許
明細書４，２４７，５３４もまた参照せよ。

次に示す非限定的実施例で、本発明の組成物、実施例１ 本発明に包括される骨格映像用試薬を次に示す成分要素
を便って生成した。

成分　　　　　　　　　　　量 スズ金属薄片　　　　　５朋Ｘ　Ｉ　Ｑｍ＋＋＋Ｘ　Ｑ
、１３閘メタンジフオスフオン酸（ＭＤＰ）のニナトリ
ウム塩５．０■アスコルビン酸　　　　　　　　　　　
０．８４■スズ薄片をバイアル中に入れた後、ＭＤＰ担
体を含む溶１（ｐＨ６に調整）及びアスコルビン酸安定
剤を含む溶液をバイアル中に添加した。次に、１朶的テ
クネチウム発生装置から溶離した約７５ｍＣ１の過テク
ネチウム酸塩Ｔｃ９９７７Ｚを含む１ミリリツトルの溶
ｉ′ｇＬを、バイアルにカロえて骨格映像用試薬溶液全
作成した。

かきまぜた後、バイアル中の浴液の約１／４量を体重約
’１５Ｋｆ／のヒト成人１人に注射する。（注射用シリ
ンジ中にスズ金属を入れない様に注意する。

）その後シンチレーションカメラを用いてすばらしい骨
格像が得られる。

上記のキット調製に於て、アスコルビン酸の代わりにニ
リンルピン酸、アスコルビン酸ナトリウム、還元ハ、還
元酸のナトリウム塩、６−ブロモ−６−ゾオキシアスコ
ルピン醒塩、５−メチル還元酸、５−メチル還元酸のナ
トリウム塩、及びこれらとニコチンｈ：／又はニコチン
アミドとの複合物を１史っでもほとんど同様な結果が得
られる。

実施例２ ０、１　ｍ’、ｌのゲンチシン酸ナトリウムを含む採集
用アンプルを〕を争テクネチウムぽ塩Ｔｃ９９７ｍ発生
装置の浴出戚流出口に配置ｒ１する。塩溶出液がノくイ
アル中に採集され、ゲンチシン酸ナトリウムは完全に溶
解される。

溶解したゲンチシン酸ナトリウムを含イタ゛する過テク
ネチウム赦塩Ｔｃ９９７Ｂ溶液を約５ｍｌ（２００ｍｃ
ｉ）とり、３０メツシユの粒状スズ金属４．ＯＩとソデ
イウムグルコへブトネート２００Ｑ？に含むバイアル中
に添加する。十分に混合すると、ヒト患者中に静脈内投
与するのに適当な安定な骨格映像用試薬ができる。

この試薬の約Ｑ、　５　ｍ／ｉ　ｆ成人対象１人に投与
する。

約１時間俵にこの対象をシンチグラフィーにかけると、
脳及び旨脈の状体が得られる。

実施例３ 映像用組成物を次記の成分要素を使って作成する。

ビロリン臣ナトリウム　　　　　　　　１０．０ｍｇト
リメタリン岐ナトナトリウム　　　　３０．Ｏｍ＆ゲン
チシルアルコール　　　　　　　０．２０ｍ９スズ金ｌ
−’ン・、プ片　　　　　　　　５間Ｘ５１１１πｘｏ
、ｉａ朋（ビロリン敵ナトリウムについては上記及び１
９７７年４月５日に公開されたアドラー等全出願人とす
る米国特許明細書４，０１６，２４９中に記載されてい
る延りである。９ 木組Ｉ５ｙ、物は、上記掲載成分を単に混合するだけで
得られる。実施例１で述べられている様に、約５　ｍｌ
の過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍｆ添加すると安定な吠
像用試薬が得られる。

本実施例に於ては、ゲンチシルアルコールの代わりにヒ
ドロキノン全便ってもほとんど同様の結果が得られる。

実施例４ 欠配の成分を累を使って映像用キットを調整した。

成分　　　　　大量溶液　　　バイアルチオ硫酸ナトリ
ウム　　　　　２００ｍ９　　　　　２．０ｍ９ＥＤＴ
Ａ＝ナトリウム２００ｍ５？　　　　　　２．Ｑｍｙセ
ラチン　　　　　　１８１０ｍｇ］、　８．１ｍ！？ゲ
ンチシン酸　　　　　　８４ｍ’；ｌ　　　　Ｏ，８４
ｍ！ｌ？スズ金属薄片　　　　　　−−−９，５朋×６
．４門Ｘ０．１３ｒ、ｍ１００Ｔｎｌ！ノ無閑水中でチ
オ硫酸塩、ＥＤＴＡｍ、ゼラチン及びゲンチシン酸全混
合することによって大社ン谷液を調製した。この溶液を
ゆるやかに加熱して全成分全完全に溶解した。この大量
溶液（ｐＨ４，４）の１ミリリツトルを無菌の偲結させ
ておいたバイアル中に移した後、バイアルを約１８時間
凍結乾燥して真壁中で密栓した。

このキットに過テクネチウム酸塩Ｔｃ　９９　ｍ発生装
置からの浴出欣ヲ加えることによって映像用試薬が調装
される。こうして得られたイオウコロイド吠イＺ：用試
系を生物学的対象に注射すると肝脈、ＩＮ　ｉ地及び骨
髄の映像が得られる。

実施例５ 本発明に包括される組成物を欠配の成分要素を使用して
作成した。

成分　　　　　　　　　　量 全赤血球（包宍されている）　　　　　　２．５Ｒｆｌ
！ゲンチシフ　Ｋ　　　　　　　　　　０．８４１ｒＬ
ｇスズ金属薄片　　　　　　　９，５ｍｍＸ６．４鼎Ｘ
０．１３聞過テクネチウム眩塩Ｔｃ　９９ｍ　　　　　
２．２５ｒｎＣｉスズ金輌と１．　ＯＮのゲンチシン酸
の塩浴液を、５、　Ｑ　ｍｉの赤血球の塩懸濁液中に添
加した。得られた混合物金かきまぜて完全に混合した後
、過テクネチウム酸塩を加えてこの混合物を約１分間か
き１ぜた。次に赤血球内に結合していないテクネチウム
を除く為に、赤血球全１回当り５．　Ｑ　ｍｌの塩浴液
で３回洗浄した。こうして得られた試薬を生物学的対象
に注射すると、血液貯留像が得られる。

実施例６ 欠配の成分要素を使って血液貯留映像用試薬を調製した
。

成分　　　　　　　　　　猾 ウシ血７Ｎアルブミン　　　　　　　　　５．（３１８
ｇゲンチシン酸　　　　　　　　　４．２■スズ金夙薄
片　　　　　　　９．５ＭＸ　６．４＋１１７Ｉ＋Ｘ　
Ｏ，１３ａ’ＢＳＡ粉末及びゲンチシン醒粉末をスズ金
属を入れたバイアル中に加えた。塩酸でｐＨ４，５に緩
衝されたリン酸ナトリウム塩溶液４．５祷を添加する事
によってこれあの粉末は溶解された。ＢＡＳとゲンチシ
ン散が完全に溶解したイな、０．５７の過テクネｆ　’
７　Ｊ’Ａ　’６ｆｌ塩Ｔｃ９９ｍ浴液（約２．５ｍＣ
１）ｅ加えて映像用試薬を得た。１ミリリットル当り約
１゜０確の蛋白と０．８４　ｍｇのゲンチシン酸ヲせむ
この試薬を生物学的対象に注射した後その対象′ｆｆ：
シンチグラフイーにかけると、血液貯留像が得られる。

実施例７ 癌胚抗原（ＣＥＡ）ｋ含む１１１１１＞＋、＞の検出用
に使われる映像用試薬ｋ、ＣＥＡ−抗原がテクネチウム
９９ｍで標識されているという点、以外はコールデンベ
ルグ等著［９Ｎｉｔ胚抗原に対する放射性抗体を使用す
るＪＨ’＋’Ｉの放射性免疫検出法Ｊ　−雁Ｑｆ　！−
生−隻、２９８４〜２９９２（１９８０）（本明細書の
参考文献に含１扛る）に記述てれていると同じ方法で調
整・匪用する。特に、鞘製ヤギ免役グロフ゛リンＧｒ、
この免疫グロブリンＧの代わりにウシ血清アルブミンを
使っているｂ”ＩＳ記実施例６に記述されていると同じ
方法で、スズ金！Ａｋテクネチウムの還元剤として使っ
て約２５ｍ２のテクネチウム９９７′ＩＬで標識する。

こうして得られる映像用試薬を結直腸）−リ１″ｆｆ：
持つ成人対象に注射した彼、＋＋＋ｌ　’ｒ＊の位置を
標準のシンチグラフイックな方法で決定する。この映像
用試薬は、卵果１１〜：１、頚５＋Ｑ＋及び肺情１にも
集中局在する。

実施例８ 本発明の組成物及び方法は、ヤロウ等著の「血漿インシ
ュリンの免疫杖冗法」牛ユ焦工寒然死生ｔ１２．６９−
９６（１９６４）（本明細書の参考文献に含まれる）中
に記述嘔れていると同じ方法で、血清インシュリンの競
合的結合性の標識免疫検定を行うのに使用される。特に
、インシュリンの代わりにウシ血ンＨアルブミンが使わ
れている前記実施＄１１６に記述されている方法で、既
知量のインシュリンをテクネチウム９９ｍで標識してテ
クネチウム標識インシュリン（ｌインシュリン／Ｔｃ”
）を生成する。

１ミリリットル当９０．５ナノグラムのインシュリン／
Ｔｃｋ含有するベロナール緩衝液を５０マイクロリツト
ルずっ１３バイアルに分注する。最初の１２バイアルの
各々に、各５０マイクロリツトル分力を中に０．０２５
〜２．０ｍ９／ｄの異なる既知濃度の非標識インシュリ
ンを含むベロナール緩衝液を５０マイクロリツトルずつ
分注する。そして残りの１バイアル中のインシュリン／
Ｔｃには未知濃度のインシュリンを営む血清の１分有ヤ
を加える。

モルモットの抗ブタインシュリン抗血清の６千倍希釈液
を調製し、その５０マイクロリツトル分量ずつを上記作
成した１３バイアルの各々に加える。そしてこれらのバ
イアルを室温で６時間インキュベートすると、その間に
抗血７ｕがイン、シュリンに結合する。

インキュベート後、第２の抗体であるヤギの抗モルモッ
トガンマグロブリンを含む浴液を各バイアルに６５加す
る。全バイアル全室温で１時間インキュベートしてヤギ
抗血清？モルモット抗血清に結合させる。その後バイア
ルを遠心分離して上清ヲ伶翫したモルモット抗ブタイン
シュリン抗体から取り除く。

インシュリン含不ペレットの放射活性に、ガンマ線カウ
ンタ會用いて測定する。本実片央実施中のテクネチウム
９９ｍの放射活性崩壊に対応するデータの分析を行い、
１から１２までのバイアルの各々からイ４＋られるベレ
ットの比放射活性（！−各パイアル中の既知のインシュ
リン派就の関数として得る。（インシュリン／Ｔｃ及び
非標識インシュリンが少をンのインシュリン特異性抗体
と反応するので、平衡状態で存在するインシュリン／Ｔ
ｃの量すなわちベレットの放射活性は非標識インシュリ
ンの存在針と逆比例して変化する。）バイアル１３中に
入れられている未知試料中に存在するインシュリンの濃
度（及び布）はバイアル１から１２−１での既知試料か
ら得たデーター全比較し推定を行って決定される。

実施例９ 欠配の成分袈素を使用して骨格映像用キットを作成する
。

成分　　　　　　大量溶液　　　バイアルＨＭＤＰ＝ナ
トリウム３００ｍ９　　　　　　３．０ｍ９ゲンチ’／
　７１．ｉ＆　　　　　　　　８４ｍ９　　　　０．８
４ｍ９塩化ナトリウム３．０．９　　　　３０．０ｍ９
塩化第１スズ　　　　　　　３．２ｍｇ　　　　０．０
３２ｍ＆３．２關径のスズ粗粒　　　　　　　　　　　
５．５ｇ無凶窒素無含有（脱酸素）水中でＨＭ　Ｄ　Ｐ
塩担体・ゲンチシン酸女足剤、塩化第１スズ及び塩化ナ
トリウムを混合することによって大量溶液全調製する。

水酸化ナトリウム溶液を添加してこの犬イ什浴液をｐＨ
４，５に調整した汝、無菌窒素無含有水を加えて全量を
１００廐にする。

各バイアル中にスズｆ１１ｆｉ（２０片、５．５．９で
約６００　ａｍ２０表面積）を加える。スズ粗粒が入っ
たバイアルを２５０℃で約４時ＩＬｉ＋加熱してこのス
ズ全滅凶する。（加熱によってこのスズは完全に酸化第
１スズ膜で覆われる。）その後にバイアルを冷却する。

犬量浴７αの１ミリリットル分力ｔずつを、酸素を入れ
ない様に屋素申に珠たれている無１班バイアルへ移した
挨、バイアルをドライアイで凍結させ工系用凍結乾燥器
中で３時間真空で転成させる。次にバイアルを徐々に２
５０　℃まで加熱して更に１６時間凍結乾燥する。凍結
乾燥生成物が入ったバイアルは真空で上栓する。

このキラＩｎこ、１茶的に得られた過テクネチウム酸塙
Ｔｃ９９ｙｎの生理食塩水溶液５　ａｔ　（約７５ｍＣ
１の活性を有す）全添加することによって映イ象用試づ
たを調製する。次に全成分が冷所する首でバイアルをか
＠１ぜた後、試梨の約１Ｍを約７５ＫＥ１体重の成へ対
奴に約３０秒かけて注射する。その結果シンチレーショ
ンカメラを用いてすぐれた骨格映像が得られる。

上記のキット調味に於て、ＨｆＶＩＤＰのニナトリラム
塩の代わりにメタン−Ｎ−メチルアミノシフオス７オン
酸、メタン−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノシフオス７オン淑
、エタン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−シフ
オス７オン酸及びこれらのモノナトリウム塩並びにエタ
ン−１−ヒドロキシ−１，１−ジフォスフォン散及びそ
のニナトリウム塩を夫々使ってもほとんど同じ結果が得
られる。

実施例 本発明の接触法全利用して欠配の成分要素を使用してキ
ラ）ｋ作成した。

成分　　　　　犬猿溶液　　　バイアルＨＭＤＰ＝ナト
リウム３３．０７！　　　　　　　３．０１Ｑクンチシ
ンｖ　　　　　　　９．２ｍｆ１７０．８４ｒｎ９約１
１．０　ｍｌの無菌で窒素無含イ１の水にＨＭＤ　Ｐ箪
とゲンチシン１暇全溶解することによって犬猿溶液を得
た。ガラスウール上に３０メツシユの粒状スズ３．６ｇ
’ｉ充項した１　０　ｃｃのベクトンーディックソンシ
リンジを用いてカラムを作成した。上記大廿浴＆（ｐＨ
３，２）を粒状スズの上から注いで３０分間この金属と
接触させた。その後犬量餅液全シリンジ（カラム）から
取り出してろ過した。

この犬量浴販を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４，５に調
整した後、このＰ）（調整済溶液の１ミリリットル分量
を無菌バイアルに入れて約１７時間凍結転線すると、映
像用乾燥粉末キットが得られた。

このキット全便って調製した映像用試桑を注射投与する
と、実施例９に於ると同様に、すぐれた骨格映像が得ら
れる。

上記実施クリに於て、ゲンチシン酸の代わりにヒドロキ
ノン、ゲンチシルアルコール又ハゲンチシン歌す）　＋
７ウムを使ってもほとんど同様の結果が得られる。

実施例１１ 本発明の接触法を利用して欠配の成分要素を使用してキ
ットを作成した。

成分　　　　　犬猿溶液　　　アンプルＨＭＤＰ＝す）
ＩＪ　ラム　　　　３００ｍ９　　　　　３．０即ゲン
チシン酸　　　　　８４ダ　　　　Ｑ、５４ｍｐ１００
成の水中に）ＩＭＤＰ塩とゲンチシン酸を俗解する事に
よって大量浴液を調製した。この大ｉ１浴液（ｐＨ３，
２）を３０メツシユの粒状スズが３６ｇ入った２　５０
　ｍｌのキャップ付きエーレンマイヤーフラスコ中に入
れた。次に大気中で１．５時間値しく変流を成す様に攪
拌して、この人被溶液とスズとをスラリー化させた。

犬鉱溶液全粒状スズから離した後、ろ過してそのｐＨｋ
　４．５に調整した。１ミリリットル分社の大力を浴液
を無菌バイアルに入れて凍結乾旅した。こうして得られ
る映像用乾燥粉末キラトラ、実施例９と同じ方法で過テ
クネチウム酸塩Ｔｃ９９７７Ｚと混合して注射投与する
と、すぐれた骨格映像が得られる。

実施例１２ 本発明の接触法金利用して欠配成分９：系を使用して映
像用キットを調製する。

成分　　　　　大量溶液　　　バイアルＨＭＤＰ＝ナト
リウム１．５ｊ；ｌ　　　　　　　３．０ｍｇアスコル
ビン酸　　　　　　５００ｍ９　　　　　　１．０ｍ９
塩化ナトリウム　　　　　１５．９　　　　　３０ｍ９
ＨＭｐｐｉ＝、アスコルビン酸及び塩化ナトリウムに５
００ｍｌの脱酸素水中に俗解することによって太１１浴
液を調製した後、塩酸を使ってこの大音溶液のｐＨを３
．５に調發する。その後この浴液を１００　ｍｌｔｌ分
の流速でポンプを用いて、アセトンで洗浄されて酸化第
１スズで被楼された３０メツシユの粒状スズ１ｓｏｏ、
ｒ’を充填した円筒状ガラスカラム（長さ３０ｃｎＬで
直径５．８　ｃｒａ　）中へ通じる。

３．５時間償、この浴液をろ過して水酸化ナトリウムで
ｐＨ６，０に調整する。

このｐＨ調イに＠浴液の１ミリリットル分賞ずつを無菌
バイアル甲に入れた後、標準の保給乾燥法で凍結乾惣す
る。こうして得られたキット全便って実施例」９に記述
きｎている方法で映像用試薬全調製してその試桑ヲ注射
投与すると、すぐれた骨格映像が得られる。

上記実施例に於て、アスコルビン酸の代わりにエリソル
ビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン峻ナ
トリウム、還元葭、還元酸ナトリウム、５−メチル貞元
ｆｉ、５−、メチル還元Ｄンナト＋７つＡ、６−ｆコモ
−６−デオキシアスコルビン眩、６−ブロモ−６−ジオ
キシアスコルビン酸ナトリウム及びこれらとニコチン酸
又はニコチンアミドとの復合体の夫々ヲ使ってもほとん
ど同様の結果が得られる。

実施例１３ 実施例７に詳運されている組成と量とで本発明に従って
映像用乾燥粉末キラトラ作成する。キットヶ実２１′Ｉ
！１例７の方法で作るが、生成物を凍超乾燥した後、タ
テヨコ各約５　Ｍｒｎの無菌スズ箔１片を各バイアルに
加える。その後バイアル全密性する。

これらのキラトラ使って作られた吠イ永用試薬は、実施
例９に記述されている方法で生物学的対象に注射すると
、すぐれた骨格映像能を発揮する。上記実施例に於て、
凍結乾燥の後でスズ袖を一片加える方法ではなくて、溶
液を添加して凍結乾燥するＲｉＪにバイアル内にスズ金
属を塗布する（前述の標準的沈澱法で）方法でもほとん
ど同様の結果が得られる。

実験１ 上記実施例に記述された方法に従って６コのキノミイア
ル　　成分　　　　　　　量 １と２　　　　　ＭＤＰ＝ナトリウム５．０１ｎ９スズ
薄片　　　　　　Ｆｏａｍｘ　１０ｔｒｍＸ　Ｏ，１３
ＴｎＭ３と４　　　　　ＭＤＰニナトリウム　　　５．
０■３０メツシユの粒状スズ　１５０ｍｇ ５と６　　　　ＭＤＰニナトリウム５．０ｍ９アスコル
ビン離　　　　０．８４ｍ？ スズ薄片　　　　　　５びＸＩＯ門Ｘ０．１３朋（バイ
ヤル３以外の全バイアル中のスズは、濃塩酸中に浸漬し
た後エタノールで十分にすすぐという前処理上受けでい
る。） 約７５ｍＣ１の過テクネチウム酸塩Ｔｃ　９９　ｍの浴
１’ｌｌ！ｊｋキット１．３及び５の各々に加えると共
に約３６５　ｍＣｉの過テクネチウム酸塩’］’ｃ９９
ｍの溶液をキット２．４及び６の各々に加えることによ
って、映像用試薬を作成した。各バイアル中に存在する
還元されていない遊離のテクネチウムの量を、経時的に
薄層クロマトグラフィーで測定した。このデータが表１
中に示されており、表中ｒＴｃＪは各バイアル中に・！
に人される過テクネチウム酸塩Ｔｃ９９ｍの近イ］ヌ計
であり、「時間」は放射性同位元素が各キット中に入れ
られてから残留遊ｔｉｌｔ：　ｖ（ｙ’４テクネチウム
酸塩が測定される迄に経過した時間であり、データは最
初の過テクネチウム酸塩に対する還元された過テクネチ
ウム酸塩のパーセントで表わされており、既ち測定時に
於ける遊ｕｉｌｉｔ過テクネチウム酸塩のパーセント（
０〜１００％）を示している。

表　１ １　　　　　５９５　　う８６５　９０　９？　　９９
　１（Ｘｉ　　１００　１００　１００２　　　５９５
　７１＋　９９　Ｚｏｏ　１００１００１（Ｘｌ　１０
０１００１００）　　　　　　う９５２２２９１↓２　
５３　６０　７１　　Ｂ９　　９６　　９９１１　　　
８８　２−−−−１５−−３２−−　９４　−−このデ
ータは、過テクネヂウム用還元素としてスズ金属と安定
剤との組み合わせを使うとスズ金属のみにψ父べて有、
（Ｋに高い性能が得られる′−ｊイを証明している。本
発明の、１ｉｌｉ成物によってテクネチウムの完全な還
元が促進されれば（バイアル５及び６がその好１１４”
＋ｉ例である）、映像用試薬中でより多くのテクネチウ
ム標識担体が生成するだけでなく、それに相応して、映
像用試襲の生物学的性能に有害であるユＩｌ離過テクイ
・チウム除塩が該試薬から除かれる。このイ痕に、スズ
金属と安定剤との両方を含む鉄球用試薬はすぐれた映舷
特性を持っているのである。

実験２ 上記実施例１に記述されている方法と同様の方法で数バ
イアルのキットを４Ａ！Ｉ　製した。各バイアルの最終
的ｘ、（１成を次に示す。

バイアル　　成分　　　　　　　　　　　上（１゜ｌ　
　　　　Ｈ１（Ｄ　Ｐニナトリクム　　　　８．０Ｉｎ
９ゲンチシン酸　　　　０．８４ｍ９ スズ金属薄片　　９．５朋Ｘ６．４耶Ｘ０．１３ｍｍ□
ｚ−ｍｙｖ丁司日−ヂヴスーーー８万所？　　　−−−
−”−’−７ス：７　）’ｖビｙ　ｍ　　　　０．９７
７ｒｔｇスズ金１萬、シ１１片　　９．５闘Ｘ６．４ｍ
σ０．１３皿３　　　　ＨＭＤＰニナトリウム　　　　
　３．□Ｉｎ？硝酸ナトリウム　　　　０．５０ｍ９ スズ金属薄片　　　９．５＊ｍＸ６．４ｎｉＸ０．１３
＊ｉ４　　　　ＨＭＤＰニナトリウム　　　　　８．Ｏ
ｒＪ夕亜硝酸ナトリウム　　　　　Φ、Ｑｍ９スズ金属
γ（金属片　　　９．５ｔｍＸ６．４！７７１Ｘ０．１
３問バイアルにＨＭＤＰ塩溶液及びアスコルビン１設、
ゲンチシン酸、硝酸ナトリウム又は亜硝酸ナトリウムの
溶液を加えてキットを調製する。バイアル３及び４の各
キットのＰＨは、１９８２年２月１７日付でブロツカス
等を出１１１人とするヨーロッパ特許出＋ｔｉｉ番号４
６，０６７（水門１１１１書の参考文献に含まれる）に
示唆されているように１．５にｔ１＾ｉ　’＋ｔ’ｉし
た。バイアル１のｐＨは４．５に、バイアル２のｐＨは
６、（）に調整した。そしてスズ金属薄片を各バイアル
に７１１≦加した。

次にキット１から３までの各々に約３　（−）　５　ｍ
ｏｊの過テクネチウム酸塩浴液を加えることによって映
像用試４４．ｉｉを作成した。バイアル４には約８８ｍ
ｃｉの過テクネチウム酸塩ＴＣ９９７７Ｌを加えた。下
の表　旧に、前記表■と同様に、結合している過テクネ
チウム酸塩の量を経時的に示しである。（キット用バイ
アル４はバイアル１から３までとは別の実験に於て調製
されテストされた。）表　　■ ０　１０　２０　５０　　ＧＯ１２０１１１０２１Ｎ）
　　！５００１　　　　　　　　７５９７　９６　９３
　９１１　９２　９１１　　９＋＋　　　９６　　９７
２　　　　　　３６５　　＋１９　５１　５１＋　　６
０　５９　６０　　６１　　６５　　１１１４５　　　
　　　　　７５１１ｉ　　５０　６５　８５　９８　９
ｇ　　　９８　　９７　　９５１１５６５９９９５９２
９０　＋１５７９７Ｇ　？５７４５　　　　　　　　７
５　９９　１（Ｘ）　　１（Ｘ）　　Ｚｏｏ　　１００
　１００　１００　１００　１００６　　　　　　　５
Ｇ５　９９　１００　１００　１００　１００　１００
　１００　１００　１００このデータは、本発明のスズ
金属と安定剤とのフＪＩみ合わせがスズ金属と硝「（夕
化合向又は亜硝酸化合物との組み合わせに較べて有意に
Ｉｉ石い性能を示す事を証明している。本釦明の組成物
は（バイアル１及び２がそのよい例である）テクネチウ
ムをより速くより完全に還元するので、その結果、本狛
明に包括される様な試桑は向上した生物学的性能を示す
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）■ゲンチシン酸塩、アスコルビン酸塩、還元酸塩
   化合物及びこれらの混合物から成る群から選択された安
   定剤を含む溶液を調製して、■上記溶液をスズとスズ含
   有合金から成る群から選択された金属と接触させた後、
   ■上記溶液を凍結乾燥するという３段階から成る、映像
   用乾燥粉末を生成する方法。 （２）前記溶液が更に組織特異性担体を含む、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 （３）前記組織特異性担体が有機ジフオスフオン酸塩で
   ある、特許請求の範囲第２項記載の方法。 （４）前記有機シフオス７オン酸塩がメタンジ７オスフ
   オン酸、ヒドロキシメタンジフオスフオン酸、エタン−
   １−ヒドロキシ−１，１−シフオス７オン酸、メタンア
   ミノジフオスフオン酸、メタン−Ｎ−メチルアミノジフ
   オスフオン酸、メタン−Ｎ。 Ｎ−ジメチルアミノシフオス７オン酸、プロパン−１−
   ヒドロキシ−３−アミノ−１，１−シフオス７オン酸、
   エタン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−シフオ
   ス７オン酸及びこれらの薬用塩と混合物から成る群から
   選択される、特許請求の範囲第３項記載の方法。 （５）前記安定剤がゲンチシン酸又はその薬用塩である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 （６）前記安定剤がアスコルビン酸、エリソルビン酸並
   びにこれらの薬用塩、薬用エステル及び薬用混合物から
   成る群から選択される、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 （７）前記溶液が更に第１スズ化合物を含む、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 （８）前記第１スズ化合物が塩化第１スズ、フッ化第１
   スズ、酒石酸第１スズ、クエン酸第１スズ、酸化第１ス
   ズ、これらの混合物のいず庇かである、特許請求の範囲
   第７項記載の方法。 （９）前記第１スズ化合物が有機フオスフオネートであ
   る、特許請求の範囲第７項記載の方法。 （１の前記金属が酸化第１スズの被膜で優われている、
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 （１１）前記溶液が前記金属と前記接触している間その
   ＰＨを約１・０〜約６・０の範囲内に調整する、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 （Ｉ２）ｔｖｊ許請求の範囲第１項に記述された方法で
   得られる生成物から成る乾燥粉末キット。 （１３）特許請求の範囲第２項に記述された方法で得ら
   ノ１．る生成物から成る乾燥粉末キット。 （１４）前記キット中に更に金属としてスズ又はスズ含
   有合金を含む、特許請求の範囲第１２項記載の乾燥粉末
   キット。