JPS595125A - 放射線写真造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、骨格造影（ｉｍａｇｉｎｇ）　（前走査）に
特に有用な放射線診断剤を調製するように再構成できる
組成物を包含する放射線診断剤に関する。

他の組織を視覚化するシンチグラフ （ｓｃｉｎｔｌｇｒａｐｈｉｅ）骨格造影および類似の
放射線写真技術は、生物学および医学研究および診断法
における激増する応用を見い出している。一般に、シン
チグラフ法は、生物学的被検者への導入時に、研究対象
である特定の器官、組織、または骨格に局在化するよう
な放射性剤の調製を包含する。このように局在化された
場合、放射線写真材料の分布の痕跡、プロット、または
シンチグラフ（ｓｃｉｎｔｌｐｈｏｔｏｓ　）を各種の
放射線検出器、例えば横断走査装置およびシンチレーシ
ョンカメラニよって行うことができる。検出された放射
性物質の分布および対応の相対強度は放射性核種が局在
化されている組織によって占められている位置を示すだ
けではなく、達人の存在、病変状態等も示す。

一般に、使用される放射性核種の種類および問題の器官
に応じて、病院で使用されるシンチグラフ造影剤は放射
性核種、特定の器官にターゲットしようとするキャリヤ
ー剤、放射性核種をキャリヤーにつける各種の補助剤、
水または患者に注射するか患者によって吸引されるのに
好適な他の供給ビヒクル、生理的緩衝剤および塩等から
なる。

キャリヤーは、放射性核種と結合または錯化し、そして
材料をキャリヤーが生物的被検者において自然に濃縮す
る位置で局在化させる。

テクネチウム−９９ｍ　（９９”Ｔｅ）は、組織造影剤
に広く使用されている放射性核種である。この放射性核
種は、酸化されたペルテクネテート形態（９９”Ｔｅ０
４−１以下［ペルテクネテート−Ｔｃ　９９ｍ１と称す
）で好都合に商業上入手できる。しかし、ペルテクネテ
ート内のテクネチウムは＋７の原子価状態を有し、それ
故放射性核種組織造影用に最も普通に使用されるキャリ
ヤーとは錯化しないであろう。この問題は、テクネチウ
ムを＋３、＋４および（または）＋５の原子価状態であ
ろうと考えられるものに還元することＫよって容易に克
服される。このように、テクネチウム標識造影剤は、ペ
ルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ等張生理的食塩水（ｓａ目
ｎｅ）溶液をテクネチウム還元剤、例えば硫酸または塩
酸の第一スズ塩、第一鉄塩または第一クロム塩、および
問題の器官をターゲットする所望のキャリヤー剤と混合
することによって一般に調製される。例えば、オルガノ
ホスホネートはテクネチウム放射性核種を骨組織にター
ゲットする好適なキャリヤー剤として既知である。米国
特許第３，９８３，２２７号明細書は、還元性塩を放射
性被ルテクネテー）　−Ｔｃ９９ｍ溶液およびオルガノ
ホスホネート骨探索キャリヤーと併用して骨格造影剤を
調製することを開示している。

テクネチウム含有シンチグラフ造影剤は、主として還元
剤および（または）テクネチウムの酸化が還元テクネチ
ウム／ターゲットキャリヤー錯体を破壊するので、酸素
の存在下においては不安定であることが既知である。従
って、この種の造影剤は、組成物を酸素が含まれない貴
素ガスで飽和することにより、または造影剤を酸素が含
まれない雰囲気中で調製することにより一般に酸素を含
まないようにされている。しかし、この種の方法は商業
的実施には適していない。造影剤の安定化も化学的手段
によって達成できる。西独公開特許第２，６１８，３３
７号明細書は、アスコルベート安定剤をテクネチウム造
影剤と併用することを開示している。米国特許第４．２
３２，０００号明細書は、ゲンチシルアルコールをテク
ネチウム造影剤用の安冗剤として１史用することを開示
している。同様に、米国特許第４　、２３３　、２８４
号明細書は、ゲンチシン酸を安定剤として使用すること
を開示している。

骨格造影に使用する商業的製品は、ホスフェートまたは
ホスホネート骨探索キャリヤーが含有されるノ９イアル
（ｖｉａｌｍ）を有する液体または乾燥粉末混合物造影
［キラ）　（ｋｌｔｓ）Ｊで一般に与えられる。この種
のキットは典型的には比較的実質竜の還元金属塩、例え
ば塩化第一スズを含有する。

成る種のアミノジホスホネートは少量の第一スズイオン
を含有する組成物内に使用した場合に予想外に優秀な骨
格造影を与えることが今や発見されている。

本発明は、 （１）　　アミノジホスホネート骨探索キャリヤー（ｂ
ｏａｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ　ｃａｒｒ％ｅｒ　）および （２）有効量の第一スズ還元剤 からなり、ジホスホネート対温−スズのモル比が５０＝
１を超えている骨格造影剤製造用組成物を包含する。

本発明は、アミノジホスホネートおよび少量の第一スズ
還元剤を含有する骨格造影キットが、迅速な血液クリア
ランス（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）およびテクネチウム造影
剤の高い骨格捕捉によって証明される優秀な性能を有す
る骨格造影剤を生ずること、即ちテクネチウムと錯化さ
れた骨ターゲットキャリヤーが体内の周辺軟組織に比較
して骨組織内に濃縮されるという発見に基づいている。

本明細書で１史用する「造影」なる用語は、本組成物を
使用できるすべての放射線写真組織造影法（限定しない
が骨格造影を包含）を意味する。本明細書において［造
影剤」という用語は骨格造影（限定されないが）を包含
する造影用に有用な組成物を意味する（この種の組成物
はベルテクネテ）−Ｔｅ９９ｍまたは他の有用な放射性
同位元素をアミノジホスホネート組織探索キャリヤー、
第一スズ還元剤および場合によって配合される安定剤か
らなる造影キットに混和した製品からなる）。

従って、「造影キット」または「キット」なる用語はベ
ルテクネテー）−Ｔｃ９９ｍまたは類似の放射性核種の
溶液の添加前の造影剤を意味する。

本組成物の成分並びに組成物の調製法を以下に記載する
。好ましいキットに配合されるこれらの成分の量は、テ
クネチウム−Ｔｃ９９ｍ約１〜４００ミリキユーリー（
ｍｅｔ）を含有するペルテクネテート溶液で再構成した
場合に造影剤のマルチイブルーｒ−ズ（ｒｎｕｌｔｉｐ
ｌｅ　ｄｏｓｅｓ）を生ずるのに十分である（このよう
なキットから最後に得られるＰ−）数は、被検者の体重
および造影すべき組織の種類のような因子に依存する）
。一般に、好ましいキットは、 （ａ）　　テクネチウム−９９ｍ約１〜４００ｍＣｌを
含有するペルテクネテート溶液内のテクネチウムをター
ゲットするのに十分な量のアミノジホスホネーートキャ
リャー、 （ｂ）　　テクネチウム−９９ｍ約１〜４００ｍＣｌを
含有するペルテクネテート溶液内のテクネチウムを還元
するのに十分な有効量の第一スズ還元剤、および （ｃ）　　還元剤および還元されたテクネチウム−９９
ｍの酸化を防止するのに十分な量の安定剤からなる。

成分 本発明で有用なアミノジホスホネート骨探索キャリヤー
は式 （式中、ｉはθ〜５の整数であり、Ｒは水素、ヒドロキ
シ、ハロゲン、またはアミノであり、Ｒ′は水素または
炭素数１〜約５を有する低級アルキルであり、ｋ′は水
素、ハロゲン、炭素数１〜約８を有する低級アルキル、
またはアリールであり、Ｘは水素、炭素数１〜約８を有
する低級アルキル、アリ・−ル、アルキルアリール、ア
セチル、またはハロアリールである） を有する化合物および化合物の混合物、およびそれらの
製薬上許容可能な塩の群から選択される。

式（１）の使用可能なアミノジホスホネートキャリャ−
ノ’）チニハ、ソロノぞノー１−ヒｒロキシー３−アミ
ノー１．１−ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−
２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、ブタン−１−ヒド
ロキシ−３−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロノｑ
ンー１−ヒＰロキシー２−アミノ−１，１−、）ホスホ
ン酸、プロノ時−１−ヒＰロキシー３−・ジメチルアミ
ノ−１，１−、ジホスホン酸、プロＩＲンー１−ヒドロ
キシー３−ジメチルアミノ−１，１−ジホスホン酸、エ
タン−１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミン−１，１−
ジホスホン酸、プロノぐ／−１−ヒドロキシ−１−ジメ
チルアミノ−１，１−ジホスホン酸、およびブタン−１
−ヒドロキシ−３−ジメチルアミン−１，１−ジホスホ
ン酸がある。式（Ｉｆ）の使用可能なアミノジホスホネ
ートキャリヤーのうちには、メタンアミノヒドロキシジ
ホスホン酸、メタンアミン、ジホスホン酸、メタンアミ
ノクロロジホスホン酸、メタンジアミノジホスホン酸、
メタン−Ｎ−メチルアミノヒドロキシジホスホン酸、メ
タｙ−Ｎ−メチルアミン・ジホスホン酸、メタン−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノヒドロキシジホスホン酸、メタン−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノジホスホン酸、メタン−Ｎ−ズ
チルアミノジホスホン酸、メタｙ−Ｎ−フェニルアミノ
ジホスホン酸、メタン−Ｎ−ナフチルアミノジホスホン
酸、メタン−Ｎ−アセチルアミノジホスホン酸、メタン
−Ｎ−（２−ヒｒロキシエチル）−アミノジホスホン酸
、メタン−Ｎ−（クロロフェニル）アミノジホスホン酸
、メタン−Ｎ−（２ｍフェニルエチル）−７ミノジホス
ホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、
ゾロノぞノー１−アミノ−１，ｌ−ジホスホン酸、ブタ
ン−１−アミノ−１，■−ジホスホン酸およびペンタン
−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸がある。

これらの式の化合物は、米国特許第３　、９８３．２２
７号明細直および米国特許第４．０５４，５９８号明細
書に開示されている。

好ましいアミノジホスホネートキャリヤーは、例えばメ
タンアミノジホスホン酸（ＡＭＤＰ）　、メタｙ−Ｎ−
メチルアミノジホスホン酸、メタン−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノジホスホン酸、メタンアミノヒドロキシジホスホ
ン酸、プロノぞノー１−ヒドロキシ−３−アミノ−１，
１−ジホスホン酸、およびエタン−１−ヒドロキシ−２
−アミノ−１゜１−ジホスホン酸である。

これらのアミノジホスホネートの如何なる製薬上許容可
能な水溶性塩または加水分解性エステルも本発明で有用
である。アルカリ金属塩およびアンモニウム塩が好まし
い。アミノジホスホネート遊離酸それ自体およびそれら
のす）　ＩＪウム塩が最も好ましい。

これらのターゲット剤がテクネチウムの場合に有用であ
るようにするために、商業上人手可能なテクネチウム（
ペルテクネテート）は、ターゲットキャリヤーと結合ま
たは錯化させるために利用できる三価、四価および（ま
たは）王価テクネチウムを生成するように還元されなけ
ればならない。

還元金属陽イオン、例えば第一スズイオン（Ｓｎ”）は
造影組成物内のテクネチウムを還元する既知の還元剤で
ある。本発明は溶液中の場合に第一スズイオンを与える
１種以上の水溶性の製薬上許容可能な化合物、例えば塩
化第一スズ、７ツ化第−スズ、および硫酸第一スズ（「
還元剤ｊまたは「第一スズ還元剤」と称す）を配合する
。塩化第一スズ（Ｓ　ｎ　Ｃ１２）が特に好ましい。

造影剤を調製する際に添り口されたテクネチウム−９９
ｍの完全な還元を保証するために、十分量の還元剤を造
影キットに配合しなければならない。

この量′、即ち本明細書で使用する「有効量」は造影キ
ットに添加すべきペルテクネテート内のすべてのテクネ
チウムを還元する化学量論量よりも多いかあるいは等し
い（少なくはなく）、即ち還元剤を溶解する場合にはテ
クネチウム（＋７）をより低い原子価状態に還元するの
に十分な第一スズイオンが溶液中に存在し、アミノジホ
スホネートキャリヤーとの錯化を容易にしなければなら
ない。

好ましくは、有効量はキットに添加すべきテクネチウム
のモル酸の少なくとも２倍である。本発明の造影キット
内に配合される第一スズ還元剤の特定量は、塩の分子酸
、キットに添加すべきペルテクネテートの歇、キットか
らｌ、１４Ｒされた造影剤の所望の貯蔵時間、造影剤中
の酸化剤の存在および後述の酸化防止安定剤の存在のよ
うな因子に応じて変化できる。本発明においては、還元
剤の有効量はキット内に含有されるアミノジホスホネー
トのモル対温−スズのモルの比率が約（資）；１よりも
低くはないような量である。好ましくは、有効量はモル
比が約５５：１以上、更に好ましくは６５：１以上、最
も好ましくは７５：１以上であるような量である。モル
比は約２０００　：　１を超えるべきではない。本明細
書で使用する［第一スズＳｎ　Ｊは還元剤化合物に含ま
れる元素状８ｎ　　を意味する。

場合によってであるが、本発明の造影キットは好ましく
は貯蔵時の還元剤の酸化（例えば、Ｓｎ＋４へのＳｎ”
＋の酸化）を防止または抑制し、かつ（または）還元さ
れたテクネチウム−９９ｍの再酸化を抑制または減少し
、かつ（または）組成物の使用時に生成することのある
テクネチウム標識不純物の生成を減少する安定化量の安
定剤物質を含有する。安定剤の存在は、本発明の少量の
還元剤をマルチドーズ（ｍｕｌ　ｔ　１−ｄｏｓｅ　）
キットにおいて使用する場合に特に好ましい。本発明で
場合によって配合される安定剤は、使用条件下における
それらの毒物学的許容性、合理的な貯蔵期１＆！１およ
び（または）使用条件下で製品を安定化するそれらの能
力により、そして骨鉱物へのテクネチウム放射性核種の
配送に対する実質的非妨害により特徴づけられる。

前記要件を満たしかつ静脈内注射用に極めて好適である
安定剤は、例えばヒドロキノン、ゲンチシルアルコール
、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、エリトルビン酸、お
よびそれらの水溶性塩およびエステルである。ゲンチシ
ン酸、アスコルビン酸、エリトルぜン酸、およびそれら
のナトリウム塩はすべて既知の商業上入手可能な物質で
ある。以下の文献は有用な安定剤を記載している。米国
特許第４．２３２．２００号明細書（ゲンチシルアルコ
ール）、米国特許第４　、２３３　、２８４号明細書（
ゲンチシン酸）、米国特許第４　、２２９　、４２７号
明細４Ｆ（ヒドロキノン）、および西独公開特許第２，
６１８，３３７号明細語（アスコルビン酸）。

アスコルビン酸のナトリウム塩は、本発明のマルチドー
ズ（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）乾燥粉末具体例で使用する
のに好ましい安定剤である。同時出願の米国特許出願「
安定な放射線写真造影剤」に記載のルダクテート」安定
剤も好ましい。

文献で既知のように、安定剤物質、例えばアスコルビン
酸はテクネチウムとキレート化／錯化し、そして非石灰
化（ｕｎｅａｌｃｌｆｉｅｄ　）軟組織に沈着させるこ
とがある。本発明のキットの使用者は軟組織内へのテク
ネチウムのすべての不要な沈着を回避することを希望す
るであろうから、場合によって配合される安定剤物質の
量はジホスホネートキャリヤーの骨指向効果を阻害する
ことによって前走査を妨害するはど多量であってはなら
ない。ジホスホネートと併用される安定剤物質の適当な
非妨害量は使用されるジホスホネートおよび（または）
安定剤に応じて変化できる。このような量を決定する指
針は当該技術分野で既知である。

本発明の組成物は、 （１１アミノジホスホネートキャリヤー、（２）第一ス
ズ還元剤、および （３）場合によって配合される安定剤 からなシ、ジホスホネート対第−スズのモル比は約（資
）；１よりも大きいか等しく、好ましくは約５５＝１よ
りも大きいか等しく、更に好ましくは６５：１よりも大
舞いか等しく、最も好ましくは約７５；１よりも太きい
か等しい。本明細書においてこの「モル比」または［［
ＤＰ／Ｓｎ　］　Ｊは組成物中に存在するジホスホネー
トのモル数対存在する第一スズのモル数の比率である。

本発明の還元剤の最大量以下を含有する本発明で有用な
ジホスホネート用の単一単位ｒ−ズのキット（単一注射
に好適な晴の造影剤を調製するように再構成できるもの
）は、少なくともジホスホネート約２ＸＩＯ−７〜約２
ＸＩＯ−６モルおよび第一スズ約４ＸＩＯモルからなる
。

本発明のキットを使用して調製される造影剤は、人間ま
たは下等動物への静脈内注射用に意図されている。従っ
て、適当な製造条件および操作条件を使用して適当に無
菌の発熱物質を含まない組成物を調製する。本発明の実
施には必要ではないが、必要な少量の塩の計量を単純化
するために製薬上許容可能な増量剤または充填剤を使用
して還元剤およびジホスホネート塩を希釈することが好
ましい。塩化ナトリウムおよびグルコースが好ましい。

塩化ナトリウムの添加はペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ
溶液が低張であるとしても（その活性を減少させるため
に無菌水で希釈しなければならない場合のように）得ら
れる造影剤が少なくとも等張であることを保鉦するので
、塩化ナトリウムが特に好ましい。

テクネチウム還元剤およびジホスホネートキャリヤーを
単純に乾式混合することによって本発明の組成物を調製
できる。場合によって配合される安定剤も追加の非妨害
薬剤、例えば塩化ナトリウムのようにこの種の混合物に
乾式配合できる。この種の組成物を好ましくはゴム製隔
壁（ｓ　ｅ　ｐ　ｔ　ｕｍ）を設けた無菌ノζイアル（
ｖｌａｌｇ）に入れ、それによってベルテクネテー）　
−Ｔｃ９９ｍ溶液との混合を容易にしかつ病院での好都
合な使用を容易にさせる。ノ々イアルを好ましくは貯蔵
時のテクネチウム還元剤の酸化に対する追加保護として
窒素充填する。

別の方法においては、本組成物は無菌の発熱物物質を含
まない水中の水溶液として提供される。

好ましくは、水を脱酸素し、そして組成物を窒素下で貯
蔵し、それによって貯蔵時のペルテクネテート還元剤の
望ましくない酸化を最小限にさせる。

還元剤は乾燥粉末および凍結乾燥組成物形態においてよ
りも溶液中で酸化しやすいので、水性組成物は安定剤を
含有することが特に好ましい。

好ましい方法においては、本組成物は凍結乾燥形態で提
供される。仁の種の組成物は、ジホスホネートキャリヤ
ーおよびテクネチウム還元剤を場合によって配合される
所望の安定剤と一緒に水溶液に共溶解し、そして組成物
を標準！置を使用して凍結乾燥することによって調製さ
れる。好ましくは、無菌の脱酸素水を加工時に使用し、
そして製品を窒素下で貯蔵する。乾式混合製品よりも製
造するのが若干複雑であるが、凍結乾燥製品は原料中に
存在することのある水不溶性粒状物を凍結乾燥工、程前
に＋４過によって除去できるという利点を与、する。

凍結乾燥キットの好ましい製造法は、 ＋１）　　ジホスホネートキャリヤー、還元剤、および
場合によって配合される安定剤の水溶液を調製し、 （２）工程１で調製された溶液を特定範囲のｐＨに調整
し、そして （３１ｐＨ１１整した溶液を凍結乾燥することを包含す
る。

前記方法で使用された特定のｐｔｔ範囲は、キット組成
物中に使用される安定剤の存在および（または）性状に
依存する。安定剤を使用しない場合、またはゲンチシン
酸、ゲンチシルアルコール、ヒドロキノン、またはそれ
らの製薬上許容可能な塩を安定剤として使用する場合に
は、使用されるｐＨ範囲は約４．２〜約４．８、好まし
くは約４．５である。

アスコルビン酸、エリトルビン酸、それらの製薬上許容
可能な塩またはレダクテート安定剤を使用する場合には
、使用されるｐＨ範囲は約５．５〜約６．５、好ましく
は約６．０である。

前記凍結乾燥キットの好ましい製造法は、パン・デュゼ
ーの同時出願の米国特許出願１−骨格造影に使用する凍
結乾燥製品の製造法」（ジホスホネートを配合し、ゲン
チシン酸安定剤を配合するか配合していない方法）およ
びパンφデュザーおよびデダンハ恥トの同時出願の米国
特許出願［骨格造影に使用する凍結乾燥製品の製造方法
」（−）ホスホネートおよびアスコルベートまたはレダ
クテート安定剤を配合している方法）に記載されている
。

本発明の組成物を商業的テクネチウム源からのベルテク
ネテー）−Ｔｃ９９ｍ等張溶液で溶解して静脈内注射用
に好適な造影剤を調製する。この種の造影剤の安定性は
通常の病院条件下では十分である。投与を好ましくはペ
ルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ溶液の添加後約８時間以内
に行う。好ましくは、試薬およびテクネチウム放射性核
種の濃度は、溶液的１ｍｌを体重的５０〜１００Ｋｇの
成人に使用すれば十分であるような濃度でちる。溶液１
ｍｌを好ましくは約関抄かけて静脈内注射する。鮮明な
骨格または心筋梗塞走査用の放射性核種の全線量は約５
　ｍＣ１〜約３０ｍＣｌ、好ましくは約１０ｍＣ１〜約
加ｍｃｉの範囲である。米国特許第４，２３４，５６２
号明細書および米国特許第４　、２４７　、５３４号明
細書も参照。

以下の非限定例は、本発明の組成物、調製法および用途
を説明する。

例Ｉ 以下の成分を有する本発明の造影キットを製造した。

成分ノセルク中の量　キット中の歓 ＡＭＤＰの一ナトリウム塩　３００　　ｍｇ　　　　３
．０ｍｇ塩化第一スズ　　　　　４　、０ｍｇ　　　０
　、０４０ｍｇ塩化ナトリウム　　　３０００　　ｍｇ
　　　３０．ＯｍｇＡＭＤＰおよび塩化ナトリウムを無
菌の窒素・ξ−ジした（脱酸素）水に溶解した。これら
の成分の溶解後、塩化第一スズを溶液に溶解した。水酸
化ナトリウムを添加してｐ）Ｉを４．５に調整した。無
菌の脱酸素水を添加して溶液容量を１００　ｍｌにした
。

溶液の部分標本１ｍｌを無菌の窒素Ａ−ジしたバイアル
に入れた。次いで、ノ々イアルを開業的凍結乾燥装置内
で凍結乾燥し、栓をし、そして封止した。キット組成物
は約６７の（ＤＰ／Ｓ　ｎ　）　　を有していた。

このキットを使用し、商業的テクネチウム源からの活性
的７５ｍＣ１を有するペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ生
理的食塩水溶液約５ｍｌを添加することによって造影剤
を調製する。キット成分が溶解されるまで、バイアルを
攪拌する。造影剛的１ｍｌを体重的７５　ｋｇの成人被
検者に約Ｉ秒かけてゆっくりと注射する。シンチレーシ
ョンカメラを１吏用して優秀な骨格造影が得られる。

前Ｉ己キットにおいて、メタンアミノヒドロキシジホス
ホン酸、メタン−Ｎ−メチルアミノジホスホン酸、メタ
ン−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノジホスホン酸、ゾロ７４ン
ー１−ヒドロキシ−３−アミノ−１，１−ジホスホン酸
、エタン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−ジホ
スホン酸、およびそれらの−ナトリウム塩をＡＭＤＰの
代わりにそれぞれ１吏用すると、実質上同様の結果が得
られる。

例■ 以下の成分を有する本発明の造影キットを製造する。

メタン−Ｎ、Ｎ−ジメチルジホス ３．０６ｍｇ ホン酸の一ナトリウム塩 塩化第−スズ　　　　　　　　　　０　、０３７ｍｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　３０．０　ｍｇゲダン
シン酸　　　　　　　　　　　０．８０　ｍｇ乾燥粉末
成分を酸素を含まない無菌バイアルに配合することによ
ってキットを製造する。次いで、ノ９イアルを封止する
。キットは約６５の［ＤＰ／Ｓ　ｎ　］を有する。キッ
トを例Ｉにおけるように使用して造影剤を−製し、そし
て造影剤を注射する場合に、優秀な骨格造影が得られる
。前記キットにおいて、ゲンチシルアルコール、ヒドロ
キノンおよびそれらのナトリウム塩をそれぞれ添加する
と、実質上同様の結果が得られる。

何重 以下の成分を有する本発明の造影キットを製造する。

ゾロノン−１−ヒドロキシ− ３−アミノ−１，１−ジホスホン　３３０．０ｍｇ　　
３．３　ｍｇ酸の一ナトリウム塩 塩化第−スズ　　　　　　　４．９ｍｇ　　０．０４９
ｍｇアスコルビン酸　　　　　７１．０ｍｇ　　０．７
１　ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　６００　ｍｇ　　６
．０　ｍｇキットを例Ｉに記載の方法に従って製造する
が、但し安定剤を添加しかつ溶解し、そしてキャリヤー
／還元剤／安定剤溶液のｐＨをｐＨ約６．０に調整する
。キットは約関の（Ｄｐ／Ｓｎ：）を有する。造影剤を
例Ｉにおけるようにキットを使用して製造し、そして注
射する場合、優秀な骨格造影が得られる。

前記キットにおいて、エリトルビン酸、６−ゾロモー６
−デオキシアスコルビン酸、レダクチ／酸、５−メチル
レダクチン酸、それらのニコチン酸錯体およびニコチン
アミド錯体、およびそれらのナトリウム塩をアスコルビ
ン酸の代わりにそれぞれ１吏用すると、実質上同様の結
果が得られる。

また、前記キットにおいて、フッ化第−スズ、硫酸第一
スズ、クエン酸第−スズ、および酒石酸第一スズを塩化
第一スズの代わりに約Ｉの（：Ｄｐ／Ｓｎ）を生ずるの
に十分な量でそれぞれ使用するとて実質上同様の結果が
得られる。更に、前記キットにおいて、キットが（資）
よりも高い（：ＤＰ／Ｓｎ：）を有するように還元剤の
相対使用量を変える（減少させる）と、実質上同様また
はよシ良好な結果が得られる。

以下の組成を有する凍結乾燥キットを例Ｉの方法に従っ
て製造した。

（これらのキットは安定剤を含有していなかった）平均
活性約２４　ｍＣｉを有するペルテクネテート−Ｔｅ９
９ｍ生理的食塩水溶液５ｍｌの添加によって各キットバ
イアルを再構成した。このようにして調製された各造影
剤のＰ−ズ（資）ミクロリットルを平均体重的２００ｇ
の断食ラットに注射した。造影剤のｌドーズを研究すべ
き各ラットに注射した。製造された各キットに対して４
匹のラットに注射した。

前記表■に記載の各キットから調製された造影剤を注射
したラットについてシンチレーション走査を行った。次
いで、ラットを犠牲にし、そして血液、筋肉および骨組
織を除去し、そして標線シンチレーション計数バイアル
に入れた。試料を秤量シ、ソシてｒ−シンチレーション
スペクトロメーターを使用して、各キットから調製され
た最初の造影剤のコントロール試料と一緒に放射線検定
した。

以下の表■は、造影剤を調製するのに使用された造影キ
ットの（Ｄｒ／８　ｎ　）の関数としての各ラツト体内
のテクネチウム−９９ｍ造影剤の分布を示す。

この分布は、各種の体組織によるキャリヤー保持の関数
であり、そして骨対筋肉の相対保持比および骨対血液の
相対保持比として表■に記録されている。

トトトトト このデータは、造影剤を調製するのに使用されたキット
の〔ＤＰ／Ｓｎ〕の関数としてのテクネチウム−９９ｍ
造影剤の分布に対する効果を明らかに示している。特に
、［：ＤＰ／Ｓｎ］のより高い値においては、造影剤は
軟組織および血液に比較して骨組織内に更に高度に濃縮
されている。このように、少なくとも（支）の［ＤＰ４
　ｎ　］を有するアミノジホスホネートキャリヤーおよ
び第一スズ還元剤からなる造影キットは、優秀な造影性
、即ち高い骨／軟組織保持および良好な血液クリアラン
スを有する造影剤を生ずる。

出願人代理人　　猪　　股　　　清

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（ａ）式 ％式％ （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、ヒドロキ
   シ、ハロゲン、またはアミンであり、Ｒ′は水素または
   炭素数１〜約５を有する低級アルキルであり、Ｒ“は水
   素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリールであり、
   Ｘは水素、低級°アルキル、アリール、アルキルアリー
   ル、アセチル、またはハロアリールである） を有する化合物および化合物の混合物およびそれらの製
   薬上許容可能な塩の群から選択されるキャリヤー、およ
   び （ｂ）　　第一スズを含有する還元剤の有効量からなり
   、前記キャリヤ一対前記第−スズのモル比は約５０：１
   よりも大きいことを特徴とする造影キット。 ２、前記モル比が、少なくとも約５５＝１である特許請
   求の範囲第１項に記載の造影キット。 ３、前記モル比が、少なくとも約６５：１である特許請
   求の範囲第１項に記載の造影キット。 ４、前記モル比が少なくとも約７５＝１である特許請求
   の範囲第１項に記載の造影キット。 ５、前記第一スズ還元剤が塩化第一スズである特許請求
   の範囲第１項に記載の造影キット。 ６、ゲンチシン酸、ゲンチシルアルコール、アスコルビ
   ン酸、工ＩＪ　）ルピン酸、および製薬上許容可能な塩
   およびそれらの混合物からなる群から選択される安定剤
   の有効量を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の造
   影キット。 ７、安定化量のレダクテート安定剤を特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の造影キット。 ８、前記キャリヤーが、メタンアミノジホスホン酸およ
   び製薬上許容可能な塩およびそれらの混合物からなる群
   から選択される特許請求の範囲第１項に記載の造影キッ
   ト。 ９、前自己キャリヤーが、プロパン−１−ヒドロキシ−
   ３−アミノ−１，１−ジホスホン酸および製薬上許容可
   能な塩およびそれらの混合物からなる群から選択される
   特許請求の範囲第１項に記載の造影キット。 １０、前記キャリヤーが、メタン−Ｎ、Ｎ、７メチルア
   ミノジホスホン酸および製薬上許容可能な塩およびそれ
   らの混合物からなる群から選択される特許請求の範囲第
   １項に記載の造影キット。 １１、前記レダクテート安定剤が、６−ブロモ−６−チ
   オキシアスコルビン酸、６−クロロ−６−ジオキシアス
   コルビン酸、レダクチン酸、５−メチルレダクチン酸、
   それらのニコチン酸錯体およびニコチンアミド錯体、お
   よび製薬上許容ｏＪ’能な塩およびそれらの混合物から
   なる群から選択される特許請求の範囲第７項に記載の造
   影キット。