DE2534391C2 - 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren - Google Patents

1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren

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DE2534391C2 DE2534391A DE2534391A DE2534391C2 DE 2534391 C2 DE2534391 C2 DE 2534391C2 DE 2534391 A DE2534391 A DE 2534391A DE 2534391 A DE2534391 A DE 2534391A DE 2534391 C2 DE2534391 C2 DE 2534391C2
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    • C23F11/167—Phosphorus-containing compounds
    • C23F11/1676—Phosphonic acids

Description

PO3H2
wobei X =
-CH2-CH2-N'
R1 (R, = H oder Alkylrest
mit 1-3 C-Atomen)
R2 (R2 = Alkylrest
mit 1-3 C-Atomen) oder
-CH2-CH2-CH,
NH2
bedeutet und deren wasserlösliche Salze.
Gegenstand der Erfindung sind neue i-Hydroxy-3-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren und deren wasser-F/sliche Salze. Die genannten Verbindungen sind gute Komplexbildner und weisen weitere wertvolle anwendungstechnische Eigenscharten auf.
Es ist bekannt, daß bestimmte Diphosphonsäuren wie beispielsweise Hydroxyäthandiphosphonsaure und Aminoathandiphosphonsäure gute Komplexbildner sind, die auch in unterstöchiometrischen Mengen Anwendung finden können. Gegenüber den Polyphosphaten, die auch in unterstöchiometrischen Mengen eingesetzt werden, haben sie den Vorteil, hydrolysenstabil zu sein. Als besonders geeigneter Komplexbildner ist auch I-Hydroxy-S-amino-propan-l.l-diphosphonsaure vorgeschlagen worden (DE-OS 21 30 794).
Es wurden überraschenderweise gefunden, daß die neuen nachstehend beschriebenen l-Hydroxy-3-aminoalkan-1.1 -diphosphonsäuren erheblich bessere Eigenschaften aufweisen.
Die neuen l-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren entsprechen den Formeln
PO3H3
X — C — OH
ΡΟ,Η,
wobei X =
-CH2-CH2-N
R1 (R, = H oder Alkylrest
/ mit 1-3 C-Atomen)
R2 (R2 = Alkylrest
mit 1-3 C-Atomen)
-CH1-CH2-CH3
NH2
bedeutet.
Die Verbindung der Formel (I), in denen X die Gruppe
R,
-CH2-CH2-N
darstellt, können hergestellt werden aus den entsprechenden S-Dialkylamino-l-amino-propan-Kl-diphosphonsäuren durch Umsetzung mit salpetriger Säure, Halogeniden der salpetrigen Säure oder Sti -Jen, die salpetrige Säure bilden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen O und 50°.
3-.\mino-l-hydroxy-butan-l.l-diphosphonsüure wird erhalten, indem man 3-ArninobuHersäure mit phusphuriger Säure und Phosphortrichlorid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die beschriebenen Phosphonsäuren können durch vollständige oder teilweise Neutralisation mit anorganischen, organischen oder quartären Basen wie NaOH, NH4OH, Alkalicarbonate^ Mkanolaminen wie Monoäthanolamin. niäthanokimin und Triethanolamin oder Tetraalkylammoniumhydroxid in die entsprechenden wasserlöslichen Salze überfuhrt werden.
Die obengenannten Verbindungen, einschließlich ihrer Alkali-, Ammonium- oder Alkynolaminsalze, sind gute Komplexbildner für Frdalkali, vorzugsweise CaI-ciumionen, und können daher speziell für Vorgänge der Wasserenthärtung Anwendung finden.
Es ist dabei nicht notwendig, mit siöchiometrischen
-to Mengen zu arbeiten, sondern man kann auch durch Anwendung unterste hiometrischer Mengen Calcitfällungen erheblich verzögern.
Sie sind daher auch als Korrosions- und Stcinansatzverhütungsmittel für Kühlwasser, insbesondere in Kombination mit an sich bekannten Zusätzen, wie beispielsweise zweiwertige /ink- und/oder Cadmiumsalze. Orthophosphate. Chromate oder Hydrazinhydrat gut geeignet.
Was je nacii der zur Anwendung gelangenden Verbindung als stöchiometrische Menge anzusehen ist, läßt sich durch einen einfachen Versuch ';icht ermitteln. Im allgemeinen werden die Komplexbildner in Mengen vin I Mol per 2000 Mol Metallionen bis zur sechsfachen stöchionctrischen Menge verwendet.
Die genannten Eigenschaften bewirken, daß die neuen Komplexbildner beispielsweise auch für die Entkrustung von Geweben, in denen Alkalisalze sich abgelagert haben, und die Verminderung der Ascheanreicherung in Cieweben Anwendung finden können. Sie
AO sind weiterhin geeignet für Reinigungsprozesse von
starren Gegenständen wie insbesondere Metall oder
Glas, Hisrbsi kommt jnsbesonckre die Verwendung als Zusatz zu Flaschenspülmitteln in Betracht. Von dem Komplexbildungsvermögen kann man in
t)5 vorteilhafter Weise auch Gebrauch machen in Systemen, in denen Kupferionen einen unerwünschten Einfluß haben. Als Beispiel sind hier die Vermeidung der Zersetzung von Perverbindungen oder auch die Stabili-
sierung von Fetten und Seifen zu nennen. Weiterhin sind die genannten Verbindungen als Zusatz zu Färbebädern von Textilien geeignet, um Metallionen, die unerwünschte Farbnuancen bilden, komplex zu binden.
Schließlich kann das Vermögen der Komplexbildung auch dazu verwendet werden, um Pflanzen sogenannte Spurenelemente zuzuführen. Das gute Komplexbildungsvermögen dieser Verbindungen zeigt sich auch daran, daß die bekannte Rotfärbung nicht eintritt, welche sonst bei Zusatz von Rhodanid zu Lösungen, die dreiwertiges Eisen enthalten, beobachtet wird. Man kann daher diese Eigenschaften auch in vorteilhafter Weise dazu verwenden, um das Absetzen von Eisenverbindungen, insbesondere Eisenhydroxid auf Geweben oder beim Flaschenspülen zu verhindern. Ebenfalls können die neuen Verbindungen anstelle von Cyaniden in galvanischen Bädern eingesetzt werden. Schließlich kommen sie auch als Buildersubstanzen mit komplexierenden Eigenschaften in Wasch- und Reinigungsmitteln in frage und können in Kombination mit bekannten anionenaktiven, kjlionenaktiven oder nichtionogenen Nclzmitteln verwendet werden. Weiterhin können sie in Kombination Ätzalkalien, Alkalicarbonate^ -silikaten, -phosphaten oder -beraten Anwendung finden.
Die beschrichenene Phosphonsäuren sind auch als Wirkstoffe in pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten geeignet, die Anwendur;? finden, um Störungen des Calcium- bzw. Phusphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch oder prophylaktisch zu behandeln.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure au h ihre pharrrukologisch unbedenklichen Salze wie Natrium.- KaIi1-Ti-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triathanolammoni'-Tisalze in frage Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist. als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Sa!ze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral <o reagieren (pH 5-9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und hängt von den jeweiligen Konditionen wie An und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behänd- « lung und der jeweiligen Verbindung ab. Einzelne Dosierungen können von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag und kann in bis zu 4 Portionen täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Bei langer dauernden Behandlungen sind nach anfanglich höheren Dosierungen normalerweise geringere Dosierungen notwendig, um den gewünschten Effekt auf- « rechtzuerhalten.
Dosierungen unter 0,05 mg/kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. die Auflösung von harten Geweben nur unerheblich. Bei Dosierungen von über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten. Die l-Hydroxy-3-aminoalkandiphosphonsäuren bzw, ihre Salze können sowohl oral als auch in hypertonischer Lösung subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die bevorzugten Dosisbereiche für diese Anwendungen sind (in mg/kg · Tag)
oral
1 -50
subkutan . -10
intramuskulär 0,05-10
intravenös 0,05- 2
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionslösungen formuliert werden. Die Anwendung kann in Kombination mit dem Hormon Calcitonin erfolgen. Für Tiere können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden.
Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahnpflegemitteln verhindern die 1-Hydroxy-3-aminoaIkan-l,l-diphosphonsäuren bzw. ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze in Konzentration von 0,01-5% die Bildung von Zahnstein.
Schließlich sind die neuen l-Hydroxy-3-aminüalkan-1,1 diphosphonsäuren auch geeignet als Zusatz zu Präparaten für die Herstellung von 99m-Technetium-Radiodiagnostika. Durch Radiographie lassen sich nämlich Knochen- und Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren. Zu diesem Zweck hat man in letzter Zeit das Isotop Technetium-99m, welches eine HaIbwerUcit von & Stunden aufweisi, verwendet
Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von 99m-Pertechnetat erhalten werden kann.
Das Pertechnetat-99m unterscheidet sich /on dem früher verwendeten radioaktiven Fluor oder Strontium darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder in kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es dater zu einer niedrigen Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Absorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen.
Es hat sich herausgestellt, daß sich für diese Zwecke die oben beschriebenen komplexierenden 1-HydroAy-3-aminoalkan-l,l-diphosphonsaurc[i bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen wajserlöiii'iien Salze besonders gut eignen. Dabei werden die Phosphonsäuren zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Zinn(II)-, Chrom(II)- oder Eisen(II)-Sal/ angewandt, wobei die reduzierenden Salze in stöchiometrischen untergeordneten Mengen, bezogen auf die Phosphonsäure oder deren wasserlösliche Salze, vorhanden sind. Dadurch wird die einfache Herstellung eines hochstabilen Produktes ermöglicht, welches zum Verkauf in fester Form als Tablette oder in Form einer Lösung, enthalten in einer Ampulle, geeignet ist.
Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirkjames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Gewebetumoren.
Beispiel I
3-Dimethylamino-l-hydroxy-propan-1,1-diphosphonsäure (1)
0,15 Mol (39,3 g) 3-Dimethylamino-l-amino-propan-1,1-diphosphonsäure wurden portionsweise in eine kalte Natriumnitritlösung eingetragen, die mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt worden war. Nachdem die Aminoverbindung vollständig in Lösung gegangen war, wurde noch eine Stunde nachgerührt. Die vollständige
Umwandlung in die Hydroxysäure wurde papierchromatographisch kontrolliert Nach Linsteilen der Lösung auf pH 8,6 mit verdünnter Natronlauge wurde durch Fällen und Umfallen mit Äthanol (I) in reiner Form als Natriumsalz isoliert
Ausbeute 30,4 g = 54%
Verh. P:C:K
Gef.: 2:5,24:0,99
Ber.: ?.5:1
Beispiel 2
3-DiäthyIamino-l-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure (II)
gerügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch drei Stunden auf IQO0C nacherhitzt. Nach der Zersetzung der festen Reaktionsmasse mit 150 ml Wasser wurde kurz aufgekocht und die Chlorbenzolphase abgetrennt. Durch Acetonfällung wurde daraus die Säure isoliert. Nach dem Trocknen bei 110°C im Vakuumtrockenschrank wurden 27,2 g = 45% d.Th. Ausbeute als Diphosphonsäure isoliert
IO
15
0,6 Mol (50,8 g) 97%iges H5PO3 und 0,4 Mol (71,9 g) Diäthylaminopropionsäure (80,6%ig) wurden in 200 ml Chlorbenzol gelöst und bei IQCPC mit 0,6 Mol (82,6 g) PCI3 versetzt Nach dreistündigem Nachrühren bei IO0°C wurde die zähe Reaktionsmasse mit Wasser hydrolysiert und aus der wässerigen Phase (II) durch Zusatz von viel Alkohol ausgefällt Nach d: m Trocknen bei 11O0C im Vakuum wurden 30,4 g = 26% d. Th. Ausbeute an Diphosphonsäure erhalten.
Ber.: C 28,87 H 6,53 N 4,81 P 21,31 Gef.: C 28,92 H 6JO N 4,64 P 21,55
30
Beispiel 3 3-Amino-l-hydroxy-butan-l,l-diphosphonsäure
0,24 Mol (25 g) 3-Aminobuttersäure, 0,36 Mol (30,4 g) 97%ige phosphorige Säure
wurden bei 1000C in 125 ml Chlorbenzol gelöst und langsam 0,36 Mol (49,3 g) Phosphortrichlorid hinzu-
Ber.: C
Gef.: C		 19,28
19,68		 H 5,22 N
H 5,27 N		 5,62
5,98		 P
P		 4 24,90
24,26
Smp. 237°C
Molgewicht It pH-Titration: 253,3; ber.: 249.
Beispiel
Die Sequestrierungseigenschaf'.en der erfindungsgemäßen Phosphonsäuren wurden mit den bekannten Methoden des Hampshire-Testes bestimmt Die Tabellen entfalten zum Vergleich auch -lie Werte der 1-Hydroxy-3-amino-propan-l,l-diphos-pnonsäure.
Komplexiermittel me CaCCVg
Säure, pH 11
l-Hydroxy-3-amino-propan-
1,1 -diphosphonsäure		 470
3-DimethyIamino-l-hydroxy-
propan-1,1-diphosphonsäure		 >2500
3-Diäthylamino-l-hydroxy-
propan-1,1 -diphosphonsäure		 >2500
3-Amino-l-hvdroxv-butan-l.l- 710
diphosphonsäure

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    oder
    l-HydroxyJ-aminoalkan-l.l-diphosphonsäuren der Formel
    PO1H1
    X-C — OH
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