DE2745084C2

DE2745084C2 -

Info

Publication number: DE2745084C2
Application number: DE2745084A
Authority: DE
Inventors: Helmut Blum; Karl-Heinz Dipl.-Chem. Dr. 4000 Duesseldorf De Worms
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1977-10-07
Filing date: 1977-10-07
Publication date: 1988-07-14
Also published as: DE2745084A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind 2,2-Diphosphono-5-ketopiperazine der allgemeinen Formel I:

in welcher R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren wasserlösliche Salze.

Diese neuen Diphosphonsäuren und deren wasserlöslichen Salze sind gute Komplex bildner und weisen weitere wertvolle anwendungstechnische Eigenschaften auf.

Aminoalkandiphosphonsäuren gewinnen in letzter Zeit zunehmendes Interesse wegen ihrer guten Wirksamkeit als Komplexbildner, insbesondere auch in unterstöchiometrischen Mengen (Threshold-Substanzen), sowie in pharmazeutischen Produkten.

Verbindungen dieser Art sind beispielsweise 3-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren, wie 1,3-Diaminopropan-1,1-diphosphonsäure (DE-OS 25 34 390) oder 3-Amino-1-hydroxy propan-1,1-diphosphonsäure (DE-OS 25 34 391). Trotz ihrer guten Wirksamkeit können diese bekannten Verbindungen nicht in allen Eigenschaften befriedigen.

So besitzen sie nur einen mäßigen Threshold-Effekt bei niedriger Dosierung. Außerdem treten in bestimmten pH-Bereichen teilweise relativ schwerlösliche Erdalkalikomplexe auf.

Es sind ferner bereits stickstoffhaltige Diphosphonsäuren bekannt, bei welchen die beiden Phosphonsäuregruppen direkt an einen heterocyclischen Ring, der ein N-Atom enthält, gebunden sind: N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure (DE-OS 23 43 147) und N-Methylpiperidon-6,6-diphosphonsäure (DE-OS 25 13 966).

Ein Vergleich der Threshold-Aktivitäten der erfindungsgemäßen 2,2-Diphosphono- 5-ketopiperazine mit denjenigen der vorstehend erörterten stickstoffhaltigen Diphosphonsäuren zeigt die überraschend gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (siehe das nachfolgende Beispiel 4). Eine vergleichbar gute Threshold-Aktivität zeigt hingegen die 1,1-Diphosphonopropan-3-carbonsäure (DE-OS 26 02 030), wobei hier der Einfluß der in dieser Diphosphonsäure enthaltenen Carboxylgruppe zu berücksichtigen ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man α-Alanin, Glycin oder Glycinanhydrid mit Phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid im Molverhältnis 1 : 1 : 1 bis 1 : 4 : 4 bei 50 bis 140°C umsetzt, das Reaktionsprodukt sauer hydrolysiert und die anfallenden Säuren gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die wasserlöslichen Salze überführt. Hierbei ist es nicht erforderlich, daß Phosphorige Säure und Phosphor trichlorid in dem gleichen Molverhältnis vorliegen.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise im Temperaturbereich von 70°C bis 120°C.

Bei der Umsetzung von Glycinanhydrid mit Phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid hat es sich als besonders geeignet erwiesen, die Umsetzung der genannten Stoffe im Molverhältnis 1 : 3 : 3 durchzuführen. Verwendet man aus Ausgangssubstanz dagegen Glycin oder α-Alanin, so ist es vorteilhaft, das Molverhältnis zu Phosphoriger Säure und zu Phosphortri chlorid im Bereich von 1 : 2 : 2 bzw. 1 : 1,5 : 1,5 zu wählen.

Es ist weiterhin zweckmäßig - wenn auch nicht notwendig-, die Umsetzung in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln wie Chlor benzol, Tetrachloräthan oder Dioxan durchzuführen. Eine praktische Arbeitsweise besteht darin, zunächst das Lösungs mittel mit der Aminocarbonsäure und der Phosphorigen Säure zu vermischen und das Gemisch auf eine Temperatur vorzugsweise von 70°C bis 120°C aufzuheizen, um anschließend langsam Phosphortrichlorid hinzuzufügen. Der Ansatz wird dann noch eine Zeitlang auf dieser erhöhten Temperatur belassen, wonach die saure Hydrolyse erfolgt.

Dabei ist es jedoch nicht erforderlich, eine Säure hinzuzufügen, sondern es genügt dem sauren Gemisch eine entsprechende Menge Wasser hinzuzufügen. Das Hydrolysat wird nach bekannten Methoden aufgearbeitet, indem beispielsweise nach einer Filtration die wäßrige Phase abgetrennt und ggf. nach Einengung die Phosphonsäure durch Zusatz von geeigneten Lösungsmitteln wie Aceton oder Aceton-Alkohol-Gemischen ausgefällt wird.

Die neuen Phosphonsäuren können durch vollständige oder teilweise Neutralisation mit anorganischen, organischen oder quartären Basen wie NaOH, KOH, NH₄OH, Alkalicarbonaten, Alkanolaminen wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin oder Tetraalkylammoniumhydroxid in die entsprechenden wasserlöslichen Salze überführt werden.

Die neuen Diphosphonsäuren einschließlich ihrer Alkali-, Ammonium- oder Alkanolaminsalze sind gute Komplexbildner für Erdalkali-, vorzugsweise Calciumionen und können daher speziell für Vorgänge der Wasserenthärtung Verwendung finden.

Es ist dabei nicht notwendig, mit stöchiometrischen Mengen zu arbeiten, sondern man kann auch durch Anwendung unter stöchiometrischer Mengen - gegebenenfalls sogar mit Mengen von 0,2 bis 5 mg/l - Calcitfällungen erheblich verzögern.

Sie sind daher auch als Korrosions- und Steinansatzver hütungsmittel für Kühlwasser, insbesondere in Kombination mit an sich bekannten Zusätzen, wie beispielsweise zweiwertige Zink- und/oder Cadmiumsalze, Orthosphosphate, Chromate oder Hydrazinhydrat, gut geeignet.

Was je nach der zur Anwendung gelangenden Verbindung als stöchiometrische Menge anzusehen ist, läßt sich durch einen einfachen Versuch leicht ermitteln. Im allgemeinen werden die Komplexbildner in Mengen von 1 Mol per 2000 Mol Metallionen bis zur sechsfachen stöchiometrischen Menge verwendet.

Die genannten Eigenschaften bewirken, daß die neuen Komplex bildner beispielsweise auch für die Entkrustung von Geweben, in denen sich Alkalisalze abgelagert haben, und die Verminderung der Ascheanreicherung in Geweben Anwendung finden können. Sie sind weiterhin geeignet für Reinigungsprozesse von starren Gegenständen wie insbesondere Metall oder Glas. Hierbei kommt insbesondere die Verwendung als Zusatz zu Flaschenspülmitteln in Betracht.

Von dem Komplexbildungsvermögen kann man in vorteilhafter Weise auch Gebrauch machen in Systemen, in denen Kupfer ionen einen unerwünschten Einfluß haben. Als Beispiele sind hier die Vermeidung der Zersetzung von Perverbindungen oder auch die Stabilisierung von Fetten und Seifen zu nennen. Weiterhin sind die genannten Verbindungen als Zusatz zu Färbebädern von Textilien geeignet, um Metallionen, die uner wünschte Farbnuancen bilden, komplex zu binden.

Schließlich kann das Vermögen der Komplexbildung auch dazu verwendet werden, um Pflanzen sogenannte Spurenelemente zuzuführen. Das gute Komplexbildungsvermögen dieser Ver bindungen zeigt sich auch daran, daß die bekannte Rotfärbung nicht eintritt, welche sonst bei Zusatz von Rhodanid zu Lösungen, die dreiwertiges Eisen enthalten, beobachtet wird. Man kann daher diese Eigenschaften auch in vorteilhafter Weise dazu verwenden, um das Absetzen von Eisenverbindungen, insbesondere Eisenhydroxid auf Geweben oder beim Flaschen spülen zu verhindern. Ebenfalls können die neuen Verbindungen anstelle von Cyaniden in galvanischen Bädern eingesetzt werden.

Schließlich kommen sie auch als Buildersubstanzen mit komplexierenden Eigenschaften in Wasch- und Reinigungs mitteln in Frage und können in Kombination mit bekannten anionenaktiven, kationenaktiven oder nichtionogenen Netz mitteln verwendet werden. Weiterhin können sie in Kombination Ätzalkalien, Alkalicarbonaten, -silikaten, -phosphaten oder -boraten Anwendung finden.

Die beschriebenen Phosphonsäuren sind auch als Wirkstoffe in pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten geeignet, die Anwendung finden, um Störungen des Calcium- bzw. Phosphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch oder prophylaktisch zu behandeln.

Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.

Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und hängt von den jeweiligen Konditionen wie Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung ab. Einzelne Dosierungen können von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag und kann in bis zu 4 Portionen täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Bei länger dauernden Behandlungen sind nach anfänglich höheren Dosierungen normaler weise geringere Dosierungen notwendig, um den gewünschten Effekt aufrechtzuerhalten.

Dosierungen unter 0,05 mg/kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. die Auflösung von harten Geweben nur unerheblich. Bei Dosierungen von über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten. Die neuen Diphosphonsäuren bzw. ihre Salze können sowohl oral als auch in hypertonischer Lösung subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die bevorzugten Dosisbereiche für diese Anwendung sind (in mg/kg · Tag)

oral1-50 subkutan1-10 intramuskulär0,05-10 intravenös0,05-2

Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionslösungen formuliert werden. Die Anwendung kann in Kombination mit dem Hormon Calcitonin erfolgen. Für Tiere können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden.

Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahn pflegemitteln verhindern die Diphosphonsäuren bzw. ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze in Konzentrationen von 0,01-5% die Bildung von Zahnstein.

Schließlich sind die neuen Diphosphonsäuren auch geeignet als Zusatz zu Präparaten für die Herstellung von 99^m-Technetium-Radiodiagnostika. Durch Radiographie lassen sich nämlich Knochen- und Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren. Zu diesem Zweck hat man in letzter Zeit das Isotop Technicum-99^m, welches eine Halbwertzeit von 6 Stunden aufweist, verwendet.

Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von 99^m-Pertechnetat erhalten werden kann.

Das Pertechnetat-99^m unterscheidet sich von dem früher verwendeten radioaktiven Fluor oder Strontium darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder in kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu einer niedrigen Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Ab sorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen.

Es hat sich herausgestellt, daß sich für diese Zwecke die oben beschriebenen komplexierenden Diphosphonsäuren bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Salze besonders gut eignen. Dabei werden die Phosphonsäuren zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Zinn(II)-, Chrom(II)- oder Eisen(II)-Salz angewandt, wobei die reduzierenden Salze in stöchiometrischen untergeordneten Mengen, bezogen auf die Phosphonsäure oder deren wasserlösliche Salze, vorhanden sind. Dadurch wird die einfache Herstellung eines hochstabilen Produktes ermöglicht, welches zum Verkauf in fester Form als Tablette oder in Form einer Lösung, enthalten in einer Ampulle geeignet ist.

Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Gewebe tumoren.

Beispiel 1 2,2-Diphosphono-5-ketopiperazin

0,25 Mol Glycinanhydrid und 0,75 Mol H₃PO₃ wurden in 160 ml Chlorbenzol auf 100°C erhitzt und mit 0,75 Mol PCl₃ versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 6 Std. bei dieser Temperatur belassen. Nach Hydrolyse mit 160 ml Wasser wurde die Lösung filtriert und die wäßrige Phase vom Chlor benzol abgetrennt. Das Filtrat wurde auf ca. 120 ml eingeengt und die Phosphonsäure mit Aceton ausgefällt und bei 110°C getrocknet.

Analysen:
C 18,63; H 3,72; P 23,25; N 11,04
C 18,46; H 3,85; P 23,85; N 10,77

Molekulargew.: 264,9 (260,0); m.p. 230-232°C (Zers.)

Durch ¹H- und ³¹P-NMR-Spektroskopie wurde die Struktur

bestätigt.

Beispiel 2 2,2-Diphosphono-3,6-dimethyl-5-ketopiperazin

Zu einem Gemisch von 0,28 Mol α-Alanin und 0,42 Mol H₃PO₃ in 130 ml Chlorbenzol wurden bei 100°C 0,42 Mol PCl₃ langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 170 ml Wasser hydrolysiert. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase und Filtration über Aktivkohle wurde ein klares Filtrat erhalten, aus dem durch Fällung mit Methanol/Aceton die Phosphonsäure erhalten wurde. Diese entspricht der Formel

Beispiel 3

Zu einem Gemisch von 1 Mol Glycin, 250 ml Tetrachloräthan und 4 Mol Phosphortrichlorid werden bei Zimmertemperatur und unter Stickstoffatmosphäre 6 Mol H₂O unter kräftigem Rühren zugetropft. Nach etwa 1 Stunde wird zunächst auf 80°C und nach weiteren 2 bis 3 Stunden auf 110°C aufgeheizt.

Danach wird das Reaktionsprodukt mit überschüssigem Wasser (450 ml) hydrolysiert und der Ansatz wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.

Beispiel 4

Die Threshold-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. deren härte stabilisierende Wirkung in unterstöchiometrischen Mengen, wurde - im Vergleich zu bekannten Diphosphonsäuren - bestimmt.

Der Test wurde in folgender Weise durchgeführt:
Lösungen mit einer Wasserhärte von 20° d.H. (4/5 Ca- und 1/5 Mg-Härte) und einem zusätzlichen Gehalt von 4,5 g Na₂CO₃/l, 0,6 g Natriumsilicat/l (SiO₂: Na₂O-Verh. = 3,36) und 150 mg/l des unten angegebenen Inhibitors wurden 30 Min. auf 95°C erhitzt. Anschließend wurde der in der Lösung verbliebene Anteil an Calcium flammenphotometrisch ermittelt.

Die erhaltenen Werte sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.

Dieser Vergleich verdeutlicht die überraschend gute Threshold-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Überlegenheit gegenüber strukturverwandten Diphosphonsäuren. Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der freien Säuren deren wasserlösliche Salze - beispielsweise Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Alkanolamin- oder Tetraalkyl ammonium-Salze - eingesetzt werden.
Substanz (= Inhibitor)% CaO in Lösung

1) erfindungsgemäße Verbindungen
2,2-Diphosphono-5-ketopiperazin98,6 2,2-Diphosphono-3,6-dimethyl-5-ketopiperazin98,2

2) Vergleichsverbindungen
N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure (DE-OS 23 43 147)73,2 N-Methylpiperidon-6,6-diphosphonsäure (DE-OS 25 13 966)60,4 1,3-Diaminopropan-1,1-diphosphonsäure (DE-OS 25 34 390)50,2 3-Amino-1-hydroxipropan-1,1-diphosphonsäure (DE-OS 25 34 391)35,7 3-Amino-1-hydroxibutan-1,1-diphosphonsäure (DE-OS 25 34 391)68,2 1,1-Diphosphonopropan-3-carbonsäure (DE-OS 26 02 030)98,0

Claims

1. 2,2-Diphosphono-5-ketopiperazine der allgemeinen Formel I in welcher R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren wasserlöslichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man α-Alanin, Glycin oder Glycinanhydrid mit Phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid im Molverhältnis 1 : 1 : 1 bis 1 : 4 : 4 bei 50 bis 140°C umsetzt, das Reaktionsprodukt sauer hydrolysiert und die anfallenden Säuren gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die wasserlöslichen Salze überführt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Glycinanhydrid mit Phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid im Molverhältnis 1 : 3 : 3 umsetzt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man α-Alanin mit Phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid im Molverhältnis 1 : 1,5 : 1,5 umsetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Glycin mit Phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid im Molverhältnis 1 : 2 : 2 umsetzt.