DE2343147C2 - Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
CH2 C = O
in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren wasserlösliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren der allgemeinen Formel I und deren wasserlöslichen
Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
zi) Dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
zi) Dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
X-(CH2J2-X
in welcher X CN oder CONHR ist und R die vorstehende Bedeutung hat, mit Phosphortrihalogeniden
oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt und das Reaktionsprodukt oder
Verbindungen der allgemeinen Formel II
Verbindungen der allgemeinen Formel II
R-N-
PO(OH)
O = C C-NHR
(CH2), PO(OH)2
ÖD
in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet,
alkalisch hydrolysiert und die anfallenden Salze gegebenenfalls in die Säuren überführt
alkalisch hydrolysiert und die anfallenden Salze gegebenenfalls in die Säuren überführt
Gegenstand der Erfindung sind Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren der allgemeinen Formel I
H2O3P PO3H2
/ \
CH2 NR
CH2 NR
CH2
in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 vorzugsweise 1—4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und deren wasserlösliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die Herstellung kann durch Umsetzung geeigneter Derivate der Bernsteinsäure mit Phosphortrihalogeniden
oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden und anschließender alkalischer Hydrolyse der
Reaktionsprodukte erfolgen. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen 50 und 120° C gearbeitet.
Geeignete Derivate der Bernsteinsäure sind Bernsteinsäuredinitril und Bernsteinsäurediamid. Weiterhin sind
Bernsteinsäurediamide. in denen ein Wasserstoffatom in jeder Amidgruppe durch einen Alkylrest mit 1 bis 6
C-Atomen ersetzt ist, geeignet
Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, daß man beispielsweise die genannten Bemsteinsäurederivate
mit phosphoriger Säure schmilzt und langsam unter Rühren PCl3 hinzufügt Das entstandene Reaktionsprodukt
wird anschließend alkalisch hydrolysiert Dies kann durch Kochen mit starken Basen, insbesondere
mit Natron- oder Kalilauge erfolgen.
ίο Man kann jedoch auch insbesondere ausgehen von
Bernsteinsäuredinitril, dieses in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Chlorkohlenwasserstoffen
lösen und anschließend mit Phosphortrihalogenid versetzen. Danach wird dann phosphorige Säure,
zweckmäßigerweise gelöst in einem inerten Lösungsmittel, hinzugefügt und das Reaktionsprodukt wie oben
beschrieben alkalisch hydrolisiert Bei dem zuletzt genannten Verfahren kann gegebenenfalls auch die
phosphorige Säure fortgelassen werden, wenn eine entsprechend größere Menge Phosphortrihalogenid
eingesetzt wird.
Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht darin, daß man Bernsteinsäuremonoamide oder Succinimid in der
beschriebenen Weise mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt
und anschließend das Reaktionsprodukt hydrolysiert In diesem Falle ist es nicht erforderlich, alkalisch
zu hydrolysieren, sondern die Hydrolyse kann durch Zugabe von Wasser unter gleichzeitigem Erhitzen
jo durchgeführt werden.
Als Phosphortrihalogenide kommen insbesondere Phosphortrichlorid und Phosphortribromid infrage.
Letzteres hat sich als besonders geeignet erwiesen, wenn Nitrile als Reaktionspartner eingesetzt werden.
Das molare Mengenverhältnis von Bernsteinsäurederivat zu Phosphorverbindung bei den beschriebenen
Umsetzungen beträgt 1:2 bis 1 :6. Bei Einsatz von Bernsteinsäuredinitril oder Bernsteinsäurediamiden
wird vorzugsweise ein Verhältnis von 1 :4 eingehalten.
Sofern die Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren bei einer alkalischen Hydrolyse in Form der entsprechenden
Alkalisalze anfallen, werden sie gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe
von Kationenaustauschern, in die entsprechenden freien Säuren überführt Für die nachstehend beschriebenen
Anwendungszwecke können jedoch die neuen Phosphorverbindungen auch in Form ihrer wasserlöslichen
Salze wie insbesondere Kalium-, Natrium- und Ammoniumsalze Anwendung finden. Soweit die Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren
in Form der Säuren direkt anfallen, können sie leicht in die wasserlöslichen Salze,
beispielsweise durch partielle oder vollständige Neutralisation mit entsprechenden Basen überführt werden.
Die Salze entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel
Die Salze entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel
XO O O OX
Ml II/
P P
XO C OX
CH2 NH
CH2-
-C = O
Darin bedeuten X - Wasserstoff, NH4— oder ein
Metallkation, wobei jedoch Pur X höchstens 3 Wasser-
stoffatome vorhanden sind.
Schließlich wurde gefunden, daß man die Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren
der allgemeinen Formel I auch herstellen kann, indem man Phosphonsäuren der allgemeinen Formel II
R—N-
PO(OH)
O = C
C-NHR
PO(OH)2
j >
(Π) ιο
in welcher R einen Alkylresi mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, alkalisch hydrolysiert Nach diesem Verfahren
erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in besonders guten Ausbeuten. Die angefallenen Salze
können dann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Kationenaustauschern, in die entsprechenden Säuren überführt
werden.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II kann im übrigen erfolgen, in dem man
Dicarbonsäurederivate der Formel X—(CH2)2—X,
wobeiX= -CN, -CONH2oder -CONHR(R=Alkylrest
mit 1 bis 6 C-Atomen) bedeuten, mit Phosphortrihalogeniden umsetzt und das Reaktionsprodukt sauer
hydrolysiert
Sie ist nicht Gegenstand der Erfindung.
Es wurde analytisch sichergestellt, daß die Produkte
aus allen beschriebenen Herstellungsmethoden der cyclischen Formel I entsprechen und die offenkettige
Struktur III
PO3H2
HOOC-Ch2CH2-C-NHR (ΙΠ)
HOOC-Ch2CH2-C-NHR (ΙΠ)
PO3H2 4<)
in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, nur in untergeordneten
Mengen auftritt
Die neuen Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren sind ausgezeichnete Sequestrierungsmittel für mehrwertige
Metallionen, insbesondere 2- und 3wertige Metallionen. Sie sind insbesondere geeignet als Komplexbildner für
Erdalkalimetallionen, so daß sie für zahlreiche technisehe Anwendungen, beispielsweise in Wasch- und
Reinigungsmitteln, sowie bei der Wasserbehandlung eingesetzt werden können; auf Perverbindungen wirken
sie stabilisierend.
Ebenfalls sind sie geeignet als Zusatz zu Gips zur Abbindeverzögerung und als Schlickerverflüssigungsmittel.
Bei der Abbindeverzögerung von Gips können im übrigen außer den Säuren euch die Kalium-, Natriumoder
Ammoniumsalze Anwendung finden. Ebenfalls haben sich die entsprechenden Lithiumsalze sowie Zink-
und Magnesiumsalze als geeignet erwiesen.
Weiterhin können sie in Mund- und Zahnpflegemitteln Anwendung finden, um die Bildung von Zahnstein
zu vermeiden. b5
Die Eignung der erfindungsgemäß zu verwendenden Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren zur Bekämpfung von
Zahnstein und Verhinderung der Zahnsteinbildung ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, bereits in geringeren
Zusatzmengen bei der Fällung von Calciumapatit die Kristallbildung zu inhibieren. Calciumapatit, der in
Gegenwart der erfindungsgemäße;i Pyrrolidon-5,5-diphosphorsäuren
ausgefällt wird, ist röntgenamorph im Gegensatz zu dem üblicherweise ohne diesen Zusatz
gebildeten kristallinen Apatit Die neuen Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren
sind geeignet als pharmakologische Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten. Sie zeigen
nämlich therapeutische und/oder prophylaktische Effekte in der Behandlung einer Anzahl von Erkrankungen,
die mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im tierischen Körper
verbunden sind. Dieser Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
Durch anomale Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, zumeist von Calciumphosphat,
treten im Körper Knochenmißbildungen, phathologische Verhärtungen von Geweben und Abscheidungen
in Organen auf.
Durch anomale Auflösung von harten Geweben treten Verluste an harter Knochensubstanz auf, die
nicht oder nur durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt werden. Diese Auflösung ist häufig
von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzeiiirationen
im Plasma begleitet.
Zu diesen Erkrankungen zählen:
Osteoporose, Osteodystrophia
Paget'sche Krankeit
Myositis ossifieans, Bechterew'sche Krankheit
Lithiasis von Galle, Niere, Blase
Arterienverkalkung (Sklerose)
Arthritis, Pursitis, Neuritis, Tetanie.
Zur Anwendung in pharmazeutischen Präparaten in der Behandlung dieser Erkrankungen bzw. zur Prophylaxe
kommen außer den freien Phosphonsäuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-,
Kalium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze
in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der sauren Protonen durch andere Kationen ersetzt
ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd
neutral reagieren (pH 5—9), bevorzugt Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt
werden.
Die Dosierung der Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure kann von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht
betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und kann bis zu 4mal täglich
verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption
erforderlich. Dosierungen unter 0,05 mg pro kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung
bzw. Auflösung von Knochensubstanz nur unerheblich. Bei Dosierungen über 500 mg/kg Körpergewicht
können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten.
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder als Injektionslösungen
formuliert werden. Für Tiere können die Substanzen auch als Bestandteil des Futters bzw. von Futterzusätzen
Verwendung finden.
Herstellung von
H2O3P PO3H2
/ \
CH2 NH
CH2 NH
-C = O
Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuie
a) 24,4 g 2-Hydroxy-2-oxo-3-amino-3-phosphonyl-6-oxo-l,2-azaphosphacyclohexan
(siehe allgemeine Formel II) (0,12 Mol) werden mit 400 ml 2 η NaOH so lange erhitzt, bis mit dem Wasserdampf kein
Ammoniak mehr entweicht Diä auf 100 ml
eingeengte Lösung wird dann mit 300 ml Äthanol versetzt und die Fällung des Natriumsalzes der
Pyvrolidon-5,5-diphosphonsäure durch Zugabe von Aceton und Essigester vervollständigt. Die ölige
Substanz wird abgetrennt, wieder in H2O gelöst
und über einen Kationenaustauscher gegeben. Die Lösung wird auf 100 ml eingeengt und die
Phosphonsäure mit 300 ml Äthanol, 200 ml Aceton und 200 ml Essigester ausgefällt. Ausbeute
14,3g = 63%d.Th.
58,5 g Bernsteinsäuremonoamid (0,5 Mol) und 41 g
H3PO3 (0,5 Mol) werden bei 700C geschmolzen und
unter Rühren langsam mit 43,8 ml PCl3 (0,5 Mol) versetzt. Nach 3 Std. bei 70° wird mit 200 ml H2O
hydrolysiert und mit Aktivkohle aufgekocht. Die heiße Lösung wird filtriert und aus dem Filtrat mit
400 ml Äthanol und 400 ml Aceton die Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 5,0 g = 3,8% d. Th.
49,5 g Succinimid (0,5 Mol) und 41g H3PO3 (0,5MoI) werden auf 7O0C erwärmt Zu der homogenen Schmelze wird langsam 43,8 ml PCl3 (0,5 Mol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 4 Std. auf 700C gehalten und dann mit 200 ml H2O hydrolysiert. Aus dem Filtrat wird mit 300 ml Äthanol und 300 ml Aceton die Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 4,6 g=3,5% d. Th.
Es werden 40 g Bernsteinsäuredinitril (0,5 Mol) in 400 ml Dioxan gelöst und bei 70° C 190 ml PBr3 langsam zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden Rühren bei 70° wird die zähflüssige gelbe Masse mit 200 ml Wasser hydrolysiert. Nach der Filtration mit Aktivkohle wird das Dioxan abgetrennt.
Die wäßrige Phase wird mit 500 ml 6 η NaOH versetzt und so lange erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht. Durch Zusatz einer Äthanol/Aceton-Mischung wird das Natriumphosphonat ausgefällt.
49,5 g Succinimid (0,5 Mol) und 41g H3PO3 (0,5MoI) werden auf 7O0C erwärmt Zu der homogenen Schmelze wird langsam 43,8 ml PCl3 (0,5 Mol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 4 Std. auf 700C gehalten und dann mit 200 ml H2O hydrolysiert. Aus dem Filtrat wird mit 300 ml Äthanol und 300 ml Aceton die Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 4,6 g=3,5% d. Th.
Es werden 40 g Bernsteinsäuredinitril (0,5 Mol) in 400 ml Dioxan gelöst und bei 70° C 190 ml PBr3 langsam zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden Rühren bei 70° wird die zähflüssige gelbe Masse mit 200 ml Wasser hydrolysiert. Nach der Filtration mit Aktivkohle wird das Dioxan abgetrennt.
Die wäßrige Phase wird mit 500 ml 6 η NaOH versetzt und so lange erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht. Durch Zusatz einer Äthanol/Aceton-Mischung wird das Natriumphosphonat ausgefällt.
Die freie Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure gemäß a—c wird nach Trocknen bei 500C als Monohydrat mit
einem titrimetrisch ermittelten Molgewicht von 265 (ber. 263.1) erhalten. Beim Trocknen bei 800C im
Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 247 (ber. 245.07).
Ber.
gef.
gef.
C 19.60, H 3.70,
C 19.34, H 3.61,
C 19.34, H 3.61,
N 5.71,
N 5.66,
N 5.66,
P 25.28%,
P 25.240/0.
P 25.240/0.
Herstellung von
H2O3P
PO3H
3H2
/ \
CH2 N-CH3
CH2 N-CH3
CH2 C = O
N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure
a) 64,4 g l-Methyl^-hydroxy^-oxo-S-methylamino-3-phosphonyI-6-oxo-1,2-azaphosphacycIohexan
(0,237 Mol) werden mit 800 mi 2 η KOH so lange
erhitzt, bis kein Methylamin mehr entweicht Nach Filtration wird aus der alkalischen Lösung das
Kaliumphosphonat durch Ausfällen mit Äthanol und Aceton abgetrennt, wieder in H2O gelöst und
über einen Kationenaustauscher gegeben. Aus der
eingeengten Lösung wird mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure isoliert Ausbeute 16,4 g (27%
d. Th.)
b) 28,5 g Bernsteinsäuremonomethylamid (0,216 Mol)
werden mit 35,4 g H3PO3 (0,432MoI) bei 7O0C
geschmolzen und langsam mit 37,8 ml PCl3 (0,432 Mol) versetzt Nach weiteren 5 Std. bei 700C
wird mit 300 ml H2O hydrolysiert Filtration mit Aktivkohle ergibt eine klare Lösung, aus der mit
Äthanol und Aceton die Phosphonsäure gefällt wird. Rohausbeute 4,2 g (7% d. Th.)
Die Substanz wird nach Trocknen bei 500C als Monohydrat mit einem Molgewicht von 279 (ber. 277,1) erhalten. Nach Trocknen bei 8O0C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 259 (ber. 259.1).
Die Substanz wird nach Trocknen bei 500C als Monohydrat mit einem Molgewicht von 279 (ber. 277,1) erhalten. Nach Trocknen bei 8O0C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 259 (ber. 259.1).
Ber.
gef.
gef.
C 23.18, H 4.28,
C 22.90, H 4.16,
C 22.90, H 4.16,
N 5.41,
N 5.45,
N 5.45,
P 2331%,
P 23.12%.
P 23.12%.
Die Verbindung zeigt im IR-Spektrum eine starke i>co-Bande bei 1650 cm-1. Fp: ab 270° C Zersetzung.
Herstellung von
H2O3P PO3H2
H2O3P PO3H2
CH2
C Η
—C2H5
-C = O
Im IR-Spektrum zeigt die Verbindung eine starke vco-Bande bei 1610 cm -'. Fp. 250° C unter Zersetzung.
N-Äthylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure
a) 88,5,5 g l-Äthyl^-hydroxy^-oxo-S-äthylamtno-S-
phosphonyl-e-oxo-l^-azaphosphacyclohexan
(0,295MoI) werden mit 147,5 g 40%iger NaOH (1.475 Mol) so lange erhitzt, bis kein Äthylamin mehr entweicht Dann wird mit Aktivkohle filtriert und mit Äthanol und Aceton das Natriumphosphonat ausgefällt. Die ölige Substanz wird wieder in H2O gelöst, über einen Kationenaustauscher gegeben und aus dem Eluat mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure isoliert. Ausbeute 79 g (90%d.Th.)
(0,295MoI) werden mit 147,5 g 40%iger NaOH (1.475 Mol) so lange erhitzt, bis kein Äthylamin mehr entweicht Dann wird mit Aktivkohle filtriert und mit Äthanol und Aceton das Natriumphosphonat ausgefällt. Die ölige Substanz wird wieder in H2O gelöst, über einen Kationenaustauscher gegeben und aus dem Eluat mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure isoliert. Ausbeute 79 g (90%d.Th.)
Herstellung von
H2O3P PO3H2
/ \
CH2 N-C4H,
CH2 N-C4H,
CH2 C = O
N-Butylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure
g l-Butyl^-hydroxy-Z-oxo-S-butylamino-S-phosphonyl-e-oxo-l^-azaphosphacyclohexan
(0,112 Mol) werden mit 400 ml 2 η NaOH so lange erhitzt, bis kein
Butylamin mehr entweicht Dann wird mit Aktivkohle filtriert und mit Äthanol und Aceton das Natriumphosphonat
ausgefällt Die ölige Substanz wird wieder in Wasser gelöst und Ober einen Kationenaustauscher
gegeben. Aus dem eingeengten Eluat wird mit Äthanol
und Aceton die Phosphonsäure wieder ausgefällt Ausbeute 23 g(58% d. Th.).
Nach Trocknen bei 500C liegt die Substanz als
Monohydrat vor. Das Molgewicht wurde titrimetrisch zu 321 bestimmt (ber. 319.2).
30
Ber. C30.10, H6.00, N439, P 19.41%,
gef. C 30.0Z H5j66, N«7, P 18.64%.
gef. C 30.0Z H5j66, N«7, P 18.64%.
Nach dem Trocknen bei 80cC im Vakuumschrank
wird die wasserfreie Substanz mit einem Molgewicht von 303 erhalten (ber. 30i .2). Die Verbindung zeigt im
IR-Spektrum eine starke Pco-Absorption bei 1660 cm-'.
Fp. ab 240° C Zersetzung.
a) 253 g der N-Methylpyrrolidon-S^-diphosphonsäure
werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml 4 η Lithiumhydroxidlösung versetzt Durch Zusatz
von 300 ml Äthanol wird das Tetra-Lithiumsalz der N-Me&ylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure ausgefällt
60
b) 43,0 g Bernsteinsäurebisäthylamid (0,25 Mol) wer- b) den mit 82 g H3PO3 (1.0 Mol) bei 700C geschmolzen.
Zur Schmelze wird langsam 88 ml PCl3 (1.0 Mol) zugetropft und die Mischung noch 5 Std.
bei 70° belassen. Dann wird mit 250 ml H2O r>
hydrolysiert und mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat c) wird mit 0.5 1 6 η NaOH versetzt und so lange
erhitzt, bis kein Äthylamin mehr entweicht. Mit Äthanol und Aceton wird das Natriumphosphonat
gefällt, wieder in H2O gelöst und über einen ι ο
Kationenaustauscher gegeben. Aus dem Eluat wird mit Äthanol und Aceton die Phosphonsäure d)
ausgefällt. Ausbeute 16.5 g (22% d.Th.). Nach Trocknen bei 50° wird die Substanz als Monohydrat
isoliert mit einem Molgewicht von 292 (ber. r> 291.1)
Ber. C 24.75, H 5.19, P 21.28%,
gef. C 24.79, H 5.06, P 21.08%.
gef. C 24.79, H 5.06, P 21.08%.
Nach dem Trocknen bei 80° C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem
Molgewicht von 276 (ber. 273.1). Im IR-Spektrum zeigt die Substanz eine starke Vco-Bande bei 1640 cm-'. Fp.
250° C.
27,31 g N-Äthylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml 2 η
NH4OH-Lösung versetzt. Durch Zusatz von 300 ml
Äthanol wird das Di-Ammoniumsalz der N-Äthylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure
ausgefällt. 24,5 g der Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure (0,1 Mol) werden in 100 ml Wasser gelöst. Hierzu
wird eine Lösung von 13,6 g ZnCb (0,1 Mol), gelöst in 50 ml Wasser, hinzugefügt. Die Ausfällung des
Zinkphosphats wird durch Zugabe von 300 ml Äthanol vervollständigt.
Magnesiumphosphat erhält man, wenn man bei gleicher Arbeitsweise wie unter c) beschrieben das
ZnCl2 durch 9,4 g MgCl2(O1I Mol) ersetzt
Beispiel 6 Calcium-Komplexierung
Zur Untersuchung der Calcium-Komplexierung wurde der modifizierte Hampshire-Test herangezogen und
wie nachstehend angegeben gearbeitet:
1 g des Komplexbildners wird in 50 ml H2O, mit
NaOH auf pH 11 eingestellt gelöst 50 ml einer,
Calciumionen enthaltenden Lösung (1470 mg CaCl2 ■ 2 H2O/1) wird in einem Guß mit 100 ml einer
Sodalösung (7.15 g Na2CO3- 10H2OZl) versetzt Aus
einer Bürette wird dann die Lösung des Komplexbildners zugetropft bis der Calciumcarbonat-Niederschlag
wieder gelöst ist
In der linken Spalte der folgenden Tabelle I sind zur Vereinfachung lediglich die einzelnen Substituenten für
R gemäß der allgemeinen Formel I
H2O3P PO3H2
CH2 N-R
(D
CH2
C = O
R = H, C1-C6 Alkyl
angegeben.
angegeben.
| Tabelle I | Verbrauch | mg CaCO3 |
| 50 Substanz | Komplexbildner lösung (ml) |
g Substanz |
| R = | ||
H
CH3
CH3
C2H5
C4H9
C4H9
2,9
2.6
2,5
2,9
2.6
2,5
2,9
865
960
1000
865
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-,
Kalium- oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Im Vergleich zu den im modifizierten Hampshire-Test mit den erfindungsgemäßen Substanzen gewonnenen
Ergebnissen — vergleiche Beispiel 6, Tabelle I — wurden bekannte komplexbildende Phosphonsäuren
gleichfalls hinsichtlich ihrer calchimkomplexierenden Wirksamkeit getestet Hierbei ergaben sich die in der
nachfolgenden Tabelle Ia wiedergegebenen Resultate.
Dieser Vergleich verdeutlicht die überraschend gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen als
Sequestrierungsmittel beziehungsweise als Komplex-
IO
bildner sowie deren Überlegenheit gegenüber bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung.
Tabelle Ia: Vergleichsversuch
Substanz
Verbrauch Komplcx-Hildner-Lösung
(ml)
nigC'aCOj/g
Siiurc
Siiurc
l-Hydroxy-S-aminopropan-Ul-diphosphon- 4,25
säure
Methylendiphosphonsäure 3,6
Phosphonobernsteinsäure 6,4
l-Phosphonopropan-l^^-tricarbonsäure 4,5
Phosphonoessigsäure >0
Hydroxymethandiphosphonsäure
Aminomethandiphosphonsäure 9,51
470
560
306
444
<100
200
210
306
444
<100
200
210
Beispiel 7
Threshold-Effekt
Threshold-Effekt
Die Verhinderung der Ausfällung schwer löslicher Calciumverbindungen durch unterstöchiometrische
Mengen des Komplexbildners wurde mit dem Hampshire-Test bei Raumtemperatur untersucht. Dabei wird wie
folgt gearbeitet.
50 mg des Komplexbildners werden in 10 ml H2O
gelöst (mit NaOH auf pH 11 gestellt), mit 100 ml Sodalösung versetzt (14.3 g NaCO3 · 10 H2O/1). Aus
einer Bürette wird dann eine Calciumionen enthaltende Lösung (36,8 g CaCl2 · 2 H2O/I) so lange zugetropft, bis
gerade eine bleibende Trübung entsteht.
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle II siehe Beispiel 6.
zugesetzt. Es können statt dessen auch wasserlösliche Salze der Phosphonsäuren, besonders die Lithium-,
Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze dem Gips beigemischt oder kurz nach dem Anmischen des Gipses
zugefügt werden. Im einzelnen wurden folgende Abbinde-Werte gefunden, wobei jeweils 20.0 g Gips und
9 ml H2O verwendet wurden. Als Abbindezeit wird der
Zeitraum angegeben, in dem der Gips gut streichfähig und leicht zu verarbeiten war.
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle IH siehe Beispiel 6.
| Tabelle II | Verbrauch Ca-Lsg. (ml) |
mg CaCO3 | mg CaCO3 g Substanz |
| Substanz R = |
2,1 2,8 3,3 2,2 |
52,5 70,0 82,5 55,0 |
1050 1400 1650 1100 |
| H CH3 C2H^ C4H9 |
|||
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-,
Kalium- oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Beispiel 8
Gips-Abbindeverzögerung
Gips-Abbindeverzögerung
Gipsmassen in Form von Gips, Stuckgips oder in Mischung mit Zuschlagstoffen wie Kalk, Sand, Perlit
oder Cellulose binden relativ schnell ab, so daß eine rasche Verarbeitung erfolgen muß. Eine Verzögerung
der Abbindezeit kann erreicht werden, wenn die beschriebenen Phosphonsäuren den Gipsmassen beigemischt
werden. Die Verarbeitung der Materialien wird
dadurch erleichtert
In den folgenden Versuchen wurden die Phosphonsäuren dem Wasser vor dem Abmischen des Gipses
Substanz R = Menge
(mg)
(mg)
Abbindezeit
(Min.)
(Min.)
CH3
C2H5 C4H9
45
45
45
45
45
45
45
160
140
140
120
110
15
Vergleichbare Ergebnisse erhält man bei Verwendung der entsprechenden Magnesium- und Zinksalze.
50 Beispiel 9
Pharmazeutische .Anwendung
Pharmazeutische .Anwendung
Ein wesentlicher Test für die Wirksamkeit der
Verbindungen in physiologischen Systemen sind in-vitro-Versuche zur Wiederauflösung von frisch gefälltem
»CaHPO4« bei einem pH-Wert von 7,4. Der Test wird
wie folgt durchgeführt:
Durch Zusammengehen von 25 ml einer Phosphat-Lösung (138 g NaH2PO4 · HA auf pH 7.4 gestellt), und
25 ml einer Calciumionen enthaltenden Lösung (1.47 g CaQ2 · 2 H2O, pH 7.4) in einem Guß wird ein
Niederschlag von »CaHPO4« erzeugt Aus einer Bürette
wird soviel Lösung des Komplexbildners (10 mg/ml) zugetropft, daß nach 1 Std. Verzögerungszeit eine klare
Lösung entstanden ist
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt:
Substanz
C2II5
C4II.)
C4II.)
Verbrauch
Komplexbildner-Lösung (ml)
Komplexbildner-Lösung (ml)
mg»Calll'()4<(
g Substanz
3,8
3,8
4,4
4,8
4,4
4,8
900 900
775 710
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle IV siehe Beispiel 6.
Die Wirksamkeit der Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren zur Verhinderung von anomaler Kalkablagerung
kann in vivo bei Ratten wie nachstehend demonstriert werden:
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D3 eine starke Verkalkung in
der Aorta von Ratten hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150—200 g werden in drei
Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und
Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine weitere Gruppe
der Tiere erhält vom 3. bis zum 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D3 pro kg Körpergewicht
durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom 3. bis 7. Tag 75 000 Einheiten Vitamin D3
pro Körpergewicht und zusätzlich — ebenfalls oral — 10 mg pro kg Gewicht einer Pyrrolidon-S.S-diphosphonsäure
vom l.bis zum 10.Tag. Nach lOTagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten präpariert und 12 Stunden
bei 105° getrocknet. Nach der Bestimmung des Trockengewichtes werden die Aorten verascht, der
Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt. Alle in dieser Erfindung erwähnten
Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren reduzieren die Vitamin-D3-induzierte Verkalkung der Aorten von
Ratten erheblich.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die genannten Zwecke wurde auch in vitro
demonstriert durch einen Kristallisations-Verzögerungstest
Übersättigte Lösungen von Ca2+- und HPO42--Ionen
sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei Zugab« von Apatit-Keimen nach
5 Ca2 + + 3 HPO4 2 - + H2O - Ca^PO^OH + 4 H +
unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch üasentitration bei konstantem pH "leicht
verfolgen.
400 ml einer 0,0008molaren KH2PO4-Lösung wird mit
45 ml einer 0,012molaren CaClrLösung versetzt und die
klare Lösung mit KOH auf pH 7,4 eingestellt, nachdem sie auf 35° C temperiert wurde. Nach 30 Min, während
derer sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml H2O zugegeben.
Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch Titration bei konstantem pH mit 0,05 η KOH verfolgt
Setzt man der Lösung vor Zugabe des Apatits eine geringe Menge einer Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure
zu, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation
statt Die Hemmung der Kristallisation beträgt mit 2 mg Pvrrolidon-5,5-diphosphonsäure im Zeitraum von 8 Std.
über 90%, mit 2 mg N-Methylpyrrolidon-S.S-diphosphonsäure
im Zeitraum von 8 Std. über 80%.
Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Form von Kapsein nach bekannten Methoden ist
folgende Zusammensetzung als Kapselinhalt geeignet:
Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure: 100 mg
Stärke: 20 mg
Natriumlaurylsulfat: 1 mg
Für die Herstellung von Tabletten eignet sich folgende Formulierung:
N-Methylpyrrolidon-5,5-di-
phosphonsäure: 50 mg
Lactose: 100 mg
Stärke: 35 mg
Magnesiumstearat: 2 mg
Beispiel 10 Kosmetische Präparate
Als Grundrezepturen für Zahnpasten sind folgende Formulierungen geeignet:
a) Glycerin 60,0 Gew.-Tle. Wasser 13,5 Gew.-Tle. Natriumcarboxymethyl-
cellulose 0,6 Gew.-Tle.
Kieselsäurexerogel 20,0 Gew.-Tle.
Natriumlaurylsulfat 2,0 Gew.-Tle.
Ätherische Öle 1,0 Gew.-Tle.
Süßstoff 0,4 Gew.-Tle.
Pyrrolidon-S.S-diphosphon-
säure 2,5 Gew.-Tle.
b) Glycerin 30,0 Gew.-Tle. Wasser 18,5 Gew.-Tle. Natriumcarboxymethyl-
cellulose 1,0 Gew.-Tle.
Aluminiumhydroxid 44,0 Gew.-Tle.
Natriumlaurylsulfat 1,0 Gew.-Tle.
Kieselsäurepyrogen 1,5 Gew.-Tle.
Ätherische Öle 1,5 Gew.-Tle.
Süßstoff 0,5 Gew.-Tle. Pyrrolidon-5,5-diphosphon-
säure 2,0 Gew.-Tle.
Als Grundrezeptur für Mundwasser ist folgende Kombination geeignet:
Äthylalkohol
Glycerin
Wasser
Ätherische Öle
Natriumlaurylsulfat
Antiseptikum (Chlorthymol)
Süßstoff
Pyrrolidon-S^-diphosphon-
säure
19.5 Gew.-Tle.
7,5 Gew.-Tle. 70,0 Gew.-Tle.
0,2 Gew.-Tle.
0,1 Gew.-Tle.
0,1 Gew.-Tle.
0,1 Gew.-Tle.
Iß Gew.-Tle.
Anstelle von Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure kann jeweils auch die entsprechende Menge N-AIkylpyrrolidon-53-diphosphonsäure
(Alkylrest mit 1—6 C-Atomen) eingesetzt werden. Durch den regelmäßigen
Gebrauch der Mundwasser und/oder Zahnpasten mit
einem Gehalt an Pyrroüdon-5,5-diphosphonsäure der angegebenen Art läßt sich die Bildung von Zahnstein
wesentlich verringern und die Ausbildung von harten, kompakten Zahnbelägen wird weitgehend verhindert
Claims (1)
1. Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren der allgemeinen
Formel I
H2O3P
PO3H2
/ \
CH2 NR
CH2 NR
Priority Applications (22)
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|---|---|---|---|
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| NLAANVRAGE7410367,A NL180512C (nl) | 1973-08-27 | 1974-08-01 | Werkwijze ter bereiding van pyrrolidon-5,5-difosfonzuren en zouten daarvan. |
| DK411674A DK138695C (da) | 1973-08-27 | 1974-08-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidon-5,5-difosfonsyrer og vandoploeselige salte heraf |
| US05/498,997 US3960888A (en) | 1973-08-27 | 1974-08-20 | Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids |
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| GB3706374A GB1452027A (en) | 1973-08-27 | 1974-08-23 | Pyroolidon-5,5-diphosphonic acids |
| LU70793A LU70793A1 (de) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | |
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| AT689474A AT326686B (de) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | Verfahren zur herstellung von neuen diphosphonsäuren |
| CA207,803A CA1027576A (en) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids |
| CH1160174A CH608503A5 (de) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | |
| BR7078/74A BR7407078D0 (pt) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | Processo para a fabricacao de acidos pirrolidono-5 5 difosfonicos |
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| IE1777/74A IE41323B1 (en) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | Pyrrolidon-5,5-diphosphonec acids |
| AT912174*7A AT327949B (de) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | Verfahren zur herstellung von neuen diphosphonsauren |
| CH278978A CH608504A5 (de) | 1973-08-27 | 1974-08-26 | |
| FR7429202A FR2245370B1 (de) | 1973-08-27 | 1974-08-27 | |
| JP9831974A JPS5710877B2 (de) | 1973-08-27 | 1974-08-27 | |
| AT912074A AT332554B (de) | 1973-08-27 | 1974-11-14 | Mund- und zahnpflegemittel |
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| DK256877A DK139100C (da) | 1973-08-27 | 1977-06-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidon-5,5-difosfonsyrer |
| CA290,283A CA1043341A (en) | 1973-08-27 | 1977-11-07 | Process for preparing pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE2343147A DE2343147C2 (de) | 1973-08-27 | 1973-08-27 | Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2343147C2 true DE2343147C2 (de) | 1982-06-09 |
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ID=5890807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2343147A Expired DE2343147C2 (de) | 1973-08-27 | 1973-08-27 | Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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|---|---|
| US (1) | US3960888A (de) |
| JP (1) | JPS5710877B2 (de) |
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