DE2360719A1 - Pharmazeutische oder kosmetische praeparate - Google Patents
Pharmazeutische oder kosmetische praeparateInfo
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Description
ι,Λ Λ r^. , „ „ .ο ·,.,»· Henkel&CieGmbH
4000 Düsseldorf, den 28. 11. 1973
Henkelstraße 67 Patentabteilung
Dr. Ar/Ge
Patentanmeldung D
"Pharmazeutische oder kosmetische Präparate"
Gegenstand der Erfindung, sind pharmazeutische oder kosmetische
Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen unter Verwendung von' bestimmten
Phosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze als Wirkstoff.
In der Human- und Veterinärmedizin sind eine Anzahl von Erkrankungen
bekannt, die vorwiegend od<3r teilweise mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen
im Körper verbunden sind. Man kann diese Erkrankungen in zwei Kategorien einteilen:
1. Durch unerwünschte Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen,
insbesondere Calciumphosphat, treten Knochenmißbi!düngen,
pathologische Verhärtung von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2» Durch anomale Auflösung von harter Knochensubstanz, die nur
unvollständig durch "Knochenkalk" ersetzt wird, treten krankhafte Veränderungen auf» Diese Auflösung ist häufig von pathologisch
hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
Zur ersten Kategorie zählen Erkrankungen wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tenditis und andere EntzUndungserkrankungen,
bei denen anomale Abscheidung von Calciutnphosphat in den
betroffenen Körperteilen begünstigt ist. Bei durch hormoneile Störungen bedingtem Hyperparathyroidismus kann in Verbindung
mit Hyperkalzämie Kalkablagerung In vielen Organen erfolgen»
Blatt 2 zur Patentanmeldung D
Myositis ossificans führt zu fortschreitender Verknöcherung
der Muskulatur; bei der Bechterew1sehen. Krankheit führt
fortschreitende Verkalkung zu einer Verknöcherung der gesamten Wirbelsäule.
Besonders verbreitet ist ferner die Arteriosklerose, bei der im fortgeschrittenen Stadium in der Regel Verkalkung der
Arterien, insbesondere der Aorta auftritt. Auch unerwünschte Steinbildung wie Nierensteine, Gallensteine, Blasensteine
und Speichelstein (Zahnstein) zählen hierzu, auch wenn diese Steine oft nur als Nucleus eine Ca.lciumphosphat-Abscheidung;
besitzen und sonst aus anderen Stoffen aufgebaut sind.
Zu der zweiten Kategorie von Erkrankungen zählen die Hypophosphatasia
sowie die Osteoporose, bei der aus verschiedenen Ursachen eine unzureichende Neubildung von Knochensubstanz
erfolgt. Ferner gehören in diese Kategorie die Paget'sche Krankheit, bei der die Auflösung von normaler Knochensubstanz
gleichzeitig mit der Neubildung von weichem, nur wenig kristallisiertem Gewebe erfolgt, sowie die Osteodystrophia fibrosa
generalisata, eine Systemerkrankung mit regellosem Knochenabbau.
Eine völlig befriedigende Therapie all dieser Erkrankungen ist bisher nicht beschrieben worden, obwohl kontrollierte
Diäten, Behandlung mit Fluoriden, mit Geschlechtshormonen sowie vor allem mit dem Hormon Calcitonin vorgeschlagen und
auch angewandt worden sind. In letzter Zeit ist auch die Behandlung mit bestimmten Phosphonaten, insbesondere 1.1-Diphosphonaten
vorgeschlagen worden.
Es wurde nun gefunden, daß pharmazeutische oder kosmetischs
Präparate, welche Verbindungen der nachstehend angegebenen Struktur enthalten, geeignet sindj Störungen des Calcium- bzw.
■508824/0904
Ulatt 3 zur Patentanmeldung D k 8 5 ^
Phosphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch und/oder prophylaktisch zu behandeln. Die Produkte
sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonsäuren der allgemeinen Formeln
R · · t
HfY Τ} ρ γ 0V7I — \j — Λ
R1
oder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei X
R2 R5 R 1 - 1
-N- (CH9) -M-C- POxH9
I n I 11 J
ο ο RJ
O
oder - P - (CH2PO3H2)2
oder - P - (CH2PO3H2)2
und R und R = H oder Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, R2 und R5 = -CRR1PO^H9, -CH9CO9H, -CH9CH9OH
oder -CH2CHOH und
CH3 η = 2 - 8 bedeuten.
Im einzelnen kommen insbesondere die in den nachstehenden Tabellen 1 bis 3 genannten Verbindungen der allgemeinen
Formeln
RR2 R3 R H9OxP -C-N- (CH9L- N-C- POxH9 I
C-J 1-1 C-U j , j C
R ο 0 R
R S /CH9POxH9
T)/ C. J C. —T
H9C,P - C -
12 3 R, R , R , R und η = Bedeutung wie oben
in Betracht.
-H-
509824/0904
Blatt " zur Patentanmeldung D
H2O3P
- CH(CH5)
- (CH2)2
2. H2O3P - CH(CH3)
N H2O3P - CH(CH3)/ J
CH2PO
CH(CH )P0
3. H2O3P - CIl2.
H2O3P
- CH
H2O3P
S>1
- C(CH3)2 j
/C(CH^)?P0,Hp
^C(CH)2PO H2
5. H2O3P - C(CH3)
H2O3P - C(CH )/ ^
C(CH,)2P0,H?
6. H2O3P- C(CH3)
H2O3P - C(CH3)2 4
CH(CHjPO,H
)P0
- 5 -509824/0904
Blatt 5 zur Patentanmeldung D
1CH(CH3)
PO^H,-
8. H2O3P - CH(CH3)
N - (CH2)2 - N
CH2PO3H2
H2O3P - CH(CH3/g
i CH(CH3)PO3H2
9. H2G3P -
H2C3P - CH(CH
)
ΙΟ." H2O3P - CH2
H2O3P - C(CH3)2
N - (CH2)2 - N^
δ δ XC(
δ δ XC(
δ XC(CH3)2P03H2
11. H2O P - G(CH5)2
H2O3P (CH2)2
- ψ
12. - H0O^P - C(CHj,
H2O3P ,CH(CH3)PO3H2
> Jf xCH(CH,)P0 H2
: 4 / 0 9 0 4
Blatt 6zur Patentanmeldung D
~ CH
- CH
2\
2 - CO2H
O CH2P03H2
14.
CH(CH3K V - (CHg)2 -
CHgCOgH
15.
H2O3P -
CH CH2CO2H
- CH(CH
3
Y
16.
H2O3P H - .(CHg)2 - N
CH2COgH
^CH2PO3H2
17. - N'
CH2PO3H2
18.
19.
H2O P
H2O3P
H2O3P
H2O3P
CH(CH3).
- CH(CH-.) \
v
y
- CH(CH,),
r - (CHg)2 -
CH(CH3)PO3H2
JC(CH3),
O CH2CO2H
20.
H2O3P
- C(CHx) - (CH2)2 *
C(CH3)
/ ♦
21.
.H2O3P
- C(CHx), - R
XJH(CH3)PO3H2
— Ύ —
Blatt 7 zur Patentanmeldung D
4851
22
2V
ν S CH2CH2OH
CH(CH3) CH(CH,) CH2CH2OH
O ^H2PO5H2
24. H2O3P - CH2-
H2O3P - CH(CH3) %
A - (cv2 -
IH2CH2OH
0 CH2PO
25. H2O3P - CH2
.CH2CH2OH
i\E po H
0 ρ "*) ρ
0 ρ "*) ρ
26.·
H2O3P-
/Ϊ
H2O3P - C(CH3)/ J
N\
CH2CH2OH
27. H2O3P - CH(CH3).
/I
H2O3P - CH(CEj'
CH(CH3)PO3H2
28. H2O P - CH(CH )
H2O3P - CH(CH )
29.
H2O3P
H2O3P
- C(CH
H2O3P
H2O3P
- C(CH3)2
- C(CHx),
509824/0904
Blatt 8 zur Patentanmeldung D 4 8 5 ^
31
- CH,
- CH
2\
d.
|\h2
CH(CH3)OH
32
- CH,
H2O3P CH2PO3H2
(CH2)2 - N^
O CH2CH(CH7)OH
H2O3P - CH(CH3)
H2O3P - CH(CH-K i
- (CH2 )2 -
34. H2O3P - CH2^
)2 -
H2O3P - C(CH3),
2)2
H2O3P -
H2O3P -
(CB2)2 -
CH2PO3H2
* XCH2CH(CH )OH
.36.
37.
38.
H2O3P
H2O3P
H2O3P
H2O3P
H2O3P
H 0,P 2 3
CH(CH3)
CH(CH ) CH(CH^) CH(CH ) C(CHJ
C(OH5)/^
- N.
CH(CH3)PO3H2
) OH
VCH2CH(CH5)OH
- (CHO)O -
.'2
J NCH2CH(CH )OH
39.
H2O3P -
H2O3P -
OH(CH3)PO3H2
CH2CH(CH )OH
S09824/0904
Blatt 9 zur Patentanmeldung D kQ^k Λ
1. H2O5P - CH
H - (CH2)5 - »'
H2O5P - CH/ I
2. H2O P - CH2
> - (CH2)4 - Ν
H2O P - CH/ J" ■ j ^
H2O P - CH2 . ,CH2PO5H2
- . > - (CH) <
H2O P - CH/ ο
4." H2O5P - CH2
)n - (CH2)6 -
- CH
5. H2O P - CH
H2O P - CH
6. H2O P - CH2 . CH2PO5H2
A - (CHs}8 -1
H2O P - GH/ S
Blatt lQtur Patentanmeldung D
7. H2O5P - CH(C2H5)v '
■ ' Τ? - <CH2>4 -
H2O5P - CH(C2H5 Y I J
8. H2O5P - CH(C5H7) CH(CH5)PO5H2
\ - (CH2)6 - (
H2O5P - CH(C5H7)^ * - * ^CH(CH5)PO5H
9. H2O5P - C(C2H5)2
\ - (CH2)Q - l/
\ - (CH2)Q - l/
H2O5P - C(C2H5)/ J ♦ XCH2P05H
10. H2O5P - C(C5H7)
H2O5P - C(C5H7)/ J J
11. H2O P - C(C5H7)2 CH2CO2H
V- (ch2)6-n/
HpO P - C(C H)/ J O XCH(CH )P0 H
12. "H2O5P - CH(C2H5). ' · CH2CO2H
\ - (CH2)8 - N/
H2O5P - CH(C2H5K J 5 XC(C5H7)2P05H2
- 11 -
S09824/0904
Blatt 11 zur Patentanmeldung D 485*1
H2O5P - CH2 .CH2CO2H
5P - CH2
Nr- (ch2)6-V
H2O5P - CH/ J · .J XC(C2H5)2P05H2
H2O P - CH(C H) CHpPO H
H2O3P - CH(C2H5)^ J ■ J NCH2CH(CH5)0H
H2O3P - C(C2H5) CH2PO3H2
,N - (0H0). - K
H2O3P - C(C2H5)/ J J NCH2CH(CH )OH
H2O3P - C(C2H5)/ J J NCH2CH(CH )OH
16. ; -H2O3P - C(C3H7)2 CH(CH3)PO3H2
/ϊ - (CH 2)8 - K
H2O3P-C(C3H7)/* J XCH2CH(CH3)0H
H2O3P-C(C3H7)/* J XCH2CH(CH3)0H
17. H2O3P - CH2 JC(C3H7)
H2O3P - CH2 J J ^CH2CH(CH3)OH
18. H2O3P - CH(C3H7). C(C2H5)2P03Hr
A " (CB2)6 " K
H2O3P - CH(C2H5K J J XCH2CH(CH3)0H
- 12 -
9824/0904
Blatt 13-ür Patentanmeldung D
19. H3O5P - CH2
2°f * CH2 O
JC
H2CH2OH
E2°f * CH2
20.
Hp0,P -
- C(C2H5r £
CH0CH0OH
C. C.
- C(O5H7
- C(C5H7)/ I
CH2CH2OH
22. - H2O5P - CH(C2H5)
H2O5P - CH(C2H5K *
V - (CH2)q -
CH2CH2OH
H2O5P - CH(C2H5)
H2O5P - CH(C2H5K ♦
CH2CH2OH
- 13 -
Blatt * \w Patentanmeldung D i| 8 5 4
24. H3O3P - CH2 CH2PO3H2
- CCH2) 2 -n
HOCH2CH2 ' J J NCH2CH2OH
25. H2O3P - C(CH3)2 C<CH3)2 - PO3H2
HOOC - CHo^ £ J 'CH0 - COOH
26. CH-JCH(OH)CH2 CH2CH(OH)CH3
\ - (CH2)2 - ^
H2O3P - CH2^ * * CH2PO3H2
Blatt * ^ zur Patentanmeldung D 4 8 5 4
1. H9OxP - CH9 - P(- CH9POxH9)9
2. H9OxP - CH(CHx) - P(- CH9POxH9)-
C- J .
J ti C- J C- d.
3. H2O3P - 32
Die zur Anwendung gelangenden Aminoxidalkanphosphonsäuren
gemäß Formel I und Tabellen 1 und-2 können hergestellt
werden durch Behandlung der entsprechenden Aminoalkanphosphonsäuren mit höherprozentigem Wesserstoffperoxid.
Die Phosphonsäuren gemäß der Formel II und Tabelle 3 lasser=,
sich erhalten durch Umsatz von Chlormethanphosphinoxiden mit NaP(O)(OR)2 (Michaelis-Becker-Reaktion) , wobei
R ein niedriger Alkylrest ist.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie
Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze
in Präge. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil
S0S824/0904
Blatt zur Patentanmeldung D
der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden,,jedoch sind partielle
Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze
können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und ist abhängig von der Art und Schwere der Erkrankung,
Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung. Sie liegt im allgemeinen zwischen 0,05 - 5QQ'mg P^o kg Körpergewicht.
Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 - 50 mg pro kg Körpergewicht: Sie kann mehrmals täglich verabreicht werden,
bevorzugt in oraler Applikation. Der bevorzugte Dosisbereich für die crale Applikation beträgt 1 - IO mg pro kg Körpergewicht
tei maximal 4 mal täglichar Verabreichung. Bei der Behandlung von Tieren können die Verbindungen auch gegebenenfalls
derr Futter, beigemengt werden. Die Wirkung der beanspruchten
Verbindungen und deren Salze beruht vermutlich auf einer Wechselwirkung der Verbindungen mit der Kristalloberfläche'
des Calciumphosphats.
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen,
Kapseln oder In'jektionslösungen formuliert werden. Für Tiere
können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze
Verwendung finden. Gewünschtenfalls kommen auch Gemische von
den genannten Phosphonsäuren oder von cien wasserlöslichen
Salzen in Betracht.
Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahnpflegemitteln
verhindern die erfindungsgemäß zur Anwendung gelangenden Phosphonsäuren bzw, ihre pharmakologisch unbedenklichen
Salze die Bildung von Zahnstein. Die Konzentrationen
an den genannten Stoffen liegen zwischen 0,01 und 5 Gew.-^
-16 -
509824/0904
Blatt 16 zur Patentanmeldung D *l 8 5 ^ « - _ _ _ „ _
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung
von anomalen Kalkablagerungen läßt sich in vitro demonstrieren durch die Verzögerung der Kristallisation
von Apatit.
Übersättigte Lösungen von Ca und HPO1J, -Ionen sind relativ
1J,
stabil. Sie kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-
2+ 2 Keimen nach der Reaktionsgleichung 5 Ca +5 HPO
(PO^).,OH + 4 H+ unter Freisetzung von Protonen.
Die Reaktion läßt sich durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.
400 ml einer 0,0008 molaren KHPCk-Losung werden mit 45 ml
einer 0,012 molaren CaCl^-Lösung ^ersetzt und die klare
Lösung mit KOH auf pH 7.4 eingestellt, nachdem sie auf 55°C
temperiert wurde. Nach JO Min., während derer sich der pH
nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hjrdroxylapatit in 50 ml H2O zugesetzt. Die sofort einsetzende Kristallisation
wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.
Behandelt man den Apatit vor der Zugabe zur übersättigten Lösung für β Std. mit geringen Mengen der erfindungsgemäßen
Phosphonsäuren in Form annähernd ueutValer Salze, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt. Die Verringerung
der Kristallisation liegt nach 4 Std. bei Werten zwischen 80und 95 %· Auch nach längerer Zeit liegen die Werte
noch erheblich unter denen des Versuchs ohne Zugabe von Inhibitoren.
- 17 -
509824/0904
Blatt 17 zur Patentanmeldung D
Die Wirksamkeit der Phosphonsäuren läßt sich auch in vivo
leicht bei Ratten demonstrieren.
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D-, eine starke Verkalkung in der Aorta und in den
Nieren von Ratten hervorrufen. 50 weibliche Ratten mit einem
Gewicht von I50 - 200 g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren
aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von' 10 Tieren
erhält keine weitere Behandlung. Eine zweite Gruppe der Tiere erhält vom 5. bis zum 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D,
pro kg Körpergewicht durch eine Schlauchsonde. Die dritte
Gruppe erhält ebenfalls vom J>. bis 7. Tag je 75 000 Einheiten
Vitamin D. und zusätzlich parenteral oder oral 10 mg pro kg Körpergewicht einer der beanspruchten Phosphonsäuren vom
1. bis 10. Tag. Nach 10 Tagen werden die Tiere getötet und . ihre Aorten-verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium
flammenphotometrisch bestimmt. Die erfindungsgemäß verwendeten Phosphonsäuren oder deren physiologisch, unbedenklichen Salze
reduzieren die Vitamin-D-,-induzierte Verkalkung der Aorten'
und Nieren erheblich.
Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Form von
Kapseln nach bekannten Methoden ist folgende Zusammensetzung des Kapselinhalts unter Verwendung von erfindüngsgemäßen
Phosphonsäuren geeignet;
Phosphonsäure gemäß Tabellen 1 bis J5 80 rag
Stärke 19 mg
Natriumlaurylsulfat >■ · · 1 mg
- 18
Ö3824/
Blattl8 zur Patentanmeldung D kS^^
Für die Herstellung von Tabletten eignet sich die folgende Formulierung:
Phosphonsäure gemäß Tabellen 1 bis 5 1°° mS
Lactose · ■ 100 rag
Stärke ^7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
- 19 -
509824/0904
Claims (1)
- Blatt 19 zur Patentanmeldung D 4 8 5 ^PatentanspruchPharmazeutische oder kosmetische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonsäuren der allgemeinen FormelnR
HpO^P - C ~ Xoder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei X .■ R2 R3 R ' . . -- N - (CHp) - N - C - POxH9i I Al ^O 0 K. Ooder - P - (CH2PO3H2)2 ·und R und R=H oder Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, R2 und R3 =. -CRR1PO3H2, -CH2CO2H, -oder -CH2CHOH und.
CH3η = 2 - 8 bedeuten.509824/0904
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2360719A DE2360719A1 (de) | 1973-12-06 | 1973-12-06 | Pharmazeutische oder kosmetische praeparate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2360719A DE2360719A1 (de) | 1973-12-06 | 1973-12-06 | Pharmazeutische oder kosmetische praeparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2360719A1 true DE2360719A1 (de) | 1975-06-12 |
Family
ID=5900015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2360719A Withdrawn DE2360719A1 (de) | 1973-12-06 | 1973-12-06 | Pharmazeutische oder kosmetische praeparate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2360719A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001079215A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Dow Global Technologies Inc. | N?α, Nφ¿-DIALKYL AMINOMETHYLENEPHOSPHONIC ACIDS AND USE THEREOF |
-
1973
- 1973-12-06 DE DE2360719A patent/DE2360719A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001079215A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Dow Global Technologies Inc. | N?α, Nφ¿-DIALKYL AMINOMETHYLENEPHOSPHONIC ACIDS AND USE THEREOF |
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