DE2534391A1 - 1-hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsaeuren - Google Patents

1-hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsaeuren

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DE2534391A1 DE19752534391 DE2534391A DE2534391A1 DE 2534391 A1 DE2534391 A1 DE 2534391A1 DE 19752534391 DE19752534391 DE 19752534391 DE 2534391 A DE2534391 A DE 2534391A DE 2534391 A1 DE2534391 A1 DE 2534391A1
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Description

Henkel &Cie GmbH
4 Düsseldorf, den 30. 7· 1975 Patentabteilung
Henkelstraße 67 Dr. Ar/Sr
Patentanmeldung D
"l-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren"
Gegenstand der Erfindung sind neue l-Hydroxy-J-aminoalkan-l,!- diphosphonsäuren und deren wasserlösliche Salze. Die genannten Verbindungen sind gute Komplexbildner und weisen weitere wertvolle anwendungstechnische Eigenschaften auf.
Es ist bekannt, daß bestimmte Diphosphonsäuren wie beispielsweise Hydroxyäthandiphosphonsäure und Aminoäthandiphosphonsäure gute Komplexbildner sind, die a.uch in unterstöchiometrischen Mengen Anwendung finden können. Gegenüber den Polyphosphaten, die auch in unterstöchiometrischen Mengen eingesetzt werden, haben sie den Vorteil, hydrolysenstabil zu sein. Als besonders geeigneter Komplex bildner ist auch 1-Hydroxy-5-amino-propan-lil-diphosphonsäure vorge schlagen worden (DOS 2 130 794).
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen nachstehend beschriebenen 1 -Hydroxy-j5-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren erheblich bessere Eigenschaften aufweisen.
Die neuen 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren entsprechen den Formeln
(I)
H oder Alkylrest
mit χ . J C-Atomen)
Alkylrest mit 1-3 C-Atomen)
bedeutet. = -CH2 - CH2 C - C - OH H3 (R1 18
PO3H2 (R2
wobei X -CH2 - CH2 - 9 ■ N^R1 807/1 1
NK2 NR2
oder 70
Henkel &Cie GmbH
Blatt f. zur Patentanmeldung D 5255 Patentabteilung
Die Verbindungen der Formel (i), in denen X die Gruppe
-CH2 - CH2 - N/Rl ^R2
darstellt, können hergestellt werden aus den entsprechenden 2-Dialkylamino-l-amino-propan-1,1-diphosphonsäuren durch Umsetzung mit salpetriger Säure, Halogeniden der salpetrigen Säure oder Stoffen, die salpetrige Säure bilden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 50°.
3-Amino-l-hydroxy-butan-lil-diphosphonsäure wird erhalten, indem man 3-Aminobuttersäure mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die beschriebenen Phosphonsäuren können durch vollständige oder teilweise Neutralisation mit anorganischen, organischen oder quartären Basen wie NaOH, NH^OH, Alkalicarbonaten, Alkanolaminen wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin oder Tetraalkylammoniumhydroxid in die entsprechenden wasserlöslichen Salze überführt werden.
Die oben genannten Verbindungen, einschließlich ihrer Alkali-, Ammonium- oder Alkanolaminsalze, sind gute Komplexbildner für Erdalkali, vorzugsweise Calciumionen, und können daher speziell für Vorgänge der Wasserenthärtung Anwendung finden. Es ist dabei nicht notwendig, mit stöchiometrischen Mengen zu arbeiten, sondern man kann auch durch Anwendung unterstöchiometrischer Mengen Calcitfällungen erheblich verzögern.
Sie sind daher auch als Korrosions- und Steinansatz verhütungsmittel für Kühlwasser, insbesondere in Kombination mit an sich bekannten Zusätzen, wie beispielsweise zweiwertige Zink- und/oder Cadmiumsalze, Orthophosphate, Chromate oder Hydrazinhydrat gut geeignet.
709807/1118
Henkel &Cie GmbH
Blatt T^zurPatertanhieldungü ί>255 Prtentatteilung
Was je nach der zur Anwendung gelangenden Verbindung als stöehiometrische Menge anzusehen ist, läßt sich durch einen einfachen Versuch leicht ermitteln. Im allgemeinen werden die Komplexbildner in Mengen von 1 Mol per 2 000 Mol Metallionen bis zur sechsfachen stöchiometrischen Menge verwendet.
Die genannten Eigenschaften bewirken, daß die neuen Komplexbildner beispielsweise auch für die Entkrustung von Geweben, in denen Alkalisalze sich abgelagert haben, und die Verminderung der Ascheanreicherung in Geweben Anwendung finden können. Sie sind weiterhin geeignet für Reinigungsprozesse von starren Gegenständen wie insbesondere Metall oder Glas. Hierbei kommt insbesondere die Verwendung als Zusatz zu Flaschenspülmitteln in Betracht.
Von dem Komplexbildungsvermögen kann man in vorteilhafter Weise auch Gebrauch machen in Systemen, in denen Kupferionen einen unerwünschten Einfluß haben. Als Beispiele sind hier die Vermeidung der Zersetzung von Perverbindungen oder auch die Stabilisierung von Fetten und Seifen zu nennen. Weiterhin sind die genannten Verbindungen als Zusatz zu Färbebädern von Textilien geeignet, um Metallionen, die unerwünschte Farbnuancen bilden, komplex zu binden.
Schließlich kann das Vermögen der Komplexbildung auch dazu verwendet werden, um Pflanzen sogenannte Spurenelemente zuzuf uhren. Pas gute Komplexbildungs vermögen dieser Verbindungen zeigt sich auch daran, daß die bekannte Rotfärbung nicht eintritt, welche sonst bei Zusatz von Rhodanid zu Lösungen, die dreiwertiges Eisen enthalten, beobachtet wird. Man kann daher diese Eigenschaften auch in vorteilhafter Weise dazu verwenden, um das Absetzen von Eisenverbindungen, insbesondere Eisenhydroxid auf Geweben oder beim Flaschenspülen zu verhindern. Ebenfalls können die neuen Verbindungen anstelle von Cyaniden in galvanischen Bädern eingesetzt werden,
709807/1116 "4"
Henkel &Cie GmbH
/„_,_., _. 5255 Patentabteilung
zur Patentanmeldung D J JJ
Schließlich kommen sie auch als Buildersubstanzen mit komplexierenden Eigenschaften in Wasch- und Reinigungsmitteln infrage und können in Kombination mit bekannten anionenaktiven, kationenaktiven oder nichtionogenen Netz-, mitteln verwendet werden. Weiterhin können sie in Kombination Ätzalkalien, Alkalicarbonaten, -Silikaten,-phosphaten oder -boraten Anwendung finden.
Die beschriebenen Phosphonsäuren sind auch als Wirkstoffe in pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten geeignet, die Anwendung finden, um Störungen des Calcium- bzw. Phosphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch oder prophylaktisch zu behandeln.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze infrage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9)> bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
709807/1116
/, Henkel &Cie GmbH
zur Patentarvteldung O 5^55 Patentabteilung
Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und hängt von den jeweiligen Konditionen wie Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung ab. Einzelne Dosierungen können von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt . 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag und kann in bis zu 4 Portionen täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Bei länger dauernden Behandlungen sind nach anfänglich höheren Dosierungen normalerweise geringere Dosierungen notwendig, um den gewünschten Effekt aufrechtzuerhalten.
Dosierungen unter 0,05 mg/kg Körpergewicht beeinflussen1 die pathologische Verkalkung bzw. die Auflösung von harten Geweben nur unerheblich. Bei Dosierungen von über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten. Die 1-rüydroxy-3-aminoalkandiphosphonsauren bzw. ihre Salze können sowohl oral als auch in hypertonischer Lösung subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die bevorzugten Dosisbereiche für diese Anwendungen sind (in mg/kg .Tag)
oral 1- - 50 . subkutan. 1-10 intramuskulär 0,05 - 10 intravenös 0,05 - 2
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionslösungen formuliert werden. Die Anwendung kann in Kombination mit dem Hormon Calcitonin erfolgen. Für Tiere können die Substanzen auch in Putter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden.
Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahnpflegemitteln verhindern die 1~-Hydr oxy-3-aminoalkan-Ul-d !phosphonsäuren bzw. ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze in-_-- Konzentrationen von 0,01 - 5 # die Bildung von Zahnstein.
709807/1 118 -6-
y Henkel &Cie GmbH
Btett ? zur Patentanmeldung D 5255 Patentabteilung
Schließlich sind die neuen 1 -Hydroxy-J-aminoalkan-lil-diphosphonsäuren auch geeignet als Zusatz zu Präparaten für die Herstellung von 99m-Technetium-Radiodiagnostika. Durch Radiographie lassen sich nämlich Knochen- und Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren. Zu diesem Zweck hat man in letzter Zeit das Isotop Technetium-99m> welches eine Halbwertzeit von 6 Stunden aufweist, verwendet.
Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von 99mPertechnetat erhalten werden kann.
Das Pertechnetat-99m unterscheidet sich von dem früher verwendeten radioaktiven Fluor oder Strontium darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder in kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu einer niedrigen Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Absorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen.
Es hat sich herausgestellt, daß sich für diese Zwecke die oben beschriebenen komplexierenden 1-Hydroxy-J5-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Salze besonders gut eignen. Dabei werden die Phosphonsäuren zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Zinn(Il)-, Chrom(ll)- oder Eisen(ll)-Salz angewandt, wobei die reduzierenden Salze in stochiometrischen untergeordneten Mengen, bezogen auf die Phosphonsäure oder deren wasserlösliche Salze, vorhanden sind. Dadurch wird die einfache Herstellung eines hochstabilen Produktes ermöglicht, welches zum Verkauf in fester Form als Tablette oder in Form einer Lösung, enthalten in einer Ampulle, geeignet ist.
-7-709807/1116
. Henkel &Cie GmbH
C zur Patentanmeldung D -5^55 Pfbteung
Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik von Khochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Ge webe tumor en.
-8-
709807/111$
ν Henkel &Cie GmbH
Blatt ifzur Patentanmeldung O 5^55 Patentabteilung
Beispiel 1
J-Dimethylamino-l-hydroxy-propan-ljl-diphosphonsäure (I)
0,15 Mol (59·5 s) ^-Dimethylamino-l-amino-propan-l,!- diphosphonsäure wurden portionsweise in eine kalte Natriumnitritlösung eingetragen, die mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt worden war. Nachdem die Aminoverbindung vollständig in Lösung gegangen war, wurde noch eine Stunde nachgerührt. Die vollständige Umwandlung in die Hydroxysäure wurde papierchromatographisch kontrolliert. Nach Einstellen der Lösung auf pH 8,6 mit verdünnter Natronlauge wurde durch Fällen und Umfallen mit Äthanol (i) in reiner Form als Natriumsalz isoliert.
Ausbeute 30,4 g = 54 %
Verh. P : C : N 0 ,99
gef. 2 : 5 ,24 :
ber. 2 : 5 : 1
-9-
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/ Henkel &Cie GmbH
zur Patentaroneldung O 5^55 Patentabteilung
Beispiel 2
3-Diäthylamino-l-hydroxypropan-l,1-diphosphonsaure (II)
0,6 Mol (50,8 g) 97#iges H5PO5 und 0,4 Mol (71,9 g) Diäthylaminopropionsäure (80,6#ig) wurden in 200 ml Chlorbenzol gelöst und bei 100° C mit 0,6 Mol (82,6 g) PCI, versetzt. Nach dreistündigem Nachrühren bei 100° C wurde die zähe Reaktionsmasse mit Wasser hydrolysiert und aus der wässerigen Phase (II) durch Zusatz von viel Alkohol ausgefällt. Nach dem Trocknen bei 110° C im Vakuum wurden 50,4 g = 26 % d.th. Ausbeute an Diphosphonsäure erhalten.
Ber.: C 28.87 H 6.55 N 4.8l P 21Ol Gef.: C 28.92 H 6.20 N 4.64 P 21.55
-10-
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Henkel &Cie GmbH
Blatt iydeur Patentanmeldung D 5255 · Patentabteilung
Beispiel 3
3-Amino-1-hydroxy-butan-1,1 -diphosphonsäure
0,24 Mol ( 25 g ) 3-Aminobuttersäure, 0,36 Mol (30,4 g) 97#ige phosphorige Säure
wurden bei 100° C in 125 ml Chlorbenzol gelöst und langsam 0,36 Mol (49.3 g) Phosphortrichlorid hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch drei Stunden auf 100° C nacherhitzt. Nach der Zersetzung der festen Reaktionsmasse mit 150 ml Wasser wurde kurz aufgekocht und die Chlorbenzolphase abgetrennt. Durch Aeetonf ällung wurde daraus die Säure isoliert. Nach dem Trocknen bei 110° C im Vakuumtrockenschrank wurden 27*2 g = 45 % d. th. Ausbeute als Diphosphonsäure isoliert.
Ber.: C 19-28 H 5.22 N 5-62 P 24.90 Gef.: C 19.68 H 5-27 N 5·98 Ρ 24.26
Smp. 237° C
Molgewicht It. pH-Titration:
253-3; ber. 249
-11-
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Blattyizur Patentanmeldung D 5^55
Henkel &Cie GmbH Patentabteilung Beispiel 4
Die Sequestrierungseigenschaften der erfindungsgemäßen Phosphonsäuren wurden mit den bekannten Methoden des Hampshire-Testes bestimmt. Die Tabellen enthalten zum Vergleich auch die Werte der 1 -Hydroxy-j5-amino-propan-1,1-diphosphonsäure.
Komplexiermittel mg CaC(XVg Säure, pH 11
1-Hydroxy-3-amino-propan-
1.1-diphosphonsäure		 470
3-Dimethylamino-l-hydroxy-propan-
1.1-diphosphonsäure		 >25OO
5-Diäthylamino-l-hydroxy-propan-l.1-
diphosphons äure		 > 2500
^^Amino-l-hydroxy-butan-1. 1-
diphosphonsäure		 710
-12-
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Claims (1)

  1. / Henkel &Cie GmbH
    Blatt Ifvx Patentanmeldung O 5255 Patentabteilung
    Patentanspruch
    1-Hydroxy-3~aniinoalk:an-l,l-diphosphonsäuren der Formel
    PO3H2
    X-C-OH (I)
    wobei Χ- -ΓΗ - CH - N-^Ri (Ri = H oder Alkylrest woDei X - CH2 OH2 Nn 1 1 mlt χ . 5 C-Atomen)
    R2 (R2 = Alkylrest mit
    y 1-5 C-Atomen)
    oder -CH2 - CH3 - CH,
    NH2
    bedeutet und deren wasserlösliche Salze.
    7 0 9 8 0 7/1116
DE2534391A 1975-08-01 1975-08-01 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren Expired DE2534391C2 (de)

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