DE2343146A1 - Pharmazeutische oder kosmetische praeparate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Description
Patentanmeldung D
4780
"Pharmazeutische oder kosmetische Präparate"
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische oder kosmetische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung
von schwerlöslichen Caleiumsalzen, die als Wirkstoff bestimmte Tetraphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze
enthalten.
Es sind in der Human- und Veterinärmedizin eine Anzahl von
Erkrankungen bekannt, die vorwiegend oder teilweise mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im tierischen Körper verbunden sind. Diese Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
1. Durch anomale Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, zumeist von Calciumphosphat, treten im Körper Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtung von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harten Geweben treten Verluste an harter Knochensubstanz auf, die nicht oder nur
durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt werden. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
-2-
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Zur ersten Kategorie gehören Erkrankungen wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tenditis, Tumore und andere Entzündungserkrankungen,
bei denen die Abscheidung von Calciumphosphat in den betroffenen Körperteilen begünstigt ist. Bei durch
hormoneile Störungen bedingtem Hyperparathyroidismus kann in Verbindung mit Hyperkalzämie Kalkeinlagerung in viele Organe
erfolgen. Myositis ossificans (Fibrodysplasia) führt zu fortschreitender
Verknöcherung der Muskulatur, und bei der Bechterew'sehen Krankheit, einem typischen entzündlichen Leiden
des Knochengelenksystems, führt fortschreitende Verkalkung zu einer Verknöcherung des gesamten Wirbelsäulenapparates.
Besonders häufig von den zur ersten Kategorie gehörenden Erkrankungen
ist die Arteriosklerose, bei der im fortgeschrittenen Stadium in der Regel Verkalkung der Aorta sowie der Arterien
auftritt. Des weiteren zählen hierzu Steinbildungen aller Art wie Nierensteine, Gallensteine, Blasensteine und
Speichelstein (Zahnstein). Wenn auch diese Steine nicht immer vollständig aus Calciumphosphat bestehen, so kann doch meist
als Nucleus eine Calciumphosphat-Abscheidung angenommen werden.
Zu der zweiten Kategorie von Erkrankungen zählen die erhebliche Hypophosphatasia sowie die Osteoporose, bei der aus verschiedenen
Ursachen (senil, menopausal, durch Behandlung mit Arzneimitteln wie z. B. Steroiden oder durch Erkrankungen wie z.B.
Arthritis oder Tumore bedingt) eine unzureichende Neubildung von Knochensubstanz erfolgt. Weiterhin zählen zu dieser Gruppe
die Paget'sche Krankheit (Osteitis deformans), bei der
die Auflösung von normaler Knochensubstanz gleichzeitig mit der Neubildung von weichem, nur wenig kristallisierten
Gewebe erfolgt, sowie die Osteodystrophia fibrosa generalisata,
eine Systemerkrankung mit regellosem Knochenabbau.
-3·
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In der Human- wie in der Veterinärmedizin treten einige dieser ernsthaften Erkrankungen relativ häufig auf. Eine
völlig befriedigende Therapie dieser Erkrankungen ist bisher nicht beschrieben worden, obwohl kontrollierte
Diäten, Behandlung mit Fluoriden, Phosphaten oder kondensierten Phosphaten, mit Geschlechtshormonen sowie vor allem
mit dem Hormon Calcitonin vorgeschlagen und auch angewandt
worden sind. In den letzten Jahren ist auch die Behandlung von einigen der angeführten Erkrankungen mit Phosphonaten
vorgeschlagen worden.
Es wurde nun gefunden, daß Tetraphosphonsäuren der nachstehend
beschriebenen Art oder deren wasserlösliche Salze geeignet sind, Störungen des Calcium- bzw. Phosphatstoffwechsels
sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch und/oder prophylaktisch zu behandeln. Die neuen
pharmazeutischen oder kosmetischen Produkte zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen
sind daher dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Tetraphosphonsäuren der Formel
PO(OH)2 PO(OH)2
RNH-C - (CH9)_ - C-NHR (I)
I I
PO(OH)2 PO(OH)2
wobei η 4 - 8 und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1-4 C-Atomen bedeuten, oder deren wasserlösliche Salze enthalten.
Die Diaminotetraphosphonsäuren der Formel (I) werden hergestellt
durch Umsetzung vonoQco-Dinitrilen der Formel NC-(CH2)J1-CN
(n ■ 4 - 8) mit Phosphortrihalogeniden oder Phosphortrihalogeniden
und phosphoriger Säure und anschließender Hydrolyse des Reaktionsproduktes.
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Anstelle der Dinitrile können auch Dicarbonsäurediamide der
Formel HgNOC-(CH2Jn-CONH2 (n = 4 - 8) verwendet werden.
Weiterhin kann man als Ausgangskomponente auch Dicarbonsäureamide
der Formel RNHCO-(CH2)n-C0NHR, wobei η =
4-8 und R = einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten, verwenden. Die bei dieser Reaktion anfallenden Tetraphosphonsäuren
sind neu.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 40 und 150 C durchgeführt. Geeignete Ausgangssubstanzen sind Adipinsäuredinitril,
Korksäuredinitril, Sebacinsäuredinitril, Adipinsäurediamid,
Korksäurediamid, Sebacinsäurediamid, Adipinsäurebismethylamid, Adipinsäurebisäthylamid, Adipinsäurebispropylamid,
Adipinsäurebisbutylamid, Korksäurebismethylamid, Korksäurebisäthylamid, Korksäurebispropylamid, Korksäureblsbutylamid,
Sebacinsäurebismethylamid, Sebacinsäurebisäthylamid,
Sebacinsäurebispropylamid und Sebacinsäurebisbutylamid. Die Umsetzung kann so geführt werden, daß man
beispielsweise die genannten Dinitrile in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan mit Phosphortribromid versetzt.
Zusätzliche Verwendung von phosphoriger Säure in der Reaktion führt zu einer erheblichen Verbesserung der Ausbeute. Nach
anschließender Hydrolyse wird das Produkt aus der wäßrigen Lösung isoliert. Bei Umsetzung der genannten Dicarbonsäurediamide
wird mit phosphoriger Säure eine Schmelze erzeugt und langsam unter Rühren Phosphortrichlorid hinzugefügt.
Das entstandene Reaktionsprodukt wird anschließend hydrolysiert.
Man kann Jedoch die Dicarbonsäurediamide auch direkt mit Phosphortrihalogeniden umsetzen und stufenweise.·
hydrolysieren.
Als Phosphortrihalogenide kommen insbesondere Phosphortrichlorid
und Phosphortribromid infrage. Letzteres hat sich als besonders wirksam erwiesen, wenn Dicarbonsäurediamide
ohne Zusatz von Ph^HpO^-fffF-Ai^f eingesetzt werden. Das
Henkel & CIe GmbH μ· 5 »rtoMo»m.um,D 478Ο 2343146
molare Mengenverhältnis von Dinitril bzw. Diamid zu Phosphorverbindung
beträgt zwischen 1 : 4 bis 1 ; 10, vorzugsweise
1 : 6 bis 1:8.
Nach der Hydrolyse werden die Diaminotetraphosphonsäuren
als freie Säuren isoliert.
Die Säuren können in bekannter Weise durch ganze oder teilweise
Neutralisation in die gewünschten Salze überführt werden.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien
Säure auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten
Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze infrage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil
der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle
Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9)* bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze
können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und hängt von den jeweiligen Konditionen wie Art und Schwere
der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung ab. Einzelne Dosierungen können von 0,05 bis
500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und kann
bis zu 4 mal täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten
Resorption erforderlich. Bei länger dauernden Behandlungen sind nach anfänglich höheren Dosierungen normalerweise geringere
Dosierungen notwendig, um den gewünschten Effekt aufrechtzuerhalten.
-6-
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1 / r»
14b
Dosierungen unter 0,05 mg/kg Körpergewicht beeinflussen die
pathologische Verkalkung bzw. die Auflösung von harten Geweben nur unerheblich. Bei Dosierungen von über 500 mg/kg
Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten. Die Tetraphosphonsäuren bzw. ihre Salze können sowohl
oral als auch in hypertonischer Lösung subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die bevorzugten
Dosisbereiche für diese Anwendungen sind (in mg/kg):
oral 1 - 10
subkutan 1 - 5
intramuskulär 0,05 - 5
intravenös 0,05 - 1
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionslösungen formuliert werden. Für Tiere
können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden.
Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahnpflegemitteln
verhindern die beschriebenen Tetraphosphonsäuren und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze in Konzentrationen
von 0,01 - 5 # die Bildung von Zahnstein.
Die Wirkung der Tetraphosphonsäuren und deren Salze in den obengenannten Fällen beruht vermutlich auf einer Wechselwirkung
der Tetraphosphonsäuren mit der Kristalloberfläche des
Calciumphosphats.
Die mit den neuen pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten erzielbaren Effekte lassen sich durch die in den nachstehenden
Beispielen angeführten Teste und Anwendungen zeigen.
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Herstellung von
23A3U6
j 2.
NH
PO^H2 PO3H2 1,6-Bis(methylamino)
C - (CIU)4 - C - NH . CH, hexan-1,1,6,ΟΙ
I tetraphosphonsäure
POH2
17? g Adipinsäurebismethylamid (l.O Mol) und 328 g phosphorite
Säure (4.0 Mol) werden bei 80 C verschmolzen. 350 ml PCl^ (4.0 Mol) werden unter Rühren langsam zugetropft
und die Mischung noch l6 Std. bei 70 C belassen. Nach Abziehen von überschüssigem PCl-* am Vakuum wird mit 2 1 HpO
hydrolysiert und die Lösung mit Aktivkohle filtriert. Aus dem auf 1 1 eingeengten Filtrat wird mit 2 1 Äthanol und
2 1 Aceton die Tetraphosphonsäure ausgefällt. Ausbeute 158 g = 54 % d. Th. Die Substanz ist in H2O mäßig löslich.
Die Titrationskurve der bei 60° C getrockneten Substanz ergab
ein Äquivalentgewicht von 249 entsprechen einem Molgewicht
von 498 (ber. für das Dihydrat 500.228).
Ber.: C 19#21; H 5*64; N 5,60; P 24,77 %
Gef.: C 19,14; H 5,^8; N 5,59; P 24,30 %
Nach dem Trocknen mit PgOc bei 8o° C im Vakuumtrockenschrank
zeigt die Substanz ein Äquivalentgewicht von 235 (ber. 232.1).
Im IR-Spektrum erscheint eine 0^111, - Bande bei 16OO cm"1.
Mn
-8-
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zur Pclantonmeldung I
O O / O 1 / f>
Herstellung von PO3H2
CoHj- . NH · C — ^CHo,
I 3H2 1,6-Bis(äthylamino)
- C - NH . C2H5 hexan-1,1,6,6-In
„ tetraphosphonsäure
120 g Adipinsäurebisäthylarnid (0,6 Mol) und 196.8 g phosphorige
Säure (2,4 Mol) werden bei 75° C verschmolzen. 210 ml PCl-i (2,4 Mol) werden unter Rühren langsam zugetropft
und die Mischung noch l6 Std. bei 70 C belassen. Dann wird überschüssiges PCI, abgezogen und langsam mit 1 1 HgO hydrolysiert.
Nach Filtration mit Aktivkohle wird die wäßrige Lösung mit 2 1 Aceton versetzt. Die Tetraphosphonsäure fällt
als weiße kristalline Substanz an. Ausbeute 109 g entsprechend 22 # d. Th.
Die Substanz ist in H2O recht gut löslich. Die Titrationskurve der bei 80° C mit PgO5 im Vakuum getrockneten Substanz
ergab ein Äquivalentgewicht von 244 entsprechend einem Molgewicht von 488 (ber. für die Tetraphosphonsäure 492,25).
Ber.: C 24,4θ; H 5,73; N 5,69; P 25,17 %
Gef.: C 23,89; H 5,78; N 5,46; P 24,87 %
an
-1
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s«u»
9 «r pOi.Monn>.idune d 478O 2 3 A 3 1 Λ 6
Herstellung von
NH
PCUH0 I
· PCuHo I
C - (CH2), - C - NH . C4H
I I
1,6-Bis (butylamino)
hexan-1,1,-6,-tetraphosphonsaure
J?
256 g Adipinsäurebisbutylamid (1,0 Mol) und 328 g phosphorige
Säure (4,0 Mol) werden bei 8θ° C verschmolzen. 350 ml PCl-^
(4,0 Mol) werden unter Rühren zugetropft und die Mischung weitere 8 Stunden auf 70 C erwärmt. Dann wird mit 1 1 HgO
hydrolysiert und mit Aktivkohle filtriert. Aus dem Filtrat wird mit 2 1 Äthanol und 2 1 Aceton das Produkt ausgefällt.
Die Ausbeute beträgt 354 g entsprechend 6l % d. Th.
Die Substanz ist in Wasser recht gut löslich. Die Titrationskurve der bei 60 C getrockneten Substanz ergibt ein Äquivalent·
gewicht von 294 entsprechend einem Molgewicht von 588 (ber. für das Dihydrat 584.39).
Ber.: C 28,77; H 6,90; N 4,79; P 21,20 % Gef.: C 28,62; H 6,28; N 4,87; P 19,87 %
Das IR-Spektrum zeigt eine c/T -Bande bei l600 cm
-1
Beispiel 4
Pharmazeutische Anwendung
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verhinderung von anomalen Kalkablagerungen wurde in vitro
demonstriert durch die Verzögerung der Kristallisation von Apatit.
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Übersättigte Lösungen von Ca und HPO,. " - Ionen sind relativ
stabil, kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-Keimen
nach 5 Ca2+ + 5 HPO4 2" + H2O ^Ca5 (PO4)^OH + 4 H+
unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.
400 ml einer 0,0008 molaren KHPO2,-Lösung wird mit 45 ml einer
0,012 molaren CaClp-Lösung versetzt und die klare Lösung mit
KOH auf pH 7.4 eingestellt, nachdem sie auf 55° C temperiert
wurde. Nach 30 Min., während derer sich der pH nicht änderte,
wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml H2O
zugesetzt. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pR-Stat-Titration mit 0,05 η KCH verfolgt.
Behandelt man den Apatit vor der Zugabe zur übersättigten Lösung für 6 Std. mit geringen Mengen der Diaminotetraphosphonsäuren,
so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt. Die Hemmung der Kristallisation mit 1,6-Bis
(methylamino)hexan-l,l,6,6-tetraphosphonsäure ist in der
folgenden Tabelle I angegeben.
| Diaminotetra- phosphonsäure mg |
Verringerung 4 Std. |
der KristalliE 8 Std. |
sation {%) nach 12 Std. |
| 2 | 89.9 | 85.2 | 79.1 |
| 10 | 90 | 86.5 | 84.5 |
-11-
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Henkel & Cie GmbH s«w H »rrot.nionm.idu.ie d ^780 2343146
Die Wirksamkeit der Diaminotetraphosphonsauren zur Verhinderung;
von anormaler Kalkablagerung kann in vivo bei Ratten wie nachstehend demonstriert v/erden:
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D-* eine starke Verkalkung in der Aorta von Ratten
hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 200
c werden in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Sie
erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine
weitere Behandlung. Eine zweite Gruppe der Tiere erhält vom 3>. bis zum 7. Tag je 75.000 Einheiten Vitamin D, pro kg Körpergewicht
durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom J. bis zum 7. Tag je 75.000 Einheiten Vitamin D-*
und zusätzlich-cbenfalls oral - 10 mg pro kg Körpergewicht einer Diaminotetraphosphonsäure vom 1. bis zum 10. Tage.
Nach 10 Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium f lammenphotornetrisch
bestimmt. Alle in dieser Erfindung erwähnten Diaminotetraphosphonsäuren
reduzieren die Vitamin D^,-induzierte Verkalkung
der Aorten von Ratten erheblich.
Für die Herstellung von Tabletten eignet sich die folgende Formulierung:
Diaminotetraphosphonsäure 100 mg
Lactose 100 mg
Stärke 47 mg
Magnesiumstearat 5 mg
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Für die Herstellung von Kapseln nach bekannten Methoden ist folgende Zusammensetzung des Kapselinhaltes geeignet:
Diaminotetraphosphonsäure 100 mg
Stärke 20 mg
Natriumlaurylsulfat 1 mg
In den angegebenen Rezepturen für Tabletten und Kapseln
wurde als Diaminotetraphosphonsäure jeweils die angegebene
Menge 1,6-Bis(methylamino)hexan-1,1,6,6-tetraphosphonsäure,
l,6-Bis(äthylamino)hexan-l,l,6,6-tetraphosphonsäure,
1,6-Bis(butylamino)hexan-1,1,6,6-tetraphosphonsäure verwendet.
In einer anderen Reihe wurde anstelle der freien Säuren die entsprechende Menge der Dinatriumsalze der Säuren in den
oben angegebenen Formulierungen benutzt.
Beispiel 6 Kosmetische Präparate
Als Grundrezepturen für Zahnpasten sind folgende Formulierungen geeignet:
Glycerin 60,0 Gew.-TIe.
Wasser 13,5 "
Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 "
Kieselsäurexerogel 20,0 "
Natriumlaurylsulfat 2,0 "
Ätherische öle 1,0 "
Süßstoff 0,4 "
Dlaminotetraphosphonsäure 2,5 "
-15-
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2343U6
Glycerin 50,0 Gew.-Tie.
Wasser . l8,5 " Natriumcarboxymethylcellulose 1,0 "
Aluminiumhydroxid 44,0 "
Natriumlaury!sulfat 1,0 "
Kieselsäurepyrogen 1,5 "
Ätherische öle 1,5 "
Süßstoff 0,5 "
Diaminotetraphosphonsäure 2,0 "
Als Grundrezeptur für Mundwasser ist folgende Kombination geeignet:
Äthylalkohol 19,5 Gew.-TIe.
Glycerin 7,5 "
Wasser 70,0 "
Ätherische öle 0,2 "
Natriumlaurylsulfat 0,1 "
Antiseptikum (Chlorthymol) 0,1 "
Süßstoff 0,1 "
Diarainotetraphosphonsäure 2,5 "
In den angegebenen Rezepturen können als Diaminotetraphosphonsäuren
Verbindungen der allgemeinen Formel
PO3H2 PO3H2
RNH-C - (CH2)n - C - NHR
PO5H2 PO3H2
angewandt werden, wobei R einen niederen Alkylrest mit 1-4
C-Atomen und η eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeuten.
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Durch den regelmäßigen Gebrauch der Zahnpasten und/oder Mundwässer mit einem Gehalt an Diaminotetraphosphonsäuren
der angegebenen Art läßt sich die Bildung von Zahnstein wesentlich verringern. Die Ausbildung von harten, kompakten
Zahnbelägen wird weitgehend verhindert.
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Claims (1)
- Düsseldorf. den 7. 9. WY5 Henke, &Cie GmbHHenkelstraße 67 * PatentabteilungDr. Ar/Sr23A3H6Patentanmeldung P 2} 4} 146.1 (D 4γ8θ) Neuer AnspruchPharmazeutische oder kosmetische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Diaminotetraphosphonsäuren der Formel
PO(OH)2 PO(OH)0
ι *-RNH-C - (CHg)n - C-NHR
ι jPO(OH)2 PO(OH)2 oder deren wasserlösliche Salze, wobei R ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 4-8 bedeuten, enthalten.509810/1087
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732343146 DE2343146A1 (de) | 1973-08-27 | 1973-08-27 | Pharmazeutische oder kosmetische praeparate |
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