DE2328234C2

DE2328234C2 - Zur systemischen Verabreichung geeignetes Mittel zur Inhibierung der Mobilisierung von Calciumphosphat

Info

Publication number: DE2328234C2
Application number: DE19732328234
Authority: DE
Inventors: Marion David Cincinnati Ohio Francis
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1972-06-08
Filing date: 1973-06-02
Publication date: 1983-03-10
Also published as: DE2366498C2; NL7308017A; IE37774B1; GB1401548A; NL176747B; AU5662473A; NL176747C; PH9853A; DE2366498A1; DE2328234A1; FR2187292A1; CA1007987A; AU474216B2; FR2187292B1; IE37774L

Description

Die Erfindung betrifft Mittel mit therapeutischer und prophylaktischer Wirkung auf einen krankhaften CaIcI-umphosphat-MetaboIismus.

Zahlreiche pathologische Zustände bei Warmblütlern is sind durch eine anormale Mobilisierung von Calcium und Phosphat gekennzeichnet, die zu allgemeinem oder spezifischem Knochenschwund und/oder zu Obermäßig hohen Calcium- und Phosphatspiegeln in den KörperflQssigkeiten führen. Zu diesen krankhaften Zuständen gehören die Osteoporose, ein krankhafter Vorgang, bei welchem Knochenhartgewebe im Mißverhältnis zu der Entwicklung von neuem Hartgewebe verloren geht. Man unterscheidet bei der Osteoporose die post-menopausale, die senile und die durch Arzneimittel (z. B. Adrenocorticoide bei einer Steroidtherapie) induzierte Osteoporose, ferner die durch krankhafte Veränderungen (z. B. Arthritis oder Tumoren) und dgl. induzierte Osteoporose. Die Symptome sind im wesentlichen gleich.

Eine weitere, mit anormaler Mobilisierung von CaI-cium und Phosphat verbundene Krankheit ist die Paget'sche Krankheit (Osteitis deformans). Bei dieser Krankheit tritt die Auflösung normaler Knochen ein, die dann durch weiches, schwach mineralisiertes Gewebe ersetzt werden, so daß die Knochen durch das darauf lastende Gewicht deformiert werden, insbesondere die Schienbein- und Oberschenkelknochen.

Bis vor kurzem war keine befriedigende medizinische Behandlung von Krankheiten mit anormaler Mobilisierung von Calciumphosphaten vorhanden, wenn auch Diätvorschriften, Gabe von Fluoriden, Östrogenen und dem Hormon Calcitonin (Thyrocalcitonin) in solchen Fällen vorgeschlagen und getestet wurden. In neuester Zeit wurde gefunden, daß bestimmte Phosphonatverblndungen be) der Behandlung dieser Krankheiten wirksam sind. Die folgenden US-Patentschriften befassen sich mit der Verwendung verschiedener Phosphortate zur Behandlung der oben geschilderten Krankheiten: US-PS 36 83 080; 36 78 164; 36 62066; 35 53 314; 35 53 315; 35 84 124; 35 84 125 und 36 41246.

Mit den in den obigen Patentschriften vorgeschlagenen Mitteln und Methoden kann eine wirksame Behandlung krankhafter Zustände wie Osteoporose erreicht werden. Höhere Dosen dieser Mittel können jedoch nachteilige physiologische Wirkungen erzeugen. Bei höheren Dosen an Verbindungen wie z. B. Dinatrium-eihan-l-hydroxy-IJ-diphosphonal können Mineralisierungsfehler auftreten, d. h. fehlende Mineralisierung der ausgebildeten Knochen (vermehrte osteofde Nähte) oder Inhibierung der Mineralisierung der Wachstumsknorpel und/odef Inhibierung der primären Sponglosa-Resorption im eplphysen Bereich der Knochen rasch wachsender Tiere.

Es wurde nun gefunden, daß die therapeutische Wirksamkell von Ethan-I-hyclroxy-l.l-diphosphonsäure oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen In einem Ausmaß gesteigert werden kann, daß niedrigere Dosierungen anwendbar werden, wenn man gleichzeitig Vitamin Dt verabreicht.

Gegenstand vorliegender Erfindung Ist daher ein zur systematischen Verabreichung geeignetes Mittel, enthaltend ■

(1) Ethan-l-hydroxy-UI-dlphosphpnsaure oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und

(2) etwa 100 bis etwa 50000 internationale Einheiten Vttamtn Dj.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Alkalimetall (Natrium oder Kalium)-, Erdalkalimetall (Calcium und Magnesium)-salze, ntcht-toxlsche Schwermetallsalze [ZinnflD und Indium] sowie Ammonium- und niedermolekular substituierte Ammonlum(Mono-, Di- und Triethanolamin)-sa!ze.

Obgleich zur Durchführung der Erfindung sämtliche pharmazeutisch verträglichen Salze der Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure brauchbar sind, stellt die Verwendung des Dinatriumdihydrogensalzes eine bevorzugte Ausführungsform dar. Die anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Mono-, Di- und Trieinanolammoniumsalze und deren Gemische sind ebenfalls geeignet, vorausgesetzt, daß die Gesamtaufnahme der einzelnen Kationen Im Salzgemisch sorgfältig beobachtet wird. Diese Verbindung können nach beliebigen geeigneten Methoden hergestellt werden. Ein besonders geeignetes Verfahren ist In der US-PS 34 00 149 offenbart.

Vitamin Dj (aktiviertes 7-DehydrochoIesterin) ist im Handel erhältlich oder kann aus seinem Vorprodukt 7-Dehydrocholesterin unter Energieeinwirkung auf das Molekül hergestellt wenden. Die Energie kann durch UV-Strahlung, Elektronen hoher Geschwindigkeit und dgl. zugeführt werden. Dieses Vorprodukt ist somit selbst eine Vitamin D-artige antirachittsche Verbindung und kann als solche verabreicht und anschließend in vivo unter dem Einfluß des Sonnenlichts in Vitamin D₅ umgewandelt werden. Die Verbindung und ihre Eigenschaften wird eingehend in H. R. Rosenberg, »Chemistry and Physiology of the Vitamins«, S. 341-432 (1945) beschrieben.

In vivo wird Vitamin Dj zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die als Grundlage der mit Vitamin D] verbundenen antirachitischen Wirkung erkannt wurden. Selbstverständlich können auch die Metaboliten bei der Durchführung vorliegender Erfindung verwendet werden. Vitamin Dj besitzt eine Aktivität von 40 Internationalen Einheiten (I.U.) pro ng.

Zur Definition der internationalen Einheit S.U.S. Pharmacopla, 15. Auflage, Mack Publishing Co. (1955).

Die Menge an Vitamin Dj muß erfindungsgemäß ausreichend sein, um pro Tag etwa 100 bis etwa 50 000 internationale Einheiten bereitzustellen Vitamin Dj kann oral verabreicht werden.

Die benötigte Phosphonat menge hängt von dem zu behandelnder. Krankheitszustand, der Schwere des Zustands und der Behandlungsdauer ab. Einzeldosen können zwischen 0,01 und 500 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg betragen, wobei bis zu 4 Dosen täglich verabreicht werden können. Die höheren Dosierungen Innerhalb des angegebenen Bereichs beziehen sich selbstverständlich aufgrund der begrenzten Absorption auf die orale Verabreichung. Wiederholte Dosen von mehr als etwa 400 mg/kg können toxische Symptome hervorrufen und sollten vermieden werden. Außerdem werden tägliche Dosen von mehr als etwa 2000 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht zur Erzielung des gewünschten Effekts nicht benötigt, außerdem können sie toxische Nebenwirkungen erzeugen. Mit Dosen von weniger als etwa 0,01 mg/kg wird die pathologische Demlnerallslerung nicht spürbar beeinflußt.

auch nicht bei intravenöser Verabreichung, DJe folgende Tabelle zeigt Dosen bei verschiedenen Krankneitszuständen;

Tabelle Bestandteil

mg/Tablette

Krankheit

Orale Dosis (mg/kg) bis 4xtäglich

Osteoporosis (post-menopausal)*

Osteoporosis (senile, u, a.)

Pagetsche Krankheit

0,25-25

0,25-25 1-50

* Eine größere Anfangsdosis kann erforderlich sein, z. B. von bis zu 500 mg/kg, die dann von der angegebenen Dosis gefolgt wird.

Das- Phosphonat kann auch parenteral in wäßriger Lösung durch subkutane, intradermale. Intramuskuläre, intraperitoneale o&er intravenöse Injektion verabreicht werden. Hierbei werden bevorzugt folgende Dosen gegeben:

Subkutan

Intradermal Intramuskulär Intravenös Intraperitoneal

0,1 - 10 mg/kg 0,1 - 10 mg/kg 0,05 - 5 mg/kg 0,05 - 5 rn^/kg 0,05 - 5 mg/kg

Zur oralen Verabreichung, die bevorzugt wird, kann das Diphosphonat In Form von Elixieren vorliegen oder in Dosiseinheiten forniullert sein, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten oder Pillen, die gleichzeitig Vitamin D₃ und einen pharmazeutischen Träger enthalten, wobei jede Dosiseinheit 5 mg bis 10 g Diphosphonat und etwa 100 bis etwa 50 000 Einheiten der antifachitischen Verbindung aufweist. Die bevorzugten Diphosphonatmengen in Dosiseinheiten zur Verabreichung an Menschen und kleinere Haustiere liegen zwischen 10 und 100 mg, besonders bevorzugt zwischen 50 und 500 mg, während der bevorzugte Bereich der antlrachitischen Verbindung zwischen 500 und 50000 internationalen Einheiten liegt.

Beispiel 1

In konventioneller Weise werden Kapseln aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

50

Die Kapseln werden zweimal täglich oral verabreicht, dadurch wird die Knochenentkalkung eines Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht, der an Osteoporose leidet, spürbar eingeschränkt.

Beispiel 2

In konventioneller Welse werden Tabletten aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil	mg/ Kapsel
Dlnatrium-ethan-1 -hydroxy-
1,1-diphosphonat	350,00
Vitamin D₁	2000 I.U.
Stärke	55,60
Natrium-Iaurylsulfat	2,90

60

Bestandteil

mg/Tablette

Dlnatriumsalz der Ethan-1-hydroxy-l,l-diphosphonsäure 125,00

Vitamin D> 750 I.U.

Lactose

Stärke

Magnesiumsterarat

40,00
2,50 1,00

15 Bei oraler Verabreichung 4 χ täglich wird durch das obige Gemisch der Knochenverlsut bei einem Patienten mit etwa 50 kg Körpergewicht, der an der Puget'schen Krankheit leidet, spürbar herabgesetzt.

Ersetzt man die Lactose in obiger Formulierung durch Sucrose und das Magensiumstearat durch Nalrlumcarboxymethylcellulose, so werden die Eigenschaften der Tablette nicht verändert.

Beispiel 3

Weitere Tablettenformulierungen werden aus folgenden Bestandteilen erhalten:

25

Bestandteil	mg/Tablette
Ethan-1 -hydroxy-1,1 -dlphosphonsäure	30,0
Vitamin Di (Internationale
Einheiten I.U.)	3000
Lactose	30,0
Talkum	5,0
Calciumstearat	1,0
Ethylcellulose	15,0

65 Diese Tabletten werden zur Behandlung eines Patienten mit 90 kg Körpergewicht eingesetzt, welcher an IdIopathischer Osteoporose leidet. Der Knochenverlust wird spürbar vermindert und man beobachtet keine negativen Symptome, wenn man die Tabletten In solcher Menge verabreicht, daß eine Tagesdosis von ca. 450 mg PoIyphosphonat sichergestellt wird.

Beispiel 4

Nach der Vorschrift von Beispiel 3 werden Tabletten formuliert, wobei man jedoch die Etlnn-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure durch das Dlnatriumsalz der Ethan-1 -hydroxy-1,1-dlphosphonsäure ersetzt.

Die Tabletten werden an einen Patienten mit 70 kg Körpergewicht verabreicht, der an Paget'scher Krankheit leidet. Die Verabreichung erfolgt derart, daß eine Tagesdosis von etwa 500 mg Polyphosphonat sichergestellt wird. Hierdurch wird der Knochenverlust spürbar vermindert, gleichzeitig werden keine negativen Symptome beobachtet.

Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man obige Tabletten einem Patienten mit 70 kg Körpergewicht verabreicht, der an Osteoporose leidet. Die Verabreichung geschieht derart, daß eine Tagesdosis von etwa 250 mg Polyphosphonat erzielt wird.

Vergleichsbeispiel

Zum Nachwels der überlegenen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel bei der Inhibierung von Knochenschwund wurde Dlnatrlum-ethan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonat und Vitamin Dj allein und zusammen bezüglich ihrer Inhibierung des Knochenmlneralverlustes, die mit einer Immobilisierung assoziiert ist, an Ratten untersucht, wobei bei den Ratten Onteoporose durch Abtrennung des Ischiasnerves Induziert wurde.

V ersuchsdurchführung:

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (180-200 g) wurden einzeln In rostfreien Stahlkäfigen gehalten. Zu allen ZeI-

• ten vor tier tatsächlichen Untersuchung wurden die Testtiere bei einem ern&hrungsmftßlgen adequaten Futter gehalten. Die Tiere wurden In vier Gruppen zu jeweils zwölf Tieren aufgeteilt.

Die Tiere würden 24 Stunden vor dem ersten Untersuchungstag nüchtern gehalten. Jeder Gruppe von Tieren wurde oral physiologische Kochsalzlösung (KontroH-gruppe), Dlnatrtum-ethftn-l-hydroxy-U-dlpbosphonat, Vitamin D₃ beziehungsweise eine Kombination aus Dinatrium-ettan-l-hydroxy-U-dlphosphonat und Vitamin D₃ verabreicht. Als Träger wurde Baumwollsamenöl angewandt. Diese Dosen wurden für einen Untersuchungszeitraum von 24 Stunden jeden Morgen durch den Magenschlauch verabreicht Das Körpergewicht der Tiere wurde täglich gemessen, so daß jede Dosis geeignet bestimmt werden konnte. Das Futter wurde jeden Tag for eine Zeltspanne beginnend zwei Stunden nach der vorangehenden Behandlung ad libitum dargereicht.

Am vierten Tag der Untersuchung wurden den Ratten unter PentobarbltalanestBsle zur Einleitung von Osteoporose einseitig der Ischiasnerv des linken hinteren Gliedmaßes abgetrennt,

. Die Tiere wurden durch Kopfabschneiden 24 Stunden nach Verabreichen der letzten Dosis der Untersuchungsperiode getötet.

Das rechte und das linke Schienbein wurden vorr jedem Tier entfernt und das durchschnittliche fettfreie Trockengewicht und das durchschnittliche Aschegewicht der Schienbeine wurde gemessen.

Die Unterschiede im Gewicht zwischen dem rechten Schienbein und (unbehandelter Ischiasnerv) und des linken Schienbeins (Ischiasnerv zur Einleitung von Osteoporose abgetrennt) wurden als Maß für die Stärke des Knochenschwundes bestimmt. Die Dosierungen und die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Gruppe Dosis

Durchschnittliches Trockengewicht (fettfrci)

Rechts Links (nicht ab- (abgetrennt) getrennt)

Differenz

Durchschr Fluches Aschegewicht

Rechts Links (nicht ab- (abgetrennt) getrennt)

Differenz

1 5 ml/kg physiol. Kochsalzlösung
(Kontrollgruppe)

2 10 mg/kg Dinatrium-ethanl-hydroxy-l,l-diphosphonat

3 500 IU/kg Vitamin D₃

4 10 mg/kg Dinatrium-ethanl-hydroxy-l,l-diphosphonat
+ 500 IU/kg Vitamin D₃

312,07 286,02 26,05

318,57
336,50 297,86
301,42

20,71
35,08

344,03 327,82 16,21

194,67 176,23 18,44

198,40 183,40 15,34 206,33 185,13 21,20

214,22 201,34 12,8

Aus diesen Ergebnissen Ist ersichtlich, daß bei jenen Ratten, die mit Dinatrium-ethan-l-hydroxy-M-diphosphonat In Kombination mit Vitamin D₁ behandelt wurden, eine signifikante Verminderung des Verlustes an Knochenmasse und des Mineralgehaltes erzielt wurde und daß diese Verminderung des Knochenverlustes oder -Schwundes größer war, als die, die durch Addition der Effekte von Dinatrium-ethan-l-hydroxy-U-dlphosphonat oder Vitamin D₃ allein erwartet werden konnte. Aus diesen Versuchsergebnissen geht hervor, daß die Phosphonate gegenüber durch Immobilisation Induzierter Osteoporose wirksamer sind, wenn sie zusammen mit einer Vitamin D-aktiven Verbindung verabreicht werden, als wenn jede Verbindung, d. h. Phosphonat oder VHa-

« min D-aktlve Verbindung allein verabreicht würde.

Claims

Patentanspruch:

Zur systemischen Verabreichung geeignetes Mittel, enthaltend

(1) Ethan-l-hydroxy-l.l-dlphosphonsäure oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und

(2) etwa 500 bis etwa 50 000 internationale Einheiten Vitamin D₃.

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