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"Pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Störungen des
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Calciumstoffwechsels tt Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische
Präparate, bei denen als Wirkstoffe Calcitonin sowie bestimmte Aminophosphonsäuren
oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze Verwendung finden. Diese pharmazeutischen
Präparate sind geeignet für die Behandlung von bestimmten Erkrankungen, die durch
überhöhte pathologische Calciumstoffwechsel-Geschwindigkeiten charakter siert sind.
In der umanmedizin sind eine Reihe solcher Krankheiten bekannt, insbesondere die
Paget'sche Krankheit (Morbus Paget), die llypercalcämie sowie die Osteoporose.
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Bei der Paget'schen Krankheit (Morbus Paget, Osteodystrophia deformans)
führt lokaler exzessiver Knochenumbau zu einer Veränderung der Statik und Struktur
der betroffenen Knochen und zur Deformation. Die herdförmige Erkrankung kann mono-
oder polyostatisch auftreten. Besonders häufig befallen ist das Kreuzbein, Becken,
Femur, Tibia und Schädelkalotte.
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Der physiologische Knochenumbau ist beim Morbus Paget etwa um das
lOfache gesteigert, wobei der neugebildete Knochen fehlerhaft strukturiert und untermineralisiert
ist. Durch Volumenzunahme des Knochens können Nerven und Gefäße gestört werden,
geringe
Mineralisierung führt häufig zu Spontanfrakturen.
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Osteosarkome gehen häufig ebenfalls auf einen Pagct-IIerd zurück.
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Bei der Hypercalcämie führt erhöhte Calciuirrnobilisation aus dem
Knochendepot, häufig in Kombination mit verminderter Calciumausscheidung durch die
Niere, zu einer Erhöhung des Calciumspieycls:im Serum. Die Ursachen einer Hypercalcämie
können auf einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Vitamin D oder z.B. in Tumoren
erzeugten Vit.D-ähnlichen Substanzen (paraneoplastisches Syndrom) beruhen, bei primärem
oder sekundärem Hyperparathyreoidismus auftreten oder bedingt sein durch Tumore,
die Parathormon-ähnliche Substanzen ausscheiden, wie zahlreiche Carcinome. Ferner
kommt ein Plasmozytom sowie eine östrogeninduzierte Hypercalcämie in Betracht.
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Die Osteoporose ist eine der häufigsten Störungen des Knochenstoffwechsels
und ist charakterisiert durch einen Verlust an Knochensubstanz bei anderweitig unveränderter
Zusammensetzung.
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Der Verlust an Knochensubstanz setzt generell etwa mit dem 40.-SO.
Lebensjahre ein, besonders häufig bei Frauen nach der Menopause, und Störungen im
Normonhaushalt werden häufig als Ursache angenommen. Jedoch sind in der Entstehung
der Osteoporose auch nicht-hormonelle Faktoren, z.B. Unbewegllchkeit von Extremitäten
und Nahrungs- sowie Medikamenten-bedingte Faktoren nicht auszuschließen.
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Der Verlust an Knochensubstanz, gemessen als Gesamt-Calcium des Körpers,
kann bis zu 30 t der ursprünglich vorhandenen Menge betragen, und Verdünnungen der
kortikalen Knochen sowie eine schwammige, poröse Struktur führen mit zunehmendem
Alter immer häufiger zu Spontan-Frakturen.
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Die Behandlung der angefUhrten Erkrankungen des Skeletts und ähnlicher
Defekte war bisher sehr unbefriedigend. Es wurde versucht, den Knochenumbau durch
Corticoide und Salicylate zu verlangsamen, aber eine wirksame Dosierung dieser Medikamente
führt rasch zu unerwünschten Nebenwirkungen. Indomethacin, Phenylbutazon und kreislaufaktive
Substanzen brachten den Patienten vorübergehende Erleichterung, beeinflußten aber
die Krankheitsprozesse nicht. Behandlung mit Natriumfluorid brachte nur in wenigen
Fällen spürbare Fortschritte.
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In den letzten Jahren sind zwei neue Therapien aufgefunden worden,
die insbesondere beim Morbus Paget bessere BehandllJngserfolge gebracht haben. Das
im menschlichen Organismus gemeinsam mit dem Parathormon filr die Calciumhomöostase
verantwortliche Hormon Calcitonin, das in den parafollikulären Zellen der Schilddrse
gebildet wird, zeigte eine gewisse Wirksamkeit.
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Das aus 32 Aminosäure-Einheiten zusammengesetzte Polypeptid-Hormon
und einige tierische Analoga (vom Salm, Schwein und Rind) sowie synthetische Analoga
senken schnell den 0a2+-Serumspiegel und reduzieren die Knochenresorption. Nachteile
einer längerfristigen Behandlung mit Human-Calcitonin und insbesondere mit synthetischen
und tierischen Analoga bestehen in der Gefahr der Antikörper-Bildung und der dadurch
bedingten Unverträglichkeit. Zudem führt beim Morbus Paget die Oalcitonin-Therapie
nicht zu einer völligen Regression der Symptome wie erhöhte Serum-alkalische Phosphatase
sowie erhöhte Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin.
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Eine weitere, neue Therapie der beschriebenen KnochenstoffT,zechselstörungen
beruht in der Behandlung mit niphosphonaten.
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Diese Substanzen wirken besonders auf die mineralische Knochenphase
und reduzieren die Kristallisation von Apatit sowohl als auch die Löslichkeit der
Knochenmwineralien. Diese Wirkungen beruhen auf einer starken Chemisorption der
Substanze an der Oberfläche von calclumhaltigen Mineralien wie z.B. Apatit.
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Durch orale Verabreichung dieser Inhibitoren läßt sich die überhöhte
Knochenstoffwechselges chwindi gkeit reduzieren und besonders im Morbus Paget, aber
auch bei Hypercalcämie sowie bei Osteoporose wird ein guter Behandlungserfolg erzielt.
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Wenn diese Substanzen auch wirksamer sind als Calcitonin, so zeigt
doch eine längerfristige Therapie unerwünschte Nebeneffekte. Dadurch, daß nicht
nur die Auflösung der Knochenmineralien verringert wird, sondern auch eine Inhibierung
der Mineralisierung eintritt, steigt die Zahl der nicht-mineralisierten Osteoblasten,
und es kommt bei höheren Dosierungen zu einer verstärkten Ausbildung von osteoiden
Säuren.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Kombinationstherapie
mit reduzierten Dosierungen von Calcitonin sowohl als auch bestimmten Aminophosphonsäuren
oder deren pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze synergistische Effekte
aufweist und die Vorteile potenziert, ohne daß die Nachteile noch bemerkbar sind.
Durch die Verringerung der Calcitonin-Dosierung wird die Gefahr der Antikörper-Bildung
stark herabgesetzt. Die Reduzierung der therapeutischen Dosis an Diphosphonaten
und anderen Inhibitoren-führt beim Morbus Paget zu einer klaren Reduzierung der
pathologischen Werte für Serum-alkalische Phosphatase und Hydroxyprolin im Urin,
ohne daß die Bildung von osteoiden Säumen beobachtet wird. Die allgemeine Verträglichkeit
des kombinierten Präparates ist wesentlich besser als die der Einzeltherapien, die
Behandlung kann über sehr viel längere Zeiträume fortgesetzt werden, und unerwünschte
Nebenwirkungen sind auf ein Minimum reduziert.
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Die neuen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von Störungen
des Calciumstoffwechsels sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Wirkstoffkombinationen
aus Calcitonin sowie einer oder mehreren Aminophosphonsäuren der allgemeinen Formeln
worin n = 1 bis 3 und R ein asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit i bis 6 C-Atomen
darstellen
worin n = 4 bis 8 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
darstellen
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
C-Atomen darstellt
wobei n = 3 bis 6, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
darstellen
wobei R1, R2 : H, Alkylrest mit 1-3 C-Atomen darstellen, oder die pharmakologisch
unbedenklichen wasserlöslichen Salze der vorgenannten Phosphonsäuren enthalten,
Zu den erfindungsgemäß brauchbaren Oalcitoninen gehören synthetisches und natürliche
menschliches Calcitonin und natürliches Calcitonin von Schweinen, Rindern und Lachsen.
Gleichfalls eingesetzt werden können Calcitonine, deren biologische Wirksamkeit
durch den Ersatz einzelner AminosSure-Gruppen in der aus 32 Aminosäuren bestehenden
Peptid-Kette der natürlichen Calcitonlne verändert worden ist. Einige dieser angeführten
Oalcitonine sind im Handel erhältlich.
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Aminophosphonsäuren der Formel (I) können hergestellt werden durch
Umsetzung voii kürzerkettigen substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäurediamiden,α,#-Dinitrilen
oder z. B.
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Succinimid mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor (III) halogeniden
oder H»PO) und anschließende saure Hydrolyse.
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Diaminoalkan-tetraphosphonsäuren der Formel (II) lassen sich durch
Umsetzen von längerkettigen substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäurediamiden
oder dC,-Dinitrilen mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor (III)halogeniden oder
H3PO) und anschließende saure Hydrolyse herstellen.
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Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren der Formel (III) lassen sich bevorzugt
durch stark alkalische Hydrolyse von Aminophosphonsäuren der Formel I mit n = 2
erhalten.
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Piperidon-6,6-diphosphonsäuren der Formel (1v) lassen sich bevorzugt
durch stark alkalische Hydrolyse von Aminophosphonsäuren der Formel I mit n = 3
erhalten.
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Azacycloalkan-2,2-diphosphonsäuren der Formel (V) lassen sich bevorzugt
durch Umsetzung von Laktamen mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor (III)halogeniden
oder H FO herstellen.
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55 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäurender Formel (VI) können
durch Phosphonylierung von ß-Alanin oder am Stickstoff-Atom alkyliertem ß-Alanin
mit Phosphor(III)halogeniden und H»PO hergestellt werden.
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Die genannten Phosphonsäuren können in bekannter Weise durch vollständige
oder partielle Neutralisation in die gewünschten Salze übergeführt werden.
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Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle oder in Komblnetion
mit den oben genannten hminophosphons'zuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen
Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze
wie ono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze,
in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als
auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger
Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten
Salze können ebenfalls angewandt werden.
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Die benötigte Aminodiphosphonatmenge hängt vom zu behandelnden Krankheitszustand,
der Schwere des Zustandes und der Behandlungsdauer ab. Einzeldosen können zwischen
0,1 und 200 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen 0,5 und 30 mg/kg betragen,
wobei bis zu 4 Dosen täglich verabreicht werden können.
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Die höheren Dosierungen beziehen sich dabei, auf grund der begrenzten
Absorption, auf die orale Verabreichung. Wiederholte Verabreichungen von mehr als
etwa 100 mg/kg können toxische Symptome hervorrufen und sollten vermieden werden.
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Die folgende Tabelle zeigt Dosen bei verschiedenen Krankheitszuständen:
Krankheit Orale Dosis (mg/kg) bis 4 x täglich Paget'sche Krankheit 1 - 20 Osteoporosis
0,5 - 10 Hypercalcämie 0,5 - 20 Eine erhöhte Anfangsdosis kann erforderlich sein,
z.B. bis zum 2-fachen der dann folgenden Normaldosis.
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Die Aminodiphosphonate können auch parenteral in wEBriger Lösung durch
subkutane, intradermale, intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion
verabreicht werden.
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Hierbei werden bevorzugt folgende Dosen gegeben: Subkutan 0,1 - 10
mg/kg Intradermal 0,1 - 10 mg/kg Intramuskulär 0,05 - 5 mg/kg Intravenös 0,05 -
5 mg/kg Intraperitoneal 0,05 - 5 mg/kg Die orale Verabreichung wird jedoch bevorzugt.
Die Aminodiphosphonate können in Form von Lösungen vorliegen oder bevorzugt in Dosiseinheiten
formuliert sein, z.B. in Form von Kapseln, Dragees, Tabletten oder Pillen.
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Calcitonin wird bevorzugt in w&;ßriger Lösung durch subkutane,
intradermale, Intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion verabreicht.
Bevorzugt werden dabei folgende Dosierungen gegeben: Subkutan 0,02 - 20 MRC U/kg
Intradermal 0,02 - 20 MRC U/kg Intramuskulär 0,01 - 10 MRC U/kg Intraperitoneal
0,01 - 10 MRC U/kg Intravenös 0,01 - 10 MRC U/kg Die internationale MRC-Einheit
(MRC - Medical Research Council) für Calcitonin ist definiert als 1/10 der Menge
Calcitonin, die eine Stunde nach intravenöser Injektion bei 150 g schweren Ratten
den Plasma-Calcium-Spiegel um 10 % senkt.
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Synthetisches Human-Calcitonin und Schweine-Calcitonin besitzen Aktivitäten
von etwa 100 MRC Units pro mg, die Aktivität von Salm-Calcitonin beträgt etwa 3
- 4 000 MRC Units pro mg.
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Beispiel 1 Ein Patient von etwa 70 kg, der an Paget'scher Krankheit
leidet und stark erhöhte alkalische Phosphatase- und Urin-Hydroxyprolin-Werte zeigt,
wird mit 2mal täglich 0,5 mg synthetischem menschlichem Calcitonin (subkutan, =
1,4 MRC U/kg . Tag) und 350 mg 3-Amlno-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure-dinatriumsalz
(oral) behandelt. Das Aminodiphosphonat wird dabei in Form konventionell hergestellter
Kapseln folgender Zusammensetzung verabreicht:
| Bestandteil mg / Kapsel |
| 3-Amino-1-hydroxypropan-1, 1-di- |
| phosphonsäure-dinatriumsalz 350.0 |
| Stärke 47.5 |
| Natriumlaurylsulfat 2.5 |
Bereits nach 4 Wochen der Therapie s-ind die biochemischen Kontrollwerte erheblich
abgesunken. Die Knochenschmerzen sind xTollständig verschwunden. Nach 4 Monaten
sind die alkalische Phosphatase und Urin-Hydroxyprolin normal. Auch der histologische
Knochenbefund ist normal, insbesondere findet sich kein unmineralisiertes osteoides
Gewebe.
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ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man das Dinatriumsalz des
2,7-Dioxo-2-hydroxy-3-amino-3-phosphono-1,2-azaphosphacyclo heptan oder das Dinatriumsalz
der Azacycloheptan-2,2-diphosphonsäure benutzt. Ähnliche Ergebnisse werden auch
erzielt, wenn man das synthetische menschliche Calcitonin durch entsprechende Dosierungen
anderer Calcitonine ersetzt.
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Beispiel 2 Ein Patient von etwa 55 kg, der an Paget'scher Krankheit
leidet und stark erhöhte alkalische Phosphatase- und Urin-IIydroxyprolin-Werte zeigt,
wird mit 2 x täglich 0,2 mg synthetischem menschlichem Calcitonin (- 0,7 MRC U/kg
Tag) und 25 mg des Dinatriumsalzes des 2,7-Dioxo-2-hydroxy-3-amino-3-phosphono-1,2-azaphosphacycloheptan
(intravenös) behandelt. Bereits nach wenigen Wochen sind die biochemischen Kontrollwerte
erheblich abgesunken und die Knochenschmerzen verschwunden. Nach einigen Monaten
ist der Zustand des Patienten weitgehend normalisiert, insbesondere findet sich
histologisch kein unmineralislertes osteoides Gewebe.
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Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man die Dinatriumsalze der
3-Amino-i-hydroxypropan- ,1-diphosphonsäure oder der hzacycloheptan-2,2-diphosphonsSure
benutzt. Anstelle des synthetischen menschlichen Calcitonin können auch entsprechende
Dosierungen anderer Calcitonine verwendet werden.
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Beispiel 3 In herkömmlicher Weise werden Tabletten aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
| Bestandteil mg / Tablette |
| Azacycloheptan-2,2-diphosphon- |
| säure-dinatriumsalz 250.0 |
| Lacton 80.0 |
| Stärke 19.0 |
| Magnesiumstearat 1.0 |
Bei oraler Verabreichung 2 x täglich und täglicher Tnjektio von
0.02 mg synthetischem Salm-Calcitonin (O MRC U, intramuskulär) wird der nochenverlust
bei Osteoporose-Patienten mit etwa 50 - 70 kg Körpergewicht erheblich herabgesetzt.
Irn Zeitraum von einem Jahr nach Beginn der Therapie wurden keine Spontanfrakturen
mehr beobachtet.
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ähnliche Ergebnisse werden bei Verabreichung von Tabletten erzielt,
die analog formuliert sind, jedoch anstelle des Dinatriuinsalzes der Azacycoheptan-2,2-diphosphonsäure
das Dinatriumsalz der 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure oder des 2,7-Dioxo-2-hydroxy--3-amino--3-phosphono-1,2-azaphosphacycloheptan
benutzt. Ähnliche verträgliche Tablettierungshilfsinittel anstelle von Lactose,
Stärke und Magnesium stearat beeinträchtigen die Wirksamkeit der Tabletten nicht.
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Ahnliche Ergebnisse werden auch erzielt, wenn man das synthetische
Salm-Calcitonin durch entsprechende Dosierungen anderer Calcitonin ersetzt.
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Beispiel 4 In herkömmlicher Weise werden Dragees hergestellt, deren
Kern aus folgenden Bestandteilen besteht:
| Bestandteile mg / Dragee |
| 3-Amino-i-hydroxypropan-1 1- |
| diphosphonsure-dinatrlumsalz 250.0 |
| Laktose 60.0 |
| Stärke 12.0 |
| Carboxymethylcellulose 18.0 |
| Talkum 8.0 |
| Calciumstearat 2 |
Bei oraler Verabreichung 2 x täglich und täglicher Injektion von
0,75 mg synthetischem Schweine-Calcitonin (75 C U, subkutan) wird bei einem Hypercalct8mie-Patienten
mit 70 kg Körpergewicht bereits nach wenigen Stunden ein Absinken des Calciumspiegels
beobachtet. Im Verlauf von wenigen Tagen erreicht der Serum-Calcium-Wert bei den
meisten Patienten wieder den Normalwert.
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Ahnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn man die Dinatriunsalze des
2,7-Dioxo-2-hydroxy-3-amino-3-phosphono-i,2-aza phosphacycioheptans oder der Azacycloheptan-2,2-diphosphonsäure
benutzt.
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Ähnliche Ergebnisse werden auch mit entsprechenden Dosierungen anderer
Oalcitonine erhalten.