DE3500670C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelzusammensetzungen, die Diphosphonate enthalten und oral, z. B. in Tablettenform, verabreicht werden, zur Behandlung von Knochenkrankheiten wie z. B. tumoröse Knochenauflösung, Hypoparathyreoidismus usw.

Diphosphonate sind Verbindungen bzw. Zusammensetzungen, die vor kurzen in die therapeutische Praxis zum Behandeln und zum Verbessern von gestörtem Phosphor-Kalzium-Stoffwechsel eingeführt wurden.

Über die Wirksamkeit von Diphosphonaten (Natriumethidronaten, Dichlormethylen-Diphosphonaten, Aminohydroxypropan-, Butan-, Pentan-, Hexan-Diphosphonaten u. ä.) bei der Hemmung der Knochenrückresorption, die auf unnatürliche Weise bei vielen Knochenkrankheiten erhöht wird, wie z. B. bei der Paget-Knochenkrankheit, bei Knochentumoren, bei Knochenmetastasen aufgrund von Tumoren sowie bei Osteoporose oder bei Hypoparathyreoidismus usw. wurden verschiedene Schriten veröffentlicht.

Vor kurzem wurden einige Diphosphonate bei der Behandlung von metastatischer Knochenauflösung angewendet.

Diese neue Anwendungsmöglichkeit ist abgeleitet von speziellen Studien über die Wirksamkeit von Diphosphonaten bei der Knochenrückresorption bei tumoröser Knochenauflösung, wobei die Studien 1977 begonnen wurden und später bei Tieren angewendet wurden (Jung 1979) und schließlich auch bei Menschen.

Die Anwendung von Diphosphonaten als Knochenrückresorptionshemmer hat jedoch beträchtliche Nachteile, im wesentlichen bezüglich der Aufnahme, was wie folgt zusammengefaßt wird:

• a) geringer Aufnahmegrad bei oraler Verabreichung,
• b) veränderliche Aufnahme sowie wechselnd bezüglich der Aufnahmezeit und von Patient zu Patient verschieden.

Diese Aufnahmeschwierigkeiten bringen daher bei der oralen Verabreichung die Verwendung von hohen Dosen mit sich, mit darausfolgenden Schwierigkeiten in der Gestaltung von Kapseln, Tabletten usw., die sehr hohe Wirkstoffanteile beinhalten und mit beträchtlichen Beschwerden für Patienten, die von einer kontinuierlichen Einnahme von Kapseln und Tabletten abhängig sind, die Magenschmerzen herbeiführen.

Aus der DE-OS 32 01 865 ist bereits eine orale Verabreichung in Tropfenform bekannt, aber auch damit sind die Ergebnisse unbefriedigend.

Überraschenderweise wurde nun entdeckt, und es ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß Diphosphonate in Form von schäumenden oder brausenden Zusammensetzungen eine größere Wirksamkeit aufweisen als bei gleicher Konzentration in Tabletten- oder in einer normalen gelösten Form.

Dies rührt möglicherweise von einer erhöhten Magendarmaufnahme aufgrund der Brauseform her, da es zur Zeit den Anschein hat, daß im Urin des Patienten die Phosphatkonzentration höher ist als bei einer Verabreichung von Diphosphonaten in Tabletten- oder in einer normalen gelösten Form. Vergleichsversuche haben folgende Ergebnisse gebracht:

Patienten, die an neoplastischer Hyberkalzämie litten und die vorher über mehrere Wochen mit 2×400 mg/Tag von Natrium 6-Amino-1-Hydroxyhexane-1.1-Diphosphonat (AHex-BP) in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Tropfenform, gelöst mit Wasser (100 ml) behandelt worden sind, zeigten keinerlei Herabsetzung der Kalzämie.

Die Patienten wurden dann mit 2×200 mg/Tag des gleichen Diphosphonates in der neuen pharmazeutischen Zusammensetzung mit schäumenden bzw. brausenden Tabletten behandelt, wobei diesen die Tabletten unmittelbar nach Auflösung in 100 ml Wasser vier Stunden nach der Mahlzeit verabreicht worden sind.

Bei dieser Untersuchung konnte festgestellt werden, daß die Kalzämiewerte sich um 1,2 bis 2,8 mg-% reduzierten, wobei keine Nebenwirkungen auftragen.

Männliche Patienten, die an polyostotischer Paget-Krankheit litten, wurden der gleichen Therapie unterworfen. Sie wurden vorher ohne nennenswerte Ergebnisse mit 2×400 mg/Tag des gleichen Diphosphonates in Form von Tropfen, die im Wasser (100 ml) gelöst waren, behandelt.

Dabei konnte festgestellt werden, daß die Hydroprolin-Urinausscheidung zwischen 36 und 43 mg/Tag abnahm.

Es ist daher offensichtlich, wie die Dosierung und die Einnahmehäufigkeit verringert werden kann, und zwar durch Brauseform, was eine leichte Handhabung ermöglicht und von den Patienten gut vertragen wird.

Die Diphosphonatkonzentration kann gemäß der beabsichtigten Anwendung und gemäß dem spezifischen Wirkungsgrad der verschiedenen Diphosphonate variieren, und zwar von 5 bis 3000 mg Einzeldosis-Beutelchen oder Einzeldosis-Brausetabletten.

Die folgenden Beispiele zeigen einige erfindungsgemäße Zusammensetzungen auf:

Beispiel 1
Brausetabletten
Alkyliden-Diphosphonsäuren|1000 mg
wasserfreie Zitronensäure	500 mg
wasserfreies Natriumkarbonat	375 mg
Natriumbikarbonat (granulös)	525 mg
natürliches Orangenaroma	5 mg
Natriumbenzoat	95 mg
Gesamt	2500 mg

Beispiel 2
Brausegranulat
Alkyliden-Diphosphonsäuren|1000 mg
wasserfreies Natriumkarbonat	150 mg
Natriumbikarbonat	280 mg
Saccharose (Rohrzucker)	3888 mg
Natriumsaccharin	20 mg
wasserfreie Zitronensäure	700 mg
wasserfreies Orangenaroma	460 mg
natürliches Orangenaroma	2 mg
Gesamt	6500 mg

Beispiel 3
Einzeldosis-Beutelchen
Alkyliden-Diphosphonsäuren|200 mg
Natriumkarbonat	30 mg
Natriumbikarbonat	55 mg
Natriumsaccharin	5 mg
wasserfreie Zitronensäure	140 mg
wasserfreier Zitronensaft	90 mg
natürliches Zitronenaroma	1 mg
	750 mg

Claims (2)

1. Arzneimittelzusammensetzungen in oraler Verabreichungsform, welche Diphosphonate enthalten, zur Behandlung von Knochenkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie Diphosphonträger enthaltende Einzeldosis-Beutelchen oder Tabletten sind, die die schäumenden oder brausenden Zusammensetzungen aufweisen.

2. Arzneimittelzusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 3000 mg Wirkstoff enthalten.