DE2360797C2 - Pharmazeutische Präparate - Google Patents
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Description
oder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei R-H oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 = PO3H2,
PO3H2 PO3H2
I I
— C —R —C —R
CO2H PO3H2
-CH2-CHRCO2H -CH2-CHRPO3H2
oder
-CH-CH2PO3H2
CO2H
bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung
von schwerlöslichen Calciumsalzen unter Verwendung von bestimmten Phosphoaoalkanpolycarbonsäuren
oder deren wasserlösliche Salze als Wirkstoffe, wie sie im Anspruch gekennzeichnet sind.
In der Human· und Veterinärmedizin sind eine Anzahl von Erkrankungen bekannt, die vorwiegend oder teilweise mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im Körper verbunden sind. Man kann diese Erkrankungen in zwei Kategorien einteilen:
In der Human· und Veterinärmedizin sind eine Anzahl von Erkrankungen bekannt, die vorwiegend oder teilweise mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im Körper verbunden sind. Man kann diese Erkrankungen in zwei Kategorien einteilen:
1. Durch unerwünschte Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, insbesondere Calciumphosphat,
treten Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtung von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harter KnochensubsUnz, die nur unvollständig durch »Knochenkalk«
ersetzt wird, treten krankhafte Veränderungen auf. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium-
und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
Zur ersten Kategorie zählen Erkrankungen wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tenditis und andere Entzündungserkrankungen, bei denen anomale Abscheidung von Calciumphosphat in den betroffenen Körperteilen begünstigt
ist. Bei durch hormonelle Störungen bedingtem Hyperparathyroidismus kann in Verbindung mit Hyperkaizämie
Kaikablagerung in vielen Organen erfolgen.
Myositis ossificans führt zu fortschreitender Verknöcherung der Muskulatur; bei der Bechterew'schen Krankheit
führt fortscnreitende Verkalkung zu einer Verknöcherung der gesamten Wirbelsäule.
Besonders verbreitet ist ferner die Aiterio&klerose, bei der im fortgeschrittenen Stadium in der Regel Verkalkung
der Arterien, insbesondere der Aorta auftritt. Auch unerwünschte Steinbildung wie Nierensteine, Gallensteine
und Blasensteine zählen hierzu, auch wenn diese Steine oft nur als Nucleus eine Calciumphosphat-Abscheidung
besitzen und sonst aus anderen Stoffen aufgebaut sind.
Zu der zweiten Kategorie von Erkrankungen zählen die Hypophosphatasia sowie die Osteoporose, bei der aus
verschiedenen Ursachen eine unzureichende Neubildung von Knochensubstanz erfolgt. Ferner gehören in ;
diese Kategorie die Paget'sche Krankheit, bei der die Auflösung von normaler KnochensubsUnz gleichzeitig mit a
der Neubildung von weichem, nur wenig kristallisiertem Gewebe erfolgt, sowie die Osteodystrophia fibrosa H
gen _ ralisata, eine Systemerkrankung mit regellosem Knochenabbau. '
trollierte Diäten, Behandlung mit Fluoriden, mit Geschlechtshormonen sowie vor allem mit dem Hormon Cai- '
citonin vorgeschlagen und auch angewandt worden sind. In letzter Zeit ist auch die Behandlung mit bestimmten
boxy !gruppen aufweisen können, zur Inhibierung anomaler Calciumablagerungen beziehungsweise Calcium- \\
aufiösungen im Körper einzusetzen. Insbesondere wird dabei die Verwendung von 1,1-Diphosphonaten, wie
1-Hydroxy-1,1-diphospfionat, beschrieben (siehe auch das nachstehend angeführte Beispiel 4).
Es wurde nun gefunden, daB pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der nachstehend angegebenen
Struktur enthalten, geeignet sind, Störungen des Calcium- bzw. Phosphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen
Erkrankungen therapeutisch und/oder prophylaktisch zu behandeln. Die Produkte sind dadurch s
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonoalkanpolycarbonsäuren der folgenden Formel
H R1
R-C C-R2 (I) ίο
I I
CO2H CO2H
oder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei R = H oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 - PO3H2, 15
PO3H2 PO3H2
I I
— C —R —C —R
I I
CO2H PO3H2
-CH2-CHRCOjH -CH2-CHRPO3H2 25
-CH-CH2PO3H2
I 30
CO2H
bedeuten.
Geeignete Phosphonoalkanpolycarbonsäuren sind in der nachstehenden Tabelle angeführt. Anstelle der dort
genannten Säuren finden auch die wasserlöslichen Salze physiologisch unbedenklicher Kationen Verwendung. 35
Hierzu zählen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Ammoniumverbindungen sowie durch
Alkoxygruppcn substituierte Ammoniumsalze in Form der Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze. Sowohl
die partiellen Salze, in denen nur ;in Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze
können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren
(pH 5-9), bevorzugt Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden. 40
1 Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure
2 1-Phosphono-propan-1,2-dicarbonsäure
3 1 -Phosphonopentan-1,2-dicarbonsäure
4 2-Phosphono-propan-2,3-dicarbonsäure
5 2-Phosphono-pentan-l,2-dicarbonsäure
6 2-Phosphono-butan-2,3-dicarbonsäure 50
7 2-Phosphofto-pentan-2,3-dicarbonsäure
8 4-Phosphono-octan-4,S-dicarbonsäure
9 2-Phosphono-butan-l,2,4-tricarbonsiure
10 2-Phosphono-pentanl,2,4-tricarbonsäure 55
11 2-Phosphono-hexan-l,2,4-tricarbonsäure
12 2-Phosphono-heptan-l,2,4-tricarbonsäure
13 3-Phosphono-pentan-2,3,5-tricarbonsäure
14 S-Phosphono-heptan-l^-tricarbonsäure
15 3-Phosphono-hexan-2,3,5-tricarbonsäure 60
16 4-Phosphono-octan-3,4,6-tricarbonsäure
17 S-Phosphono-nonan-l.SJ-tricarbonsäure
18 S-Phosphono-octan^^S-tricarbonsäure
19 US-Diphosphono-butanO^-dicarbonsäure 65
20 2,4-Diphosphono-pentan-4,5-dicarbonsäure
21 S^-Diphosphono-hexan-S^-dicarbonsäure
22 2,4-Diphosphono-heptan-1,2-dicarbonsäure
23 l,3-Diphoephono-pent%n-3,4.<licart>oasäure
24 13-Dipho6phooo-hexao-3,4-<iicarbonsäure
S 25 2,4-Diphosphono-hexan-4,5-(iicarboosäure
26 3^-Diphosphonoc^tan-5,6-<licarbonsäure
27 3^>Diphosphoao-oonan-5,6<dicarboosäure
28 34-Dipho6phoncM>ctan-23-<licarbonsäure
29 13-Diphoepbono-butan-23,4-tr;carbonsäure
ίο 3ΰ l,3-Dipho6phono-pentan-2^4-tricarbonsäure
31 13-Diphoq>hono-heptan-2^,4-tricaTfoonsäure
32 l-Phosphono-propan-l^-tricarbonsäure
33 2-Phosphono-butan-23,4-tricarbonsiure
is 34 3-Phosphonopentan-li,3-tncarbonsäure
35 3-Phosphono-hexan-1^3-tricarbonsäure
36 4-Phosphono-heptan-23,4-tricarbonsäure
37 2-Phosphooo-hexan-2,3,4-tricarbooiäure
38 4-Phosphono-nonan-4^,6-tricarboo&iure
39 2-Phosphooo-pentan-2,3,4-tricartKnsäure
40 3-Phosphono-hepCan-3,4,5-tricarbonsäure
41 l-Phosphono-2-methyl-propan-l^^-tricarboasäure
42 2-Pbosphono-3-äthyl-butan-23,4-tricarbonsäure
43 3-Phosphono-4-methyl-penUn-3,4,S-tricarbonsäure
44 4-Phosphono5-propyl-hexan-4,5,6-tricarbonsäure
45 2-Phosphono-3-methyl-hex*n-2,3,4-tricarbonsäurc
46 4-Phosphono-5-tnethyl-nonan-4,5,6-tricarbonsäure
47 l-Phosphono-2-methyl-pentan-l ,2,3-tricarbonsäure
48 2-Phosphono-3-methyI-pentan-2.3,4-tricarbonsäure
49 S-Phosphono^-äthyl-hepUtn-S^.S-tricarbonsäure
50 l.l-Diphosphono-propan^^-dicarbonsäure
51 2,2-Diphosphono-butan-3,4-dicarbonsäure
52 3,3-Diphosphono-pentan-4^-dicarbonsäure
53 3,3-Diphosphono-hexan-l^-dicarbonsäure
54 2,2-Diphosphono-pentan-3,4-dicarbonsäure
55 4,4-Diphosphono-heptan-2,3-dicart>onsäure
56 1,1 -Diphosphono-pentan^^-dicarbonsäure
57 3,3-Diphosphono-hepUn-4,5-dicarbonsäure
58 l,]-Diphosphono-2-methyl-propan-2,3-dicarbonsaure
59 2^-Diphosphono-3-methyl-butan-3,4-dicarbonsäure
60 2^-Diphosphono-3-methyt-pentan-3,4-dicarbonsäure
61 3,3-Diphosphono-4-äthyl-heptan-4,5-dicarbonsäure
62 2,2-Diphosphon»3-propyl-heptan-3,4-dicarbonsäure
63 1 -Phosphono-buUn^^^-tricarbonsäure
64 l-Phosphono-pentan-2,3,4-tricarbonsäure
65 l-Phosphono-S-methyl-pentan^^^-tricarbonsäure
66 l-Phosphono-S-methyl-heptan^.S^-tricarbonsäure
67 l-Phosphono-S-propyl-hexan^^^-tricarbonsäure
68 l-Phosphono-3-melhyl-butan-2,3,4-tricarbonsäure
69 l-PhosBhooo-3-propyl-buUn-2^,4-tricarbonsäure
l-Phosphonoäthan-i^-dicarbonsäure läßt sich durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Diäthylphosphit
in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließende s^ure Verseifung des Esters herstellen. 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure
kann in ähnlicher Weise erhalten werden, wobei jedoch vor (Her Verseifung noch eine
Umsetzung mit Methylchlorid erfolgt.
l-Phosphonopropan-l^-tricarbonsäure kann hergestellt werden durch Umsetzung von Maleinsäureester
mit Phosphonoessigsäureester in Gegenwart von Alkoholat und anschließende Verseifung des erhaltenen
Esters. Die Herstellung von l-Phosphonobutan^^-tricarbonsäure kann erfolgen durch Umsetzung von
Dimethylphosphit mit l-Buten-2,3,4-tricarbonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließender
Verseifung des angefallenen Esters zu der gewünschten Säure.
Durch Umsetzung von Methandiphosphonsäurealkylester mit Maleinsaurealkyle sier in Gegenwart von
Natriumalkoholat wird ein Ester erhalten, der durch saure Hydrolyse in l.l-Diphosphoriopropan^-dicarbonsäure
überführt wird.
2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure kann erhalten werden durch Umsetzung von a-Diäthylphosphono-
2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure kann erhalten werden durch Umsetzung von a-Diäthylphosphono-
propionsäure-methylester mit Maleinsäurediäthylester in Gegenwart von Alkoholat und anschließender Verseifung
des erhaltenen Esters.
Die Herstellung von 2,2-Diphosphonobutan-3,4-dicarbonsäure erfolgt durch Umsetzung von Maleinsäureester
mit Ätrum-l.l-diphosphonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließender saurer Verseifung
des erhaltenen Produktes.
Die weiteren Phosphonoalkanpolycarbonsäuren erhält man nach analoger Methode, wobei insbesondere
anstelle von Maleinsäureester Citraconsäureester verwendet wird.
Die Herstellung der entsprechenden wasserlöslichen Salze kann durch vollständige oder teilweise Neutralisation
der Säuren mit anorganischen Basen wie NaOH, KOH, NH4OH oder Alkanolaminen sowie auch mit Alkalicarbonaten
erfolgen.
Die Dosierung der verwendeten Phosphonoalkanpolycarbonsäuren oder deren wasserlösliche Salze ist variabel
und ist abhängig von der Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung.
Sie liegt im allgemeinen zwischen 0,05-500 mg pro kg Körpergewicht. Die bevorzugte Dosierung
beträgt 1 -50 mg pro kg Körpergewicht. Sie kann mehrmals täglich verabreicht werden, bevorzugt in oraler
Applikation. Der bevorzugte Dosisbereich für die oraie Applikation beträgt i - i0 mg pro kg Körpergewicht bei
maximal 4 mal täglicher Verabreichung. Bei der Behandlung von Tieren können die Verbindungen auch gegebenenfalls
dem Futter beigemengt werden. Die Wirkung der beanspruchten Verbindungen und deren Salze beruht
vermutlich auf einer Wechselwirkung der Verbindungen mit der Kristalloberfläche des Calciumphosphats.
Die mit den neuen pharmazeutischen Präparaten erzielbaren Effekte lassen sich durch die nachstehenden
Beispiele zeigen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Phosphonoalkanpolycarbonsäuren zur Verhinderung von anomalen
Kalkablagerungen läßt sich in vitro demonstrieren durch die Verzögerung der Kristallisation von Apatit. 2s
Übersättigte Lösungen von Ca2+- und HPO4 "-Ionen sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei der Zugabe
von Apatit-Keimen nach 5 Ca2+ + 3 HPO2T + H2O - Ca5(PO4)3OH + 4 H+ unter Freisetzung von Protonen. Die
Reaktion läßt sich durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.
400 ml einer 0,0008 molaren KHPO4-Lösung werden mit 45 ml einer 0,012 molaren CaCl2-Lösung versetzt
und die klare Lösung mit KOH auf pH 7,4 eingestellt, nachdem sie auf 35°C temperiert wurde. Nach 30 Min.,
während derer sich der pH nicht ändert, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml H2O zugesetzt.
Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.
Behandelt man den Apatit vor der Zugabe zur übersättigten Lösung etwa 6 Std. mit geringen Mengen der
Phosphonverbindungen in Form annähernd neutralen Salze, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation
statt. Die Verringerung der Kristallisation liegt nach 4 Std. bei Werten zwischen 80 und 95%. Auch nach langerer
Zeit liegen die Werte noch erheblich unter denen des Versuchs ohne Zugabe von Inhibitoren.
Die Wirksamkeit der Phosphonoalkanpolycarbonsäuren läßt sich auch in vivo leicht bei Ratten demonstrieren.
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D3 eine starke Verkalkung in der
Aorta und in den Nieren von Ratten hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150-200 g werden
in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und
Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine zweite Gruppe
der Tiere erhält vom 3. bis zum 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D3 pro kg Körpergewicht durch eine Schlauchsonde.
Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom 3. bis 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D3 und zusätzlich parenteral
oder oral 10 mg pro kg Körpergewicht einer der beanspruchten Phosphonsäuren vom 1. bis 10. Tag. Nach
10 Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch
bestimmt. Die erfindungsgemäß verwendeten Phosphonoalkanpolycarbonsäuren oder deren so
physiologisch unbedenklichen Saize reduzieren die Vnamin-Ds-induzicrtc Verkalkung der Aöften und Nieren
erheblich.
Charakteristisch sind die in der nachstehenden Tabelle 2 angegebenen Zahlenwerte. Diese wurden nach der
oben beschriebenen Testmethode unter parenteraler Verabreichung von l-Phosphonopropan-l^-dicarbonsäure
in physiologischer Lösung erhalten. Die eingesetzte Menge an Phosphonoalkanpolycarbonsäure betrug
40 mg/kg pro Tag. In der Tabelle 2 sind in der Spalte 3 die gefundenen Ergebnisse angegeben und verglichen mit
den Werten, die bei unbehandelten Ratten (Spalte 1) und bei ausschließlich mit Vitamin D3 behandelten Ratten
(Spalte 2) gefunden wurden.
CaO-Gehalt der Ratten-Aorten bzw. -Nieren
(ppm. bezogen auf Trockengewicht)
(ppm. bezogen auf Trockengewicht)
Aorten Nieren
580 ±40 420 ± 70
24 100 ± 8 500 960 ± 160
950 ± 70 520 ±90
1 - Kontrolle unbehandelte Ratten
2 = Vitamin D3 behandelte Ratten
3 » Vitamin +1-Phosphonopropan-1,2-dicarbonsäure behan
delte Ratten
100 mg
Phosphonoalkanpolycarbonsäure in Form des annähernd neutralen Natriumsalzes
Lactose Stärke
100 mg 40 mg 3 mg
Phosphonoalkanpolycarbonsäure in Form des annähernd neutralen Kaliumsalzes
Stärke Natriumlaurylsulfat
100 mg 1 mg
Es wurde die Inhibierung überprüft, die mit 1-Hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure einerseits und der erfindungsgemäß
zu verwendenden 1-Phosphonopropan-1,2-dicarbonsäure (PPD) andererseits erhalten wurde. Der
Vergleich wurde anhand der Inhibierung der durch Vitamin D3 induzierten Verkalkung von Ratten-Aorten
durchgeführt. Die Durchführung der Versuche erfolgte analog den Angaben von Beispiel 2 der vorliegenden
Anmeldung. Die den Ratten verabreichte Tagesdosis an Phosphonsäure war in etwa gleich. Die Dosierung von
Vitamin D3 pro kg Körpergewicht und Tag betrug 75000 Einheiten (I. U.). Die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle 3 angeführt.
Hieraus ist ersichtlich, daß die Wirksamkeit der eingesetzten erfindungsgemäßen Substanz PPD hinsichtlich
der Inhibierung der Verkalkung von Ratten-Aorten bei vergleichbarer Dosierung wesentlich besser zu beurteilen
ist, als diejenige der als Vergleichssubstanz verwendeten HEDP (l-Hydroxyethan-l,l-diphosphonsäure).
- l-Ptaosphonopropan-l^-dicarbonsäure (PPD)
- 1-Hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure (HEDP)
unbehandelte Ratte behandelte RaUe behandelte Ratte
PPD 0,18 mmol/kg HEDP 0,16 mmol/kg
580 ±40
578 ±81
24 100 ±850
68 901
±70 000
950 ±70
45 541 ±45 700
96
34,2
Claims (1)
- Patentanspruch:Pharmazeutische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen, dadurchgekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonoalkanpolycarbonsäuren der fols genden FormelH R1R-C C-R2 (I)I iCO2H CO2H
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