DE3439805C2 - Verwendung von Argininaspartat zur Behandlung der Hypotrophie - Google Patents
Verwendung von Argininaspartat zur Behandlung der HypotrophieInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Argininaspartat
zur Behandlung der Hypotrophie, insbesondere von Wachstumsstörungen
des Menschen, insbesondere Kindern bzw. Heranwachsenden.
Derartige Störungen beruhen auf einem sekretorischen
Teildefizit an Wachstumshormonen.
Argininaspartat ist aus den französischen Arzneimittelpatenten
1625 M und 106 CAM vom 15. September 1961 und
21. Dezember 1964 bekannt. Die Verbindung ist ein Salz,
das bei der Reaktion äquimolekularer Mengen Asparaginsäure
und L-Arginin gebildet wird,
In den vorgekannten Patentschriften werden auch die physiologischen
Effekte und eine mutmaßliche wirkungsweise der
Verbindung beschrieben, wodurch sie therapeutisch bei den
folgenden Indikationen eingesetzt werden kann:
- - hyperammoniämische Zustände,
- - psychische und physische Asthenie und
- - Zustände der Aktivitätsinvolution und der Senilität.
Bisher konnten Änderungen der durch die Verabreichung von
Argininsalzen induzierten Hormonspiegel nur bei intravenöser
Applikation erreicht werden, wobei die erhaltenen Ergebnisse
nicht konstant waren. Außerdem gibt es nur wenige Informationen
über die Wirkungen einer chronischen Verabreichung von Arginin
und seine Wirkung auf die Sekretion von Wachstumshormonen.
Es wurde jetzt gefunden, daß Argininaspartat bei einer Verabreichung
auf oralem Wege und nach sehr genauen Verordnungsregeln
in signifikanter Weise die Wachstumsgeschwindigkeit
von Kindern und retardierten Jugendlichen vergrößert.
Die Behandlung betrifft im wesentlichen Kinder und Jugendliche
mit den folgenden Symptomen:
- - eine Verzögerung der Statur unterhalb von -2,5,
- - eine Verzögerung der Knochenreifung (Knochenalter unterhalb oder gleich dem Staturalter),
- - eine Verlangsamung der Wachstumsgeschwindigkeit (Wachstumsgeschwindigkeit kleiner als 4 cm/Jahr),
- - maximale STH-Spitzen zwischen 5 und 10 ng/ml, die bei zwei Tests der pharmakologischen Stimulierung, "Insulin-Arginin" und "Glucagon-Propanol", erhalten werden.
Die orale Verabreichung von unterschiedlichen Einmaldosierungen
von Argininaspartat an Sprague-Dawley-Ratten oder an
Swiss-Mäuse zeigt, daß die letalen Dosen bei 50% (DL 50)
bei dem einen oder anderen der Versuchstiere oberhalb von
20 g/kg Körpergewicht liegen.
Bei intraperitonealer Verabreichung liegt die DL 50 bei der
Ratte und der Maus jeweils bei:
Tier | |
DL 50 (g/kg) (95% Zuverlässigkeitsgrenze) | |
Maus|9.637 (9.381-9.90) | |
Ratte | 8.530 (8.178-8.896) |
Die Untersuchung der subakuten Toxizität erfolgte bei oraler
Verabreichung bei der Ratte mit täglichen Dosen von 1, 2, 5 und
5 g/kg in einem Zeitraum von 4 Wochen. Es wurde keinerlei
Störung der biochemischen oder hämatologischen Bilanz beobachtet.
Die anatomopathologische Prüfung der Hauptorgane
zeigte keinerlei Läsionen toxischen Ursprungs.
Die Untersuchung der chronischen Toxizität erfolgte beim
Beagle-Hund. Die Verabreichung von Argininaspartat erfolgte
auf oralem Wege mit täglichen Dosen von 1, 5 und 10 g/kg in
einem Zeitraum von 6 Monaten. Argininaspartat, verabreicht
mit einer Dosis von 10 g/kg, verursachte den Tod von zwei
Tieren innerhalb einiger Wochen. Diese Dosis wurde auf
7,5 g/kg/Tag verringert. Nach dieser Änderung wurde noch
ein Todesfall registriert. Bei zwei starken Dosierungen
wurde eine Nettoverstärkung einer Diarrhöehäufigkeit und
ein signifikanter Pytalismus beobachtet. Es wurden keine
biologischen Störungen und keine anatomopathologischen
Läsionen registriert; lediglich bei starken Dosierungen
wurde eine leichte Tendenz zur Hyperglykämie gefunden. Ein
Reversibilitätsnachweis zeigte, daß die klinischen und biologischen
Symptome verschwinden, wenn die Behandlung eingestellt
wird; dabei zeigt sich kein Anzeichen für eine
differierende Toxizität. Für einen Zeitraum von 6 Monaten
beträgt die Unschädlichkeitsgrenze beim Beagle-Hund zwischen
1 und 5 g/kg/Tag.
Argininaspartat, verabreicht an männliche Wistar-EOPS-Ratten
mit einer Dosis von 100 mg/kg, oral, führt zu signifikanten
Verringerungen des Plasmaspiegels des Wachstumshormons. Wenn
der normale Spiegel 104,8 ng/ml beträgt, geht er somit auf
66,9, 59,2 und 44,6 ng/ml zurück, und zwar 45, 60 und 75 Minuten
nach der Verabreichung von Argininaspartat. Der Wachstumshormonspiegel
nach Ablauf von 75 Minuten beträgt nur
noch 42,6+ des Normalspiegels. Die Ratte ebenso wie alle
Nagetiere reagiert somit umgekehrt zu dem Menschen; diese
signnifikante Verringerung des Wachstumshormons entspricht
der Zunahme des Spiegels dieses Hormons, welche beim Menschen
beobachtet wird.
Die in vivo bei der Ratte erhaltenen Ergebnisse wurden durch
eine Untersuchung der direkten Wirkung des Argininaspartats
auf GH₃-Hypophysenadenomzellen von Ratten getestet. Man beobachtet
auch dort eine Inhibierung der Wachstumshormonausschüttung
unter der Einwirkung des Argininaspartats (vgl.
Tabelle 1).
In einem anderen Wachstumsmodell ohne Einbeziehung von STH
konnte gezeigt werden, daß die Asparaginsäure zu einer
signifikanten Verstärkung des Einbaus von ³⁵S in das Knorpelgewebe
von Hühnerembryonen führt; das Arginin führt dagegen
bei diesem Modell zu einer nicht-signifikanten Verstärkung
(vgl. Tabelle 2).
Der anabolisierende Effekt konnte bei einer Untersuchung
der Entwicklung der Gewichtskurven von alten Ratten mit
einem Gewicht von mindestens 450 g bestätigt werden; bei
diesen Ratten ergab die Verabreichung von 250 mg/kg/Tag
Argininaspartat in einem Zeitraum von 30 Tagen eine signifikante
Vergrößerung des Körpergewichts in bezug auf das
Gewicht von Vergleichstieren, die ein physiologisches
Serum erhielten.
Eine pharmakokinetische Studie bei oraler und intravenöser
Verabreichung einer Dosis von 0,1 mMol/Tier bei der Ratte
bewies eine sehr signifikante Zunahme der zwei freien Aminosäuren
im Plasma im Hirn, in der Leber und den Gonaden.
Die orale Verabreichung von Argininaspartat bei einer Einzeldosis
von 250 mg/kg an fünf Männer und sieben Frauen, jeweils
freiwillig und gesund, bewirkt signifikante Änderungen der
Ausschüttung von STH, Insulin und Glukagon. Demgegenüber führt
die Verabreichung unter den gleichen Versuchsbedingungen von
9°/00 NaCl zu keiner hormonellen Veränderung.
Bei Absorption von Argininaspartat erhöht sich der Blutspiegel
von STH ungefähr innerhalb der folgenden 150-180 Minuten;
diese Erhöhung ist bei Frauen ausgeprägter.
Das gleiche trifft für die Ausschüttung von Insulin und
Glukagon zu, die sich unabhängig von dem Ausgangsniveau
verstärken, jedoch mit größerer Schnelligkeit (beginnend
mit 15 Minuten für das Insulin und mit 30-60 Minuten für
das Glukagon).
Bei oraler Verabreichung, selbst bei niedrigen Dosen, bewirkt
Argininaspartat somit eine Ausschüttung von STH, Insulin
und Glukagon, wie dies auch mit einer intravenösen Perfusion
von Arginin erreichbar ist. Der Einfluß des Geschlechts
zeigt sich erneut, wobei Östrogene eine begünstigende Rolle
spielen.
Die Einzeldosis von 250 mg/kg für den Menschen wurde
wegen der zuvor im Tierversuch verabreichten Dosen ausgewählt.
Es zeigte sich anschließend, daß die therapeutische
Wirkung für die Manifestierung höhere Dosierungen
erfordert, und zwar in der Größenordnung von 500 mg/kg;
dies steht in Übereinstimmung mit den üblicherweise eingesetzten
Arginindosierungen bei der Ermittlung der Ausschüttung
des STH von der Hypophyse.
Diese Ergebnisse beziehen sich auf zehn Kinder mit einer
Wachstumsverzögerung infolge eines partiellen Somatotropindefizits,
und die die Gesamtheit der oben definierten Kriterien
erfüllen.
Diese zehn Kinder erhielten während drei Monaten täglich
eine einzige Dosis von Argininaspartat in der Größenordnung
von 500 mg/kg, und zwar abends beim Zubettgehen.
Die klinische Prüfung besteht darin,
- - die Wachstumsgeschwindigkeit (W.G.) in Zentimetern (drei Monate vor der Behandlung und nach drei Monaten Behandlung mit der Verbindung) zu ermitteln und
- - das Knochenalter während der gleichen Zeiträume zu ermitteln.
Die biologische Überwachung besteht darin, daß der physiologische
Peak des STH während des Schlafes vor und nach
der Behandlung bestimmt wird.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Es zeigt sich somit, daß Argininaspartat bei oraler Verabreichung
in der Lage ist, hormonelle Ausschüttungen zu stimulieren,
z. B. von STH und von Insulin, und zwar bei solchen
Patienten, die ein partielles Defizit aufweisen. Damit werden
die Wirkungen dieser Hormone auf den allgemeinen Metabolismus
des Organismus und auf verschiedene physiologische
Funktionen, z. B. das Wachstum, normalisiert.
Die Erfindung gestattet somit Langzeitbehandlungen, die bei
venöser Verabreichung nicht möglich wären, für anabolisierende
Zwecke zu entwerfen. Sie ist auch für Kinder geeignet, die
unter Wachstumsverzögerungen infolge eines partiellen STH-Defizits
leiden, ebenso auch bei hypotrophen Zuständen unabhängig
vom Alter und der Ursache, d. h. bei sämtlichen Syndromen,
bei denen es erforderlich ist, den Proteinanabolismus wiederzubeleben.
Die wirksame Dosis des Argininaspartats liegt in der Größenordnung
von 500 mg/kg bei täglichen Einzeldosierungen innerhalb
eines Zeitraums von drei Monaten. Die Absorption der Verbindung
erfolgt vorzugsweise zur Zeit des Zubettgehens und zeitlich
gesehen möglichst lange nach dem Abendessen.
- 1. Trinkampullen:
Argininaspartat 5 g;
Exzipienten: p-Hydroxymethylbenzoat, p-Hydroxypropylbenzoat, Natriumsaccharinat, Aromastoffe;
Wasser auf 10 ml. - 2. Brausegranulat:
Argininaspartat 5 g;
Exzipienten: Zitronensäure, Natriumbicarbonat, Riboflavin, Polyvidon, Aromastoffe, Natriumsaccharinat;
für 1 Beutel.
Claims (1)
- Verwendung von Argininaspartat zur Behandlung der Hypotrophie, insbesondere von Wachstumsstörungen des Menschen, insbesondere Kindern bzw. Heranwachsenden.
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