DE60113537T2 - Methode zur verabreichung von biphosphonaten - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Bisphosphonate, insbesondere die pharmazeutische Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung von Zuständen krankhaft erhöhten Knochenverlusts, wie z.B. Osteoporose.
  • Bisphosphonate werden verbreitet zur Hemmung der Osteoklastenaktivität in einer Vielzahl an sowohl benignen als auch malignen Erkrankungen verwendet, bei denen die Knochenresorption erhöht ist. Daher wurden Bisphosphonate kürzlich für eine Langzeittherapie von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) verfügbar. Diese Pyrophosphatanaloga verringern nicht nur das Auftreten von Skelett-bedingten Ereignissen, sondern sorgen beim Patienten für einen klinischen Nutzen und verbessern die Überlebensrate. Bisphosphonate sind zur Verhinderung der Knochenresorption in vivo fähig, wobei die therapeutische Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Paget's Erkrankung des Knochens, der Tumor-induzierten Hyperkalzämie und neuerdings der Knochenmetastase und dem Multiplen Myelom (MM) gezeigt wurde (zur Übersicht siehe H. Fleisch, 1997, Bisphosphonates clinical, In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Herausgeber: The Panthenon Publishing Group, New York/London, Seiten 68–163). Die Mechanismen, durch die Bisphosphonate die Knochenresorption hemmen, sind immer noch wenig verstanden und scheinen in Abhängigkeit der untersuchten Bisphosphonate zu variieren. Es wurde gezeigt, dass Bisphosphonate stark an die Hydroxyapatitkristalle des Knochens binden, um den Verlust und die Resorption des Knochens zu verringern, um die Spiegel an Hydroxyprolin oder alkalischer Phosphatase im Blut zu verringern und zusätzlich sowohl die Aktivierung als auch die Aktivität von Osteoklasten zu hemmen.
  • Außerdem wurden Bisphosphonate vorgeschlagen für die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose. Daher wurde z.B., wie in der US 4 812 304 (Procter & Gamble) beschrieben, ein Verfahren vorgeschlagen zur Behandlung von oder Vorbeugung vor Osteoporose bei Menschen, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer Knochenzellen aktivierenden Verbindung und eines eine Knochenresorption hemmenden Polyphosphonats an einen Patienten, der unter Osteoporose leidet oder ein solches Risiko hat gemäß einer Kur, die besteht aus ein oder mehreren Zyklen, wobei jeder Zyklus besteht aus: (a) einem knochenaktivierenden Zeitraum von etwa einem Tag bis etwa fünf Tage währenddessen eine Knochenzellen aktivierende Menge einer Knochenzellen aktivierenden Verbindung dem Patienten verabreicht wird; gefolgt von (b) einem eine Knochenresorption hemmenden Zeitraum von etwa 10 Tagen bis etwa 20 Tagen, währenddessen Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon täglich dem Patienten verabreicht wird in einer Menge von etwa 0,25 mgP/kg/Tag bis etwa 3,3 mgP/kg/Tag, gefolgt von (c) einem Rest- oder Ruhezeitraum von etwa 70 Tagen bis etwa 180 Tagen, währenddessen der Patient weder eine Knochenzellen aktivierende Verbindung noch ein eine Knochenresorption hemmendes Polyphosphonat erhält.
  • Auch die US 4 761 406 (Procter & Gamble) schlägt z.B. ein Verfahren vor zur Behandlung von Osteoporose bei Menschen oder niederen Lebewesen, die unter Osteoporose leiden oder ein solches Risiko tragen, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer wirksamen Menge eines eine Knochenresorption hemmenden Polyphosphonats an den Menschen oder das niedere Lebewesen gemäß dem folgenden Zeitschema: (a) ein Zeitraum von etwa einem Tag bis etwa 90 Tagen, währenddessen das eine Knochenresorption hemmende Polyphosphonat täglich verabreicht wird in einer begrenzten Menge, gefolgt von (b) einem Rest- oder Ruhezeitraum von etwa 50 Tagen bis etwa 120 Tagen und (c) Wiederholen von (a) und (b) zwei oder mehrere Male, wobei sich eine Nettozunahme in der Knochenmasse von dem Menschen oder Lebewesen ergibt.
  • Wir fanden nun überraschend, dass Bisphosphonate, insbesondere potentere oder potenziell wirksamere Stickstoff enthaltende Bisphosphonate verwendet werden können für eine verlängerte Hemmung oder Inhibierung einer Knochenresorption bei Zuständen krankhaft erhöhten Knochenverlusts durch intermittierende Verabreichung, wobei die Zeiträume zwischen Bisphosphonat-Verabreichungen länger sind, als sie zuvor als geeignet in Betracht gezogen wurden, um eine zufriedenstellende Behandlung zu erreichen. Insbesondere und entgegen der Erwartung wurde gefunden, dass zufriedenstellende Behandlungsergebnisse erreicht werden können, selbst wenn die Dosierungszeiträume in großem Maße den natürlichen Knochenumbauzyklus überschreiten.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung bereit von 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure (Zoledronsäure) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines beliebigen Hydrats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Zuständen krankhaft erhöhten Knochenverlusts, bei welcher die 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon intermittierend oder periodisch verabreicht wird und bei welcher der Zeitraum zwischen Verabreichungen mindestens etwa 6 Monate beträgt.
  • Zustände von krankhaft erhöhtem Knochenverlust, die behandelt werden können gemäß der vorliegenden Erfindung schließen ein: die Behandlung von postmenopausaler Osteoporose, z.B. um das Risiko von osteoporotischen Frakturen zu reduzieren; eine Vorbeugung vor oder Vermeidung von postmenopausaler Osteoporose, z.B. eine Vorbeugung vor oder Vermeidung von postmenopausalem Knochenverlust; eine Behandlung von oder Vorbeugung vor männlicher Osteoporose; eine Behandlung von oder Vorbeugung vor durch Corticosteroid induzierter Osteoporose und anderen Formen von Knochenverlust als Folge von oder Nebenwirkung einer Medikation, z.B. Diphenylhydantoin, Thyroidhormonersatztherapie; Behandlung von oder Vorbeugung von Knochenverlust, der in Verbindung steht mit einer Immobilisation und einem Flug im Weltall; eine Behandlung von oder Vorbeugung vor Knochenverlust, der in Verbindung steht mit rheumatoider Arthritis, Osteogenese imperfecta, Hyperthyrodismus, Anorexia nervosa, Organtransplantation, Gelenkprothesenlockerung und anderen medizinischen Zuständen. Z.B. können solche anderen medizinischen Zustände einschließen eine Behandlung von oder Vorbeugung vor periartikulären Knochenerosionen bei rheumatoider Arthritis; eine Behandlung von Osteoarthritis, z.B. Vorbeugung vor/Behandlung von subchondraler Osteosklerose, subchondraler Knochenzysten, Osteophytenbildung und von osteoarthritischem Schmerz, z.B. durch Verringerung von intraossärem Druck; Behandlung von oder Vorbeugung vor Hyperkalzämie als Folge oder Nebenwirkung von exzessiver Knochenresorption als Folge oder Nebenwirkung von Hyperparathyroidismus, Thyrotoxikose, Sarkoidose oder Hypervitaminose D.
  • Daher beziehen sich in der vorliegenden Beschreibung die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" sowohl auf die prophylaktische als auch präventive Behandlung wie auch auf die heilende oder Krankheits-modifizierende Behandlung, einschließlich der Behandlung von Patienten, die einem Risiko ausgesetzt sind, die Krankheit zu erwerben oder im Verdacht stehen, die Krankheit erworben zu haben, wie auch Patienten, die krank sind oder eine Diagnose erhalten haben, dass sie an einer Erkrankung oder einem medizinischen Zustand leiden. Insbesondere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung können verwendet werden für die prophylaktische Behandlung von Osteoporose und ähnlichen Erkrankungen. Daher kann z.B. Zoledronsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon an Individuen mit einem Risiko der Entwicklung von Osteoporose verabreicht werden auf einer regelmäßigen Basis bei Dosierungsintervallen von mindestens etwa 6 Monaten, z.B. kann Zoledronsäure routinemäßig verabreicht werden an postmenopausale Frauen bei Dosierungszeiträumen von einmal in sechs Monaten oder weniger häufig, z.B. jährlich.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt das Dosierungsintervall oder der Dosierungszeitraum der Zoledronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines beliebigen Hydrats davon mindestens etwa 6 Monate, z.B. einmal alle 180 Tage oder weniger häufig, geeigneterweise einmal im Jahr oder in einem beliebigen Zeitraum dazwischen, z.B. einmal alle sieben, acht, neun, zehn oder elf Monate. Dosierungszeiträume, die größer sind als einmal pro Jahr, können verwendet werden, z.B. etwa einmal alle 18 Monate oder etwa einmal alle zwei Jahre, oder sogar weniger häufig, z.B. eine Häufigkeit von bis zu etwa einmal alle drei Jahre oder weniger oft.
  • Das am meisten bevorzugte N-Bisphosphonat zur Verwendung bei der Erfindung ist 2-(Imidazol-1-yl)-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure (Zoledronsäure) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind vorzugsweise Salze mit Basen, geeigneterweise Metallsalze, die abgeleitet sind aus den Gruppen Ia, Ib, IIa und IIb des Periodensystems der Elemente, die Alkalimetallsalze einschließen, z.B. Kalium- und insbesondere Natriumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Calcium- oder Magnesiumsalze, und auch Ammoniumsalze mit Ammoniak oder organischen Aminen.
  • Besonders bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind solche, bei denen ein, zwei, drei oder vier, insbesondere ein oder zwei, der saueren Wasserstoffe der Zoledronsäure ersetzt sind durch ein pharmazeutisch annehmbares Kation, insbesondere Natrium, Kalium oder Ammonium, ganz besonders Natrium.
  • Eine sehr bevorzugte Gruppe von pharmazeutisch annehmbaren Salzen ist gekennzeichnet dadurch, dass sie einen sauren Wasserstoff und ein pharmazeutisch annehmbares Kation, insbesondere Natrium, in jeder der Phosphonsäuregruppen aufweist.
  • Die Zoledronsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat, Derivate, die speziell oben genannt sind, sind aus der Literatur bekannt. Dies schließt ihre Herstellung ein. 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure wird hergestellt wie z.B. in dem US Patent US 4 939 130 beschrieben.
  • Zoledronsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon (im Folgenden als die Mittel der Erfindung bezeichnet) können verwendet werden in der Form eines Isomers oder eines Gemischs von Isomeren, wo es geeignet oder zweckdienlich ist, typischerweise als optische Isomere, wie Enantiomere oder Diastereoisomere oder geometrische Isomere, typischerweise cis-trans Isomere. Die optischen Isomere werden in der Form der reinen Antipoden und/oder als Racemate erhalten.
  • Die Mittel der Erfindung können auch verwendet werden in Form ihrer Hydrate oder sie schließen andere Lösemittel ein, die zu ihrer Kristallisation verwendet werden.
  • Die Mittel der Erfindung werden vorzugsweise verwendet in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge enthalten eines wirksamen Inhaltsstoffs, gegebenenfalls zusammen mit oder in Beimischung mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die geeignet sind zur Verabreichung.
  • Die Mittel der Efindung können allein verabreicht werden oder in Kombination mit anderen knochenwirksamen Arzneimitteln, entweder in fixen Kombinationen oder getrennt sowohl physikalisch als auch in der Zeit, einschließlich von Hormonen, wie einem Steroidhormon, z.B. ein Östrogen; ein Teilöstrogenagonist oder eine Östrogen-Gestagen-Kombination; ein Calcitonin oder ein Analogon oder Derivat davon, z.B. Lachs-, Aal- oder humanes Caclitoninparathyroidhormon oder Analoga davon, z.B. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 oder PTS 893; ein SERM (selektiver Östrogenrezeptormodulator (Selective Estrogen Receptor-Modulator)), z.B. Raloxifen, Lasofoxifen, TSE-424, FC1271, Tibolon (Livial®); Vitamin D oder ein Analogon. Solche zusätzlichen knochenwirksamen Arzneimittel können häufiger verabreicht werden als das Zoledronat.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. Zusammensetzungen für eine enterale, wie orale, rektale, Aerosolinhalierung oder nasale Verabreichung, Zusammensetzungen für eine parenterale, wie intravenöse oder subkutane Verabreichung, oder Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung (z.B. passiv oder iontophoretisch) sein.
  • Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen angepasst für die orale oder parenterale (insbesondere intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder transdermale) Verabreichung. Intravenöse und orale, zuallererst die intravenöse Verabreichung wird als von besonderer Wichtigkeit erachtet. Vorzugsweise liegt der wirksame Inhaltsstoff Zoledronat in der Form einer parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen, Form vor.
  • Der besondere Weg oder Modus der Verabreichung und die Dosierung können ausgewählt werden von dem behandelnden Arzt, der die Besonderheiten des Patienten in Betracht zieht, insbesondere Alter, Gewicht, Lebensstil, Aktivitätsgrad, hormoneller Status (z.B. post-menopausal) und Knochenmineraldichte, soweit erforderlich.
  • Die Dosierung der Mittel der Erfindung kann abhängig sein von verschiedenen Faktoren, wie Wirksamkeit oder Effektivität und Dauer der Wirkung des wirksamen Inhaltsstoffs oder Wirkstoff, z.B. einschließlich der relativen Potenz des verwendeten Bisphosphonats, Modus der Verabreichung, der warmblütigen Spezies und/oder dem Geschlecht, Alter, Gewicht und dem individuellen Zustand des warmblütigen Lebewesens.
  • Normalerweise ist die Dosierung so, dass eine Einzeldosis der Zoledronsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines beliebigen Hydrats davon als wirksamer Inhaltsstoff von 0,005 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,01 bis 10 mg/kg, an ein warmblütiges Lebewesen, das etwa 75 kg wiegt, verabreicht wird.
  • "mg/kg" bedeutet mg Arzneimittel pro kg Körpergewicht des Säugers, einschließlich eines Menschen, der behandelt wird.
  • Die oben genannte Dosis wird typischerweise intermittierend verabreicht, innerhalb eines Zeitraums von mindestens sechs Monaten zwischen den Dosen. Der Zeitraum zwischen den Zoledronatverabreichungen kann länger sein, z.B. üblicherweise einmal pro Jahr, einmal in 18 Monaten oder einmal alle zwei Jahre oder noch länger, oder ein beliebiger Zeitraum dazwischen.
  • Formulierungen in Einheitsdosierungsform enthalten vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 90 %, und Formulierungen, die nicht in Einzeldosierungsform vorliegen, enthalten vorzugsweise etwa 0,1 % bis etwa 20 % des Wirkstoffs. Einzelne Einheitsdosierungsformen, wie Infusionslösungsampullen oder ein Feststoff zur Herstellung von Infusionslösungsdosen, Kapseln, Tabletten oder Dragees enthalten beispielsweise etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs. Es wird verstanden werden, dass die tatsächliche Einheitsdosis, die verwendet wird, abhängen wird von der Potenz oder Wirksamkeit der Zoledronsäure, des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder des Hydrats davon, dem Dosierungszeitraum und dem Weg oder der Route der Verabreichung unter anderen Dingen. Daher ist die Größe der Einheitsdosis typischerweise geringer für potentere oder wirksamere Bisphosphonate und größer, je länger der Dosierungszeitraum ist. Zum Beispiel kann für Zoledronsäure ein Einheitsdosis von etwa 1 bis etwa 10 mg verwendet werden für eine parenterale, z.B. intravenöse, Verabreichung. Eine Einheitsdosis von etwa 1 bis etwa 5 mg kann parenteral verwendet werden für eine Dosierung einmal alle sechs Monate; während eine Dosis von etwa 2 bis etwa 10 mg verwendet werden kann über einmal im Jahr bei einer parenteralen Dosierung.
  • Einheitsdosierungen können verabreicht werden als einzelne oder aufgeteilte Dosen, z.B. eine Dosis, in der die Einheitsdosis aufgeteilt ist in zwei oder mehr gleiche oder ungleiche Teile und in der die Teile dem Patienten gleichzeitig verabreicht werden, während überlappender Zeiträume oder getrennten Zeitpunkten. Wenn die Einheitsdosis verabreicht wird als eine geteilte Dosis zu getrennten Zeiträumen, kann der Zeitraum zwischen den getrennten Verabreichungen der geteilten Dosen Stunden betragen, z.B. eine Stunde bis zu etwa einen Monat (etwa 30 Tage). Gemäß der Erfindung ist der Zeitraum zwischen der Verabreichung des letzten Teils der aufgeteilten Dosis und der Verabreichung des ersten Teils der nächsten, folgenden aufgeteilten Dosis mindestens sechs Monate oder länger, z.B. etwa ein Jahr.
  • Daher kann z.B. eine 10 mg Einheitsdosis als gleiche 5 mg Teile verabreicht werden in einem Zeitraum von etwa 1 Woche bis etwa 1 Monat, z.B. etwa 2 Wochen, zwischen den Verabreichungen der zwei Teile. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann z.B. eine 5 mg Einheitsdosis verabreicht werden als zwei ungleiche Teile von 4 mg und 1 mg (oder 3 mg und 2 mg) über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen bis 1 bis 3 Wochen, z.B. etwa 1 Woche, zwischen der Verabreichung der Teile.
  • Pharmazeutische Zubereitungen zur enteralen und parenteralen Verabreichung sind beispielsweise die in Einheitsdosierungsformen, wie Dragees, Tabletten oder Kapseln und auch Ampullen. Diese werden auf eine Weise hergestellt, die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Konfektionier-, Löse- oder Lyophilisierverfahren. Beispielsweise können pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung daher durch Kombination des Wirkstoffs mit festen Trägern, falls zweckdienlich Granulierung eines erhaltenen Gemisches und Verarbeitung des Gemisches oder Granulats falls gewünscht oder erforderlich nach der Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
  • Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Zuckerarten, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosezubereitungen und auch Bindemittel, wie Stärkepasten, wobei beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke verwendet werden, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, falls gewünscht, Zerfallshilfsmittel, wie die oben erwähnten Stärkearten und auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz hiervon wie Natriumalginat. Hilfsstoffe sind speziell Fließregulatoren und Gleitmittel, beispielsweise Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure und Salze hiervon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol. Drageekerne können mit geeigneten Ummantelungen bereitgestellt werden, die gegenüber Magensäften resistent sein können, indem man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet, die wahlweise Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid oder Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen oder zur Herstellung von Ummantelungen, die gegenüber Magensäften resistent sind, Lösungen geeigneter Cellulosepräparationen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat enthalten. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Drageebeschichtungen gegeben werden, beispielsweise zur Identifizierung oder zur Anzeige der unterschiedlichen Dosierungen des Wirkstoffs.
  • Andere oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitungen sind trocken gefüllte Kapseln, die aus Gelatine bestehen, und auch weiche, verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher bestehen, wie Glycerin oder Sorbit. Die trocken gefüllten Kapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats enthalten, beispielsweise im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat und sofern notwendig Stabilisatoren. In Weichkapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise gelöst oder in geeigneten Flüssigkeiten suspendiert, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, zu denen auch Stabilisatoren zugegeben werden können.
  • Parenterale Formulierungen sind insbesondere injizierbare Flüssigkeiten, die auf verschiedene Arten wirksam sind, wie intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, intradermal, subkutan oder vorzugsweise intravenös. Solche Flüssigkeiten sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, die vor der Verwendung zubereitet werden können, beispielsweise aus lyophilisierten Zubereitungen oder Präparationen, die den Wirkstoff alleine oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten oder aus Lösungskonzentraten. Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer.
  • Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffs mit Träger. Vorteilhafte Träger umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösemittel, um den Durchgang durch die Haut des Patienten zu erleichtern. Charakteristischerweise liegen Transdermalvorrichtungen vor in Form einer Bandage, die umfasst eine Trägerschicht, ein Reservoir, das die Verbindung gegebenenfalls mit Trägern enthält, gegebenenfalls eine geschwindigkeitsbegrenzende Barriere zur Abgabe des Wirkstoffs auf die Haut des Patienten mit einer kontrollierten und vorbestimmten Rate über einen längeren Zeitraum und ein Mittel zur Sicherung der Vorrichtung auf der Haut.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die hierin oben beschriebene Erfindung.
  • In den folgenden Beispielen wird der Begriff "Wirkstoff' oder "wirksamer Inhaltsstoff" verstanden als ein Zoledronsäurederivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon, das oben als brauchbar gemäß der vorliegenden Erfindung genannt ist.
  • Beispiele
  • Beispiel 2: Monolithisches Transdermaladhäsivsystem, das als Wirkstoff beispielsweise 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)-ethan-1,1-diphosphonsäure enthält: Zusammensetzung:
    Polyisobutylen (PIB) 300 5,0 g
    (Oppanol B1, BASF)
    PIB 35000 3,0 g
    (Oppanol B10, BASF)
    PIB 1200000 9,0 g
    (Oppanol B100, BASF)
    Hydriertes Kohlenwasserstoffharz 43,0 g
    (Escorez 5320, Exxon)
    1-Dodecylazacycloheptan-2-on 20,0 g
    (Azone, Nelson Res., Irvine/CA)
    Wirkstoff 20,0 g
    Gesamt 100,0 g
  • Herstellung:
  • Die obigen Komponenten oder Bestandteile werden zusammen in 150 g einer Erdölfraktion 100-125 mit speziellem Siedepunkt durch Rollen auf einem Rollerbett gelöst. Diese Lösung wird auf einen Polyesterfilm (Hostaphan, Kalle) durch eine Verteilungsvorrichtung mittels eines 300 mm Streichmessers aufgetragen, was eine Beschichtung von etwa 75 g/m2 ergibt. Nach dem Trocknen (15 Minuten bei 60°C) wird ein mit Silicon behandelter Polyesterfilm (Dicke 75 mm, Laufenberg) als Trennschicht aufgetragen. Die fertigen Systeme werden in der gewünschten Form in Größen von 5 bis 30 cm2 mittels eines Stanzwerkzeugs ausgestanzt. Die fertigen Systeme werden einzeln in Taschen aus Aluminiumbedampftem Papier eingeschweißt.
  • Beispiel 3: Ein Gläschen, das 1,0 mg trockene, lyophilisierte 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure enthält (gemischte Natriumsalze hiervon). Nach der Verdünnung mit 1 ml Wasser wird eine Lösung (Konzentration 1 mg/ml) für eine i.v. Infusion erhalten. Zusammensetzung:
    Wirkstoff (freie Diphosphonsäure) 1,0 mg
    Mannit 46,0 mg
    Trinatriumcitrat × 2 H2O etwa 3,0 mg
    Wasser 1 ml
    Wasser zur Injektion 1 ml
  • Der Wirkstoff wird in 1 ml Wasser mit Trinatriumcitrat × 2 H2O bis pH 6,0 titriert. Dann wird Mannit zugegeben, und die Lösung wird lyophilisiert, und das Lyophilisat wird in ein Gläschen gefüllt.
  • Beispiel 4: Eine Wirkstoff enthaltende Ampulle, beispielsweise in Wasser gelöstes Dinatriumpamidronatpentahydrat. Die Lösung (Konzentration 3 mg/ml) ist nach der Verdünnung zur i.v. Infusion geeignet. Zusammensetzung:
    Wirkstoff 19,73 mg
    (entspricht 5,0 mg wasserfreiem Wirkstoff)
    Mannit 250 mg
    Wasser zur Injektion 5 ml
  • Beispiel 5: Behandlung von Patienten
  • "Ein multinationaler zufallsdoppelblinder placebokontrollierter Parallelgruppen-, Dosisbereichs-, Sicherheits- und Wirksamkeitstest mit intravenösen Bolusinjektionen von Zoledronat bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose"
  • Dies war eine Zwölfmonatsuntersuchung um eine Dosis und Dosiskur von iv Zoledronsäure bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose zu finden. Dreihunderteinundfünfzig Patienten wurden zufällig ausgewählt für sechs Untersuchungsarme. Patienten, die kürzlich knochenwirksamen Arzneimitteln ausgesetzt wurden, z.B. Bisphosphonaten, Östrogen, Calcitonin, Raloxifen oder eine Krankheitsgeschichte von metabolischen Knochenerkrankungen aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten wurden bewertet bei einem Grundniveau und bei 3-Monatsbesuchen. Zoledronsäure oder Placebo wurde verabreicht als eine Bolus iv Injektion in eine periphäre Vene über einen Zeitraum von 5 min bei jedem Besuch.
  • Die Wirksamkeit wurde bestätigt durch Messung der prozentualen Veränderung von der Grundlinie der Knochenmineraldichte (BMD (bone mineral density)) gemessen durch Duale Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) im Vergleich zu Placebo bei 6, 9 und 12 Monaten.
  • Als spezielle Sicherheitsmaßnahme wurden Trans-Darmbeinbiopsien erhalten in einer Untergruppe von Patienten aus allen Untersuchungsgruppen bei 12 Monaten, und Röntgenaufnahmen der Brustwirbelsäule und Lendenwirbelsäule aus allen Untersuchungsteilnehmern wurden bewertet bei der Grundlinie und nach 12 Monaten hinsichtlich des Auftretens von auftretenden Vertebral- oder Wirbelfrakturen.
  • Außerdem wurde der Grad und die Dauer der Suppression von biochemischen Markern des Knochenverlust-Parathyroidhormons (PTH), knochenspezifischer alkalischer Phosphatase (BSAP), Serum C-Telopeptid (CTX), Serum Osteocalcin, Urin N-Telopeptid (NTX)/Kreatinin-Verhältnis, Urin Deoxypyridinolin (d-pyd)/Kreatinin-Verhältnis, Urin Pyridinolin (pyd)/Kreatinverhältnis – alle drei Monate erhalten und in einem zentralen Labor gemessen.
  • Untersuchungsgruppen
    • – Placebo
    • – 0,25 mg Zoledronsäure alle drei Monate
    • – 0,5 mg Zoledronsäure alle drei Monate
    • – 1,0 mg Zoledronsäure alle drei Monate
    • – 2,0 mg Zoledronsäure alle sechs Monate
    • – 4,0 mg Zoledronsäure alle zwölf Monate
  • Die 12 Monats-Ergebnisse zeigten, dass alle Untersuchungsgruppen eine prozentuale Veränderung zeigten von der Grundlinie in BMD, die signifikant (p < 0,001) größer ist als bei Placebo und nicht verschieden sind voneinander.
  • Figure 00090001
  • Beachte: Schrittweiser Mehrfachvergleich der wirksamen Dosierungen von Zoledronat gegenüber Placebo bei einem einseitigen Mehrfachalphawert von 2,5 % der Einstellung für mehrfache Vergleiche gemäß Marcus, Peritz und Gabriel (1976)
  • Die Knochenmineraldichte erhöhte sich im Vergleich zu Placebo bei der Wirbelsäule, der Hüfte, dem distalen Radius und "Gesamtkörper". Die Suppression oder Unterdrückung der biochemischen Marker der Knochenbildung und Knochenresorption bestätigten und unterstützten die BMD Ergebnisse, die eine Unterdrückung des Knochenverlusts zeigten auf den vormenopausalen Wert über die 6 und 12 Monatsdosierungszeiträume.
  • Die BMD Daten zeigen an, dass eine Zoledronsäuredosisverabreichung bei geringer Häufigkeit wie alle 6 oder 12 Monate sicher zu einer statistisch signifikanten und medizinisch relevanten Knochenmassenerhöhung führt. Es wird angenommen, dass diese Daten ferner anzeigen, dass eine fortgesetzte Sicherung von neuem Knochen über ein Jahr hinaus ohne zusätzliche Verabreichung einer Dosis wahrscheinlich ist oder dass eine weitere Knochenmassenzunahme möglich ist. Es wird auch geglaubt, dass die nochmalige Behandlung in zusätzlichen Zyklen alle 6 Monate, 12 Monate oder weniger häufig einer Dosisverabreichung zu weiterer BMD Zunahme führen wird. Es wird erwartet, dass eine Verringerung des Risikos einer osteoporotischen Fraktur den Knochenmassenzuwachs oder die Knochenmassenzunahme begleitet.

Claims (9)

  1. Verwendung von 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines beliebigen Hydrats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Zuständen krankhaft erhöhten Knochenverlusts, bei welcher die 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon intermittierend verabreicht wird und bei welcher der Zeitraum zwischen Verabreichungen mindestens etwa 6 Monate beträgt.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Zeitraum zwischen Verabreichungen mindestens etwa einmal ein Jahr beträgt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 für die prophylaktische Behandlung von Osteoporose, wobei der Zeitraum zwischen Verabreichungen etwa ein Jahr oder mehr beträgt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 für die prophylaktische Behandlung von Osteoporose, wobei der Zeitraum zwischen Verabreichungen etwa 18 Monate, etwa zwei Jahre oder mehr beträgt.
  5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon parenteral verabreicht wird.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon intravenös, subkutan, intramuskulär oder transdermal verabreicht wird.
  7. Verwendung von 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines beliebigen Hydrats davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Zuständen von krankhaft erhöhtem Knochenabbau, wobei das Arzneimittel eingerichtet ist zur parenteralen Verabreichung in einer Einheitsdosierungsform, die von etwa 1 bis zu etwa 10 mg von 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines beliebigen Hydrats davon umfasst, wobei der Zeitraum zwischen Verabreichungen von Bisphosphonaten mindestens etwa 6 Monate beträgt.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Einheitsdosierungsform von etwa 1 bis zu etwa 5 mg umfasst, und der Zeitraum zwischen Verabreichungen etwa 6 Monate beträgt.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Einheitsdosierungsform von etwa 2 bis zu etwa 10 mg umfasst, und der Zeitraum zwischen Verabreichungen etwa ein Jahr beträgt.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP1296689B3 (de) 2000-06-20 2013-02-13 Novartis AG Methode zur verabreichung von biphosphonaten
EP1192945A3 (de) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Verwendung von einem Östrogen Agonist/Antagonist zur Behandlung von Osteoarthritis
WO2002080933A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 The Royal Alexandra Hospital For Children A drug for use in bone grafting
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
GB0204756D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
TWI344367B (en) * 2002-09-16 2011-07-01 Novartis Ag Use of zoledronic acid or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof in the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis post hip fracture
US20050272705A1 (en) * 2002-10-15 2005-12-08 Victor Sloan Method of adminstering bisphosphonates
SI1596870T2 (sl) 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
WO2005072746A1 (ja) * 2004-01-30 2005-08-11 Astellas Pharma Inc. P2x受容体阻害剤
CA2576659A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof
BRPI0518874A2 (pt) 2004-12-09 2008-12-16 Merck & Co Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, usos de um composto, e de uma composiÇço
US7709508B2 (en) 2004-12-09 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Estrogen receptor modulators
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
US7473684B2 (en) * 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
US7704977B2 (en) * 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20090075941A1 (en) * 2006-04-21 2009-03-19 The Uab Research Foundation Treating neoplasms
US20080139514A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Subhash Pandurang Gore Diphosphonic acid pharmaceutical compositions
US20100068211A1 (en) * 2008-02-08 2010-03-18 Bateman Ted A Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss
WO2009137078A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
JP5852569B2 (ja) 2009-07-31 2016-02-03 タール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 結晶化方法および生物学的利用能
CN102639137A (zh) 2009-09-01 2012-08-15 杜克大学 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
JP6261512B2 (ja) 2011-11-16 2018-01-17 デューク ユニバーシティ 心機能障害を治療及び／又は低減するためのビスホスホネート組成物並びに方法
CN103623465B (zh) * 2013-11-21 2015-12-30 彭江 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
KR20180115979A (ko) * 2017-04-14 2018-10-24 연세대학교 산학협력단 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물
GB201716716D0 (en) 2017-10-12 2017-11-29 Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation Method for coating particles
KR20210124958A (ko) * 2018-11-02 2021-10-15 앰퍼샌드 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드 국소적으로 적용되는 완충제(buffers)를 사용하는 양이온 과부하 및 전해질 불균형의 위험 가능성 관리를 위한 제형 및 방법
KR102049233B1 (ko) * 2019-01-14 2019-11-28 연세대학교 산학협력단 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US594329A (en) * 1897-11-23 Socket or collet
DE3232959A1 (de) 1982-09-04 1984-03-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3583887D1 (de) 1984-04-30 1991-10-02 Procter & Gamble Ausruestung fuer die behandlung der osteoporose.
US4812304A (en) 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
US4822609A (en) 1984-12-21 1989-04-18 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
US4812311A (en) 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Kit for use in the treatment of osteoporosis
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
EP0275821B1 (de) 1986-11-21 1992-02-26 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren
CA2124792C (en) 1991-12-17 2000-07-04 Ann D. Geddes Methods for the treatment of osteoporosis using bisphosphonates and parathyroid hormone
DK0648120T3 (da) 1992-06-30 1998-01-19 Procter & Gamble Pharma Anvendelse af phosphonater til behandling af osteoporose
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
EP0600834A1 (de) 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Methanbiphosphonsäurederivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Knochenbrüchen
US5366965A (en) 1993-01-29 1994-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis
GB9408775D0 (en) 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration
EP0779812A4 (de) 1994-09-09 1997-09-10 Procter & Gamble Verfahren zur behandlung von osteoporose unter verwendung von knochenaktiven phosphonaten und parathormon
EP0779813A4 (de) 1994-09-09 1998-05-06 Procter & Gamble Phosphonate und parathormon gegen osteoporose
US6057306A (en) 1995-09-29 2000-05-02 Novartis Corporation Method of treating the navicular disease in horses
US5730715A (en) 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US5735810A (en) 1996-06-14 1998-04-07 Becton Dickinson And Company Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates
SE9702401D0 (sv) 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
ID24096A (id) 1997-07-22 2000-07-06 Merck & Co Inc Metode untuk menghambat resorpsi tulang
FI109088B (fi) * 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
SE9703691D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab Pharmaceutical compositions
IT1296495B1 (it) * 1997-11-21 1999-06-25 Prodotti Antibiotici Spa Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare
GB2336311A (en) 1998-04-15 1999-10-20 Merck & Co Inc Bisphosphonate Dosing Regimen
CA2308532C (en) 1999-05-12 2005-11-29 Gador S.A. Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta
PL351674A1 (en) * 1999-05-21 2003-05-19 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
IL142515A0 (en) 1999-12-20 2002-03-10 Merck & Co Inc Pharmaceutical kit
GB0012209D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Novartis Ag Organic compounds
EP1296689B3 (de) 2000-06-20 2013-02-13 Novartis AG Methode zur verabreichung von biphosphonaten

Also Published As

Publication number Publication date
ATE304856T1 (de) 2005-10-15
WO2001097788A3 (en) 2002-06-27
CA2410201A1 (en) 2001-12-27
PT1591122E (pt) 2012-12-12
CY2013011I1 (el) 2015-08-05
MXPA02012682A (es) 2003-04-25
TWI289451B (en) 2007-11-11
NZ523086A (en) 2007-07-27
ES2394211T3 (es) 2013-01-23
ES2247123T7 (es) 2013-03-01
US8052987B2 (en) 2011-11-08
CY1113740T1 (el) 2015-08-05
HUP0301164A3 (en) 2005-11-28
CN1620300A (zh) 2005-05-25
CY2013011I2 (el) 2015-08-05
CZ301972B6 (cs) 2010-08-18
CN1272013C (zh) 2006-08-30
JP2005247873A (ja) 2005-09-15
PL358224A1 (en) 2004-08-09
SK287278B6 (sk) 2010-05-07
PL203087B1 (pl) 2009-08-31
EP1296689B1 (de) 2005-09-21
KR20030015283A (ko) 2003-02-20
NO20026117L (no) 2002-12-19
NO20026117D0 (no) 2002-12-19
HU228400B1 (en) 2013-03-28
US20030181421A1 (en) 2003-09-25
DE60113537D1 (de) 2006-02-02
CA2410201C (en) 2010-10-26
WO2001097788A2 (en) 2001-12-27
IL153229A (en) 2007-07-24
EP1296689A2 (de) 2003-04-02
BR0111806A (pt) 2003-05-20
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