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Diese
Erfindung betrifft Bisphosphonate, insbesondere die pharmazeutische
Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung von Zuständen krankhaft
erhöhten
Knochenverlusts, wie z.B. Osteoporose.
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Bisphosphonate
werden verbreitet zur Hemmung der Osteoklastenaktivität in einer
Vielzahl an sowohl benignen als auch malignen Erkrankungen verwendet,
bei denen die Knochenresorption erhöht ist. Daher wurden Bisphosphonate
kürzlich
für eine
Langzeittherapie von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) verfügbar. Diese
Pyrophosphatanaloga verringern nicht nur das Auftreten von Skelett-bedingten
Ereignissen, sondern sorgen beim Patienten für einen klinischen Nutzen und
verbessern die Überlebensrate.
Bisphosphonate sind zur Verhinderung der Knochenresorption in vivo
fähig,
wobei die therapeutische Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der
Behandlung der Paget's
Erkrankung des Knochens, der Tumor-induzierten Hyperkalzämie und neuerdings
der Knochenmetastase und dem Multiplen Myelom (MM) gezeigt wurde
(zur Übersicht
siehe H. Fleisch, 1997, Bisphosphonates clinical, In Bisphosphonates
in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Herausgeber:
The Panthenon Publishing Group, New York/London, Seiten 68–163). Die
Mechanismen, durch die Bisphosphonate die Knochenresorption hemmen,
sind immer noch wenig verstanden und scheinen in Abhängigkeit
der untersuchten Bisphosphonate zu variieren. Es wurde gezeigt,
dass Bisphosphonate stark an die Hydroxyapatitkristalle des Knochens
binden, um den Verlust und die Resorption des Knochens zu verringern,
um die Spiegel an Hydroxyprolin oder alkalischer Phosphatase im
Blut zu verringern und zusätzlich sowohl
die Aktivierung als auch die Aktivität von Osteoklasten zu hemmen.
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Außerdem wurden
Bisphosphonate vorgeschlagen für
die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose. Daher wurde z.B.,
wie in der
US 4 812 304 (Procter & Gamble) beschrieben,
ein Verfahren vorgeschlagen zur Behandlung von oder Vorbeugung vor
Osteoporose bei Menschen, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen
einer Knochenzellen aktivierenden Verbindung und eines eine Knochenresorption
hemmenden Polyphosphonats an einen Patienten, der unter Osteoporose
leidet oder ein solches Risiko hat gemäß einer Kur, die besteht aus
ein oder mehreren Zyklen, wobei jeder Zyklus besteht aus: (a) einem
knochenaktivierenden Zeitraum von etwa einem Tag bis etwa fünf Tage
währenddessen
eine Knochenzellen aktivierende Menge einer Knochenzellen aktivierenden
Verbindung dem Patienten verabreicht wird; gefolgt von (b) einem eine
Knochenresorption hemmenden Zeitraum von etwa 10 Tagen bis etwa
20 Tagen, währenddessen Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon täglich dem
Patienten verabreicht wird in einer Menge von etwa 0,25 mgP/kg/Tag
bis etwa 3,3 mgP/kg/Tag, gefolgt von (c) einem Rest- oder Ruhezeitraum
von etwa 70 Tagen bis etwa 180 Tagen, währenddessen der Patient weder
eine Knochenzellen aktivierende Verbindung noch ein eine Knochenresorption
hemmendes Polyphosphonat erhält.
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Auch
die
US 4 761 406 (Procter & Gamble) schlägt z.B.
ein Verfahren vor zur Behandlung von Osteoporose bei Menschen oder
niederen Lebewesen, die unter Osteoporose leiden oder ein solches
Risiko tragen, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer
wirksamen Menge eines eine Knochenresorption hemmenden Polyphosphonats
an den Menschen oder das niedere Lebewesen gemäß dem folgenden Zeitschema:
(a) ein Zeitraum von etwa einem Tag bis etwa 90 Tagen, währenddessen
das eine Knochenresorption hemmende Polyphosphonat täglich verabreicht
wird in einer begrenzten Menge, gefolgt von (b) einem Rest- oder
Ruhezeitraum von etwa 50 Tagen bis etwa 120 Tagen und (c) Wiederholen
von (a) und (b) zwei oder mehrere Male, wobei sich eine Nettozunahme
in der Knochenmasse von dem Menschen oder Lebewesen ergibt.
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Wir
fanden nun überraschend,
dass Bisphosphonate, insbesondere potentere oder potenziell wirksamere
Stickstoff enthaltende Bisphosphonate verwendet werden können für eine verlängerte Hemmung
oder Inhibierung einer Knochenresorption bei Zuständen krankhaft
erhöhten
Knochenverlusts durch intermittierende Verabreichung, wobei die
Zeiträume
zwischen Bisphosphonat-Verabreichungen länger sind, als sie zuvor als
geeignet in Betracht gezogen wurden, um eine zufriedenstellende
Behandlung zu erreichen. Insbesondere und entgegen der Erwartung
wurde gefunden, dass zufriedenstellende Behandlungsergebnisse erreicht
werden können,
selbst wenn die Dosierungszeiträume
in großem
Maße den
natürlichen
Knochenumbauzyklus überschreiten.
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Die
Erfindung stellt ferner die Verwendung bereit von 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure (Zoledronsäure) oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines beliebigen
Hydrats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung
von Zuständen
krankhaft erhöhten
Knochenverlusts, bei welcher die 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat
davon intermittierend oder periodisch verabreicht wird und bei welcher
der Zeitraum zwischen Verabreichungen mindestens etwa 6 Monate beträgt.
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Zustände von
krankhaft erhöhtem
Knochenverlust, die behandelt werden können gemäß der vorliegenden Erfindung
schließen
ein: die Behandlung von postmenopausaler Osteoporose, z.B. um das
Risiko von osteoporotischen Frakturen zu reduzieren; eine Vorbeugung
vor oder Vermeidung von postmenopausaler Osteoporose, z.B. eine
Vorbeugung vor oder Vermeidung von postmenopausalem Knochenverlust;
eine Behandlung von oder Vorbeugung vor männlicher Osteoporose; eine
Behandlung von oder Vorbeugung vor durch Corticosteroid induzierter
Osteoporose und anderen Formen von Knochenverlust als Folge von
oder Nebenwirkung einer Medikation, z.B. Diphenylhydantoin, Thyroidhormonersatztherapie;
Behandlung von oder Vorbeugung von Knochenverlust, der in Verbindung
steht mit einer Immobilisation und einem Flug im Weltall; eine Behandlung
von oder Vorbeugung vor Knochenverlust, der in Verbindung steht
mit rheumatoider Arthritis, Osteogenese imperfecta, Hyperthyrodismus,
Anorexia nervosa, Organtransplantation, Gelenkprothesenlockerung und
anderen medizinischen Zuständen.
Z.B. können
solche anderen medizinischen Zustände einschließen eine
Behandlung von oder Vorbeugung vor periartikulären Knochenerosionen bei rheumatoider
Arthritis; eine Behandlung von Osteoarthritis, z.B. Vorbeugung vor/Behandlung
von subchondraler Osteosklerose, subchondraler Knochenzysten, Osteophytenbildung
und von osteoarthritischem Schmerz, z.B. durch Verringerung von intraossärem Druck;
Behandlung von oder Vorbeugung vor Hyperkalzämie als Folge oder Nebenwirkung
von exzessiver Knochenresorption als Folge oder Nebenwirkung von
Hyperparathyroidismus, Thyrotoxikose, Sarkoidose oder Hypervitaminose
D.
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Daher
beziehen sich in der vorliegenden Beschreibung die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" sowohl auf die prophylaktische
als auch präventive
Behandlung wie auch auf die heilende oder Krankheits-modifizierende
Behandlung, einschließlich
der Behandlung von Patienten, die einem Risiko ausgesetzt sind,
die Krankheit zu erwerben oder im Verdacht stehen, die Krankheit
erworben zu haben, wie auch Patienten, die krank sind oder eine
Diagnose erhalten haben, dass sie an einer Erkrankung oder einem
medizinischen Zustand leiden. Insbesondere bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung können
verwendet werden für
die prophylaktische Behandlung von Osteoporose und ähnlichen
Erkrankungen. Daher kann z.B. Zoledronsäure oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat davon an Individuen
mit einem Risiko der Entwicklung von Osteoporose verabreicht werden
auf einer regelmäßigen Basis
bei Dosierungsintervallen von mindestens etwa 6 Monaten, z.B. kann
Zoledronsäure
routinemäßig verabreicht
werden an postmenopausale Frauen bei Dosierungszeiträumen von
einmal in sechs Monaten oder weniger häufig, z.B. jährlich.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung beträgt
das Dosierungsintervall oder der Dosierungszeitraum der Zoledronsäure oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines beliebigen Hydrats
davon mindestens etwa 6 Monate, z.B. einmal alle 180 Tage oder weniger
häufig,
geeigneterweise einmal im Jahr oder in einem beliebigen Zeitraum
dazwischen, z.B. einmal alle sieben, acht, neun, zehn oder elf Monate.
Dosierungszeiträume,
die größer sind
als einmal pro Jahr, können
verwendet werden, z.B. etwa einmal alle 18 Monate oder etwa einmal
alle zwei Jahre, oder sogar weniger häufig, z.B. eine Häufigkeit
von bis zu etwa einmal alle drei Jahre oder weniger oft.
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Das
am meisten bevorzugte N-Bisphosphonat zur Verwendung bei der Erfindung
ist 2-(Imidazol-1-yl)-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure (Zoledronsäure) oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Pharmazeutisch
annehmbare Salze sind vorzugsweise Salze mit Basen, geeigneterweise
Metallsalze, die abgeleitet sind aus den Gruppen Ia, Ib, IIa und
IIb des Periodensystems der Elemente, die Alkalimetallsalze einschließen, z.B.
Kalium- und insbesondere Natriumsalze, oder Erdalkalimetallsalze,
vorzugsweise Calcium- oder Magnesiumsalze, und auch Ammoniumsalze
mit Ammoniak oder organischen Aminen.
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Besonders
bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind solche, bei denen
ein, zwei, drei oder vier, insbesondere ein oder zwei, der saueren
Wasserstoffe der Zoledronsäure
ersetzt sind durch ein pharmazeutisch annehmbares Kation, insbesondere
Natrium, Kalium oder Ammonium, ganz besonders Natrium.
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Eine
sehr bevorzugte Gruppe von pharmazeutisch annehmbaren Salzen ist
gekennzeichnet dadurch, dass sie einen sauren Wasserstoff und ein
pharmazeutisch annehmbares Kation, insbesondere Natrium, in jeder
der Phosphonsäuregruppen
aufweist.
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Die
Zoledronsäure
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges
Hydrat, Derivate, die speziell oben genannt sind, sind aus der Literatur
bekannt. Dies schließt
ihre Herstellung ein. 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure wird
hergestellt wie z.B. in dem US Patent
US
4 939 130 beschrieben.
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Zoledronsäure oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges Hydrat
davon (im Folgenden als die Mittel der Erfindung bezeichnet) können verwendet
werden in der Form eines Isomers oder eines Gemischs von Isomeren,
wo es geeignet oder zweckdienlich ist, typischerweise als optische
Isomere, wie Enantiomere oder Diastereoisomere oder geometrische
Isomere, typischerweise cis-trans Isomere. Die optischen Isomere
werden in der Form der reinen Antipoden und/oder als Racemate erhalten.
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Die
Mittel der Erfindung können
auch verwendet werden in Form ihrer Hydrate oder sie schließen andere
Lösemittel
ein, die zu ihrer Kristallisation verwendet werden.
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Die
Mittel der Erfindung werden vorzugsweise verwendet in der Form von
pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame
Menge enthalten eines wirksamen Inhaltsstoffs, gegebenenfalls zusammen
mit oder in Beimischung mit anorganischen oder organischen, festen
oder flüssigen,
pharmazeutisch annehmbaren Trägern,
die geeignet sind zur Verabreichung.
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Die
Mittel der Efindung können
allein verabreicht werden oder in Kombination mit anderen knochenwirksamen
Arzneimitteln, entweder in fixen Kombinationen oder getrennt sowohl
physikalisch als auch in der Zeit, einschließlich von Hormonen, wie einem
Steroidhormon, z.B. ein Östrogen;
ein Teilöstrogenagonist
oder eine Östrogen-Gestagen-Kombination;
ein Calcitonin oder ein Analogon oder Derivat davon, z.B. Lachs-,
Aal- oder humanes Caclitoninparathyroidhormon oder Analoga davon,
z.B. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 oder PTS 893; ein SERM (selektiver Östrogenrezeptormodulator
(Selective Estrogen Receptor-Modulator)), z.B. Raloxifen, Lasofoxifen,
TSE-424, FC1271, Tibolon (Livial®);
Vitamin D oder ein Analogon. Solche zusätzlichen knochenwirksamen Arzneimittel
können
häufiger
verabreicht werden als das Zoledronat.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. Zusammensetzungen
für eine
enterale, wie orale, rektale, Aerosolinhalierung oder nasale Verabreichung,
Zusammensetzungen für
eine parenterale, wie intravenöse
oder subkutane Verabreichung, oder Zusammensetzungen für die transdermale
Verabreichung (z.B. passiv oder iontophoretisch) sein.
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Vorzugsweise
sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen angepasst für die orale
oder parenterale (insbesondere intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder
transdermale) Verabreichung. Intravenöse und orale, zuallererst die
intravenöse
Verabreichung wird als von besonderer Wichtigkeit erachtet. Vorzugsweise
liegt der wirksame Inhaltsstoff Zoledronat in der Form einer parenteralen,
besonders bevorzugt intravenösen,
Form vor.
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Der
besondere Weg oder Modus der Verabreichung und die Dosierung können ausgewählt werden von
dem behandelnden Arzt, der die Besonderheiten des Patienten in Betracht
zieht, insbesondere Alter, Gewicht, Lebensstil, Aktivitätsgrad,
hormoneller Status (z.B. post-menopausal) und Knochenmineraldichte,
soweit erforderlich.
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Die
Dosierung der Mittel der Erfindung kann abhängig sein von verschiedenen
Faktoren, wie Wirksamkeit oder Effektivität und Dauer der Wirkung des
wirksamen Inhaltsstoffs oder Wirkstoff, z.B. einschließlich der relativen
Potenz des verwendeten Bisphosphonats, Modus der Verabreichung,
der warmblütigen
Spezies und/oder dem Geschlecht, Alter, Gewicht und dem individuellen
Zustand des warmblütigen
Lebewesens.
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Normalerweise
ist die Dosierung so, dass eine Einzeldosis der Zoledronsäure oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines beliebigen
Hydrats davon als wirksamer Inhaltsstoff von 0,005 bis 20 mg/kg,
insbesondere 0,01 bis 10 mg/kg, an ein warmblütiges Lebewesen, das etwa 75
kg wiegt, verabreicht wird.
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"mg/kg" bedeutet mg Arzneimittel
pro kg Körpergewicht
des Säugers,
einschließlich
eines Menschen, der behandelt wird.
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Die
oben genannte Dosis wird typischerweise intermittierend verabreicht,
innerhalb eines Zeitraums von mindestens sechs Monaten zwischen
den Dosen. Der Zeitraum zwischen den Zoledronatverabreichungen kann
länger
sein, z.B. üblicherweise
einmal pro Jahr, einmal in 18 Monaten oder einmal alle zwei Jahre
oder noch länger,
oder ein beliebiger Zeitraum dazwischen.
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Formulierungen
in Einheitsdosierungsform enthalten vorzugsweise etwa 1 % bis etwa
90 %, und Formulierungen, die nicht in Einzeldosierungsform vorliegen,
enthalten vorzugsweise etwa 0,1 % bis etwa 20 % des Wirkstoffs.
Einzelne Einheitsdosierungsformen, wie Infusionslösungsampullen
oder ein Feststoff zur Herstellung von Infusionslösungsdosen,
Kapseln, Tabletten oder Dragees enthalten beispielsweise etwa 0,5
mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs. Es wird verstanden werden, dass
die tatsächliche
Einheitsdosis, die verwendet wird, abhängen wird von der Potenz oder
Wirksamkeit der Zoledronsäure,
des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder des Hydrats davon,
dem Dosierungszeitraum und dem Weg oder der Route der Verabreichung
unter anderen Dingen. Daher ist die Größe der Einheitsdosis typischerweise
geringer für
potentere oder wirksamere Bisphosphonate und größer, je länger der Dosierungszeitraum
ist. Zum Beispiel kann für
Zoledronsäure
ein Einheitsdosis von etwa 1 bis etwa 10 mg verwendet werden für eine parenterale,
z.B. intravenöse,
Verabreichung. Eine Einheitsdosis von etwa 1 bis etwa 5 mg kann
parenteral verwendet werden für
eine Dosierung einmal alle sechs Monate; während eine Dosis von etwa 2
bis etwa 10 mg verwendet werden kann über einmal im Jahr bei einer
parenteralen Dosierung.
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Einheitsdosierungen
können
verabreicht werden als einzelne oder aufgeteilte Dosen, z.B. eine
Dosis, in der die Einheitsdosis aufgeteilt ist in zwei oder mehr
gleiche oder ungleiche Teile und in der die Teile dem Patienten
gleichzeitig verabreicht werden, während überlappender Zeiträume oder
getrennten Zeitpunkten. Wenn die Einheitsdosis verabreicht wird
als eine geteilte Dosis zu getrennten Zeiträumen, kann der Zeitraum zwischen
den getrennten Verabreichungen der geteilten Dosen Stunden betragen,
z.B. eine Stunde bis zu etwa einen Monat (etwa 30 Tage). Gemäß der Erfindung
ist der Zeitraum zwischen der Verabreichung des letzten Teils der
aufgeteilten Dosis und der Verabreichung des ersten Teils der nächsten,
folgenden aufgeteilten Dosis mindestens sechs Monate oder länger, z.B.
etwa ein Jahr.
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Daher
kann z.B. eine 10 mg Einheitsdosis als gleiche 5 mg Teile verabreicht
werden in einem Zeitraum von etwa 1 Woche bis etwa 1 Monat, z.B.
etwa 2 Wochen, zwischen den Verabreichungen der zwei Teile. Alternativ
oder bei einer weiteren Ausführungsform
kann z.B. eine 5 mg Einheitsdosis verabreicht werden als zwei ungleiche
Teile von 4 mg und 1 mg (oder 3 mg und 2 mg) über einen Zeitraum von 1 bis
3 Tagen bis 1 bis 3 Wochen, z.B. etwa 1 Woche, zwischen der Verabreichung
der Teile.
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Pharmazeutische
Zubereitungen zur enteralen und parenteralen Verabreichung sind
beispielsweise die in Einheitsdosierungsformen, wie Dragees, Tabletten
oder Kapseln und auch Ampullen. Diese werden auf eine Weise hergestellt,
die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche
Misch-, Granulier-, Konfektionier-, Löse- oder Lyophilisierverfahren.
Beispielsweise können
pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung daher
durch Kombination des Wirkstoffs mit festen Trägern, falls zweckdienlich Granulierung
eines erhaltenen Gemisches und Verarbeitung des Gemisches oder Granulats
falls gewünscht
oder erforderlich nach der Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu
Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
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Geeignete
Träger
sind insbesondere Füllstoffe,
wie Zuckerarten, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannit oder
Sorbit, Cellulosezubereitungen und auch Bindemittel, wie Stärkepasten,
wobei beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke verwendet
werden, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon
und, falls gewünscht,
Zerfallshilfsmittel, wie die oben erwähnten Stärkearten und auch Carboxymethylstärke, vernetztes
Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz hiervon wie
Natriumalginat. Hilfsstoffe sind speziell Fließregulatoren und Gleitmittel,
beispielsweise Kieselsäure,
Talkum, Stearinsäure und
Salze hiervon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder
Polyethylenglykol. Drageekerne können
mit geeigneten Ummantelungen bereitgestellt werden, die gegenüber Magensäften resistent
sein können, indem
man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet, die wahlweise
Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder
Titandioxid oder Beschichtungslösungen
in geeigneten organischen Lösemitteln
oder Lösemittelgemischen
oder zur Herstellung von Ummantelungen, die gegenüber Magensäften resistent
sind, Lösungen
geeigneter Cellulosepräparationen,
wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
enthalten. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Drageebeschichtungen
gegeben werden, beispielsweise zur Identifizierung oder zur Anzeige
der unterschiedlichen Dosierungen des Wirkstoffs.
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Andere
oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitungen sind trocken gefüllte Kapseln,
die aus Gelatine bestehen, und auch weiche, verschlossene Kapseln,
die aus Gelatine und einem Weichmacher bestehen, wie Glycerin oder
Sorbit. Die trocken gefüllten
Kapseln können
den Wirkstoff in Form eines Granulats enthalten, beispielsweise
im Gemisch mit Füllstoffen,
wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln,
wie Talkum oder Magnesiumstearat und sofern notwendig Stabilisatoren.
In Weichkapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise gelöst oder
in geeigneten Flüssigkeiten
suspendiert, wie fetten Ölen,
Paraffinöl
oder flüssigen
Polyethylenglykolen, zu denen auch Stabilisatoren zugegeben werden
können.
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Parenterale
Formulierungen sind insbesondere injizierbare Flüssigkeiten, die auf verschiedene
Arten wirksam sind, wie intramuskulär, intraperitoneal, intranasal,
intradermal, subkutan oder vorzugsweise intravenös. Solche Flüssigkeiten
sind vorzugsweise isotonische wässrige
Lösungen
oder Suspensionen, die vor der Verwendung zubereitet werden können, beispielsweise
aus lyophilisierten Zubereitungen oder Präparationen, die den Wirkstoff
alleine oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten
oder aus Lösungskonzentraten.
Die pharmazeutischen Präparationen
können
sterilisiert werden und/oder können
Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren,
Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze
zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer.
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Geeignete
Formulierungen für
die transdermale Anwendung enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffs
mit Träger.
Vorteilhafte Träger
umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösemittel, um
den Durchgang durch die Haut des Patienten zu erleichtern. Charakteristischerweise
liegen Transdermalvorrichtungen vor in Form einer Bandage, die umfasst
eine Trägerschicht,
ein Reservoir, das die Verbindung gegebenenfalls mit Trägern enthält, gegebenenfalls
eine geschwindigkeitsbegrenzende Barriere zur Abgabe des Wirkstoffs
auf die Haut des Patienten mit einer kontrollierten und vorbestimmten
Rate über
einen längeren Zeitraum
und ein Mittel zur Sicherung der Vorrichtung auf der Haut.
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Die
folgenden Beispiele erläutern
die hierin oben beschriebene Erfindung.
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In
den folgenden Beispielen wird der Begriff "Wirkstoff' oder "wirksamer Inhaltsstoff" verstanden als ein Zoledronsäurederivat
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein beliebiges
Hydrat davon, das oben als brauchbar gemäß der vorliegenden Erfindung
genannt ist.
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Beispiele
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Beispiel
2: Monolithisches Transdermaladhäsivsystem,
das als Wirkstoff beispielsweise 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)-ethan-1,1-diphosphonsäure enthält: Zusammensetzung:
| Polyisobutylen
(PIB) 300 | 5,0
g |
| (Oppanol
B1, BASF) | |
| PIB
35000 | 3,0
g |
| (Oppanol
B10, BASF) | |
| PIB
1200000 | 9,0
g |
| (Oppanol
B100, BASF) | |
| Hydriertes
Kohlenwasserstoffharz | 43,0
g |
| (Escorez
5320, Exxon) | |
| 1-Dodecylazacycloheptan-2-on | 20,0
g |
| (Azone,
Nelson Res., Irvine/CA) | |
| Wirkstoff | 20,0 g |
| Gesamt | 100,0
g |
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Herstellung:
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Die
obigen Komponenten oder Bestandteile werden zusammen in 150 g einer
Erdölfraktion
100-125 mit speziellem
Siedepunkt durch Rollen auf einem Rollerbett gelöst. Diese Lösung wird auf einen Polyesterfilm (Hostaphan,
Kalle) durch eine Verteilungsvorrichtung mittels eines 300 mm Streichmessers
aufgetragen, was eine Beschichtung von etwa 75 g/m2 ergibt.
Nach dem Trocknen (15 Minuten bei 60°C) wird ein mit Silicon behandelter
Polyesterfilm (Dicke 75 mm, Laufenberg) als Trennschicht aufgetragen.
Die fertigen Systeme werden in der gewünschten Form in Größen von
5 bis 30 cm2 mittels eines Stanzwerkzeugs
ausgestanzt. Die fertigen Systeme werden einzeln in Taschen aus
Aluminiumbedampftem Papier eingeschweißt.
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Beispiel
3: Ein Gläschen,
das 1,0 mg trockene, lyophilisierte 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1-diphosphonsäure enthält (gemischte
Natriumsalze hiervon). Nach der Verdünnung mit 1 ml Wasser wird
eine Lösung
(Konzentration 1 mg/ml) für
eine i.v. Infusion erhalten. Zusammensetzung:
| Wirkstoff
(freie Diphosphonsäure) | 1,0
mg |
| Mannit | 46,0
mg |
| Trinatriumcitrat × 2 H2O | etwa
3,0 mg |
| Wasser | 1
ml |
| Wasser
zur Injektion | 1
ml |
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Der
Wirkstoff wird in 1 ml Wasser mit Trinatriumcitrat × 2 H2O bis pH 6,0 titriert. Dann wird Mannit
zugegeben, und die Lösung
wird lyophilisiert, und das Lyophilisat wird in ein Gläschen gefüllt.
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Beispiel
4: Eine Wirkstoff enthaltende Ampulle, beispielsweise in Wasser
gelöstes
Dinatriumpamidronatpentahydrat. Die Lösung (Konzentration 3 mg/ml)
ist nach der Verdünnung
zur i.v. Infusion geeignet. Zusammensetzung:
| Wirkstoff | 19,73
mg |
| (entspricht
5,0 mg wasserfreiem Wirkstoff) | |
| Mannit | 250
mg |
| Wasser
zur Injektion | 5
ml |
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Beispiel 5: Behandlung
von Patienten
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"Ein multinationaler
zufallsdoppelblinder placebokontrollierter Parallelgruppen-, Dosisbereichs-,
Sicherheits- und Wirksamkeitstest mit intravenösen Bolusinjektionen von Zoledronat
bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose"
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Dies
war eine Zwölfmonatsuntersuchung
um eine Dosis und Dosiskur von iv Zoledronsäure bei Patienten mit postmenopausaler
Osteoporose zu finden. Dreihunderteinundfünfzig Patienten wurden zufällig ausgewählt für sechs
Untersuchungsarme. Patienten, die kürzlich knochenwirksamen Arzneimitteln
ausgesetzt wurden, z.B. Bisphosphonaten, Östrogen, Calcitonin, Raloxifen
oder eine Krankheitsgeschichte von metabolischen Knochenerkrankungen
aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten wurden bewertet
bei einem Grundniveau und bei 3-Monatsbesuchen. Zoledronsäure oder
Placebo wurde verabreicht als eine Bolus iv Injektion in eine periphäre Vene über einen
Zeitraum von 5 min bei jedem Besuch.
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Die
Wirksamkeit wurde bestätigt
durch Messung der prozentualen Veränderung von der Grundlinie
der Knochenmineraldichte (BMD (bone mineral density)) gemessen durch
Duale Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) im Vergleich zu Placebo
bei 6, 9 und 12 Monaten.
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Als
spezielle Sicherheitsmaßnahme
wurden Trans-Darmbeinbiopsien erhalten in einer Untergruppe von
Patienten aus allen Untersuchungsgruppen bei 12 Monaten, und Röntgenaufnahmen
der Brustwirbelsäule und
Lendenwirbelsäule
aus allen Untersuchungsteilnehmern wurden bewertet bei der Grundlinie
und nach 12 Monaten hinsichtlich des Auftretens von auftretenden
Vertebral- oder Wirbelfrakturen.
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Außerdem wurde
der Grad und die Dauer der Suppression von biochemischen Markern
des Knochenverlust-Parathyroidhormons (PTH), knochenspezifischer
alkalischer Phosphatase (BSAP), Serum C-Telopeptid (CTX), Serum
Osteocalcin, Urin N-Telopeptid (NTX)/Kreatinin-Verhältnis, Urin
Deoxypyridinolin (d-pyd)/Kreatinin-Verhältnis, Urin Pyridinolin (pyd)/Kreatinverhältnis – alle drei
Monate erhalten und in einem zentralen Labor gemessen.
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Untersuchungsgruppen
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- – Placebo
- – 0,25
mg Zoledronsäure
alle drei Monate
- – 0,5
mg Zoledronsäure
alle drei Monate
- – 1,0
mg Zoledronsäure
alle drei Monate
- – 2,0
mg Zoledronsäure
alle sechs Monate
- – 4,0
mg Zoledronsäure
alle zwölf
Monate
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Die
12 Monats-Ergebnisse zeigten, dass alle Untersuchungsgruppen eine
prozentuale Veränderung zeigten
von der Grundlinie in BMD, die signifikant (p < 0,001) größer ist als bei Placebo und
nicht verschieden sind voneinander.
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Beachte:
Schrittweiser Mehrfachvergleich der wirksamen Dosierungen von Zoledronat
gegenüber
Placebo bei einem einseitigen Mehrfachalphawert von 2,5 % der Einstellung
für mehrfache
Vergleiche gemäß Marcus,
Peritz und Gabriel (1976)
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Die
Knochenmineraldichte erhöhte
sich im Vergleich zu Placebo bei der Wirbelsäule, der Hüfte, dem distalen Radius und "Gesamtkörper". Die Suppression
oder Unterdrückung
der biochemischen Marker der Knochenbildung und Knochenresorption
bestätigten
und unterstützten
die BMD Ergebnisse, die eine Unterdrückung des Knochenverlusts zeigten
auf den vormenopausalen Wert über
die 6 und 12 Monatsdosierungszeiträume.
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Die
BMD Daten zeigen an, dass eine Zoledronsäuredosisverabreichung bei geringer
Häufigkeit
wie alle 6 oder 12 Monate sicher zu einer statistisch signifikanten
und medizinisch relevanten Knochenmassenerhöhung führt. Es wird angenommen, dass
diese Daten ferner anzeigen, dass eine fortgesetzte Sicherung von neuem
Knochen über
ein Jahr hinaus ohne zusätzliche
Verabreichung einer Dosis wahrscheinlich ist oder dass eine weitere
Knochenmassenzunahme möglich
ist. Es wird auch geglaubt, dass die nochmalige Behandlung in zusätzlichen
Zyklen alle 6 Monate, 12 Monate oder weniger häufig einer Dosisverabreichung
zu weiterer BMD Zunahme führen
wird. Es wird erwartet, dass eine Verringerung des Risikos einer
osteoporotischen Fraktur den Knochenmassenzuwachs oder die Knochenmassenzunahme
begleitet.
