SK18082002A3 - Farmaceutické prípravky obsahujúce bisfosfonáty na liečenie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom - Google Patents
Farmaceutické prípravky obsahujúce bisfosfonáty na liečenie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom Download PDFInfo
- Publication number
- SK18082002A3 SK18082002A3 SK1808-2002A SK18082002A SK18082002A3 SK 18082002 A3 SK18082002 A3 SK 18082002A3 SK 18082002 A SK18082002 A SK 18082002A SK 18082002 A3 SK18082002 A3 SK 18082002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- acid
- diphosphonic acid
- hydroxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 alendronic acid Chemical compound 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCN1CCCC1 PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)P(O)(O)=O MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-1-phosphono-2-sulfanylideneethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical class [I-].C[N+]1=CC=CC=C1 HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NEAHTABRXFKZGG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC(C=2NC3=CN=CC=C3N=2)=C1 NEAHTABRXFKZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+]1=CC=CC(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(2-phenylsulfanylethyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCSC1=CC=CC=C1 QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L disodium;[2-anilino-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-2-sulfanylideneethyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 2
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 2
- JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L disodium;[3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]propyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P([O-])([O-])=O JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- BLXHXPRHJHWYMB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-hydroxy-1-phosphonohexyl)phosphonic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BLXHXPRHJHWYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N (2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CN1C=CN=C1 FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNDCAILNRCPMQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=NN=C1 WXNDCAILNRCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CS1 JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-imidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1 XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N [2-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC=1N=CN(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=1C KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000021863 corticosteroid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002154 ionophoretic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka bisfosfonátov, najmä farmaceutického použitia bisfosfonátov pri liečení stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom, ako je osteoporóza.
Doterajší stav techniky
Bisfosfonáty sa široko využívajú na inhibíciu aktivity osteoklastov pri rôznych benígnych, a tiež aj malígnych ochoreniach, so zvýšenou kostnou resorpciou. Preto sa bisfosfonáty nedávno stali použiteľnými na dlhodobú liečbu pacientov s viacnásobným myelómom (MM). Tieto pyrofosfátové analógy nielen znižujú výskyt prípadov súvisiacich s kostrou, ale aj poskytujú pacientom priaznivé klinické účinky a zvyšujú možnosť prežitia. Bisfosfonáty sú schopné zabraňovať kostnej resorpcii in vivo; terapeutická účinnosť bisfosfonátov sa ukázala pri liečení Pagetovej choroby kostí, hyperkalcémie vyvolanej nádorom a, nedávno, kostných metaztáz a viacnásobného myelómu (MM) (pozri Fleisch H., 1997, Bisphosphonates clinical, Bisphosp’nonates in
Bone Disease, From the Laboratory to the Patient. Ed. : The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163). Mechanizmy, prostredníctvom ktorých bisfosfonáty inhibujú kostnú resorpciu, sú doteraz len málo známe a zdá s.a, že sa menia v závislosti od skúmaného bisfosfonátu. Ukázalo sa, že sa bisfosfonáty silne viažu na hydroxyapatitové kryštály kostí, znižujú kostný obrat a resorpciu, zvyšujú hladiny hydroxyprolínu alebo alkalickej fosfatázy v krvi, a okrem toho inhibujú ako aktiváciu, tak aj aktivitu osteoklastov.
Okrem toho sa bisfosfonáty navrhli na použitie pri liečení osteoporózy. Tak sa napríklad, ako je opísané v US 4 812 304 (Procter & Gambie), navrhol spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy u ľudí, zahŕňajúci podávanie zlúčeniny aktivujúcej kostné bunky a polyfosfonátu inhibujúceho kostnú resorpciu pacientovi, ktorý trpí na osteoporózou alebo ktorý je ohrozený osteoporózou, podľa režimu, ktorý pozostáva z jedného alebo viacerých cyklov, pričom sa každý cyklus skladá z (a) obdobia kostnej aktivácie predstavujúceho asi od 1 dňa do 5 dni, v priebehu ktorých sa uvedenému pacientovi podáva zlúčenina aktivujúca kostné bunky v množstve aktivujúcom kostné bunky; nasledovaného (b) obdobím inhibicie kostnej resorpcie predstavujúcim asi od 10 dní do 20 dní, v priebehu ktorých sa uvedenému pacientovi denne podáva kyselina etán-l-hydroxy-1,1-difosfónová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v množstve asi od 0,25 mgP/kg/deň do asi 3,3 mgP/kg/deň; nasledovaným (c) obdobím kľudu trvajúcim asi od 70 dní do asi 180 dní, v priebehu ktorého pacient nedostáva ani zlúčeninu aktivujúcu kostné bunky, ani polyfosfonát inhibujúci kostnú resorpciu.
Tiež napríklad US 4 761 406 (Procter & Gambie) opisuje spôsob liečenia osteoporózy u ľudí alebo nižších živočíchov trpiacich osteoporózou alebo ktorí sú v riziku osteoporózy, zahŕňajúci podávanie účinného množstva polyfosfonátu inhibujúceho kostnú resorpciu uvedenému človeku alebo nižšiemu živočíchovi podľa nasledujúceho režimu:
(a) obdobie asi od 1 dňa do asi 90 dní, v priebehu ktorých sa uvedený polyfosfonát inhibujúci kostnú resorpciu podáva denne v obmedzenom množstve, nasledované (b) obdobím kľudu od asi 50 dní do asi 120 dní, a (c) opakovaním obdobia (a) a (b) dvakrát alebo viackrát, ak je výsledkom čisté zvýšenie kostnej hmoty uvedeného človeka alebo živočícha.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že je možné bisfosfonáty, najmä silnejšie bisfosfonáty obsahujúce atóm dusíka, použiť na dlhodobú inhibíciu kostnej resorpcie u stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom pri prerušovanom podávaní, pri ktorom sú obdobia medzi podávaním bisfosfonátu dlhšie, ako bolo skôr považované za vhodné na dosiahnutie uspokojivej liečby. Oproti očakávaniam sa najmä zistilo, že je možné dosiahnuť uspokojivé liečebné výsledky, aj keď dávkovacie intervaly vysoko prekračujú prirodzený cyklus prestavby kostí.
Podstata vynálezu
Predložený vynález preto poskytuje spôsob liečenia stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom u pacienta, ktorý také liečenie vyžaduje, a tento spôsob zahŕňa prerušované podávanie účinného množstva bisfosfonátu pacientovi, pričom obdobie medzi podaniami bisfosfonátu predstavuje aspoň 6 mesiacov.
Predložený vynález ďalej poskytuje použitie bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom, pri ktorom sa bisfosfonát podáva prerušovane a obdobie medzi podaniami bisfosfonátu predstavuje aspoň 6 mesiacov.
Medzi stavy s abnormálne zvýšeným kostným obratom, ktoré je možné liečiť v súlade s predloženým vynálezom, patria: liečba postmenopauzálnej osteoporózy, napr. na zníženie rizika osteoporotických fraktúr; prevencia postmenopauzálnej osteoporózy, napr. prevencia postmenopauzálneho úbytku kostí; liečba alebo prevencia mužskej osteoporózy; liečba alebo prevencia osteoporózy vyvolanej kortikosteroidmi a ďalšie formy, sekundárne úbytky kostného tkaniva alebo úbytky kostného tkaniva spôsobené medikáciou, napr. difenylhydantoínom, substitučná liečba tyroidnými hormónmi; liečba alebo prevencia úbytku kostného tkaniva v sú vislosti s imobilizáciou a letmi do vesmíru; liečba alebo prevencia úbytku kostného tkaniva v súvislosti s reumatoidnou artritídou, zvýšenou lámavosťou kostí, hypertyroidizmom, mentálnou anorexiou, orgánovou transplantáciou, uvolňovaním kĺbovej protézy a ďalšími lekárskymi stavmi. Medzi tieto ďalšie lekárske stavy môže napríklad patriť liečenie alebo prevencia periartikulárnych kostných erózií u reumatoidnej artritídy; liečenie osteoartritídy, napr. prevencia/liečenie subchondrálnej osteosklerózy, subchondrálnych kostných cýst, tvorby osteofytov a osteoartritické bolesti, napr. znížením vnútrokostného tlaku; liečenie alebo prevencia sekundárnej hyperkalcémie v dôsledku nadmernej kostnej resorpcie pri hyperparatyroidizme, tyreotoxikóze, sarkoidóze alebo hypervitaminóze D.
Termíny liečba alebo liečenie alebo liečiť preto označujú ako profylaktickú, tak preventívnu liečbu, a taktiež kuratívnu alebo ochorenie modifikujúcu liečbu, vrátane liečenia pacientov s rizikom ochorenia alebo pacientov, u ktorých existuje podozrenie na toto ochorenie, a tiež tak pacientov, ktorí sú chorí alebo je u nich diagnostikované, · že ochorením alebo medicínskym stavom trpia. Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia je možné vynález použiť na profylaktické liečenie osteoporózy a podobných ochorení. Tak je možné bisfosfonáty napríklad podávať jednotlivcom, u ktorých existuje riziko vzniku osteoporózy, pravidelne v dávkovacích intervaloch aspoň asi 6 mesiacov, napr. je možné bisfosfonáty rutinne podávať postmenopauzálnym ženám v dávkovacích intervaloch raz za každých šesť mesiacov alebo menej často, napríklad ročne.
Dávkovací interval bisfosfonátu predstavuje podľa predloženého vynálezu aspoň 6 mesiacov, napr. raz za každých 180 dní, alebo sa podáva menej často, bežne raz za rok, alebo v ľubovoľnom intervale medzi tým, napríklad raz každých 7, 8, 9, 10 alebo 11 mesiacov. Je možné použiť dlhšie dávkovacie intervaly ako raz ročne, napr. asi raz za každých 18 mesiacov alebo asi raz za každé 2 roky, alebo dokonca ešte menej často, napr. vo frekvencii predstavujúcej až asi raz za každé 3 roky alebo menej často.
Bisfos fonátmi použitými podľa predloženého vynálezu sú typicky tie, ktoré inhibujú resorpciu kostí. Tieto zlúčeniny charakteristicky obsahujú dve fosfonátové skupiny naviazané na jediný atóm uhlíka, vytvárajúce štruktúru P-C-P, napr. v zlúčenine všeobecného vzorca I
I
P(OR)2
Rx--X (D,
P(OR)2
II 2 0 v ktorom
X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkanoylovú skupinu alebo aminoskupinu mono- alebo disubstituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy;
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Rx znamená pripadne substituovanú hydrokarbylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich ľubovoľný hydrát.
Preto medzi vhodné bisfosfonáty na použitie podľa predloženého vynálezu môžu napríklad patriť nasledujúce zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich ľubovoľný hydrát: kyselina 3-amino-l-hydroxypropán-l,1-difosfónová (kyselina pamidrónová), napr. pamidronát (APD) ; kyselina 3-(N,N-dimetylamino)-1-hydroxypropán-l,1-difosfónová, napr. dimetyl-APD; kyselina
4-amino-l-hydroxybután-l,1-difosfónová (kyselina alendrónová), napr. alendronát; kyselina 1-hydroxy-etidén-bisfosfónová, napr.
etidronát; kyselina l-hydroxy-3-(metylpentylamino)-propylidén-bisfosfónová, (kyselina ibandrónová), napr. ibandronát; kyselina β-amino-l-hydroxyhexán-l,1-difosfónová, napr. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-metyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropán-l,1-difosfónová, napr. metyl-pentyl-APD (= BM 21.0955); kyselina 1-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónová, napr. kyselina zoledrónová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)etán-1,1-difosfónová (kyselina risedrónová), napr. risedronát, vrátane ich N-metylpyridiniových soli, napríklad N-metylpyridíniumjodidov, ako NE-10244 alebo NE-10446; kyselina 1-(4-chlórfenyltio)-metán-1,1-difosfónová (kyselina tiludrónová), napr. tiludronát; kyselina 3-[N-(2-fenyltioetyl)-N-metylamino]-1-hydroxypropán-l,1-difosfónová ; kyselina l-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propán-1,1-difosfónová, napr. EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminotiokarbonyl)metán-1,1-difosfónová, napr. FR 78844 (Fujisawa); tetraetylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3, 3-difosfónovej, napr. U-81581 (Upjohn); kyselina l-hydroxy-2-(imidazol[1,2-a]pyridin-3-yl)etán-1,1-difosfónová, napr. YM 529; a kyselina 1,1-dichlórmetán-l,1-difosfónová (kyselina clodrónová), napr. clodronát; YM175.
Výhodnými bisfosfonátmi na použitie podlá predloženého vynálezu sú N-bisfosfonáty, to znamená zlúčeniny, ktoré okrem charakteristickej párovej bisfosfonátovej skupiny (napr. P-C-P) obsahujú bočný reťazec obsahujúci atóm dusíka, napr. zlúčenina všeobecného vzorca I'
O
I
P(OR)2
Rx1--X ď),
P(OR)2
II 2
O v ktorom
X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, alkanoylovú skupinu alebo aminoskupinu mono- alebo disubstituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy;
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
Rx' znamená bočný reťazec, ktorý obsahuje prípadne substituovanú aminoskupinu alebo heterocyklus obsahujúci atóm dusíka (vrátane aromatických heterocyklov obsahujúcich atóm dusíka), a jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich ľubovoľný hydrát.
Preto medzi vhodné N-bisfosfonáty na použitie podľa predloženého vynálezu môžu napríklad patriť nasledujúce zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich ľubovoľný hydrát: kyselina 3-amino-l-hydroxypropán-l, 1-difosfónová (kyselina pamidrónová), napr. pamidronát (APD) ; kyselina 3-(N, N-dimetylamino)-1-hydroxypropán-l,1-difosfónová, napr. dimetyl-APD; kyselina
4-amino-l-hydroxybután-l,1-difosfónová (kyselina alendrónová), napr. alendronát; kyselina l-hydroxy-3-(metylpentylamino)-propylidén-bisfosfónová, (kyselina ibandrónová), napr. ibandronát; kyselina 6-amino-l-hydroxyhexán-l,1-difosfónová, napr. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-metyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropán-1,1-difosfónová, napr. metyl-pentyl-APD (= BM 21.0955); kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónová, napr. kyselina zoledrónová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)etán-1,1-difosfónová (kyselina risedrónová) , napr. risedronát, vrátane ich N-metylpyridiniových soli, napríklad N-metylpyridíniumjodidov, ako NE-10244 alebo NE-10446; kyselina 3-[N-(2-fenyltioetyl)-N-metylamino]-1-hydroxypropán-l, 1-difosfónová; kyselina l-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propán-1, 1-difosfónová, napr.EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminotiokarbonyl)metán-1,1-difosfónová, napr. FR 78844 (Fujisawa); tetraetylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfónovej, napr. U-81581 (Upjohn); a kyselina l-hydroxy-2-(imidazol[1,2-a]pyridin-3-yl)8 etán-1,1-difosfónová, napr. YM 529.
Podľa jedného uskutočnenia zahŕňa obzvlášť výhodný N-bisfosfonát na použitie podľa predloženého vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca II
O d(0R)2
Het---------A--X' (- I).
P(OR)2
II 2 o
v ktorom
Het znamená zvyšok odvodený od imidazolu, oxazolu, izcxazolu, oxadiazolu, tiazolu, tiadiazolu, pyridínu, 1,2,3-oriazolu,
1,2,4-triazolu alebo benzimidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou prípadne substituovanou alkylovými alebo alkar.cylovými zvyškami alebo benzylovým zvyškom prípadne substituovaným alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou alebo aminoalkylovou skupinou;
A znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu od 1 do 8 uhlíkových atómov;
X' znamená atóm vodíka, prípadne substituovaný alkanoylovou skupinou, alebo aminoskupinu, prípadne substituovanú alkylovými alebo alkanoylovými zvyškami; a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a jej farmaceutický prijateľné soli alebo ich ľubovoľný hydrát.
Podľa ďalšieho uskutočnenia zahŕňa obzvlášť výhodný bisfosfonát na použitie podľa predloženého vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca III
Heť------C
H
Ο
I P(OR)2
--X (III),
P(OR)2 ! o
v ktorom
Het' znamená substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaromatický päťčlenný kruh zvolený zo skupiny zahŕňajúcej imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiazolinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu a tiadiazolylovú skupinu, pričom uvedený kruh môže byť čiastočne hydrogenovaný a uvedené subsrituenty sú zvolené z aspoň jednej skupiny zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu, atómy halogénu a aminoskupinu, pričom dva odstupujúce alkylové substituenty skupiny Het môžu spolu tvoriť druhý kruh;
Y znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy;
X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu alebo aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy;
a taktiež jej farmaceutický prijateľné soli a izoméry.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia zahŕňa obzvlášť výhodný bisfosfonát na použitie podľa predloženého vynálezu zlúčeninu (IV), všeobecného vzorca IV
Het'
CH2
O
I
P(OR)2
--R2
P(OR)2
II 2 o
v ktorom
Het' znamená imidazolylový, 211-1,2,3-, 1H-1,2,4- alebo 4H-1,2,4triazolylový, tetrazolylový, oxazolylový,. izoxazolylový, oxadiazolylový, tiazolylový alebo tiadiazolylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo C-mono- alebo disubstituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, ktorá môže byť striedavo mono- alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo/a atómom halogénu, hydroxyskupinou, di-nižšou alkylaminoskupinou, nižšou alkyltioskupinou. alebo/a atómom halogénu a je N-substituovaný na substituovatelnom atóme dusíka nižšou alkylovou skupinou alebo fenyl-nižšou alkylovcu skupinou, ktorá môže byť striedavo mono- alebo disubstituovaná vo fenylovej časti nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo/a atómom halogénu, a
R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu alebo atóm halogénu, nižšie zvyšky obsahujúce až 7 uhlíkových atómov vrátane, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ.
Príklady obzvlášť výhodných N-bisfosfonátov na použitie podľa predloženého vynálezu sú:
kyselina 2-(l-metylimidazol-2-yl)-1-hydroxyetán-l, 1-difosfónová; kyselina 2-(l-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfóno vá;
kyselina 2-(l-metylimidazol-4-yl)-1-hydroxyetán-l, 1-difosfónová; kyselina 1-amino-2-(l-metylimidazol-4-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina l-amino-2-(l-benzylimidazol-4-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina 2-(l-metylimidazol-2-yl)etán-1,1-difosfónová;
kyselina 2-(l-benzylimidazol-2-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónová; kyselina 2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónová;
kyselina 2-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-hydroxyetán-l, 1-difosfónová;
kyselina 2-(tiazol-2-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina 2-(imidazol-2-yl)etán-1,1-difosfónová;
kyselina 2-(2-metylimidazol-4(5)-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina 2-(2-fenylimidazol-4(5)-yl)etán-1,1-difosfónová; kyselina 2-(4,5-dimetylimidazol-l-yl)-1-hydroxyetán-l,1-difosfónová a kyselina 2-(2-metylimidazol-4(5)-yl)-1-hydroxyetán-l, 1-difosfónová, a ich farmakologicky prijateľné soli.
Najvýhodnejším N-bisfosfonátom na použitie podľa predloženého vynálezu je kyselina 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyetán-l, 1-difosfónová (kyselina zoledrónová) alebo jej farmakologicky prijateľná soľ.
Farmakologicky prijateľnými sólami sú výhodne soli so zásadami, obvykle soli kovov zo skupín ľa, Ib, Ha a Ilb periodickej tabuľky prvkov, zahŕňajúcej soli alkalických kovov, napr. draslíka a najmä soli sodíka, alebo soli kovov alkalických zemín, výhodne soli vápnika alebo horčíka a tiež amóniové soli s amoniakom alebo organickými amínmi.
Obzvlášť výhodnými farmaceutický prijateľnými sólami sú soli, v ktorých sú jeden, dva, tri alebo štyri, najmä jeden alebo dva kyslé vodíky bisfosfónovej kyseliny nahradené farmaceutický prijateľným katiónom, najmä katiónom sodíka, draslíka alebo amóniovým katiónom, v prvom rade katiónom sodíka.
Veľmi výhodná skupina farmaceutický prijateľných solí je charakterizovaná obsahom jedného kyslého vodíka a jedného farmaceutický prijateľného katiónu, najmä sodíka, v každej z fosfónových skupín.
Deriváty bisfosfónových kyselín, ktoré sú konkrétne uvedené skôr, sú dobre známe z literatúry. Táto literatúra obsahuje aj spôsoby ich prípravy (pozri napr. EP-A-513760, ,str. 13 až 48). Napríklad kyselinu 3-amino-l-hydroxypropán-l,1-difosfónovú je možné pripraviť spôsobom opísaným napr. v US 3 962 432 a taktiež disodná soľ, spôsobom opísaným v US 4 639 338 a 4 711 880 a kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1, 1-difosfónová sa pripraví spôsobom opísaným napr. v US 4 939 130.
Bisfosfonáty (ďalej nazývané ako činidlá podľa vynálezu) je možné použiť vo forme izoméru alebo zmesi izomérov, ak je to vhodné, typicky ako optické izoméry, ako enantioméry alebo diastereoméry alebo geometrické izoméry, typicky cis-trans izoméry. Optické izoméry sa získajú vo forme čistých antipódov alebo/a ako racemáty.
Činidlá podľa vynálezu je možné použiť tiež vo forme ich hydrátov alebo forme zahŕňajúcej ďalšie rozpúšťadlá použité na ich kryštalizáciu.
Činidlá podlá vynálezu sa výhodne používajú vo forme farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo účinnej látky prípadne spolu s alebo v zmesi s anorganickými alebo organickými, pevnými alebo kvapalnými, farmaceutický prijateľnými nosičmi, ktoré sú vhodné na podávanie.
Činidlá podľa vynálezu je možné podávať samotné alebo v kombinácii s ďalšími liečivami s účinkom na kosti, a to buď v pevných kombináciách alebo oddelene, a to ako fyzicky, tak v čase, vrátane hormónov, ako steroidný hormón, napr. estrogén; čiastočný estrogénový agonista alebo kombinácia estrogén-gestagén; kalciton alebo jeho analóg alebo derivát, napr. kalcitoninový paratyroidný hormón z lososa, úhora alebo človeka alebo jeho analóg, napr. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 alebo PTS 893; ŠERM (selektívny modulátor estrogénového receptora), napr. raloxifen, lasofoxifen, TSE-424, FC1271, Tibolon (Livial®) ; vitamín D alebo analóg. Tieto ďalšie liečivá s kostnými účinkami je možné podávať častejšie ako bisfosfonát.
Farmaceutickými kompozíciami môžu byť napríklad kompozície na enterálne, ako je orálne, rektálne podávanie, inhalácia aerosólu alebo nazálne podávanie, kompozície na parenterálne, ako je intravenózne alebo subkutánne, podávanie, alebo kompozície na transdermálne podávanie (napr. pasívne alebo ionoforetické).
Výhodne sú farmaceutické kompozície upravené na orálne alebo parenterálne (najmä intravenózne, subkutánne, intramuskulárne alebo transdermálne) podávanie. Intravenó.zne a orálne, predovšetkým a v prvom rade intravenózne podávanie, je považované za obzvlášť dôležité. Výhodne je bisfosfonátová účinná látka v parenterálne j, výhodnejšie intravenóznej forme.
Konkrétny spôsob podávania a dávkovania môže stanoviť ošetrujúci lekár, ktorý zoberie do úvahy konkrétne údaje o pacientovi, najmä vek, hmotnosť, životný štýl, úroveň aktivity, hormonálny stav (napr. postmenopauzálny) a kostnú minerálnu denzitu, ako je vhodné.
Dávka činidiel podľa vynálezu môže závisieť od rozličných faktorov, ako je účinnosť a čas trvania účinku účinnej látky, napr. vrátane relatívnej sily použitého bisfosfonátu, spôsob podávania, druh teplokrvného živočícha alebo/a pohlavie, vek, hmotnosť a konkrétny stav teplokrvného živočícha.
Obvykle je dávkovanie také, že sa teplokrvnému živočíchovi s hmotnosťou asi 75 kg podáva jednotlivá dávka bisfosfónovej účinnej zložky vo výške od 0,005 do 20 mg/kg, najmä 0,01 až mg/kg.
Termín mg/kg znamená množstvo liečiva v mg na kg telesnej hmotnosti liečeného cicavca, vrátane človeka.
Dávka opísaná skôr sa typicky podáva prerušovane s obdobím medzi dávkami vo výške aspoň 6 mesiacov. Obdobia medzi podaniami bisfosfonátu môžu byť dlhšie, bežne sa činidlo podáva napr. raz za rok, raz za 18 mesiacov alebo raz za každé dva roky, alebo dokonca ešte dlhšie, alebo je ním ľubovoľné obdobie medzi uvedenými obdobiami.
Prípravky vo forme jednotlivej dávkovej obsahujú asi od 1% do asi 90%, a prípravky, jednotky výhodne ktoré nie sú vo forme jednotlivej dávkovej jednotky, výhodne obsahujú asi od
0,1% do asi 20% účinnej látky. Jednotlivé dávkové jednotkové formy, ako ampuly infúzneho roztoku alebo pevné látky na prípravu dávok infúzneho roztoku, kapsuly, tablety alebo dražé, obsahujú napr. asi od 0,5 mg do asi 500 mg účinnej látky. Je potrebné mať na mysli, že aktuálne použitá jednotková dávka bude okrem iného závisieť od sily bisfosfonátov, dávkovacieho intervalu a spôsobu podávania. Preto je veľkosť jednotkovej dávky typicky nižšia pre silnejšie bisfosfonáty a vyššia pre dlhší dávkovací interval. Napríklad pre silnejšie N-bisfosfonáty, ako je kyselina zoledrónová, je možné použiť jednotkovú dávku predstavujúcu asi od 1 až asi do 10 mg na parenterálne, napr. intravenózne, podávanie. Napríklad, tiež pre silnejšie N-bisfosfonáty, je možné parenterálne použiť jednotkovú dávku predstavujúcu asi od 1 do asi 5 mg pre dávkovanie raz za každých 6 mesiacov; zatiaľ čo na parenterálne dávkovanie raz ročne je možné použiť dávku predstavujúcu asi od 2 až asi do 10 mg.
Jednotkové dávky je možné podávať ako jednu dávku alebo ako rozdelenú dávku, to znamená dávku, v ktorej je jednotková dávka rozdelená na dve alebo viac rovnakých alebo nerovnakých častí a tieto časti sa pacientovi podávajú v rovnaký okamih, v priebehu prekrývajúcich sa období alebo v oddelených časových okamihoch. Ak sa jednotková dávka podáva ako rozdelená dávka v oddelených časových okamihoch, môže sa interval medzi oddelenými podaniami rozdelenej dávky pohybovať od hodín, napr. 1 hodiny, až asi do 1 mesiaca (asi 30 dní) . V súlade s predloženým vynálezom predstavuje interval medzi podaním poslednej časti rozdelenej dávky a podaním prvej časti ďalšej, nasledujúcej rozdelenej dávky aspoň 6 mesiacov alebo dlhšie, napr. asi 1 rok.
Tak je možné napríklad 10 mg jednotkovú dávku podávať ako dve rovnaké 5 mg časti v intervale asi 1 týždňa až asi 1 mesiaca, napr. asi 2 týždňov, medzi podaniami častí. Alternatívne je možné napríklad podávať 5 mg jednotkovú dávku ako dve nerovnaké časti s hmotnosťou 4 mg a 1 mg (alebo 3 mg a 2 mg) v intervale od 1 až 3 dní do 1 až 3 týždňov, napr. asi 1 týždňa, medzi podaním častí.
Farmaceutické prípravky na enterálne a parenterálne podávanie sú napríklad prípravky v jednotkových dávkovacích fcrmách, ako sú dražé, tablety alebo kapsuly a tiež ampuly. Pripravujú sa známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného miešania, granulácie, poťahovania, rozpúšťania alebo lyofilizácie. Farmaceutické prípravky na orálne podávanie je možné napríklad získať zmiešaním účinnej látky s pevnými nosičmi, ak je to žiaduce, tak granuláciou výslednej zmesi a spracovaním zmesi alebo granulátu, ak je to žiaduce alebo nevyhnutné, po pridaní vhodných pomocných látok, do podoby tabliet alebo jadier dražé.
Vhodnými nosičmi sú najmä plnivá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prípravky a tiež spojivá, ako sú škrobové pasty, napríklad s použitím kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza alebo/a polyvinylpyrolidón a, ak je to žiaduce, dezintegračné činidlá, ako sú skôr- uvedené škroby, tiež karboxymetylový škrob, zosietený polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina alginová alebo jej sol, ako je alginát sodný. Pomocnými látkami sú najmä činidlá a lubrik'anty, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako sú stearan horečnatý alebo vápenatý, alebo/a polyetylénglykol. Jadrá dražé sú potiahnuté vhodnými poťahmi, ktoré môžu byť rezistentné proti žalúdočným šťavám, v ktorých sa používajú, medzi inými, koncentrované cukrové roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol alebo/a oxid titaničitý, alebo roztoky lakov vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, s cieľom pripraviť poťahy, ktoré sú rezistentné proti žalúdočným šťavám, roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Do poťahov tabliet alebo dražé je možné pridať farbiace látky alebo pigmenty, napríklad s cieľom identifikovať alebo s cieľom označiť rôzne dávky účinnej látky.
Ďalšími farmaceutickými prípravkami na orálne podávanie sú sucho plnené kapsuly zhotovené zo želatíny a tiež mäkké, zapečatené kapsuly pripravené zo želatíny a plastifikátora, ako je glycerol alebo sorbitol. Sucho plnené kapsuly môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad v zmesi s plnivami, ako je laktóza, spojivami, ako sú škroby, alebo/a glidantami, ako je mastenec alebo stearan horečnatý a, ak je to vhodné, stabilizátormi. V mäkkých kapsulách je účinná látka vhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly, je tiež možné pridať stabilizátory.
Parenterálne prípravky sú najmä injikovatelné kvapaliny, ktoré sú účinné pri rôznych spôsoboch podania, ako sú podania intramuskulárne, intraperitoneálne, intranazálne, intradermálne, subkutánne alebo výhodne intravenózne. Týmito tekutinami sú výhodne izotonické vodné roztoky alebo suspenzie, ktoré je možné pripraviť pred použitím, napríklad z lyofilizovaných prípravkov, ktoré obsahujú účinnú látku samotnú alebo spolu s farmaceuticky prijateľným nosičom, alebo z koncentrátov roztokov. Farmaceutické prípravky môžu byť sterilizované alebo/a obsahovať pomocné látky, napríklad konzervačné činidlá, stabilizátory, zvlhčovadlá alebo/a emulgátory, solubilizačné činidlá, soli na reguláciu osmotického tlaku alebo/a pufry.
Vhodné prípravky na transdermálne podávanie obsahujú účinné množstvá aktívnej látky s nosičom. Výhodné nosiče zahŕňajú absorbovateľné farmakologicky prijateľné rozpúšťadlá na napomáhanie prestupu kožou hostiteľa. Transdermálne prípravky sú charakteristicky vo forme bandáže obsahujúcej podporný člen, rezervoár obsahujúci zlúčeninu prípadne s nosičmi, prípadne bariéru regulujúcu rýchlosť na uvoľňovanie účinnej látky do kože hostiteľa regulovanou a dopredu nastavenou rýchlosťou v priebehu dlhého časového obdobia a prostriedky na upevnenie prípravku na kožu.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustráciu predloženého vynálezu opísaného skôr.
Termín účinná látka zahŕňa v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu ľubovoľný zo skôr uvedených derivátov kyseliny bisfosfónovej, použiteľných podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kapsuly obsahujúce potiahnuté pelety účinnej látky, napríklad pentahydrát pamidronátu disodného ako účinnej látky:
jadro pelety:
účinná látka (mletá) 197,3 mg mikrokryštalická celulóza (Avicel® PH 105) 52,7 mg
250,0 mg + vnútorný poťah:
celulóza HP-M 603 polyetylénglykol mastenec
10,0 mg
2,0 mg
8,0 mg
270,0 mg + vonkajší poťah rezistentný proti žalúdočným šťavám:
Eudragit® L 30 D (pevný) trietylcitrát
Antifoam® AF voda mastenec
90,0 mg
21,0 mg
2,0 mg
7,0 mg
390,0 mg
Zmes pamidronátu disodného s prípravkom Avicel® PH 105 sa zvlhčí vodou a hnetie, extruduje a tvaruje do gulôčok. Suché pelety sa následne poťahujú vo fluidnom lôžku vnútorným poťahom skladajúcim sa z celulózy HP-M 603, polyetylénglykolu (?EG) 8000 a mastenca a vodným poťahom rezistentným proti žalúdočným šťavám, ktorý sa skladá z prípravku Eudragit® L 30 D, trietylcitrátu a prípravku Antifoam® AF. Potiahnuté pelety sa poprášia mastencom a plnia do kapsúl (veľkosť kapsúl 0) pomocou komerčného zariadenia na plnenie kapsúl, napríklad Hofliger a Karg.
Príklad 2
Monolitický adhezívny transdermálny systém obsahujúci ako účinnú látku napríklad kyselinu l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónovú:
Zloženie:
polyizobutylén (PIB) 300 5,0 g (Oppanol BI, BASF)
PIB 35000 (Oppanol B10, BASF)
3,0 g
| PIB 1200000 (Oppanol B100, BASF) | 9,0 | g |
| hydrogenovaná uhľovodíková živica | 43,0 | g |
| (Escorez 5320, Exxon) | ||
| l-dodecylazacykloheptan-2-ón | 20,0 | g |
| (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) | ||
| účinná látka | 20,0 | g |
| celkom | 100,0 | g |
Príprava :
Skôr uvedené zložky sa spolu rozpustia v 150 g ropnej frakcie 100-125 so špeciálnou teplotou varu pomocou váľania na valčekovom lôžku. Roztok sa aplikuje na polyesterový film (Hostaphan, Kalle) pomocou nanášacieho zariadenia s použitím 300 mm upravovacich nožov, pričom vzniká poťah asi 75 g/m2. Pc sušení (15 minút pri 60°C) sa ako odstrániteľný film aplikuje polyesterový film ošetrený silikónom (s hrúbkou 75 mm, Laufenberg). Výsledné systémy sa vyrážajú v požadovanom tvare a veľkostiach od 5 do 30 cm2 pomocou raziaceho zariadenia. Hotové systémy sa jednotlivo uzatvárajú do balíčkov z aluminizovaného papiera.
Príklad 3
Banka obsahujúca 1,0 mg suchej, lyofilizovanej kyseliny l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónovej (jej zmiešané sodné soli). Po rozriedení 1 ml vody sa získa roztok ( s koncentráciou 1 mg/ml) pre i.v. infúziu.
Zloženie:
| účinná látka | 1,0 mg |
(voľná difosfónová kyselina)
| manitol | 46,0 mg |
| trinátriumcitrát x 2 H2O, asi | 3,0 mg |
voda voda pre injekcie ml ml
V 1 ml vody sa účinná látka trituruje trinátriumcitrátom x
H2O na pH 6,0. Potom sa pridá manitol, roztok sa lyofilizuje a lyofilizát sa plní do baniek.
Príklad 4
Ampuly obsahujúce účinnú látku, napríklad pentahydrát pamidronátu disodného, rozpustený vo vode. Roztok (s koncentráciou mg/ml) je po zriedení pre i.v. infúziu.
Zloženie:
účinná látka (= 5,0 mg bezvodej účinnej látky) 19,73 mg manitol 250 mg voda pre injekcie 5 ml
Príklad 5
Liečenie pacientov
Mnohonárodná, randomizovaná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná štúdia bezpečnosti a účinnosti s paralelnými skupinami a meniacou sa dávkou, s intravenóznou bolusovou injekciou zoledronátu pri liečení postmenopauzálnej osteoporózy
Ide o dvanásťmesačnú štúdiu na vyhľadávanie dávky a dávkovacieho režimu i. v. kyseliny zoledrónovej u pacientov s postmenopauzálnou osteoporózou. Do šiestich študovaných skupín sa náhodne vybralo tristopäfdesiatjeden pacientov. Pacienti, ktorí boli nedávno vystavení liečivám s kostnými účinkami, napr. bisfosfonátom, estrogénu, kalcitonínu, raloxifénu, alebo s anamnézou metabolického kostného ochorenia, sa vylúčili. Všetci pacienti sa hodnotili na začiatku štúdie a pri návštevách po troch mesiacoch. Kyselina zoledrónová alebo placebo sa podávali ako bolusová i.v. injekcia do periférnej žily počas 5 minút pri každej návšteve.
Účinnosť sa stanovovala meraním percentuálnej zmeny kostnej minerálnej denzity (BMD) meranej pomocou dvoj energetickej rontgenovej absorpciometrie (DEXA) oproti počiatočnému stavu, v porovnaní s placebom, v 6, 9 a 12 mesiacoch.
Ako špeciálne bezpečnostné meranie sa v 12 mesiaci odobrali transiliacké kostné biopsie podskupine pacientov zo všetkých skupín štúdie a hodnotili sa róntgenové snímky hrudnej a bedrovej chrbtice u všetkých účastníkov štúdie z hľadiska výskytu náhodných vertebrálnych fraktúr na začiatku štúdie a v 12 mesiaci.
Ďalej sa každé 3 mesiace odoberali vzorky a potom v centrálnom laboratóriu sa stanovoval stupeň a čas trvania supresie biochemických markerov kostného obratu - paratyroidného hormónu (PTH), kostnej špecifickej alkalickej fosfatázy (BSAP), sérového C-telopeptidu (CTX), sérového osteokalcínu, močového pomeru N-telopeptid (NTX)/kreatinín, močového pomeru deoxypyridinolín (d-pyd)/kreatinín, močového pomeru pyridinolín (pyd)/kreatinín).
Študované skupiny
- placebo, každé 3 mesiace,
- 0,25 mg kyseliny zoledrónovej
| - 0,5 | mg | kyseliny | zoledrónovej | každé 3 |
| - 1,0 | mg | kyseliny | zoledrónovej | každé 3 |
| - 2,0 | mg | kyseliny | zoledrónovej | každých |
| - 4,0 | mg | kyseliny | zoledrónovej | každých |
mesiace, mesiace, mesiacov, mesiacov.
Dvanásťmesačné výsledky ukázali, že všetky liečebné skupiny vykázali významne (p < 0,001) vyššiu percentuálnu zmenu BMD oproti počiatočnému stavu ako skupina s placebom a v porovnaní medzi sebou nie nepodobnú.
| Súhrn postupných viacnásobných porovnaní účinných dávok zoledronátu oproti placebu pre percentuálnu zmenu kostnej minerálnej | |||||
| denzity bedrovej chrbtice oproti základni v 1 anterior (L1 až L4) | 2 mesiaci; | postero | |||
| Overovacia analýza | |||||
| ITT | populácia | ||||
| stupeň | najvýznamnejší kontrast | rozdiel | štandardná | nižší 97,5* | hodnota |
| číslo | odchýlka | limit spoľah- | P | ||
| rozdielu | livosti | ||||
| 1 | zoledronát 4 x 0,25 mg placebo | 5,1 | 0, 55 | 3, 7 | <0,001 |
| 2 | zoledronát 4 x 0,5 mg placebo | 4,9 | 0, 56 | 3, 5 | <0,001 |
| 3 | zoledronát 1 x 4,0 mg placebo | 4,6 | 0, 53 | 3, 3 | <0,001 |
| 4 | zoledronát 4 x 1,0 mg placebo | 4,5 | 0, 55 | 3, 2 | <0,001 |
| 5 | zoledronát 2 x 2,0 mg placebo | 4,2 | 0, 57 | 3, 1 | <0,001 |
Poznámka: Postupné viacnásobné porovnanie účinných dávok zoledronátu oproti placebu na jednostrannej viacpočetnej hladine a 2,5% upravenej pre viacnásobné porovnanie podlá Marcusa, Peritza a Gabriela (1976).
Zvýšenie kostnej minerálnej denzity oproti placebu sa pozorovalo pri chrbtici, bedrovom kĺbe, distálnom rádiuse a celom tele. Supresia biochemických markerov kostnej tvorby a kostnej resorpcie sa potvrdila a podporila výsledkami BMD ukazujúcimi supresiu kostného obratu na pre-menopauzálnu úroveň pri obidvoch 6 a 12 mesačných dávkovacích intervaloch.
BMD dáta ukazujú, že podávanie dávok kyseliny zoledrónovej tak zriedka, ako je každých 6 alebo 12 mesiacov, môže bezpečne viesť k štatisticky významnému a medicínsky relevantnému zvýšeniu kostnej hmoty. Predpokladá sa, že tieto dáta ďalej ukazujú, že je pravdepodobné trvanie ochrany novej kosti' dlhšie ako rok, bez ďalšieho podania dávok, alebo že je možné ďalšie zvýšenie kostnej hmoty. Predpokladá sa tiež, že opätovné liečenie v ďalších cykloch podávania dávky každých 6 mesiacov, 12 mesiacov alebo menej často, môže viesť k ďalšiemu zvýšeniu BMD. Očakáva sa, že zvýšenie kostnej hmoty sprevádza zníženie rizika osteoporetických fraktúr.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom, pri ktorom sa bisfosfonát podáva prerušovane a obdobie medzi podaniami bisfosfonátu predstavuje aspoň asi 6 mesiacov.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde obdobie medzi podaniami bisfosfonátu je aspoň asi raz za rok.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde je bisfosfonátom N-bisfosfonát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo ich ľubovoľný hydrát.
- 4. Použitie podľa nároku 1, na profylaktické liečenie osteoporózy, kde obdobie medzi podaniami bisfosfonátu je asi raz za rok alebo menej často.
- 5. Použitie podľa nároku 1, kde je bisfosfonátom kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ich ľubovoľný hydrát.
- 6. Použitie podľa nároku 1, na profylaktické liečenie osteoporózy, kde obdobie medzi podaniami bisfosfonátov je asi raz za každých 18 mesiacov, asi raz za dva roky alebo menej často.
- 7. Použitie bifosfonátu na prípravu liečiva na liečenie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom podľa nároku 1, pričom liečivo je upravené na parenterálne podanie.
- 8. Použitie bifosfonátu na prípravu liečiva na liečenie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom podľa nároku 1, pričom liečivo je upravené na intravenózne, subkutánne, intramuskulárne alebo transdermálne podanie.
- 9. Použitie podľa nároku 1, kde je bisfosfonát zvolený zo skupi- ny: kyselina 3-amino-l-hydroxypropán-l, 1-difosf ónová, to znamená kyselina pamidrónová, napr. pamidronát; kyselina 3-(N,N-dimetylamino)-1-hydroxypropán-l,1-difosfónová, napr. dimetylpamidronát; kyselina 4-amino-1-hydroxybután-l,1-difosfónová, to znamená kyselina alendrónová, napr. alendronát; kyselina 1-hydroxy-etidén-bisfosfónová, napr. etidronát; kyselina l-hydroxy-3-(metylpentylamino)-propylidén-bisfosfónová, to znamená kyselina ibandrónová, napr. ibandronát; kyselina 6-amino-l-hydroxyhexán-l,1-difosfónová, napr. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-metyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropán-l,1-difosfónová, napr. metyl-pentyl-pamidronát, to znamená BM 21.0955; kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)etán-1,1-difosfónová, napr. kyselina zoledrónová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)etán-1,1-difosfónová, to znamená kyselina risedrónová, napr. risendronát, vrátane ich N-metylpyridíniových solí, napríklad N-metylpyridíniumjodidov, ako NE-10244 alebo NE-10446; kyselina 1-(4-chlórfenyltío)-metán-1,1-difosfónová, to znamená kyselina tiludrónová, napr. tiludronát; kyselina3-[N-(2-fenyltíoetyl)-N-metylamino]-1-hydroxypropán-l, 1-difosfónová; kyselina l-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propán-1,1-difosfónová, napr.EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminotiokarbonyl)metán-1,1-difosfónová, napr. FR 78844 (Fujisawa); tetraetylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfónovej , napr. U-81581 (Upjohn); kyselina l-hydroxy-2-(imidazol[1,2-a]pyrídín-3-yl)etán-1,1-difosfónová, napr. YM 529; a kyselina 1,1-dichlórmetán-l,1-difosfónová, to znamená kyselina clodrónová, napr. clodronát; YM175 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo ich ľubovoľný hydrát.
- 10. Použitie N-bisfosfonátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo ich ľubovoľného hydrátu na prípravu liečiva na lieče nie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom, pri ktorom je uvedené liečivo upravené na parenterálne podávanie v jednotkovej dávkovacej forme, ktorá obsahuje asi od 1 až do asi 10 mg N-bisfosfonátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo ich ľubovoľného hydrátu, pričom obdobie medzi podaniami bisfosfonátu predstavuje aspoň asi 6 mesiacov.
- 11. Použitie podľa nároku 11, pri ktorom jednotková dávkovacia forma obsahuje od asi 1 až do asi 5 mg a obdobie medzi podaniami bisfosfonátu je asi raz za každých 6 mesiacov.
- 12. Použitie podlá nároku 11, pri ktorom jednotková dávkovacia forma obsahuje od asi 2 až do asi 10 mg a obdobie medzi podaniami bisfosfonátu je asi raz za rok.
- 13. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 11 až 13, pri ktorom je bisfosfonátom kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1,1-difosfónová alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo ich ľubo voľný hydrát.
- 14. Kit na liečenie stavov s abnormálne zvýšeným kostným obratom, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa aspoň jednu jednotkovú dávkovaciu formu N-bisfosfonátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo ich ľubovoľného hydrátu, pričom uvedená jednotková dávkovacia forma je upravená na parenterálne podávanie a obsahuje od asi 1 až do asi 10 mg N-bisfosfonátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo ich ľubovoľného hydrátu spolu s pokynmi na podávanie oddelených jednotkových dávok v intervaloch predstavujúcich aspoň asi 6 mesiacov.
- 15. Kit podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že jednotková dávkovacia forma obsahuje od asi 1 až do asi 5 mg a obdobie medzi podaniami bisfosfonátu je asi raz za každých 6 mesiacov.
- 16. Kit podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že jednotková dávkovacia forma obsahuje od asi 2 až do asi 10 mg a obdobie medzi podaniami bisfosfonátu je asi raz za rok.
- 17. Kit podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že bisfosfonátom je kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)etán-1, 1-disfosfónová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ich ľubovoľný hydrát.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59713500A | 2000-06-20 | 2000-06-20 | |
| US26768901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
| PCT/EP2001/006850 WO2001097788A2 (en) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Method of administering bisphosphonates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18082002A3 true SK18082002A3 (sk) | 2003-08-05 |
| SK287278B6 SK287278B6 (sk) | 2010-05-07 |
Family
ID=26952565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1808-2002A SK287278B6 (sk) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Použitie kyseliny 1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)etán-1,1- difosfónovej na prípravu liečiva na liečenie stavov abnormálne zvýšeného kostného obratu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8052987B2 (sk) |
| EP (1) | EP1296689B3 (sk) |
| JP (2) | JP4722375B2 (sk) |
| KR (1) | KR100864743B1 (sk) |
| CN (1) | CN1272013C (sk) |
| AT (1) | ATE304856T1 (sk) |
| AU (2) | AU7410901A (sk) |
| BR (1) | BR0111806A (sk) |
| CA (1) | CA2410201C (sk) |
| CY (2) | CY1113740T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301972B6 (sk) |
| DE (1) | DE60113537T3 (sk) |
| DK (1) | DK1296689T3 (sk) |
| ES (2) | ES2247123T7 (sk) |
| HK (1) | HK1072539A1 (sk) |
| HU (1) | HU228400B1 (sk) |
| IL (2) | IL153229A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02012682A (sk) |
| NO (1) | NO330459B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ523086A (sk) |
| PL (1) | PL203087B1 (sk) |
| PT (1) | PT1591122E (sk) |
| SK (1) | SK287278B6 (sk) |
| TW (1) | TWI289451B (sk) |
| WO (1) | WO2001097788A2 (sk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| DK1296689T3 (da) | 2000-06-20 | 2005-11-28 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til indgivelse af bisphosphonater |
| EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
| JP2004526747A (ja) * | 2001-04-03 | 2004-09-02 | ザ ロイヤル アレクサンドラ ホスピタル フォー チルドレン | 骨移植で使用される医薬 |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| GB0204756D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2387451C2 (ru) * | 2002-05-10 | 2010-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Бисфосфоновые кислоты, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза |
| TWI344367B (en) * | 2002-09-16 | 2011-07-01 | Novartis Ag | Use of zoledronic acid or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof in the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis post hip fracture |
| WO2004035061A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Novartis Ag | Method of administering bisphosphonates |
| PT1596870E (pt) | 2002-12-20 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | Formulação com uma dose elevada de ibandronato |
| WO2005072746A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x受容体阻害剤 |
| EP1930011B1 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of ibandronate sodium |
| US7709508B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Estrogen receptor modulators |
| EP1827421B1 (en) * | 2004-12-09 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Estrogen receptor modulators |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| CA2648594C (en) * | 2006-04-07 | 2012-10-16 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20090075941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2009-03-19 | The Uab Research Foundation | Treating neoplasms |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| US20100068211A1 (en) * | 2008-02-08 | 2010-03-18 | Bateman Ted A | Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss |
| US20090280169A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
| CA2751854A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Merrion Research Iii Limited | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| US8399023B2 (en) | 2009-07-31 | 2013-03-19 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| CN102639137A (zh) | 2009-09-01 | 2012-08-15 | 杜克大学 | 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法 |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| JP2014501784A (ja) | 2011-01-07 | 2014-01-23 | メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド | 経口投与用の鉄の医薬組成物 |
| CA2856030A1 (en) | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Duke University | Bisphosphonate compositions and methods for treating and/or reducing cardiac dysfunction |
| CN103623465B (zh) * | 2013-11-21 | 2015-12-30 | 彭江 | 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法 |
| CN107205948B (zh) | 2015-01-29 | 2021-12-14 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂 |
| WO2017208070A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Grünenthal GmbH | Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis |
| KR20180115979A (ko) * | 2017-04-14 | 2018-10-24 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
| GB201716716D0 (en) | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
| WO2020093069A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. | Management of risk of cation overload and electrolyte imbalance with topically applied buffers |
| KR102049233B1 (ko) * | 2019-01-14 | 2019-11-28 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594329A (en) * | 1897-11-23 | Socket or collet | ||
| DE3232959A1 (de) | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ATE114473T1 (de) | 1984-04-30 | 1994-12-15 | Procter & Gamble | Ausrüstung für die verwendung bei der behandlung von osteoporose. |
| US4822609A (en) * | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4812304A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4812311A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| US4761406A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
| ATE72816T1 (de) * | 1986-11-21 | 1992-03-15 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| EP0618805A1 (en) | 1991-12-17 | 1994-10-12 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Methods for the treatment of osteoporosis using bisphosphonates and parathyroid hormone |
| CA2138367C (en) | 1992-06-30 | 1998-09-22 | Marion David Francis | Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis |
| AU670337B2 (en) * | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
| EP0600834A1 (en) | 1992-11-30 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing |
| US5366965A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| CN1157565A (zh) | 1994-09-09 | 1997-08-20 | 普罗克特和甘保尔公司 | 用骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的方法 |
| AU686019B2 (en) | 1994-09-09 | 1998-01-29 | Procter & Gamble Company, The | Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis |
| AU7213196A (en) | 1995-09-29 | 1997-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Method of treating the navicular disease in horses |
| US5730715A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| US5735810A (en) | 1996-06-14 | 1998-04-07 | Becton Dickinson And Company | Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| BR9810779A (pt) | 1997-07-22 | 2000-07-25 | Merck & Co Inc | Processos para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero, para tratar e prevenir a osteoporose em um mamìfero, para tratar e prevenir a reabsorção óssea anormal em um ser humano, composição farmacêutica, e, conjunto para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero |
| US6015801A (en) | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US5994329A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| IT1296495B1 (it) | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
| GB2336311A (en) | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
| CA2308532C (en) | 1999-05-12 | 2005-11-29 | Gador S.A. | Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta |
| HUP0201329A3 (en) | 1999-05-21 | 2005-02-28 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| IL142515A0 (en) * | 1999-12-20 | 2002-03-10 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical kit |
| GB0012209D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DK1296689T3 (da) | 2000-06-20 | 2005-11-28 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til indgivelse af bisphosphonater |
-
2001
- 2001-06-18 DK DK01940580T patent/DK1296689T3/da active
- 2001-06-18 PT PT50127117T patent/PT1591122E/pt unknown
- 2001-06-18 ES ES01940580T patent/ES2247123T7/es active Active
- 2001-06-18 AT AT01940580T patent/ATE304856T1/de active
- 2001-06-18 CA CA2410201A patent/CA2410201C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006850 patent/WO2001097788A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-18 ES ES05012711T patent/ES2394211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 NZ NZ523086A patent/NZ523086A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 AU AU7410901A patent/AU7410901A/xx active Pending
- 2001-06-18 IL IL15322901A patent/IL153229A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-06-18 BR BR0111806-4A patent/BR0111806A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-18 CN CNB018113680A patent/CN1272013C/zh not_active Ceased
- 2001-06-18 JP JP2002503265A patent/JP4722375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 DE DE60113537T patent/DE60113537T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 KR KR1020027017283A patent/KR100864743B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-18 PL PL358224A patent/PL203087B1/pl unknown
- 2001-06-18 EP EP01940580A patent/EP1296689B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 SK SK1808-2002A patent/SK287278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 MX MXPA02012682A patent/MXPA02012682A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 CZ CZ20024134A patent/CZ301972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 AU AU2001274109A patent/AU2001274109B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 US US10/311,942 patent/US8052987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 HU HU0301164A patent/HU228400B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-20 TW TW090114964A patent/TWI289451B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153229A patent/IL153229A/en active IP Right Grant
- 2002-12-19 NO NO20026117A patent/NO330459B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-31 JP JP2005159852A patent/JP5005188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-22 HK HK05105175A patent/HK1072539A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-14 CY CY20121101222T patent/CY1113740T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-22 CY CY2013011C patent/CY2013011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8052987B2 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| US20070161603A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| AU2001274109A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| RU2297229C2 (ru) | Фармацевтическое применение бисфосфонатов | |
| US20090209493A1 (en) | Combination therapy comprising a bisphosphonate and a hmg-coa reductase inhibitor | |
| AU2002217061A1 (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment | |
| JPH09512816A (ja) | プロテーゼのゆるみ及びプロテーゼの移動を防止するための特定メタンビスホスホン酸誘導体の使用 | |
| RU2288722C2 (ru) | Способ введения бисфосфонатов | |
| RU2261100C2 (ru) | Применение бисфосфоновых кислот для лечения ангиогенеза | |
| MXPA96005327A (en) | Use of certain derivatives of acidometanisphisphonic to prevent the loosening of protesis and the emigration of proteins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210618 |