NO330459B1 - Anvendelse av zoledronsyre for behandling av tilstander med okt benomsetning - Google Patents
Anvendelse av zoledronsyre for behandling av tilstander med okt benomsetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO330459B1 NO330459B1 NO20026117A NO20026117A NO330459B1 NO 330459 B1 NO330459 B1 NO 330459B1 NO 20026117 A NO20026117 A NO 20026117A NO 20026117 A NO20026117 A NO 20026117A NO 330459 B1 NO330459 B1 NO 330459B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- zoledronic acid
- treatment
- bone
- pharmaceutically acceptable
- period
- Prior art date
Links
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 title 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 abstract description 25
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 14
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 nitrogen-containing bisphosphonates Chemical class 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 2
- UTBXIKGTARXRTH-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,3-dihydropyrrole Chemical compound ON1CCC=C1 UTBXIKGTARXRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000021863 corticosteroid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Abstract
Bisfosfonater, i særdeleshet mer potente N-bisfosfonater slik som zoledronsyre og derivater, kan med tilfredstillende resultater anvendes for forlenget inhibering av benresorpsjon ved tilstander med abnormt økt benomsetning (bone turnover), for eksempel osteoporose, ved periodevis administrering, der periodene mellom bisfosfonatadministreringene er lengre enn hva som er tidligere ble betraktet som passende, for eksempel et doseringsintervall på minst omtrent 6 måneder eller sjeldnere.
Description
Denne oppfinnelsen vedrører zoledronsyre som er et bisfosfonat, i særdeleshet den farmasøytiske anvendelsen av zoledronsyre ved behandling av tilstander av abnormt økt benomsetning ("bone turnover"), slik som osteoporose.
Bisfosfonater er benyttet i bred utstrekning for å hemme osteoklastaktivitet i et mangfold av både godartede og ondartede sykdommer der benresorpsjon økes. Således har bisfosfonater nylig blitt tilgjengelige for langtidsbehandling av pasienter med multiple myelom (MM). Disse pyrofosfatanalogene reduserer ikke kun forekomsten av skjelettrelaterte hendelser men de gir også pasienter kliniske fordeler og forbedrer overlevelsen. Bisfosfonater er i stand til å forhindre benresorpsjon in vivo; terapeutiske effektivitet av bisfosfonater er demonstrert ved behandling av Pagefs sykdom i ben, turnorindusert hyperkalsemi og mer nylig benmetastase og multippel myelom (MM)
(for oversikt se Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Utgitt av: The Parthenon Publishing Group, New York/London s. 68-163). Mekanismene hvorved bisfosfonater hemmer benresorpsjon er fremdeles dårlig forstått og ser ut til å variere i henhold til bisfosfonatene som er studert. Bisfosfonater er vist å binde seg sterkt til hydroksyappatittkrystallene i ben, og redusere benomsetning og resorpsjon, å senke nivåene av hydroksypyrolin eller alkalisk fosfatase i blodet, og i tillegg å hemme både aktiveringen og aktiviteten av osteoklaster.
I tillegg er bisfosfonater foreslått for anvendelse ved behandling av osteoporose. Således har en fremgangsmåte for eksempel som beskrevet i US 4,812,304 (Procter & Gamble) blitt foreslått for behandling eller forebygging av osteoporose hos mennesker som omfatter å administrere en bencelleaktiverende forbindelse og et benresorpsjonshemmende polyfosfonat til en pasient som lider av eller som har risiko for å få osteoporose, i henhold til et regime som består av en eller flere sykluser, hvorved hver syklus består av: (a) en benaktiverende periode på fra omtrent 1 dag til omtrent 5 dager hvorunder en bencelleaktiverende mengde av en bencelleaktiverende forbindelse administreres til pasienten; etterfulgt av (b) en benresorpsjonshemmende periode på fra omtrent 10 dager til omtrent 20 dager hvorunder etan-l-hydroksy-l,l-difosfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, daglig administreres til pasienten i en mengde på fra omtrent 0,25 mgP/kg/dag til omtrent 3,3 mgP/kg/dag; etterfulgt av (c) en gjenværende periode på fra omtrent 70 dager til omtrent 180 dager hvor en pasienten verken mottar en bencelleaktiverende forbindelse eller et benresorpsjonshemmende polyfosfonat.
US 4,761,406 (Procter & Gamble) foreslår for eksempel også en fremgangsmåte for å behandle osteoporose hos mennesker eller laverestående dyr som er plaget av eller har risiko for å bli plaget av osteoporose, som omfatter å administrere en effektiv mengde av et benresorpsjonshemmende polyfosfonat til mennesket eller det laverestående dyret i henhold til den følgende planen: (a) en periode på fra omtrent 1 dag til omtrent 90 dager hvorunder benresorpsjonshemmingspolyfosfonatet administreres daglig i en begrenset mengde, etterfulgt av (b) en gjenværende periode på fra omtrent 50 dager til omtrent 120 dager, og (c) gjentakelse av (a) og (b) to eller flere ganger der en netto økning i benmasse hos mennesket eller dyret oppstår.
Vi har nå overraskende funnet at bisfosfonater, i særdeleshet mer potente nitrogenholdige bisfosfonater, kan anvendes for forlenget hemming av benresorpsjon ved tilstander av abnormt økt benomsetning ved periodevis tilbakevendende administrering, der periodene mellom bisfosfonatadministrasjonene er lengre enn hva som er tidligere vurdert som passende for å oppnå tilfredsstillende behandling. I særdeleshet og i motsetning til hva som var forventet har vi funnet at tilfredsstillende behandlingsresultater kan oppnås selv når doseringsintervallene i betydelig grad overskrider den naturlige benremoduleringssyklusen.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av zoledronsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav til fremstilling av et medikament for behandling av tilstander med abnormt økt benomsetning (bone turnover), der zoledronsyren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav administreres periodevis og der perioden mellom administreringene er på minst omtrent 6 måneder.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre zoledronsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav for behandling av tilstander med abnormt økt benomsetning (bone turnover), der zoledronsyren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav administreres periodevis og der perioden mellom administreringene er på minst omtrent ett år.
Tilstander av abnormt økt benomsetning som kan behandles ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer: behandling av postmenopause osteoporose, for eksempel for å redusere risikoen for osteoporotiske brudd; forebygging av postmenopause osteoporose, for eksempel forebygging av postmenopause bentap; behandling eller forebygging av mannlig osteoporose; behandling eller forebygging av kortikosteroidindusert osteoporose og andre former for bentap sekundært eller på grunn av medisinering, for eksempel difenylhydantion, tyroidhorrnonerstatningsterapi; behandling eller forebygging av bentap forbundet med immobilisering og romreise; behandling eller forebygging av bentap forbundet med reumatoid artritt, ostogenese imperfekta, hypertyroidisme, anoreksia nevrosa, organtransplantasjon, leddproteseløsning, og andre medisinske tilstander. For eksempel kan slike andre medisinske tilstander inkludere behandling eller forebygging av periartikulære benarisjoner ved reumatoid artritt; behandling av osteoartritt, for eksempel forebygging/behandling av subkondral osteosklerose, subkondrale bensyster, osteopytdannelse og osteoartritt smerte, for eksempel ved reduksjon i det indre bentrykket; behandling eller forebygging av hyperklasemi som kommer av overdreven benresorpsjon sekundært til hyperparatyriodisme, tyrotoksikose, sarkoidose eller hypervitaminose D.
Således henviser betegnelsene "behandling" eller "behandle" i den foreliggende beskriv-elsen til både profylaktisk eller preventiv behandling så vel som kurerende eller sykdomsmodifiserende behandling, inkludert behandling av pasienter som er i risikogruppen for å trekke til seg sykdommen eller forventes å ha trukket til seg sykdommen så vel som pasienter som er syke eller som har fått diagnosen som er at de lider av en sykdom eller medisinsk tilstand. I særdeleshet kan foretrukne utførelsesformer anvendes for profylaktisk behandling av osteoporose og lignende sykdommer. Således kan for eksempel zoledronsyre administreres til individer som er i risikogruppen for å utvikle osteoporose på en regulær basis ved doseringsintervaller på minst omtrent 6 måneder, for eksempel zoledronsyre kan administreres rutinemessig til postmenopause kvinner ved doseringsintervaller på en gang hver 6. måned eller mindre hyppig, for eksempel årlig.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen er zoledronsyredoseirngsintervallet minst omtrent 6 måneder, for eksempel en gang pr. 180 dag, eller mindre hyppig, passende en gang i
året, eller ved et hvilke som helst intervall mellom omtrent for eksempel 1 gang hver 7, 8,9,10 eller 11 måned. Doseringsintervaller på mer enn 1 gang pr. år kan benyttes, for eksempel omtrent 1 gang hver 18. måned eller omtrent 1 gang hvert andre år eller enda sjeldnere, for eksempel en frekvens på opptil omtrent 1 gang pr. 3 år eller sjeldnere.
N-bisfosfonatet for anvendelse ved oppfinnelsen er 2-(imidazol-lyl)-l-hydroksyetan-1,1-difosfonsyre (zoledronsyre) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. Farmakologisk akseptable salter er fortrinnsvis salter med baser, passende metallsalter avledet fra gruppene Ia, Ib, Ila og Ilb i det periodiske system, inkludert alkalimetallsalter, for eksempel kalium- og særlig natriumsalter, eller jordalkalimetallsalter, fortrinnsvis kalsium- eller magnesiumsalter, og også ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer.
Særlig foretrukne farmasøytiske akseptable salter er de der en, to, tre eller fire, i særdeleshet en eller to, av de sure hydrogenene i bisfosfonsyren er erstattet av et farmasøy-tisk akseptabelt kation, i særdeleshet natrium, kalium eller ammonium, først og fremst natrium.
En svært foretrukken gruppe av farmaøsytiske akseptable salter erkarakterisert vedat de har et surt hydrogen og et farmasøytisk akseptabelt kation, særlig natrium, i hvert tilfelle av fosfonsyregruppene.
Bisfosfonatet (heretter referert til som midlene ifølge oppfinnelsen) kan benyttes på formen av en isomer eller av en blanding av isomere der det er passende, typisk som optiske isomerer slik som enantiomere eller diasteromere eller geometriske isomere, typisk cis-transisomere. De optiske isomerene oppnås på formen av de rene antipodene og/eller som racemater.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes på formen av deres hydrater eller inkluderer andre løsningsmidler som benyttes for deres krystallisering.
Midlene ifølge oppfinnelsen benyttes fortrinnsvis på formen av farmasøytiske sammensetninger som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv ingrediens eventuelt sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytiske akseptable bærere som er egnet for administrering.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med andre benaktive legemidler, enten i ordnede kombinasjoner eller separat både fysisk og i tid, inkludert hormoner, slik som steoridehormoner, for eksempel et østrogen; en delvis østrogenagonist, eller østrogen- gestagenkombinasjon; et calcitonin eller en analog eller derivat derav, for eksempel laks, ål eller humant calcitonin parathyroidhormon eller analoger derav, for eksempel PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH
(1-31)NH2eller PTS 893 ;en SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) for eksempel raloksifen, lasofoksifen, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial®); vitamin D eller analog. Slike tilleggsbeinaktive legemidler kan administreres hyppigere enn bisfosfonatet.
De farmasøytiske sammensetningene kan for eksempel være sammensetninger for enteral, slik som oral, rektal, aerosol inhalering eller nasaladministrering, sammensetninger for parenteral, slik som intravenøs eller subkutan administrering, eller sammensetninger for transdermal administrering (f. eks. passiv eller ionoforetisk).
Fortrinnsvis er de farmasøytiske sammensetningene tilpasset oral eller parenteral (særlig intravenøs, subkutan, intramuskulær eller transdermal) administrering. Intravenøs og oral, først og fremst intravenøs administrering, er ansett som å ha spesiell viktighet. Fortrinnsvis er den bisfosfonate aktive ingrediensen på formen av en parenteral, mest foretrukket en intravenøs, form.
Den særskilte administreirngsmåten og doseringen kan velges av den behandlende legen ved å ta i betraktning særtrekkene til pasienten, spesielt alder, vekt, livsstil, aktivitets-nivå, hormonstatus (for eksempel postmenopausal) og benmineraltetthet som er passende.
Dosering av midlene ifølge oppfinnelsen kan avhenge av forskjellige faktorer, slik som effektivitet og virkningsvarighet av den aktive ingrediensen, for eksempel inkludert den relative kraften av bisfosfonatet som benyttes, administreirngsmåten, den varmblodige arten, og/eller kjønn, alder, vekt og individuelt tilstand til det varmblodige dyret.
Normalt er doseringen slik at en enkeltdose av den bisfosfonat aktive ingrediensen fra 0,05 til 20 mg/kg, spesielt 0,01 til 10 mg/kg, administreres til et varmblodig dyr som veier tilnærmet 75 kg.
"mg/kg" betyr mg legemiddel pr. kg. kroppsvekt av pattedyret - inkludert mennesket - som skal behandles.
Dosen som er nevnt over administreres typisk periodevis med en periode på minst 6 måneder mellom dosene. Denne perioden mellom bisfosfonatadministreringene kan være lengre, for eksempel passende en gang pr. år, en gang pr. 18 måned eller 1 gang pr. annet år, eller til og med lengre eller en hvilken som helst tidsperiode der i mellom.
Formuleringer på enkeltdose enhetform inneholder fortrinnsvis fra omtrent 1% til omtrent 90%, og formuleringer som ikke er på enkeltdose enhetsform inneholder fortrinnsvis fra omtrent 0,1% til omtrent 20%, av den aktive ingrediensen. Enkeltdose enhetsformer slik som ampuller for infusjonsløsning eller faste for fremstilling av infusjonsløsningsdoser, kapsler, tabletter eller dragées inneholder for eksempel fra omtrent 0,5 mg til omtrent 500 mg av den aktive ingrediensen. Det vil forstås at den aktuelle enhetsdosen som benyttes vil avhenge av kraften hos bisfosfonatet, doseringsintervallet og administreirngsruten blant annet. Zoledronsyren kan benyttes som en enhetsdose på fra omtrent 1 opp til omtrent 10 mg for parenteral, for eksempel intravenøs, administrering. For eksempel kan det også benyttes en enhetsdose på fra omtrent 1 til omtrent 5 mg parenteralt for dosering en gang pr. 6 måned; mens en dose på fra omtrent 2 opp til omtrent 10 mg kan benyttes for en gang pr. år parenteral dosering.
Enhetsdoser kan administreres som en enkel eller fordelt dose, det vil si en dose der enhetsdosen er oppdelt i to eller flere like eller ulike deler og der delene administreres til pasienten samtidig, under overlappende tidsperioder eller ved separate tidspunkter. Når enhetsdosene administrerer som en oppdelt dose ved separate tidspunkter, kan intervallet mellom de separate administreringene av den oppdelte dosen være fra timer, for eksempel 1 time, opp til omtrent 1 måned (omtrent 30 dager). Ifølge oppfinnelsen er tidsintervallet mellom administrering av den siste delen av den oppdelte dosen og administrering av den første delen av den neste, påfølgende oppdelte dosen minst 6 måneder eller lengre, for eksempel omtrent et år.
Således kan for eksempel en 10 mg enhetsdose administreres som to like 5 mg deler ved et intervall på omtrent 1 uke til omtrent 1 måned, for eksempel omtrent 2 uker, mellom administrering av delene. Alternativt kan for eksempel en 5 mg enhetsdose administreres som to ulike deler med 4 mg og 1 mg (eller 3 mg og 2 mg) ved et intervall på fra 1 til 3 dager til 1 til 3 uker for eksempel omtrent 1 uke, mellom administrering av delene.
Farmasøytiske preparater for enteral og parenteral administrering er for eksempel de som er på doser i enhetsform, slik som dragées, tabletter eller kapsler og også ampuller. Det fremstilles på en i seg selv kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulering-, konfeksjonering-, oppløsning- eller lyofiliseringsprosesser. For eksempel kan farmasøytiske preparater for oral administrering oppnås ved å kombinere den aktive ingrediensen med faste bærere, der passende granulering av den oppnådde blandingen, og bearbeiding av blandingen eller granulering, om ønskelig eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpemidler, til tabletter eller dragéekjerner.
Egnede bærere er i særdeleshet fyllstoffer, slik som sukker, for eksempel laktose, sakka-rose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og også bindemidler slik som stivelses-pasta, ved å benytte for eksempel mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, om ønskelig oppløsende midler (dis-intergraters), slik som de ovennevnte stivelsene, også karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller algeninsyre eller et salt derav, slik som natriumalginat. Hjelpemidler er i særdeleshet flytregulerende midler og smøremidler, for eksempel kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, slik som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragéekjerner tilveiebringes med egnede belegg som kan være motstandsdyktige mot magesafter, det benyttes blant annet konsentrerte sukkerløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksid, eller lakkløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger eller, for å frembringe belegg som er motstandsdyktige mot magesafter, benyttes løsninger av egnede cellulosepreparater slik som acetylcelluloseeftelat eller
hydroksypropylmetylcelluloseftalet. Fargesubstanser eller pigmenter kan tilsettes til
tablettene eller dragée belegningsmidlene, for eksempel i den hensikt å identifisere eller for å indikere forskjellige doser av aktiv ingrediens.
Andre oralt administrerbare farmasøytiske preparater er tørrfylte kapsler fremstilt av gelatin, og som myke, forseglete kapsler fremstilt av gelatin og en mykner slik som glyserol eller sorbitol. De tørrfylte kapslene kan inneholde den aktive ingrediensen på formen av et granulat, for eksempel i blanding med fyllstoffer, slik som laktose, bindemidler, slik som stivelser, og/eller glidemidler, slik som talkum, eller magnesiumstearat, og der det er passsende, stabiliseringsmidler. I myke kapsler er den aktive ingrediensen fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, slik som fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, og det er mulig å også tilsette stabilisatorer.
Parenterale formuleringer er i særdeleshet injiserbare fluider som er effektive på forskjellige måter, slik som intramuskulært, intraperitonalt, intranasalt, intradermalt, subkutant eller intravenøst. Slike fluider er fortrinnsvis isotoniske vandige løsninger eller suspensjoner som kan fremstilles før bruk, for eksempel fra lyofiliserte preparater som inneholder en aktiv ingrediensen alene eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, eller fra løsningskonsentrater. De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og/eller inneholde hjelpemidler, for eks. konserveringsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, oppløsende midler salter for å regulere det osmotiske trykket og/eller buffere.
Egnede formuleringer for transdermal applikasjon inkluderer en effektiv mengde av den aktive ingrediensen med bærer. Fordelaktige bærere inkluderer absorberbare farmako-logiske akseptable løsningsmidler for å medvirke til passasje gjennom huden hos pasienten. Karakteristisk er transdermalt utstyr på form av en bandasje som omfatter en støtte, et reservoar som inneholder forbindelsen eventuelt med bærere, eventuelt en hastighetskontrollerende barriere for å tilføre den aktive ingrediensen til huden på pasienten ved en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tidsperiode, og middel for å feste utstyret til huden.
De etterfølgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen som her er beskrevet.
I de følgende eksemplene skal betegnelsen "aktiv ingrediens" forstås som å være et hvilket som helst av zoledronsyrederivatene som er nevnt over som nyttige ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Kapsler som inneholder belagte pellets av aktiv ingrediens.
En blanding av aktiv ingrediens med Avicel® PH 105 fuktes med vann og knas, ekstru-deres og formes til kuler. De ønskede pelletene blir deretter belagt i det fluidiserte sjiktet med et indre belegg, bestående av cellulose HP-M 603, polyetylenglycol (PEG)
8000 og talkum, og det vandige magesaft bestandige belegget bestående av Eudragit<®>L 30 D, trietylcitrat og Antifoam<®>AF. De belagte pelletene pudres med talkum og fylles i kapsler (kapselstørrelse 0) ved hjelp av en kommersiell kapselfyllemaskin, for eksempel Hofliger og Karg.
Eksempel 2: Monolittadhesivt transdermalsystem.
Fremstilling:
Komponentene over oppløses sammen i 150 g av en spesialkokepunktspetroleums-fraksjon 100-125 ved valsing på et valselager. Løsningen påføres en polyesterfilm (Hostaphan, Kalle) ved hjelp av en spredeinnretning slik som en 300 mm bestryknings-kniv, hvilket gir et belegg på omtrent 75 g/m<2>. Etter tørking (15 minutter ved 60°C) påføres en silikonbehandlet polyesterfilm (tykkelse 75 mm, Laufenberg) som avskrell-ingsfilmen. De ferdige systemene stanses ut i størrelser på den ønskede formen på fra 5 til 30 cm<2>ved å benytte stanseverkstøy. De fullførte systemene forsegles individuelt i poser av et aluminisert papir.
Eksempel 3: Medisinglass som inneholder 1,0 mg tørr, lyofilisert, l-hydroksy-2-(imidazol-l-yl)etan-l,l-difosfonsyre (blandede natriumsalter derav). Etter fortynning med 1 ml vann oppnås en løsning (konsentrasjon 1 mg/ml) for i.v. infusjon. 11 ml vann titreres den aktive ingrediensen med trinatriumcitrat x 2 H2O til pH 6,0. Deretter tilsettes mannitolen og løsningen lyofiliseres og lyofilisatet fylles i et medisinglass.
Eksempel 4: Ampulle som inneholder aktiv ingrediens, oppløst i vann. Løsningen (konsentrasjon 3 mg/ml) er for i.v. infusjon etter fortynning.
Eksempel 5. Behandling av pasienter
"Et multinasjonalt, randomnisert, dobbelblind, placebo-kontrollert, parallellgruppe, doserangering-, sikkerhet- og effektivitetsforsøk med intravenøst bolusinjeksjon av zoledronat ved behandling av postmenopauseosteoporose"
Dette var et dose- og doseregimeundersøkelse -12 måneders forsøk av iv zoledronsyre i pasienter med postmenopauseosteoporose. Trehundreogfemtien pasienter ble tilfeldig fordelt (randomisert) til seks studiearmer. Pasienter som nylig var blitt utsatt for benaktive legemidler, for eksempel bisfonater, østrogen, kalsitonin, raloxifen, eller som hadde en historie med metabolistiske bensykdommer ble ekskludert. Alle pasienter ble vurdert ved grunnlinjen og ved 3 måneders besøk. Zoledronsyre eller placebo ble administrert som en bolus i ved injeksjon til en perifer vene i løpet av 5 minutter ved hvert besøk.
Effektivitet ble sikret ved å måle prosent forandring fra grunnlinje i benmineraltetthet (BMD) målt ved dobbel energi røntgen absorpsjonsmeter (DEXA) sammenlignet med placebo, ved 6,9 og 12 måneder.
Som en spesiell sikkerhetsmåling ble trans-hoftebensbiopsi oppnådd i en undergruppe av pasienter fra alle studiearmene ved 12 måneder, og røntgen av thorax- og lumbalryggraden for alle studiedeltakerne ble vurdert ved grunnlinje og ved 12 måneder med hensyn på forekomst av insidente virvelbrudd.
I tillegg ble graden og varigheten av undertrykkelse av biokjemiske markører for benomsetning-paratyroidhormon (PTH), benspesifikk alkalisk fosfatase (BSAP), serum C-telopeptid (CTX), serum osteokalsin, urin N-telopeptid (NTX)/kreatininforhold, urin deoksypypirdinolin (d-pyd)/kreatininforhold, urin pyridinolin (pyd)/kreatininforhold-oppnådd hver 3. måned og målt i et sentralt laboratorie.
Studiearmer
- Placebo
- 0,25 mg zoledronsyre hver 3. måned
- 0,5 mg zoledronsyre hver 3. måned
-1,0 mg zoledronsyre hver 3. måned
- 2,0 mg zoledronsyre hver 6. måned
- 4,0 mg zoledronsyre hver 12. måned
12 måneders resultatene viste at alle behandlingsarmer ga en prosent forandring fra grunnlinje i BMD som var signifikant større (p<0,001) større enn placebo og ikke ulik fra hverandre.
Fotnote: Trinnvis multiple sammenligning av de aktive dosene av zoledronat mot placebo ved et ensidig multiple alfanivå av 2,5% som er regulert for multiple sammenligninger ifølge Marcus, Peritz og Gabriel (1976).
Benmineraltetthet økte sammenlignet med placebo i ryggraden, hoften, distal radius, og "hele kroppen". Undertrykkelse av biokjemiske markører for bendannelse og benresorpsjon bekreftet og underbygget BMD resultatene, hvilket demonstrerte undertrykkelse av benomsetning på pre-menopause nivået gjennom hele 6- og 12 måneders
doseringsintervallene.
BMD dataene indikerer at zoledronsyredoseadministrering så sjeldent som hver 6 eller 12 måned trygt kan resultere i en statistisk signifikant og medisinsk relevant benmasse-økning. Det antas at disse dataene videre indikerer at en vedvarende konservering av nytt ben utover 1 år, uten ytterligere doseadministrering, er sannsynlig eller at ytterligere benmasseøkning er mulig. Det antas også at gjentatt behandling i ytterligere sykluser på hver 6 måned, 12 måned eller sjeldnere doseadministrering vil føre til BMD økning. En reduksjon av risikoen for osteoporosebrudd forventes å følge med benmasseøkningene.
Claims (10)
1.
Anvendelse av zoledronsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav til fremstilling av et medikament for behandling av tilstander med abnormt økt benomsetning (bone turnover), der zoledronsyren, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav administreres periodevis og der perioden mellom administreringene er på minst omtrent 6 måneder.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der perioden mellom administreringene er på minst omtrent ett år.
3.
Anvendelse ifølge krav 1, for profylaktisk behandling av osteoporose der perioden mellom administreringene er omtrent én per år eller mindre hyppig.
4.
Anvendelse ifølge krav 1, for profylaktisk behandling av osteoporose der perioden mellom administreringene er omtrent atten måneder, omtrent to år eller mindre hyppig.
5.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der zoledronsyren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav administreres parenteralt.
6.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, der zoledronsyren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav administreres intravenøst, subkutant, intramuskulært eller transdermalt.
7.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der medikamentet er tilpasset for parenteral administrering i en enhetsdoseringsform som omfatter fra omtrent 1 opp til omtrent 10 mg zoledronsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, der enhetsdoseringsformen omfatter fra omtrent 1 opp til omtrent 5 mg og perioden mellom administreringene er omtrent 6 måneder.
9.
Anvendelse ifølge krav 7, der enhetsdoseringsformen omfatter fra omtrent 2 opp til omtrent 10 mg og perioden mellom administreringene er omtrent ett år.
10.
Zoledronsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav for behandling av tilstander med abnormt økt benomsetning (bone turnover), der zoledronsyren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hvilket som helst hydrat derav administreres periodevis og der perioden mellom administreringene er på minst omtrent ett år.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59713500A | 2000-06-20 | 2000-06-20 | |
| US26768901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
| PCT/EP2001/006850 WO2001097788A2 (en) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Method of administering bisphosphonates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20026117L NO20026117L (no) | 2002-12-19 |
| NO20026117D0 NO20026117D0 (no) | 2002-12-19 |
| NO330459B1 true NO330459B1 (no) | 2011-04-18 |
Family
ID=26952565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20026117A NO330459B1 (no) | 2000-06-20 | 2002-12-19 | Anvendelse av zoledronsyre for behandling av tilstander med okt benomsetning |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8052987B2 (no) |
| EP (1) | EP1296689B3 (no) |
| JP (2) | JP4722375B2 (no) |
| KR (1) | KR100864743B1 (no) |
| CN (1) | CN1272013C (no) |
| AT (1) | ATE304856T1 (no) |
| AU (2) | AU7410901A (no) |
| BR (1) | BR0111806A (no) |
| CA (1) | CA2410201C (no) |
| CY (2) | CY1113740T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301972B6 (no) |
| DE (1) | DE60113537T3 (no) |
| DK (1) | DK1296689T3 (no) |
| ES (2) | ES2394211T3 (no) |
| HK (1) | HK1072539A1 (no) |
| HU (1) | HU228400B1 (no) |
| IL (2) | IL153229A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02012682A (no) |
| NO (1) | NO330459B1 (no) |
| NZ (1) | NZ523086A (no) |
| PL (1) | PL203087B1 (no) |
| PT (1) | PT1591122E (no) |
| SK (1) | SK287278B6 (no) |
| TW (1) | TWI289451B (no) |
| WO (1) | WO2001097788A2 (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| PL203087B1 (pl) | 2000-06-20 | 2009-08-31 | Novartis Ag | Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu |
| EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
| NZ528659A (en) * | 2001-04-03 | 2005-02-25 | Royal Alexandra Hosp Children | A drug for use in bone grafting |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| GB0204756D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1939314A (zh) * | 2002-05-10 | 2007-04-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于治疗和预防骨质疏松症的二膦酸 |
| WO2004024166A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Novartis Ag | Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture |
| TW200410701A (en) * | 2002-10-15 | 2004-07-01 | Novartis Ag | Method of administering bisphosphonates |
| DK1790347T3 (en) | 2002-12-20 | 2015-01-19 | Hoffmann La Roche | Ibandronate high-dose-formulation |
| US20070191311A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-08-16 | Shuichiro Kakimoto | P2x receptor inhibitor |
| KR20090120011A (ko) * | 2004-08-23 | 2009-11-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 고체 및 결정 이반드로네이트 나트륨 및 이들의 제조 방법 |
| JP2008523065A (ja) * | 2004-12-09 | 2008-07-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | エストロゲン受容体モジュレーター |
| US7709508B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Estrogen receptor modulators |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| CN105232482A (zh) * | 2006-04-07 | 2016-01-13 | 默里昂研究Iii有限公司 | 包含增强剂的固体口服剂型 |
| WO2007124274A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | The Uab Research Foundation | Treating neoplasms |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| US20100068211A1 (en) * | 2008-02-08 | 2010-03-18 | Bateman Ted A | Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss |
| CN102046192B (zh) * | 2008-05-07 | 2014-11-19 | 默里昂研究Ⅲ有限公司 | GnRH相关化合物的组合物及制备方法 |
| CA2751854A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Merrion Research Iii Limited | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| AU2010278860B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-26 | Thar Pharma, Llc | Crystallization method and bioavailability |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US9867838B2 (en) | 2009-09-01 | 2018-01-16 | Duke University | Methods for treating heart failure using bisphosphonate compositions |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| US9340565B2 (en) | 2010-11-24 | 2016-05-17 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms |
| CA2819234A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| JP6261512B2 (ja) | 2011-11-16 | 2018-01-17 | デューク ユニバーシティ | 心機能障害を治療及び／又は低減するためのビスホスホネート組成物並びに方法 |
| CN103623465B (zh) * | 2013-11-21 | 2015-12-30 | 彭江 | 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法 |
| EP3250191B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
| US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
| KR20180115979A (ko) * | 2017-04-14 | 2018-10-24 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
| GB201716716D0 (en) | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
| KR20210124958A (ko) * | 2018-11-02 | 2021-10-15 | 앰퍼샌드 바이오파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 국소적으로 적용되는 완충제(buffers)를 사용하는 양이온 과부하 및 전해질 불균형의 위험 가능성 관리를 위한 제형 및 방법 |
| KR102049233B1 (ko) * | 2019-01-14 | 2019-11-28 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594329A (en) * | 1897-11-23 | Socket or collet | ||
| DE3232959A1 (de) | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0162510B1 (en) | 1984-04-30 | 1991-08-28 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| US4822609A (en) | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4812304A (en) | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4812311A (en) | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| US4761406A (en) | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
| IL84497A (en) | 1986-11-21 | 1994-10-21 | Ciba Geigy Ag | History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| CZ282889B6 (cs) | 1991-12-17 | 1997-11-12 | Procter And Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Použití difosfonátů a parathormonu pro výrobu léčiva, které se používá pro léčení osteoporosy |
| EP0648120B1 (en) | 1992-06-30 | 1997-12-29 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis |
| AU670337B2 (en) | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
| EP0600834A1 (en) | 1992-11-30 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing |
| US5366965A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
| GB9408775D0 (en) | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| WO1996007418A1 (en) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | The Procter & Gamble Company | Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis |
| CN1157565A (zh) | 1994-09-09 | 1997-08-20 | 普罗克特和甘保尔公司 | 用骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的方法 |
| ES2239774T3 (es) | 1995-09-29 | 2005-10-01 | Novartis Ag | Metodo de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos. |
| US5735810A (en) | 1996-06-14 | 1998-04-07 | Becton Dickinson And Company | Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| US5730715A (en) | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| SI0998292T1 (en) | 1997-07-22 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| FI109088B (fi) | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| IT1296495B1 (it) * | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
| GB2336311A (en) | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
| CA2308532C (en) | 1999-05-12 | 2005-11-29 | Gador S.A. | Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta |
| EP1178810B8 (en) * | 1999-05-21 | 2005-07-27 | Novartis AG | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| AU2270101A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical kit |
| GB0012209D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL203087B1 (pl) | 2000-06-20 | 2009-08-31 | Novartis Ag | Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu |
-
2001
- 2001-06-18 PL PL358224A patent/PL203087B1/pl unknown
- 2001-06-18 US US10/311,942 patent/US8052987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 ES ES05012711T patent/ES2394211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 SK SK1808-2002A patent/SK287278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 CN CNB018113680A patent/CN1272013C/zh not_active Ceased
- 2001-06-18 NZ NZ523086A patent/NZ523086A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 DE DE60113537T patent/DE60113537T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 ES ES01940580T patent/ES2247123T7/es active Active
- 2001-06-18 CA CA2410201A patent/CA2410201C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 AT AT01940580T patent/ATE304856T1/de active
- 2001-06-18 KR KR1020027017283A patent/KR100864743B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006850 patent/WO2001097788A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-18 JP JP2002503265A patent/JP4722375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 PT PT50127117T patent/PT1591122E/pt unknown
- 2001-06-18 DK DK01940580T patent/DK1296689T3/da active
- 2001-06-18 MX MXPA02012682A patent/MXPA02012682A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 BR BR0111806-4A patent/BR0111806A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-18 AU AU7410901A patent/AU7410901A/xx active Pending
- 2001-06-18 EP EP01940580A patent/EP1296689B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 CZ CZ20024134A patent/CZ301972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 AU AU2001274109A patent/AU2001274109B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 HU HU0301164A patent/HU228400B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-18 IL IL15322901A patent/IL153229A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-06-20 TW TW090114964A patent/TWI289451B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153229A patent/IL153229A/en active IP Right Grant
- 2002-12-19 NO NO20026117A patent/NO330459B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-31 JP JP2005159852A patent/JP5005188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-22 HK HK05105175A patent/HK1072539A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-14 CY CY20121101222T patent/CY1113740T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-22 CY CY2013011C patent/CY2013011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330459B1 (no) | Anvendelse av zoledronsyre for behandling av tilstander med okt benomsetning | |
| AU2001274109A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| US20050272705A1 (en) | Method of adminstering bisphosphonates | |
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| US5965547A (en) | Use of certain methanebishosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration | |
| NO322212B1 (no) | Anvendelse av bisfosfonater ved behandling av myokardial ischemi, osteoartritt, psoriasis, hemangioblastom, hemangiom og smerte | |
| EP1591122B1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| RU2261100C2 (ru) | Применение бисфосфоновых кислот для лечения ангиогенеза | |
| CA2183764C (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LC4 | Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act) |
Effective date: 20110418 |
|
| MK1K | Patent expired |