CZ20024134A3 - Farmaceutické prostředky obsahující bisfosfonáty pro léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem - Google Patents
Farmaceutické prostředky obsahující bisfosfonáty pro léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024134A3 CZ20024134A3 CZ20024134A CZ20024134A CZ20024134A3 CZ 20024134 A3 CZ20024134 A3 CZ 20024134A3 CZ 20024134 A CZ20024134 A CZ 20024134A CZ 20024134 A CZ20024134 A CZ 20024134A CZ 20024134 A3 CZ20024134 A3 CZ 20024134A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- acid
- diphosphonic acid
- hydroxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- -1 methyl pentyl pamidronate Chemical compound 0.000 claims description 19
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCN1CCCC1 PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 4
- RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-1-phosphono-2-sulfanylideneethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical class [I-].C[N+]1=CC=CC=C1 HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NEAHTABRXFKZGG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC(C=2NC3=CN=CC=C3N=2)=C1 NEAHTABRXFKZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+]1=CC=CC(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(2-phenylsulfanylethyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCSC1=CC=CC=C1 QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L disodium;[2-anilino-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-2-sulfanylideneethyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 12
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)P(O)(O)=O MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 2
- JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L disodium;[3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]propyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P([O-])([O-])=O JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GCSDTFKTLSOSOW-UHFFFAOYSA-N (1-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(C)N1C=CN=C1 GCSDTFKTLSOSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N (2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CN1C=CN=C1 FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NMNFDTCOWIDEAV-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.OP(O)=O Chemical compound OP(O)=O.OP(O)=O NMNFDTCOWIDEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CS1 JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-imidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1 XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000021863 corticosteroid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical group [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutické prostředky obsahující bisfosfonáty pro léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká bisfosfonátů, zejména farmaceutického použití bisfosfonátů při léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, jako je osteoporóza.
Do s a vadní stav techniky
Bisfosfonáty se široce užívají k inhibici aktivity osteoklastů u onemocnění, se nedávno staly různých benigních, a rovněž tak maligních, zvýšenou kostní resorpcí. Proto se bisfosfonáty použitelnými pro dlouhodobou léčbu pacientů s mnohočetným myelomem (MM) . Tyto pyrofosfátová analoga nejen snižují výskyt kosterních projevů, ale i poskytují pacientům příznivé klinické účinky a zlepšují přežití. Bisfosfonáty jsou schopné zabraňovat kostní resorpci in vivo; terapeutická účinnost bisfosfonátů byla ukázána při léčení Pagetovy choroby kostí, hyperkalcémie vyvolané nádorem a, nedávno, kostních metastáz a mnohočetného myelomu (MM) (viz Fleisch H., 1997
Bisphosphonates clinical, Bisphosphonates in Bone Disease,
From the Laboratory to the Patient. Ed.:
Publishing Group, New York/London, str.
Mechanismy, jejichž prostřednictvím bisfosfonáty inhibují kostní resorpci, jsou dosud pouze málo poznány a zdá se, že se mění podle zkoumaného bisfosfonátů. Ukázalo se, že se bisfosfonáty silně váží na hydroxyapatitové krystaly kostí, snižují kostní obrat a resorpci, zvyšují hladiny hydroxyprolinu či alkalické fosfatázy v krvi, a kromě toho inhibují aktivaci a rovněž tak aktivitu osteoklastů.
The Parthenon 68 až 163) .
Kromě toho byly bisfosfonáty navrženy k použití při léčení osteoporózy. Tak byl například, jak je popsáno v US 4,812,304 (Procter & Gamble), navržen způsob léčení nebo prevence • · · · • · osteoporózy u lidí, zahrnující podávání sloučeniny aktivující kostní buňky a polyfosfonátu inhibujícího kostní resorpci pacientovi trpícímu osteoporózou nebo jsoucímu v riziku osteoporózy dle rozvrhu, který se sestává z jednoho či více cyklů, přičemž se každý cyklus skládá z (a) z období kostní aktivace činícího přibližně od 1 dne do 5 dní, během nichž se uvedenému pacientovi podává kostní buňky aktivující množství sloučeniny aktivující kostní buňky; následovaného (b) obdobím inhibice kostní resorpce činícím přibližně od 10 dní do 20 dní, během nichž se uvedenému pacientovi denně podává kyselina ethan-l-hydroxy-1,1-difosfonová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či ester, v množství přibližně od 0,25 mgP/kg/den do přibližně 3,3 mgP/kg/den; následovaným (c) obdobím klidu trvajícím přibližně od 70 dní do přibližně
180 dní, během pacient nedostává ani sloučeninu aktivující kostní buňky, ani polyfosfonát inhibující kostní resorpci.
Také například US 4,761,406 (Procter & Gamble) popisuje způsob léčení osteoporózy u lidí nebo nižších živočichů trpících osteoporózou nebo jsoucích v riziku osteoporózy, zahrnující podávání účinného množství polyfosfonátu inhibujícího kostní resorpci uvedenému člověku či nižšímu živočichovi dle následujícího rozvrhu:
(a) období přibližně od 1 dne do přibližně 90 dní, během nichž se uvedený polyfosfonát inhibující kostní resorpci podává denně v omezeném množství, následované (b) obdobím klidu od přibližně 50 dní do přibližně 120 dní, a (c) opakováním období (a) a (b) dvakrát či vícekrát, pokud je výsledkem čisté zvýšení kostní hmoty uvedeného člověka či živočicha.
Nyní se překvapivě zjistilo, že lze bisfosfonáty, zejména silnější bisfosfonáty obsahující atom dusíku, použít k dlouhodobé inhibici kostní resorpce u stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem při přerušovaném podávání, při němž
jsou období mezi podáváním bisfosfonátu delší, než bylo dříve považováno za vhodné k dosažení uspokojivé léčby. Oproti očekáváním se zejména zjistilo, že lze dosáhnout uspokojivých léčebných výsledků, i když dávkovači intervaly vysoce překračují přirozený cyklus přestavby kostí.
Podstata vynálezu
Proto předkládaný vynález poskytuje způsob léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem u pacienta, který takové léčení vyžaduje, kterýžto způsob zahrnuje přerušované podávání účinného množství bisfosfonátu pacientovi, přičemž období mezi podáními bisfosfonátu činí alespoň 6 měsíců.
Předkládaný vynález dále poskytuje použití bisfosfonátu pro přípravu léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž se bisfosfonát podává přerušovaně a období mezi podáními bisfosfonátu činí alespoň 6 měsíců.
Mezi stavy s abnormálně zvýšeným kostním obratem, které lze léčit v souladu s předkládaným vynálezem, patří: léčba postmenopauzální osteoporózy, např. pro snížení rizika osteoporotických fraktur; prevence postmenopauzální osteoporózy, např. prevence postmenopauzálního úbytku kostí; léčba či prevence mužské osteoporózy; léčba či prevence osteoporózy vyvolané kortikosteroidy a další formy sekundární úbytky kostní tkáně nebo úbytky kostní tkáně způsobené medikací, např. difenylhydantoinem, substituční léčba thyroidními hormony; léčba či prevence úbytku kostní tkáně v souvislosti s imobilizací a lety do vesmíru; léčba či prevence úbytku kostní tkáně v souvislosti s revmatoidní artritidou, osteogenesis imperfecta, hyperthyroidismem, anorexia nervosa, orgánovou transplantací, rozvolňováním kloubní protézy a dalšími lékařskými stavy. Mezi tyto další lékařské stavy může například patřit léčení nebo prevence periartikulárních kostních erozí u revmatoidní artritidy; léčení osteoartritidy, • · « ·· • · · · * • · · · · • · · ··· · · např. prevence/léčení subchondrální osteosklerózy, subchondrálních kostních cyst, tvorby osteofytů a osteoartritické bolesti, např. snížením nitrokostního tlaku; léčení nebo prevence sekundární hyperkalcémie v důsledku nadměrné kostní resorpce při hyperparathyroidismu, thyreotoxikóze, sarkoidóze nebo hypervitaminóze D.
Termíny léčba či léčení nebo léčit proto označují jak profylaktickou, tak preventivní léčbu, a rovněž tak kurativní nebo onemocnění modifikující léčbu, včetně léčení pacientů s rizikem onemocnění či pacientů podezřelých z tohoto onemocnění, a rovněž tak pacientů, kteří jsou nemocní či u nich bylo diagnostikováno, že onemocněním nebo lékařským stavem trpí. Podle obzvláště výhodného provedení lze vynález použít k profylaktickému léčení osteoporózy a podobných onemocnění. Tak lze bisfosfonáty například podávat jednotlivcům s rizikem objevení osteoporózy pravidelně v dávkovačích intervalech alespoň 6 měsíců, např. lze bisfosfonáty rutinně podávat postmenopauzálním ženám v dávkovačích intervalech jednou za každých šest měsíců či méně často, například ročně.
Dávkovači interval bisfosfonátu činí v podle předkládaného vynálezu alespoň 6 měsíců, např. jednou každých 180 dní, či se podává méně často, běžně jednou za rok, nebo v libovolném intervalu mezitím, například jednou každých 7, 8, 9, 10 nebo 11 měsíců. Lze použít delší dávkovači intervaly než jednou ročně, např. přibližně jednou každých 18 měsíců či přibližně jednou každé 2 roky, nebo dokonce ještě méně často, např. ve frekvenci činící až přibližně jednou každé 3 roky nebo méně často.
Bisfosfonáty použitými podle předkládaného vynálezu jsou typicky ty, které inhibují resorpci kostí. Tyto sloučeniny charakteristicky obsahují dvě fosfonátové skupiny navázané na jediný atom uhlíku, vytvářející strukturu P-C-P, např. ve sloučenině obecného vzorce I • · · « « · · • · · ♦ • · ·« · • · · • · · · · ······· ·· ··· ·
O
I
P(OR)2
Rx p(OR)2 o
ve kterém
X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkanoylovou skupinu nebo aminoskupinu mono- či disubstituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
Rx znamená popřípadě substituovanou hydrokarbylovou skupinu, a jejích farmaceuticky přijatelných solích nebo jejich libovolném hydrátu.
Proto mezi vhodné bisfosfonáty pro použití podle předkládaného vynálezu mohou například patřit následující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolný jejich hydrát: kyselina 3-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonová (kyselina pamidronová), např. pamidronát (APD); kyselina 3-(N, N-dimethylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. dimethyl-APD; kyselina 4-amino-l-hydroxybutan-l,1-difosfonová (kyselina alendronová), např. alendronát; kyselina 1-hydroxy-ethiden-bisfosfonová, např. etidronát; kyselina l-hydroxy-3-(methylpentylamino)-propyliden-bisfosfonová, (kyselina ibandronová), např. ibandronát; kyselina 6-amino-l-hydroxyhexan-1,1-difosfonová, např. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-methyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. methyl-pentyl-APD (= BM 21.0955); kyselina l-hydroxy-2• ·* ·
- (imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. kyselina zoledronová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1-difosfonová (kyselina risedronová), např. risedronát, včetně jejích N-methylpyridiniových solí, například N-methylpyridiniumjodidů, jako NE-10244 nebo NE-10446; kyselina 1-(4-chlorfenylthio)methan-1,1-difosfonová (kyselina tiludronová), např. tiludronát; kyselina 3-[N-(2-fenylthioethyl)-N-methylamino]-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová; kyselina l-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1,1-difosfonová, např. EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminothiokarbonyl)methan-l,1-difosfonová, např. FR 78844 (Fujisawa); tetraethylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfonové, např. U-81581 (Upjohn); kyselina l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. YM 529; a kyselina 1,1-dichlormethan-l,1-difosfonová (kyselina clodronová), např. clodronát; YM175.
Výhodnými bisfosfonáty pro použití podle předkládaného vynálezu jsou N-bisfosfonáty, tj. sloučeniny, které kromě charakteristické párové bisfosfonátové skupiny (např. P-C-P) obsahují boční řetězec obsahující atom dusíku, např. sloučenina obecného vzorce I'
O 3(OR)2
Rx'
P(OR)2
O ve kterém
X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkanoylovou skupinu nebo aminoskupinu mono- či disubstituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
Rx' znamená boční řetězec, který obsahuje popřípadě substituovanou aminoskupinu, nebo heterocyklus obsahující atom dusíku (včetně aromatických heterocyklu obsahujících atom dusíku) , a její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich libovolný hydrát.
Proto mezi vhodné N-bisfosfonáty pro použití podle předkládaného vynálezu mohou například patřit následující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich libovolný hydrát: kyselina 3-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonová (kyselina pamidronová), např. pamidronát (APD); kyselina 3-(N,N-dimethylamino)-1-hydroxypropan-l, 1-difosfonová, např. dimethyl-APD; kyselina 4-amino-l-hydroxybutan-l,1-difosfonová (kyselina alendronová), např. alendronát; kyselina l-hydroxy-3-(methylpentylamino)-propyliden-bisfosfonová, kyselina ibandronová, např. ibandronát; kyselina 6-amino-l-hydroxyhexan-1,1-difosfonová, např. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-methyl-N-n-pentylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. methyl-pentyl-APD (= BM 21.0955); kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. kyselina zoledronová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1-difosfonová (kyselina risedronová), např. risedronát, včetně jejích N-methylpyridiniových solí, například N-methylpyridiniumjodidů, jako NE-10244 nebo NE-10446; kyselina 3-[N-(2-fenylthioethyl) N-methylamino]-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová; kyselina l-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propan-1,1-difosfonová, např. EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminothiokarbonyl)methan-l,1-difosfonová, např. FR 78844 (Fujisawa); tetraethylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfonové, např. U-81581 (Upjohn); a kyselina l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. YM 529.
Podle jednoho provedení zahrnuje obzvláště výhodný N-bisfosfonát pro použití podle předkládaného vynálezu sloučeninu obecného vzorce II
O '(OR)2
Het-A-X'
P(OR)2
O ve kterém
Het znamená zbytek odvozený od imidazolu, oxazolu, isoxazolu, oxadiazolu, thiazolu, thiadiazolu, pyridinu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu nebo benzimidazolu, který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou popřípadě substituovanou alkylovými nebo alkanoylovými zbytky nebo benzylovým zbytkem popřípadě substituovaným alkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo aminoalkylovou skupinou;
A znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou či nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující od 1 do 8 uhlíkových atomů;
X' znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkanoylovou skupinou, nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkyíovými či alkanoylovými zbytky; a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich libovolný hydrát.
«««·
• ·· ·· *· • · « · · * • · ♦ · ♦ • · · · · · • · 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9
Podle dalšího provedení zahrnuje obzvláště výhodný bisfosfonát pro použití podle předkládaného vynálezu sloučeninu obecného vzorce III
Heť
O 3(OR)2
--X
P(°r)2
O (III), ve kterém
Heť znamená substituovaný či nesubstituovaný heteroaromatický pětičlenný kruh zvolený ze skupiny zahrnující imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž uvedený kruh může být částečně hydrogenovaný a uvedené substituenty jsou zvoleny z alespoň jedné skupiny ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, álkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, atomy halogenu a aminoskupinu, přičemž dva odstupující alkylové substituenty skupiny Het mohou společně tvořit druhý kruh;
Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a <··* *
• 4 »9 » 9 9
9 *
9 9 • · · » 99 99
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
a rovněž tak její farmaceuticky přijatelné soli a isomery.
Podle ještě dalšího provedení zahrnuje obzvláště výhodný bisfosfonát pro použití podle předkládaného vynálezu sloučeninu obecného vzorce IV
O
I
P(OR)2
Heť-C--R2
H2 p(°R)2 0 (IV), ve kterém
Heť znamená imidazolylový, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- či 4H-1,2,4triazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, oxadiazolylový, thiazolylový či thiadiazolylový zbytek, který je nesubstituovaný nebo C-mono- či disubstituovaný nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, která může být střídavě mono- či disubstituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, hydroxyskupinou, di-nižšíalkylaminoskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo/a atomem halogenu a je N-substituovaný na substituovatelném atomu dusíku nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkylovou skupinou, která může být střídavě mono- či disubstituovaná ve fenylové části nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo/a atomem halogenu, a
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylthioskupinu nebo atom halogenu, nižší zbytky obsahující až 7 uhlíkových atomů včetně, * ·*·© ·· 4» '9 ·
A » · © » ·©· · »» *♦ • · * » « ♦ · · * • · · > © • · © ♦ • ···© »· ·*©· nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.
Příklady obzvláště výhodných N-bisfosfonátů pro použit podle předkládaného vynálezu jsou:
2-(l-methylimidazol-2-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfo
2-(l-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxyethan-l, 1-difosfo
2-(l-methylimidazol-4-yl)-1-hydroxyethan-l, 1-difosfo l-amino-2-(l-methylimidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfono
1- amino-2-(l-benzylimidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfono
2-(l-methylimidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová;
2-(l-benzylimidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová;
2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyethan-l, 1-difosfonová;
2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová;
2- (4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfo
2-(thiazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová;
2-(imidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová;
2-(2-methylimidazol-4(5)-yl)ethan-1,1-difosfonová;
2-(2-fenylimidazol-4(5)-yl)ethan-1,1-difosfonová;
2-(4,5-dimethylimidazol-l-yl)-1-hydroxyethan-l,1-di a
2-(2-methylimidazol-4(5)-yl)-1-hydroxyethan-l,1-di r
farmakologicky přijatelné soli.
kyselina nová; kyselina nová ; kyselina nová; kyselina vá;
kyselina vá;
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina nová;
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina fosfonová kyselina fosfonová a jejich
Nejvýhodnějším N-bisfosfonátem pro použití podle předklá daného vynálezu je kyselina 2-(imidazol-l-yl)-1-hydroxyethan -1,1-difosfonová (kyselina zoledronová) nebo její farmakolo gicky přijatelná sůl.
• « · • · » · · ·· ····
Farmakologicky přijatelnými solemi jsou výhodně soli s bázemi, obvykle soli kovů ze skupin Ia, Ib, Ha a lib periodické tabulky prvků, zahrnující soli alkalických kovů, např. draslíku a zejména soli sodíku, nebo soli kovů alkalických zemin, výhodně soli vápníku nebo hořčíku, a také ammoniové soli s amoniakem či organickými aminy.
Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli, v nichž jsou jeden, dva, tři nebo čtyři, zejména jeden nebo dva, kyselé vodíky bisfosfonové kyseliny nahrazeny farmaceuticky přijatelným kationtem, zejména kationtem sodíku, draslíku nebo ammoniovým kationtem, v prvé řadě kationtem sodíku.
Velmi výhodná skupina farmaceuticky přijatelných solí je charakterizována obsahem jednoho kyselého vodíku a jednoho farmaceuticky přijatelného kationtu, zejména sodíku, v každé z fosfonových skupin.
Deriváty bisfosfonových kyselin, které jsou konkrétně uvedené výše, jsou dobře známé z literatury. Tato literatura obsahuje i způsoby jejich přípravy (viz např. EP-A-513760, str. 13 až 48). Například kyselinu 3-amino-l-hydroxypropan-1,1-difosfonovou lze připravit způsobem popsaným např. v US 3,962,432, a rovněž tak disodná sůl, způsobem popsaným v US 4,639,338 a 4,711,880, a kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová se připraví způsobem popsaným např. v US 4,939,130.
Bisfosfonáty (dále zvané jako činidla podle vynálezu) lze použít ve formě isomeru nebo směsi isomerů, pokud je to vhodné, typicky jako optické isomery, jako enanciomery nebo diastereomery nebo geometrické isomery, typicky cis-trans isomery. Optické isomery se získají ve formě čistých antipodů nebo/a jako racemáty.
• · · ·
Činidla podle vynálezu lze použít také ve formě jejich hydrátů či formě zahrnující další rozpouštědla použitá pro jejich krystalizaci.
Činidla podle vynálezu se výhodně používají ve formě farmaceutických kompozic, které obsahující terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě společně s nebo ve směsi s anorganickými či organickými, pevnými či kapalnými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro podávání.
Činidla podle vynálezu lze podávat samotná nebo v kombinaci s dalšími léčivy s kostním účinkem, a to buď v pevných kombinacích nebo odděleně, a to jak fyzicky, tak v čase, což zahrnuje i hormony, jako steroidní hormon, např. estrogen; částečný estrogenový agonista nebo kombinace estrogengestagen; kalciton nebo jeho analog či derivát, např. kalcitoninový parathyroidní hormon z lososa, úhoře či člověka nebo jeho analoga, např. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31) NH2 nebo PTS 893; ŠERM (selektivní modulátor estrogenového receptoru), např. raloxifen, lasofoxifen, TSE-424, FC1271, Tibolon (Livial ®) ; vitamin D nebo analog. Tyto další léčiva s kostními účinky lze podávat častěji než bisfosfonát.
Farmaceutickými kompozicemi mohou být například kompozice pro enterální, jako je orální, rektální podávání, inhalace aerosolu nebo nazální podávání, kompozice pro parenterální, jako je intravenózní nebo subkutánní podávání, nebo kompozice pro transdermální podávání (např. pasivní nebo iontoforetické) .
Výhodně jsou farmaceutické kompozice upravené pro orální nebo parenterální (zejména intravenózní, subkutánní, intramuskulární nebo transdermální) podávání. Intravenózní a orální, především a v prvé řadě intravenózní, podávání je • · • 9 • 9 • · · 9
považováno za obzvláště důležité. Výhodně je bisfosfonátová účinná látka v parenterální, výhodněji intravenózní, formě.
Konkrétní způsob podávání a dávkování může stanovit ošetřující lékař, který pacienta, zejména věk, aktivity, hormonální stav vezme v úvahu konkrétní údaje hmotnost, životní styl, úroveň (např. postmenopauzální) a kostní minerální denzitu, jak je vhodné.
Dávka činidel podle vynálezu může záviset na rozličných faktorech, jako je účinnost a doba trvání účinku účinné látky, např. včetně relativní síly použitého bisfosfonátu, způsob podávání, druh teplokrevného živočicha nebo/a pohlaví, věk, hmotnost a konkrétní stav teplokrevného živočicha.
Obykle je dávkování takové, že se teplokrevnému živočichovi o hmotnosti přibližně 75 kg podává jednotlivá dávka bisfosfonátové účinné složky ve výši od 0,005 do 20 mg/kg, zejména 0,01 až 10 mg/kg.
Termín mg/kg znamená množství léčiva v mg na kg tělesné hmotnosti léčeného savce, včetně člověka.
Dávka popsaná výše se typicky podává přerušovaně s obdobím mezi dávkami ve výši alespoň 6 měsíců. Období mezi podáními bisfosfonátu mohou být delší, běžně se činidlo podává např. jednou za rok, jednou za 18 měsíců nebo jednou každé dva roky, či dokonce ještě delší, či jím je libovolné období mezi uvedenými.
Přípravky v podobě jednotkové dávky výhodně obsahují přibližně od 1 % do přibližně 90 %, a přípravky, které nejsou v jednotkové dávkovači formě, výhodně obsahují přibližně od 0,1 % do přibližně 20 %, účinné látky. Samotné jednotkové dávkovači formy, jako ampule infúzního roztoku nebo pevné látky pro přípravu dávek infúzního roztoku, kapsle, tablety • · · ·
- 15 přibližně od 0,5 mg do přibližně nutno mít na mysli, že aktuálně jiné záviset na síle způsobu podávání. Proto nebo dražé, obsahují např, 500 mg účinné látky. Je použitá jednotková dávka bude mimo bisfosfonátů, dávkovačům intervalu a je velikost jednotkové dávky typicky nižší pro silnější bisfosfonáty a vyšší pro delší dávkovači interval. Například pro silnější N-bisfosfonáty, jako je kyselina zoledronová, lze použít jednotkovou dávku činící přibližně od 1 až přibližně do 10 mg pro parenterální, např. intravenózní, podávání. Například, také pro silnější N-bisfosfonáty, lze parenterální použít jednotkovou dávku'činící přibližně od 1 do přibližně 5 mg pro dávkování jednou každých 6 měsíců; zatímco pro parenterální dávkování jednou ročně lze použít dávku činící přibližně od 2 až přibližně do 10 mg.
Jednotkové dávky lze podávat jako jednu dávku nebo jako rozdělenou dávku, tj . dávku, v níž je jednotková dávka rozdělena na dvě či více stejné či nestejné části a tyto části se pacientovi podávají ve stejný okamžik, během překrývajících se období nebo v oddělených časových okamžicích. Pokud se jednotková dávka podává jako rozdělená dávka v oddělených časových okamžicích, může se interval mezi odělenými podáními rozdělené dávky pohybovat od hodin, např. 1 hodiny, až přibližně do 1 měsíce (přibližně 30 dní). V souladu s předkládaným vynálezem činí interval mezi podáním poslední části rozdělené dávky a podáním první části další, následující, rozdělené dávky alespoň 6 měsíců či déle, např. přibližně 1 rok.
Tak lze například 10 mg jednotkovou dávku podávat jako dvě stejné 5 mg části v intervalu přibližně 1 týdne až přibližně 1 měsíce, např. přibližně 2 týdnů, mezi podáními částí. Alternativně lze například podávat 5 mg jednotkovou dávku jako dvě nestejné části o hmotnosti 4 mg a 1 mg (či 3 mg a 2 mg) v intervalu od 1 až 3 dní do 1 až 3 týdnů, např. přibližně 1 týdne, mezi podáním částí.
• · · · • ·
Farmaceutickými prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například prostředky v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou dražé, tablety nebo kapsle, a také ampule. Připravují se způsoby o sobě známými, například pomocí běžného míchání, granulace, povlékání, rozpouštění nebo lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podávání lze například získat smícháním účinné látky s pevnými nosiči, pokud je to žádoucí, tak granulací výsledné směsi, a zpracování směsi či granulátu, pokud je to žádoucí či nezbytné, po přidání vhodných pomocných látek, do podoby tablet nebo jader dražé.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky, a také pojivá, jako jsou škrobové pasty, například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragacanth, methylcellulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon a, pokud je to žádoucí, desintegrační činidla, jako jsou výše uvedené škroby, také karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar či kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou zejména toková činidla a lubrikanty, například kyselina křemičitá, talek, kysellina stearová nebo její soli, jako jsou stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé jsou potažená vhodnými potahy, které mohou být rezistentní vůči žaludečním šťávám, v nichž se používají, mezi jinými, koncentrované cukerné roztoky, které popřípadě obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, za účelem přípravy potahů, které jsou rezistentní vůči žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do potahů tablet či dražé lze přidat barvící látky nebo pigmenty, například za účelem identifikace či za účelem označení různých dávek účinné látky.
• · ·
Dalšími farmaceutickými přípravky pro orální podávání jsou suše plněné kapsle zhotovené ze želatiny a také měkké, zapečetěné kapsle připravené z želatiny a plastifikátoru, jako je glycerol nebo sorbitol. Suše plněné kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby, nebo/a glidanty, jako je talek nebo stearát hořečnatý, a, když je to vhodné, stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěná nebo suspendovaná ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, je také možné přidat stabilizátory.
Parenterálními prostředky jsou zejména injikovatelné kapaliny, které jsou účinné při různých způsobech podání, jako jsou podání intramuskulární, intraperitoneální, intranazální, intradermální, subkutánní tekutinami jsou suspenze, které z lyofilizovaných intravenózní. Těmito vodné roztoky nebo použitím, například konzervační emulgátory, či výhodně výhodně isotonické lze připravit před přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, nebo z koncentrátů roztoků. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizované nebo/a obsahovat pomocné látky, například činidla, stabilizátory, zvlhčovadla nebo/a solubilizační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.
Vhodné prostředky pro transdermální podávání obsahují účinné množství účinné látky s nosičem. Výhodné nosiče zahrnují absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla za účelem napomáhání prostupu kůží hostitele. Transdermální prostředky jsou charakteristicky ve formě bandáže obsahující podpůrný člen, rezervoár obsahující sloučeninu popřípadě s nosiči, popřípadě bariéru regulující rychlost k uvolňování účinné látky do kůže hostitele regulovanou a předem nastavenou • · · ♦ rychlostí během dlouhého časového období, a prostředky pro upevnění prostředku ke kůži.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu popsaného výše.
Termín účinná látka zahrnuje v následujících příkladech provedení vynálezu libovolný z výše zmíněných derivátů kyseliny bisfosfonové použitelných podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kapsle obsahující potažené pelety účinné látky, například pentahydrát pamidronátu disodného jako účinné látky:
jádro pelety:
účinná látka (mletá) mikrokrystalická celulóza (Avicel® PH 105)
197,3 mg 52,7 mg
250,0 mg + vnitřní potah:
celulóza HP-M 603 polyethylenglykol talek
10,0 mg 2,0 mg 8,0 mg + vnější potah rezistentní vůči žaludečním šťávám:
270,0 mg ··
Eudragit® L 30 D (pevný) triethylcitrát Antifoam® AF voda talek
| 90,0 | mg |
| 21,0 | mg |
| 2,0 | mg |
| 7,0 | mg |
390,0 mg
Směs pamidronátu disodného s přípravkem Avicel® PH 105 se zvlhčí vodou a hněte, extruduje a tvaruje do kuliček. Suché pelety se následně potahují ve fluidním loži vnitřním potahem skládajícím se z celulózy HP-M 603, polyethylenglykolu (PEG) 8000 a talku, a vodným potahem rezistentním vůči žaludečním šťávám, který se skládá z přípravku Eudragit® L 30 D, triethylcitrátu a přípravku Antifoam® AF. Potažené pelety se popráší talkem a plní do kapslí (velikosr kapslí 0) pomocí komerčního zařízení pro plnění kapslí, například Hófliger a Karg.
Příklad 2
Monolitický adhezívní transdermální systém obsahující jako účinnou látku například kyselinu l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)-ethan-1,1-difosfonovou:
Složení:
| polyisobutylen (PIB) 300 | 5,0 | mg |
| (Oppanol Bl, BASF) PIB 35000 | 3, 0 | mg |
| (Oppanol BIO, BASF) PIB 1200000 | 9,0 | mg |
| (Oppanol B100, BASF) hydrogenovaná uhlovodíková pryskyřice | 43,0 | mg |
20,0 mg (Escorez 5320, Exxon) l-dodecylazacykloheptan-2-on (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) ·» ·· • · * • ♦ ♦ • · · · ··♦· «
účinná látka 20,0 mg celkem 100,0 mg
Příprava:
Výše uvedené složky se společně rozpustí ve 150 g ropné frakce 100-125 se speciální teplotou varu pomocí válení na válečkovém loži. Roztok se aplikuje na polyesterový film (Hostaphan, Kalle) pomocí nanášecího zařízení za použití 300 mm upravovačích nožů za vzniku potahu přibližně 75 g/m2. Po sušení (15 minut při 60° C) se jako odstranitelný film aplikuje polyesterový film ošetřený silikonem (o síle 75 mm, Laufenberg). Konečné systémy se vyrážejí v požadovaném tvaru a velikostech od 5 do 30 cm2 pomocí razícího zařízení. Hotové systémy se jednotlivě uzavírají do sáčků z aluminizovaného papíru.
Příklad 3
Baňka obsahující 1,0 mg suché, lyofilizované kyseliny 1-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonové (její smíchané sodné soli). Po rozředění 1 ml vody se získá roztok (o koncentraci 1 mg/ml) pro i.v. infúzi.
Složení:
| účinná látka | 1,0 | mg | ||
| (volná difosfonová | kyselina) | |||
| mannitol | 46, 0 | mg | ||
| trinatriumcitrát x | 2 H2O | cca | 3, 0 | mg |
| voda | 1 | ml |
voda pro injekce ml • ·* ·
V 1 ml vody se účinná látka titruje trinatriumcitrátem x 2 H20 na pH 6,0. Pak se přidá mannitol, roztok se lyofilizuje a lyofilizát se plní do baněk.
Příklad 4
Ampule obsahující účinnou látku, například pentahydrát pamidronátu disodného rozpuštěný ve vodě. Roztok (o koncentraci 3 mg/ml) je po zředění pro i.v. infúzi.
Složení:
| účinná látka 5,0 mg bezvodé účinné | 19,73 | mg |
| látky) | ||
| mannitol | 250 | mg |
| voda pro injekce | 5 | ml |
Příklad 5
Léčení pacientů
Mnohonárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie bezpečnosti a účinnosti s paralelními skupinami a měnící se dávkou, s intravenózní injekcí bolu zoledronátu při léčení postmenopauzální osteoporózy
Jednalo se o dvanáctiměsíční studii pro vyhledání dávky a dávkovacího režimu i.v. kyseliny zoledronové u pacient s postmenopauzální osteoporózou. Do šesti studovaných skupin byl náhodně vybrán třista padesát jeden pacient. Pacienti, kteří byli nedávno vystaveni léčivům s kostními účinky, např. bisfosfonátům, estrogenu, kalcitoninu, raloxifenu, nebo s anamnézou metabolického kostního onemocněníbyli vyloučeni. Všichni pacienti byli hodnoceni na počátku studie a při návštěvách po třech měsících. Kyselina zoledronová nebo • · · *
... · ... ·»·· . ·* · placebo byly podávány jako bolus pomocí i.v. injekce do periferní žíly po dobu 5 minut při každé návštěvě.
Účinnost byla stanovována měřením procentuální změny kostní minerální denzity (BMD) měřené pomocí dvouenergetické rentgenové absorpciometrie (DEXA) oproti počátečnímu stavu, v porovnání k placebu, v 6, 9 a 12 měsících.
Pro speciální měření bezpečnosti byly ve 12 měsících odebrány transiliakální kostní biopsie od podskupiny pacientů ze všech skupin studie a na počátku studie a ve 12 měsících byly hodnoceny rentgenové snímky hrudní a bederní páteře u všech účastníků studie z hlediska výskytu náhodných vertebrálních fraktur.
Dále byly každé 3 měsíce odebírány vzorky a poté v centrální laboratoři stanovován stupeň a doba trvání suprese biochemických markérů kostního obratu - parathyroidního hormonu (PTH), kostně specifické alkalické fosfatáty (BSAP), sérového C-telopeptidu (CTX), sérového osteokalcinu, močového poměru N-telopeptid (NTX)/kreatinin, močového poměru deoxypyridinolin (d-pyd)/kreatinin, močového poměru pyridinolin (pyd)/kreatinin.
Studované skupiny placebo
0,25 mg kyseliny zoledronové každé 3 měsíce
| 0, | 5 | mg | kyseliny | zoledronové | každé 3 | měsíce |
| 1, | 0 | mg | kyseliny | zoledronové | každé 3 | měsíce |
| 2, | 0 | mg | kyseliny | zoledronové | každých | 6 měsíců |
| 4, | 0 | mg | kyseliny | zoledronové | každých | 12 měsíců |
Dvanáctiměsíční výsledky ukázaly, že všechny léčebné skupiny vykázaly významně (p < 0,001) vyšší procentuální změnu ♦ ·»·
4 · · • · 4 · 4
4 4 «· 44 4·»·
BMD oproti počátečnímu stavu než skupina s placebem a v porovnání mezi sebou nikoliv nepodobné.
| Souhrn stupňových vícenásobných srovnání účinných dávek zoledronátu oproti pro procentuální změnu kostní minerální denzity bederní páteře, postero | placebu anterior | |||||
| (LI | až | L4), oproti základně ve 12 měsících Ověřovací analýza ITT populace | ||||
| stupeň číslo | nej významnější kontrast | standardní odchylka rozdíl rozdílu | nižší 97,5% limit spolehlivosti hodnota p | |||
| 1 | zoledronát | 4 x 0,25 mg - placebo | 5,1 0,55 | 3,7 | <0,001 | |
| 2 | zoledronát | 4 x 0,5 mg - placebo | 4,9 0,56 | 3,5 | <0,001 | |
| 3 | zoledronát | 1 x 4,0 mg - placebo | 4,6 0,53 | 3,3 | <0,001 | |
| 4 | zoledronát | 4 x 1,0 mg - placebo | 4,5 0,55 | 3,2 | <0,001 | |
| 5 | zoledronát | 2 x 2,0 mg - placebo | 4,2 0,57 | 3,1 | <0,001 |
Poznámka: Stupňové vícenásobné srovnání účinných dávek zoledronátu oproti placebu na jednostrané vícečetné hladině alfa 2,5 % upravené pro vícenásobná srovnání dle Marcuse, Peritze a Gabriela (1976)
Zvýšení kostní minerální denzity oproti placebu bylo pozorováno u páteře, kyčle, distálního radia a celého těla. Suprese biochemických markérů kostní tvorby a kostní resorpce byla potvrzena a podpořena výsledky BMD ukazující supresi kostního obratu na premenopauzální úroveň u obou 6 a 12 měsíčních dávkovačích intervalů.
···*
- 24 dávek kyseliny zoledronové měsíců, může bezpečně vést iřskv relevantnímu zvvšení
BMD data ukazují, že podávání tak zřídka, jako každých 6 nebo 12 ke statisticky významnému a lék.
kostní hmoty. Věří se, že tyto data dále ukazují, že je pravděpodobné trvání ochrany nové kosti delší než rok, bez dalšího podání dávek, nebo že je možné další zvýšení kostní hmoty. Věří se také, že opětovné léčení v dalších cyklech podávání dávky každých 6 měsíců, 12 měsíců či méně často může vést k dalšímu zvýšení BMD. Očekává se, že zvýšení kostní hmoty doprovází snížení rizika osteoporetických fraktur.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití bisfosfonátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž se bisfosfonát podává přerušovaně a období mezi podáními bisfosfonátu činí přibližně alespoň 6 měsíců.
- 2. Použití podle nároku 1, kde obdobím mezi podáními bisfosfonátu je alespoň přibližně jednou za rok.
- 3. Použití podle nároku 1, kde je bisfosfonátem N-bisfosfonát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nebo libovolný jejich hydrát.
- 4. Použití podle nároku 1 pro profylaktické léčení osteoporózy, kde obdobím mezi podáními bisfosfonátu je přibližně jednou za rok nebo méně často.
- 5. Použití podle nároku 1, kde je bisfosfonátem kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová nebo její
farmaceuticky přijatelná sůl nebo j ej ich libovolný hydrát. 6. Použití podle nároku 1 pro profylaktické léčení osteoporózy, kde obdobím mezi podáními bisfosfonátů je přibližně jednou za každých 18 měsíců, přibližně jednou za dva roky nebo méně často. - 7. Použití podle nároku 1, kde se bisfosfonáty podávají parenterálně.
- 8. Použití podle nároku 1, kde se bisfosfonáty podávají intravenózně, subkutánně, intramuskulárně nebo transdermálně.
- 9. Použití podle nároku 1, kde je bisfosfonát zvolen ze skupiny: kyselina 3-amino-l-hydroxypropan-l,1-difosfonová, tj. kyselina pamidronová, např. pamidronát; kyselina 3-(N,N-di- 26 methylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová, např. dimethylpamidronát; kyselina 4-amino-l-hydroxybutan-l,1-difosfonová, tj . kyselina alendronová, např. alendronát; kyselina 1-hydroxy-ethiden-bisfosfonová, např. etidronát; kyselina 1-hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden-bisfosfonová, t j . kyselina ibandronová, např. ibandronát; kyselina 6-amino-l-hydroxyhexan-1,1-difosfonová, např. amino-hexyl-BP; kyselina 3-(N-methyl-N-n-pentylamino)-1-hydro-xypropan-l,1-difosfonová, např. methyl-pentyl-pamidronát, tj. BM 21.0955; kyselina 1-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. kyselina zoledronová; kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1-difosfonová, tj. kyselina risedronová, např. risedronát, včetně jejích N-methylpyridiniových solí, například N-methylpyridiniumjodidů, jako NE-10244 nebo NE-10446; kyselina 1— (4 — -chlorfenylthio)methan-1,1-difosfonová, tj . kyselina tiludronová, např. tiludronát; kyselina 3-[N-(2-fenylthioethyl)-N-methylamino]-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová; kyselina 1-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propan-1,1-difosfonová, např. EB 1053 (Leo); kyselina 1-(N-fenylaminothiokarbonyl)methan-1,1-difosfonová, např. FR 78844 (Fujisawa); tetraethylester kyseliny 5-benzoyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-3,3-difosfonové, např. U-81581 (Upjohn); kyselina l-hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-difosfonová, např. YM 529; a kyselina 1,1-dichlormethan-1,1-difosfonová, tj . kyselina clodronová, např. clodronát; YM175 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát.
- 10. Použití N-bisfosfonátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich libovolného hydrátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž je uvedené léčivo upraveno pro parenterální podávání v jednotkové dávkovači formě, která obsahuje přibližně od 1 až do přibližně 10 mg N-bisfosfonátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu, přičemž období mezi podáními bisfosfonátu činí alespoň přibližně 6 měsíců.• ·- 27 • · · · fcfc · · ·
- 11. Použití podle nároku 10, při němž jednotková dávkovači forma obsahuje přibližně od 1 až do přibližně 5 mg a obdobím mezi podáními bisfosfonátu je přibližně jednou za každých 6 měsíců.
- 12. Použití podle nároku 10, při němž jednotková dávkovači forma obsahuje přibližně od 2 až do přibližně 10 mg a obdobím mezi podáními bisfosfonátu je přibližně jednou za rok.
- 13. Použití podle libovolného z nároků 10 až 12, při němž je bisfosfonátem kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich libovolný hydrát.
- 14. Souprava pro léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu jednotkovou dávkovači formu N-bisfosfonátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich libovolného hydrátu, přičemž uvedená jednotková dávkovači forma je upravena pro parenterální podávání a obsahuje přibližně od 1 až do přibližně 10 mg N-bisfosfonátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu společně s pokyny pro podávání oddělených jednotkových dávek v intervalech činících alespoň přibližně 6 měsíců.
- 15. Souprava podle nároku 14, vyznačující se tím, že jednotková dávkovači forma obsahuje přibližně od 1 až do přibližně 5 mg a obdobím mezi podáními bisfosfonátu je přibližně jednou za každých 6 měsíců.
- 16. Souprava podle nároku 14, vyznačující se tím, že jednotková dávkovači forma obsahuje přibližně od 2 až do přibližně 10 mg a obdobím mezi podáními bisfosfonátu je přibližně jednou za rok.• · ·· • ···· 0
- 17. Souprava podle nároku 14, vyznačující se tím, že bisfosfonátem je kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1,1—difosfonová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich libovolný hydrát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59713500A | 2000-06-20 | 2000-06-20 | |
| US26768901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024134A3 true CZ20024134A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ301972B6 CZ301972B6 (cs) | 2010-08-18 |
Family
ID=26952565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024134A CZ301972B6 (cs) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8052987B2 (cs) |
| EP (1) | EP1296689B3 (cs) |
| JP (2) | JP4722375B2 (cs) |
| KR (1) | KR100864743B1 (cs) |
| CN (1) | CN1272013C (cs) |
| AT (1) | ATE304856T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001274109B2 (cs) |
| BR (1) | BR0111806A (cs) |
| CA (1) | CA2410201C (cs) |
| CY (2) | CY1113740T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301972B6 (cs) |
| DE (1) | DE60113537T3 (cs) |
| DK (1) | DK1296689T3 (cs) |
| ES (2) | ES2394211T3 (cs) |
| HU (1) | HU228400B1 (cs) |
| IL (2) | IL153229A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012682A (cs) |
| NO (1) | NO330459B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523086A (cs) |
| PL (1) | PL203087B1 (cs) |
| PT (1) | PT1591122E (cs) |
| SK (1) | SK287278B6 (cs) |
| TW (1) | TWI289451B (cs) |
| WO (1) | WO2001097788A2 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| PL203087B1 (pl) | 2000-06-20 | 2009-08-31 | Novartis Ag | Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu |
| EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
| NZ528659A (en) * | 2001-04-03 | 2005-02-25 | Royal Alexandra Hosp Children | A drug for use in bone grafting |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| GB0204756D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1506041B1 (en) * | 2002-05-10 | 2007-10-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ibandronic acid for the treatment and prevention of osteoporosis |
| AU2003270196A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Kenneth W. Lyles | Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture |
| JP2006506365A (ja) * | 2002-10-15 | 2006-02-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ビスホスホネートの投与方法 |
| CA2484494C (en) | 2002-12-20 | 2009-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | High dose ibandronate formulation |
| US20070191311A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-08-16 | Shuichiro Kakimoto | P2x receptor inhibitor |
| ATE495747T1 (de) * | 2004-08-23 | 2011-02-15 | Teva Pharma | Kristalline form des ibandronat-natriums und herstellungsverfahren dafür |
| US7709508B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Estrogen receptor modulators |
| CA2590860C (en) | 2004-12-09 | 2011-05-03 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| CN105232482A (zh) * | 2006-04-07 | 2016-01-13 | 默里昂研究Iii有限公司 | 包含增强剂的固体口服剂型 |
| WO2007124274A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | The Uab Research Foundation | Treating neoplasms |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| US20100068211A1 (en) * | 2008-02-08 | 2010-03-18 | Bateman Ted A | Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss |
| EP2288368A1 (en) * | 2008-05-07 | 2011-03-02 | Merrion Research III Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
| AR075613A1 (es) * | 2009-02-25 | 2011-04-20 | Merrion Res Iii Ltd | Composicion y suministro de drogas de bifosfonato. metodo de tratamiento |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| EP3295935B1 (en) | 2009-07-31 | 2020-07-22 | Grünenthal GmbH | Crystallization method and bioavailability |
| SI2473172T1 (sl) | 2009-09-01 | 2015-07-31 | Duke University | Bisfosfonat sestavki in postopki za zdravljenje srčne okvare |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| US8802114B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| CN104010647A (zh) | 2011-11-16 | 2014-08-27 | 杜克大学 | 用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法 |
| CN103623465B (zh) * | 2013-11-21 | 2015-12-30 | 彭江 | 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法 |
| JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
| US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
| KR20180115979A (ko) * | 2017-04-14 | 2018-10-24 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
| GB201716716D0 (en) | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
| CA3118311A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. | Management of risk of cation overload and electrolyte imbalance with topically applied buffers |
| KR102049233B1 (ko) * | 2019-01-14 | 2019-11-28 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594329A (en) * | 1897-11-23 | Socket or collet | ||
| DE3232959A1 (de) | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3587956T2 (de) | 1984-04-30 | 1995-05-24 | Procter & Gamble | Ausrüstung für die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose. |
| US4812304A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4812311A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| US4822609A (en) * | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4761406A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
| DE10199052I1 (de) * | 1986-11-21 | 2002-01-10 | Novartis Ag | Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren |
| JPH07502507A (ja) | 1991-12-17 | 1995-03-16 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ビスホスホネート類及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 |
| DE69316013T2 (de) | 1992-06-30 | 1998-07-09 | Procter & Gamble Pharma | Verwendung von phosphinate zur behandlung der osteoporose |
| EP0600834A1 (en) | 1992-11-30 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing |
| AU670337B2 (en) * | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
| US5366965A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| JPH10505090A (ja) | 1994-09-09 | 1998-05-19 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 骨活性ホスホネート及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 |
| AU686019B2 (en) | 1994-09-09 | 1998-01-29 | Procter & Gamble Company, The | Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis |
| US6057306A (en) | 1995-09-29 | 2000-05-02 | Novartis Corporation | Method of treating the navicular disease in horses |
| US5735810A (en) | 1996-06-14 | 1998-04-07 | Becton Dickinson And Company | Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| US5730715A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| US5994329A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6015801A (en) | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| NZ501807A (en) | 1997-07-22 | 2003-02-28 | Merck & Co Inc | Oral administration of a bisphosphonate using a continuous schedule for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) * | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| IT1296495B1 (it) * | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
| GB2336311A (en) | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
| CA2308532C (en) | 1999-05-12 | 2005-11-29 | Gador S.A. | Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta |
| IL146520A0 (en) * | 1999-05-21 | 2002-07-25 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| AU2270101A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical kit |
| GB0012209D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL203087B1 (pl) | 2000-06-20 | 2009-08-31 | Novartis Ag | Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu |
-
2001
- 2001-06-18 PL PL358224A patent/PL203087B1/pl unknown
- 2001-06-18 CA CA2410201A patent/CA2410201C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 PT PT50127117T patent/PT1591122E/pt unknown
- 2001-06-18 CN CNB018113680A patent/CN1272013C/zh not_active Ceased
- 2001-06-18 ES ES05012711T patent/ES2394211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 AU AU2001274109A patent/AU2001274109B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 EP EP01940580A patent/EP1296689B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 MX MXPA02012682A patent/MXPA02012682A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 AT AT01940580T patent/ATE304856T1/de active
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006850 patent/WO2001097788A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-18 ES ES01940580T patent/ES2247123T7/es active Active
- 2001-06-18 AU AU7410901A patent/AU7410901A/xx active Pending
- 2001-06-18 US US10/311,942 patent/US8052987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 JP JP2002503265A patent/JP4722375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 SK SK1808-2002A patent/SK287278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 DK DK01940580T patent/DK1296689T3/da active
- 2001-06-18 CZ CZ20024134A patent/CZ301972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 DE DE60113537T patent/DE60113537T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 IL IL15322901A patent/IL153229A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-06-18 HU HU0301164A patent/HU228400B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-18 KR KR1020027017283A patent/KR100864743B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 NZ NZ523086A patent/NZ523086A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 BR BR0111806-4A patent/BR0111806A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 TW TW090114964A patent/TWI289451B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153229A patent/IL153229A/en active IP Right Grant
- 2002-12-19 NO NO20026117A patent/NO330459B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-31 JP JP2005159852A patent/JP5005188B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-12-14 CY CY20121101222T patent/CY1113740T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-22 CY CY2013011C patent/CY2013011I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8052987B2 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| US20070161603A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| AU2001274109A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| US20040157799A1 (en) | Pharmaceutical uses of bisphosphonates | |
| AU2002217061A1 (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment | |
| AU2002257802A1 (en) | Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer | |
| RU2288722C2 (ru) | Способ введения бисфосфонатов | |
| HK1072539B (en) | Use of bisphosphonates in the preparation of a medicment for the treatment of conditings of abnormally increased bone turnover | |
| HK1068550A (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210618 |