PT1591122E

PT1591122E - Método de administração de bisfosfonatos

Info

Publication number: PT1591122E
Application number: PT50127117T
Authority: PT
Inventors: Zebulun D Horowitz; Peter C Richardson; Ulrich Trechsel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-06-20
Filing date: 2001-06-18
Publication date: 2012-12-12
Also published as: AU7410901A; ES2247123T7; US8052987B2; NZ523086A; HU228400B1; EP1296689A2; EP1296689B3; JP4722375B2; KR20030015283A; HUP0301164A2; JP2005247873A; NO20026117L; DK1296689T3; ATE304856T1; CN1620300A; CZ301972B6; US20030181421A1; KR100864743B1; IL153229A0; PL203087B1

Description

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DESCRIÇÃO "MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO DE BISFOSFONATOS"

Esta invenção refere-se a bisfosfonatos, em particular à utilização farmacêutica de bisfosfonatos no tratamento de condições de turnover ósseo anormalmente aumentado, tal como osteoporose.

Os bisfosfonatos são muito utilizados para inibir a atividade de osteoclastos numa variedade de doenças benignas e malignas nas quais a reabsorção óssea aumenta. Por conseguinte, os bisfosfonatos tornaram-se recentemente disponíveis para o tratamento a longo prazo de pacientes com mieloma múltiplo (MM) . Estes análogos de pirofosfato não só reduzem a ocorrência de eventos relacionados com o esqueleto como também fornecem aos pacientes o benefício clínico e melhoram a sobrevivência. Os bisfosfonatos são capazes de prevenir a reabsorção óssea in vivo; a eficácia terapêutica dos bisfosfonatos foi demonstrada no tratamento da doença de Paget do osso, da hipercalcemia induzida por tumor e, mais recentemente, da metástase óssea e do mieloma múltiplo (MM) (para uma revisão, consulte Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinicai, em Bisphosphonates in Bone Disease: From the Laboratory to the Patient. Eds: "The Parthenon Publishing Group", Nova Iorque/Londres págs. 68 a 163). Os mecanismos através dos quais os bisfosfonatos inibem a reabsorção óssea ainda são mal compreendidos e parecem variar de acordo com os bisfosfonatos estudados. Os bisfosfonatos mostraram ligar-se fortemente aos cristais de hidroxiapatite do osso para reduzir a reabsorção e o turnover ósseo, diminuir os níveis de fosfatase alcalina ou hidroxiprolina no sangue e, além disso, inibir a ativação e a atividade de osteoclastos.

Além disso, os bisfosfonatos foram propostos para a utilização no tratamento de osteoporose. Deste modo, por 2 exemplo conforme descrito no documento USP 4.812.304 (Procter & Gamble), foi proposto um método para o tratamento ou a prevenção de osteoporose nos seres humanos, que compreende a administração numa pessoa que sofra de, ou esteja em risco de ter, osteoporose de um composto de ativação de células ósseas e de um polifosfonato de inibição da reabsorção óssea de acordo com um regime que consiste num ou mais ciclos, em que cada ciclo consiste: (a) num período de ativação óssea de cerca de 1 dia a cerca de 5 dias, durante o qual uma quantidade de ativação de células ósseas de um composto de ativação de células ósseas é administrada à referida pessoa; seguido de (b) um período de inibição da reabsorção óssea de cerca de 10 dias a cerca de 20 dias, durante o qual o ácido etano-l-hidroxi-1,1-difosfónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, é administrado diariamente à referida pessoa numa quantidade de cerca de 0,25 mgP/kg/dia a cerca de 3,3 mgP/kg/dia; seguido de (c) um período de repouso de cerca de 70 dias a cerca de 180 dias, durante o qual a pessoa não recebe nem um composto de ativação de células ósseas nem um polifosfonato de inibição da reabsorção óssea.

Igualmente, por exemplo, o documento USP 4.761.406 (Procter & Gamble) propõe um método de tratamento de osteoporose nos seres humanos ou animais inferiores que sofrem de, ou estão em risco de ter, osteoporose, que compreende a administração no referido ser humano ou animal inferior de uma quantidade eficaz de um polifosfonato de inibição da reabsorção óssea de acordo com o seguinte plano: (a) um período de cerca de 1 dia a cerca de 90 dias, durante o qual o referido polifosfonato de inibição da reabsorção óssea é administrado diariamente numa quantidade limitada, seguido de (b) um período de repouso de cerca de 50 dias a cerca de 120 dias, e (c) a repetição de (a) e (b) duas ou mais vezes, em que resulta num aumento líquido na massa óssea do referido ser humano ou animal. 3

Surpreendentemente, foi agora descoberto que os bisfosfonatos, em particular os bisfosfonatos mais potentes que contêm azoto, podem ser utilizados para uma inibição prolongada da reabsorção óssea em condições de turnover ósseo anormalmente aumentado através de administração intermitente, em que os períodos entre as administrações de bisfosfonato são mais longos do que o anteriormente considerado apropriado para obter um tratamento satisfatório. Em particular, e contrariamente ao esperado, foi descoberto que é possível obter resultados de tratamento satisfatórios, mesmo quando os intervalos de dosagem excedem grandemente o ciclo de remodelação óssea natural. A invenção fornece ainda ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização num método de tratamento de osteoporose, no qual o ácido zoledrónico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o hidrato do mesmo é administrado de forma intravenosa e intermitente e no qual o período entre as administrações é de, pelo menos, cerca de 6 meses.

As condições de turnover ósseo anormalmente aumentado, que pode ser tratado de acordo com a presente invenção, incluem: o tratamento de osteoporose pós-menopáusica, por ex. para reduzir o risco de fraturas osteoporóticas; a prevenção de osteoporose pós-menopáusica, por ex. a prevenção de perda óssea pós-menopáusica; o tratamento ou a prevenção de osteoporose masculina; o tratamento ou a prevenção de osteoporose induzida por corticosteroide e outras formas de perda óssea secundária à, ou devido à, medicação, por ex. difenil-hidantoína, terapia de substituição da hormona da tiroide; o tratamento ou a prevenção de perda óssea associada à imobilização e voo espacial; o tratamento ou a prevenção de perda óssea associada à artrite reumatoide, osteogénese imperfeita, 4 hipertiroidismo, anorexia nervosa, transplantação de órgãos, desprendimento de prótese de articulação e outras condições médicas. Por exemplo, outras condições médicas podem incluir o tratamento ou a prevenção de erosões ósseas periarticulares na artrite reumatoide; o tratamento de osteoartrite, por ex. prevenção/tratamento de osteosclerose subcondral, quistos ósseos subcondrais, formação de osteófitos, e de dor osteoartrit ica, por ex. através da redução na pressão intraóssea; o tratamento ou a prevenção de hipercalcemia resultante de reabsorção óssea excessiva secundária ao hiperparatiroidismo, à tirotoxicose, à sarcoidose ou à hipervitaminose D.

Deste modo, na presente descrição, os termos "tratamento" ou "tratar" referem-se tanto ao tratamento profilático ou preventivo como ao tratamento de modificação da doença ou curativo, incluindo o tratamento de pacientes em risco de contrair a doença ou suspeitos de terem contraído a doença, bem como pacientes que estão doentes ou que lhes foi diagnosticada uma doença ou condição médica. Nas formas de realização particularmente preferidas, a invenção pode ser utilizada para o tratamento profilático de osteoporose e doenças semelhantes. Desta maneira, por exemplo, o ácido zoledrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo pode ser administrado regularmente em indivíduos em risco de desenvolver osteoporose em intervalos de dosagem de, pelo menos, cerca de 6 meses, por ex. os bisfosfonatos podem ser administrados de forma habitual em mulheres pós-menopáusicas em intervalos de dosagem de uma vez de 6 em 6 meses ou com menos frequência, por ex. anualmente.

De acordo com a presente invenção, o intervalo de dosagem do ácido zoledrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo é de, pelo menos, cerca de 6 meses, por ex. uma vez a cada 180 dias ou com menos frequência, convenientemente uma vez por ano, ou 5 em qualquer intervalo intermédio, por ex. uma vez a cada 7, 8, 9, 10 ou 11 meses. Os intervalos de dosagem superiores a uma vez por ano podem ser utilizados, por ex. cerca de uma vez a cada 18 meses ou cerca de uma vez de 2 em 2 anos, ou ainda com menos frequência, por ex. uma frequência até cerca de uma vez de 3 em 3 anos ou menos. O N-bisfosfonato mais preferido para a utilização na invenção é ácido 2-(imidazol-lil)-1-hidroxietano-l,1-difosfónico (ácido zoledrónico) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

Os sais farmacologicamente aceitáveis são, preferencialmente, sais com bases, convenientemente sais de metal derivados dos grupos Ia, Ib, lia e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, incluindo sais de metais alcalinos, por ex. sais de potássio e, especialmente, de sódio, ou sais de metais alcalino-terrosos, preferencialmente sais de cálcio ou magnésio, e igualmente sais de amónio com amoníaco ou aminas orgânicas.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis especialmente preferidos são aqueles em que um, dois, três ou quatro, em particular um ou dois, dos hidrogénios ácidos do ácido bisfosfónico são substituídos por um catião farmaceuticamente aceitável, em particular sódio, potássio ou amónio, em primeiro lugar sódio.

Um grupo muito preferido de sais farmaceuticamente aceitáveis é caracterizado por ter um hidrogénio ácido e um catião farmaceuticamente aceitável, especialmente sódio, em cada um dos grupos de ácido fosfónico.

Os derivados do ácido zoledrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo, especificamente mencionados acima são bem conhecidos a partir da literatura. Isto inclui o respetivo fabrico e a preparação do ácido hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etano-1,1-difosfónico conforme descrito, por ex. na patente US 4.939.130. 6 0 ácido zoledrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo (a seguir designado por Agentes da Invenção), pode ser utilizado na forma de um isómero ou de uma mistura de isómeros, quando for apropriado, tipicamente como isómeros óticos, tais como enantiómeros ou diastereoisómeros ou isómeros geométricos, tipicamente isómeros cis-trans. Os isómeros óticos são obtidos na forma dos antípodas puros e/ou como racematos.

Os Agentes da Invenção também podem ser utilizados na forma dos respetivos hidratos ou incluir outros solventes utilizados para a respetiva cristalização.

Os Agentes da Invenção são, de preferência, utilizados na forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingrediente ativo, opcionalmente juntamente com ou misturado com veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados para a administração.

Os Agentes da Invenção podem ser administrados sozinhos ou em conjunto com outros fármacos que atuam nos ossos, quer em combinações fixas quer separadamente, não só fisicamente, mas também com o tempo, incluindo hormonas, tal como uma hormona esteroide, por ex. um estrogénio; um agonista de estrogénio parcial, ou combinação estrogénio-progestativa; uma calcitonina ou um análogo ou derivado do mesmo, por ex. hormona da paratiroide calcitonina de salmão, enguia ou ser humano ou análogos da mesma, por ex. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ou PTS 893; um SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator - Modulador Seletivo do Recetor de Estrogénio) por ex. raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial ®); vitamina D ou um análogo. Estes fármacos adicionais que atuam nos ossos podem ser administrados com mais frequência do que o bisfosfonato.

As composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, 7 composições para administração entérica, tal como oral, retal, inalação de aerossol ou nasal, composições para administração parentérica, tal como intravenosa ou subcutânea, ou composições para administração transdérmica (por ex. passiva ou iontoforética).

Preferencialmente, as composições farmacêuticas são adaptadas à administração oral ou parentérica (especialmente, intravenosa, subcutânea, intramuscular ou transdérmica). A administração intravenosa e oral, em primeiro lugar intravenosa, é considerada como sendo de particular importância. De preferência, o ingrediente ativo de bisfosfonato está numa forma parentérica, mais preferencialmente, intravenosa. 0 modo específico de administração e a dosagem podem ser selecionados pelo médico assistente, levando em consideração as caracteristicas do paciente, especialmente a idade, o peso, o estilo de vida, o nível de atividade, o estado hormonal (por ex. pós-menopáusico) e a densidade mineral óssea, conforme apropriado. A dosagem dos Agentes da Invenção pode depender de vários fatores, tais como a eficácia e a duração de ação do ingrediente ativo, por ex. incluindo a potência relativa do bisfosfonato utilizado, o modo de administração, as espécies de sangue quente, e/ou sexo, idade, peso e condição individual do animal de sangue quente.

Normalmente, a dosagem é tal que uma única dose do ingrediente ativo de ácido zoledrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo de 0,005 a 20 mg/kg, especialmente 0,01 a 10 mg/kg, é administrada num animal de sangue quente com um peso de, aproximadamente, 75 kg. "mg/kg" significa mg de fármaco por kg de peso corporal do mamífero - incluindo homem - a ser tratado. A dose mencionada acima é, normalmente, administrada de forma intermitente com um período de, pelo menos, 6 meses entre doses. 0 período entre administrações pode ser mais longo, por ex. convenientemente uma vez por ano, uma vez a cada 18 meses ou uma vez de 2 em 2 anos, ou até mais longo, ou qualquer período intermédio.

As formulações em forma de unidose contêm, preferencialmente, entre cerca de 1% e cerca de 90%, e as formulações sem ser em forma de unidose contêm, preferencialmente, entre cerca de 0,1% e cerca de 20% do ingrediente ativo. As formas de unidose, tais como ampolas de solução de infusão ou sólidas para a preparação de doses de solução de infusão, cápsulas, pastilhas ou drageias, contêm por ex. entre cerca de 0,5 mg e cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Será conveniente que a unidose efetiva utilizada dependa da potência do ácido zoledrónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo, do intervalo de dosagem e da via de administração, entre outras coisas. Deste modo, o tamanho da unidose é, normalmente, menor para bisfosfonatos mais potentes e maior quanto mais longo for o intervalo de dosagem. Por exemplo, para o ácido zoledrónico, pode ser utilizada uma unidose de cerca de 1 a cerca de 10 mg para a administração parentérica, por ex. intravenosa. Uma unidose de cerca de 1 a cerca de 5 mg pode ser utilizada de forma parentérica para dosagem uma vez de 6 em 6 meses; ao passo que uma dose de cerca de 2 a cerca de 10 mg pode ser utilizada para uma dosagem parentérica de uma vez por ano.

As unidoses podem ser administradas como uma dose única ou dividida, ou seja, uma dose em que a unidose é dividida em duas ou mais partes iguais ou desiguais, e em que as partes são administradas ao paciente ao mesmo tempo, durante períodos de tempo sobrepostos ou em momentos separados. Quando a unidose é administrada como uma dose dividida em momentos separados, o intervalo entre as administrações separadas da dose dividida pode ser de horas, por ex. 1 hora, até cerca de 1 mês (aproximadamente 9 30 dias) . De acordo com a invenção, o intervalo de tempo entre a administração da última parte da dose dividida e a administração da primeira parte da próxima, a seguir à dose dividida, é de, pelo menos, 6 meses ou mais, por ex. cerca de 1 ano.

Deste modo, por exemplo, uma unidose de 10 mg pode ser administrada como duas partes iguais de 5 mg num intervalo de cerca de 1 semana a cerca de 1 mês, por ex. cerca de 2 semanas, entre a administração das partes. Em alternativa, por exemplo, uma unidose de 5 mg pode ser administrada como duas partes desiguais de 4 mg e 1 mg (ou 3 mg e 2 mg) num intervalo de 1 a 3 dias a 1 a 3 semanas, por ex. cerca de 1 semana, entre a administração das partes.

As preparações farmacêuticas para administração entérica e parentérica são, por exemplo, as que se encontram nas formas de unidade de dosagem, tais como drageias, pastilhas ou cápsulas, bem como ampolas. Estas são preparadas de uma maneira conhecida intrinsecamente, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confeção, dissolução ou liofilização. Por exemplo, as preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas através da combinação do ingrediente ativo com veículos sólidos, quando apropriado através da granulação de uma mistura resultante, e do processamento da mistura ou granulado, se desejado ou necessário após a adição de adjuvantes adequados, nos núcleos das pastilhas ou drageias.

Os veículos adequados são especialmente enchimentos, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose, bem como aglutinantes, tais como pastas de amido, utilizando, por exemplo, milho, trigo, arroz ou amido de batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona e, se desejado, desintegradores, tais como os amidos mencionados acima, igualmente carboximetilamido, polivinilpirrolidona 10 reticulada, ágar ou ácido alginico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Os adjuvantes são especialmente agentes de regulação de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os núcleos das drageias são munidos de revestimentos adeguados gue podem ser resistentes a sucos gástricos, sendo utilizados, entre outros, soluções de açúcar concentradas que contêm opcionalmente goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de laca em solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente para produzir revestimentos resistentes a sucos gástricos, soluções de preparações de celulose, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. As substâncias ou pigmentos de coloração podem ser adicionados às pastilhas ou revestimentos das drageias, por exemplo para efeitos de identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.

Outras preparações farmacêuticas administráveis oralmente são cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o ingrediente ativo na forma de um granulado, por exemplo, misturado com enchimentos, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, quando apropriado, estabilizadores. Nas cápsulas moles, o ingrediente ativo é preferencialmente dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos, sendo igualmente possível a adição de estabilizadores.

As formulações parentéricas são, especialmente, fluidos injetáveis que são eficazes de várias formas, tais como de forma intramuscular, intraperitoneal, intranasal, 11 intradérmica, subcutânea ou, preferencialmente, intravenosa. Esses fluidos são, de preferência, suspensões ou soluções aquosas isotónicas que podem ser preparadas antes da utilização, por exemplo a partir de preparações liofilizadas que contêm o ingrediente ativo sozinho ou juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável, ou a partir de concentrados da solução. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, por exemplo conservantes, estabilizadores, agentes de humedecimento e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.

As formulações adequadas para a aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz do ingrediente ativo com o veiculo. Os veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Tipicamente, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura que compreende um membro de apoio, um reservatório que contém o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controlo da taxa para fornecer o ingrediente ativo à pele do hospedeiro numa taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo na pele.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção descrita anteriormente.

Nos Exemplos seguintes, o termo "ingrediente ativo" deve ser compreendido como sendo um derivado do ácido zoledrónico, ou um sal farmaceuticamente do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo, mencionado acima como sendo útil de acordo com a presente invenção.

Exemplo 2: sistema transdérmico adesivo de monólito, que contém como ingrediente ativo, por exemplo, ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etano-1,1-difosfónico:

Composição: 12 poliisobutileno (PIB) 300 (Oppanol Bl, BASF) 5, 0 g PIB 35000 (Oppanol B10, BASF) 3,0 g PIB 1200000 (Oppanol B 100, BASF) 9,0 g resina de hidrocarboneto hidrogenada (Escorez 5320, Exxon) 43, 0 g l-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) 20, 0 g ingrediente ativo 20, o g

Total 100,0 g

Preparação:

Os componentes acima são dissolvidos em conjunto em 150 g de fração de petróleo no ponto de ebulição especial 100-125 através de rolamento numa mesa de rolos. A solução é aplicada numa película de poliéster (Hostaphan, Kalle) por meio de um dispositivo de dispersão utilizando 300 mm de lâmina raspadora, fornecendo um revestimento de cerca de 75 g/m2. Após a secagem (15 minutos a 60 °C) , é aplicada uma película de poliéster tratada com silicone (espessura de 75 mm, Laufenberg) como uma película que se descola. Os sistemas concluídos são perfurados em tamanhos na forma pretendida entre 5 e 30 cm2 utilizando uma ferramenta de perfuração. Os sistemas completos são selados individualmente em sacos de papel de alumínio.

Exemplo 3: frasco com 1,0 mg de ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)etano-1,1-difosfónico liofilizado e seco (sais de sódio misturados do mesmo). Após a diluição com 1 ml de água, é obtida uma solução (concentração de 1 mg/ml) para infusão i.v.

Composição: ingrediente ativo (ácido difosfónico livre) 1,0 mg 13 13 46.0 mg 3.0 mg 1 ml 1 ml ca. manitol citrato trissódico x 2 H20 agua agua para injeção

Em 1 ml de água, o ingrediente ativo é titulado com citrato trissódico x 2 H20 para pH 6,0. Em seguida, o manitol é adicionado e a solução é liofilizada, e o liofilizado é introduzido num frasco.

Exemplo 4: ampola com o ingrediente ativo, por exemplo pamidronato dissódico pentahidratado dissolvido em água. A solução (concentração de 3 mg/ml) destina-se a infusão i.v. após a diluição.

Composição: ingrediente ativo (= 5,0 mg de ingrediente ativo anidro) 19,73 mg manitol 250 mg água para injeção 5 ml

Exemplo 5 Tratamento de Pacientes "A Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Dose-Ranging, Safety and

Efficacy Trial With Intravenous Bolus Injections of

Zoledronate In the Treatment of Postmenopausal

Osteoporosis" (Um Ensaio Multinacional, Selecionado

Aleatoriamente, com Duplo-Ocultamento, Controlado por Placebo, de Grupo Paralelo, de Classificação de Doses, de Segurança e Eficácia Com Injeções em Bolo Intravenosas de Zoledronato no Tratamento de Osteoporose Pós-menopáusica).

Trata-se de um ensaio de 12 meses de dose e descoberta de regime de dose de ácido zoledrónico i.v. em pacientes com osteoporose pós-menopáusica. Trezentos e cinquenta e um pacientes foram selecionados aleatoriamente para seis braços de estudo. Os pacientes que tenham sido expostos recentemente a fármacos que atuam nos ossos, por ex. bisfosfonatos, estrogénio, calcitonina, raloxifeno, ou que tenham um historial de doenças ósseas metabólicas foram 14 excluídos. Todos os pacientes foram avaliados na base e em visitas de 3 vezes por mês. 0 ácido zoledrónico ou placebo foi administrado como uma injeção em bolo i.v. numa veia periférica durante 5 minutos em cada visita. A eficácia foi verificada através da medição da alteração de percentagem a partir da base na densidade mineral óssea (DMO) medida através de absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) em comparação com placebo, em 6, 9 e 12 meses.

Como uma medida de segurança especial, as biópsias ósseas transilíacas foram obtidas num subconjunto de pacientes de todos os braços de estudo em 12 meses, e os raios X da espinha torácica e lombar de todos os participantes do estudo foram avaliados na base e em 12 meses relativamente à ocorrência de fraturas vertebrais incidentes.

Além disso, o grau de duração de supressão de marcadores bioquímicos de turnover ósseo - hormona da paratiroide (PTH), fosfatase alcalina específica do osso (FAEO), telopéptido C de soro (CTX), osteocalcina de soro, relação telopéptido N (NTX)/creatinina da urina, relação deoxipiridinolina (d-pid)/creatinina da urina, relação piridinolina (pid)/creatinina da urina - foi obtido de 3 em 3 meses e medido num laboratório central.

Braços de Estudo • Placebo • 0,25 mg de ácido zoledrónico de 3 em 3 meses • 0,5 mg de ácido zoledrónico de 3 em 3 meses • 1,0 mg de ácido zoledrónico de 3 em 3 meses • 2,0 mg de ácido zoledrónico de 6 em 6 meses • 4,0 mg de ácido zoledrónico de 12 em 12 meses

Os resultados de 12 meses mostraram que todos os braços de tratamento apresentaram uma alteração de percentagem a partir da base em DMO significativamente (p < 0,001) superior à do placebo e não diferem uns dos outros. 15 Sumário das comparações múltiplas stepwise das doses ativas de zoledronato versus placebo relativamente à alteração de percentagem a partir da linha-base na densidade mineral óssea da espinha lombar; população ITT da análise confirmatória póstero-anterior (L1-L4) aos _12 meses_ Número Contraste mais Diferença Erro Limite de Valor p do significativo padrão confiança passo da de 97,5 % diferença inferior 1 zoledronato 4 x 0,25 mg -placebo 2 zoledronato 4 x 0,5 mg -placebo 3 zoledronato 1 x 4.0 mg -placebo 4 zoledronato 4 x 1.0 mg -placebo zoledronato 2 x 5 2,0 mg -placebo 5, 1 4,9 4,6 4,5 4,2 0,55 3,7 0,56 3,5 0,53 3,3 0,55 3,2 0,57 3,1 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Nota: as comparações múltiplas stepwise das doses ativas de zoledronato versus placebo num nivel alfa múltiplo unilateral de 2,5% são ajustadas para comparações múltiplas de acordo com Marcus, Peritz e Gabriel (1976) A densidade mineral óssea aumentou em comparação com o placebo na espinha, na anca, no raio distai e no "corpo total". A supressão dos marcadores bioquímicos da formação óssea e reabsorção óssea confirmou e suportou os resultados 16 DMO, demonstrando a supressão do turnover ósseo para o nível pré-menopáusico durante todos os intervalos de dosagem de 6 e 12 meses.

Os dados DMO indicam que a administração da dose de ácido zoledrónico tão pouco frequente como a cada 6 ou 12 meses pode resultar seguramente num aumento de massa óssea estatisticamente significativo e relevante do ponto de vista médico. Parte-se do principio de que estes dados indicam ainda que é provável uma conservação contínua do novo osso para além de um ano, sem administração de dose adicional, ou que é possível outro aumento de massa óssea. Crê-se igualmente que o novo tratamento em ciclos adicionais de administração da dose a cada 6 meses, 12 meses ou com menos frequência originará outro aumento de DMO. Prevê-se que uma redução do risco de fratura coexista com os aumentos da massa óssea. 17

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente Europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US P4812304 A [0003] • US P4761406 A [0004] • US 4939130 A [0014]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • FLEISCH H. Bisphosphonates in Bone Disease. The Parthenon Publishing Group, 68-163 [0002]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização num método de tratamento de osteoporose, em que o ácido zoledrónico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o hidrato do mesmo é administrado de forma intravenosa e intermitente, e em que o período entre as administrações é de, pelo menos, cerca de 6 meses.

2. Ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a osteoporose é osteoporose pós-menopáusica.

3. Ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a utilização no tratamento de osteoporose se destina a reduzir o risco de fraturas osteoporóticas.

4. Ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a osteoporose é osteoporose masculina.

5. Ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a osteoporose é osteoporose induzida por corticosteroides.

6. Ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o 2 período entre as administrações é de, pelo menos, cerca de um ano.

7. Ácido zoledrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o período entre as administrações é de um ano.

8. Uma composição compreendendo ácido zoledrónico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo para a utilização num método de tratamento da osteoporose, em que a composição é administrada de forma intermitente, e em que o período entre as administrações é de, pelo menos, cerca de 6 meses.

9. Uma composição para a utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a osteoporose é osteoporose pós-menopaúsica.

10. Uma composição para a utilização de acordo com a reivindicação 8 ou a reivindicação 9, em que a utilização no tratamento da osteoporose se destina a reduzir o risco de fraturas osteoporóticas.

11. Uma composição para a utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a osteoporose é osteoporose masculina.

12. Uma composição para a utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a osteoporose é osteoporose induzida por corticosteroides.

13. Uma composição para a utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o período entre as administrações é 3 de, pelo menos, cerca de um ano.

14. Uma composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13 para a administração intermitente, em que o período entre as administrações é de um ano.

15. Uma composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14, para administração parentérica intermitente.

16. Uma composição para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, para administração intravenosa intermitente.

17. Ácido zoledrónico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou qualquer hidrato do mesmo numa unidose de cerca de 2 a cerca de 10 mg para a utilização num método de tratamento de condições de turnover ósseo anormalmente aumentado, em que o ácido zoledrónico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o hidrato do mesmo é administrado de forma intravenosa e intermitente, e em que o período entre as administrações é de cerca de ano.