CZ301972B6 - Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem - Google Patents
Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301972B6 CZ301972B6 CZ20024134A CZ20024134A CZ301972B6 CZ 301972 B6 CZ301972 B6 CZ 301972B6 CZ 20024134 A CZ20024134 A CZ 20024134A CZ 20024134 A CZ20024134 A CZ 20024134A CZ 301972 B6 CZ301972 B6 CZ 301972B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bone
- pharmaceutically acceptable
- months
- acceptable salt
- administrations
- Prior art date
Links
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 title abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 11
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 5
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- -1 nitrogen-containing bisphosphonates Chemical class 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- MMLDASUHALVWKW-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-indazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OC(CN1N=CC2=CC=CC=C12)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MMLDASUHALVWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical group [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutické prostredky obsahující kyselinu zolendronovou, její farmaceuticky prijatelnou sul nebo libovolný jejich hydrát, tj. bisfosfonát, pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem, napr. osteoporózy, které se podávají prerušovane a období mezi jejich podáními ciní alespon 6 mesícu.
Description
Farmaceutické prostředky s obsahem kyseliny zoledronové pro léčeni stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká bisfosfonátů, zejména farmaceutického použití bisfosfonátů, konkrétně kyseliny zoledronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu, pro léčení stav s abnormálně zvýšeným kostním obratem, jako je osteoporóza.
Dosavadní stav techniky
Bisfosfonáty se široce užívají k inhibici aktivity osteoklastů u různých benigních, a rovněž tak maligních onemocnění, se zvýšenou kostní resorpcí. Proto se bisfosfonáty nedávno staly použitelnými pro dlouhodobou léčbu pacientů s mnohočetným myelomem (MM). Tyto pyrofosfátová analoga nejen snižují výskyt kosterních projevů, ale i poskytují pacientům příznivé klinické účinky a zlepšují přežití. Bisfosfonáty jsou schopné zabraňovat kostní resorpci in vivo; terapeutická účinnost bisfosfonátů byla ukázána při léčení Pagetovy choroby kostí, hyperkalcémie vyvolané nádorem a, nedávno, kostních metastáz a mnohočetného myelomu (MM) (viz Fleisch H., 1997 Bisphosphonates clinical, Bisphosphonates in Bone Disease, From the Laboratory to the Patient. Ed.: The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163). Mechanismy, jejichž prostřednictvím bisfosfonáty inhibují kostní resorpci, jsou dosud pouze málo poznány a zdá se, že se mění podle zkoumaného bisfosfonátů. Ukázalo se, že bisfosfonáty silně váží na hydroxy25 apatitové krystaly kostí, snižují kostní obrat a resorpci, zvyšují hladiny hydroxyprolinu či alkalické fosfatázy v krvi, a kromě toho inhibují aktivaci a rovněž tak aktivitu osteoklastů.
Kromě toho byly bisfosfonáty navrženy k použití při léčení osteoporózy. Tak například, jak je popsáno v US 4 812 304 (Procter & Gambie), navržen způsob léčení nebo prevence osteoporózy u lidí, zahrnující podávání sloučeniny aktivující kostní buňky a polyfosfonátu inhibujícího kostní resorpci pacientovi trpícímu osteoporózou nebo jsoucímu v riziku osteoporózy dle rozvrhu, který se sestává z jednoho Či více cyklů, přičemž se každý cyklus skládá z (a) z období kostní aktivace činícího přibližně od 1 dne do 5 dní, během nichž se uvedenému pacientovi podává kostní buňky aktivující množství sloučeniny aktivující kostní buňky; následovaného (b) obdobím inhibice kostní resorpce činícím přibližně od 10 dní do 20 dní, během nichž se uvedenému pacientovi denně podává kyselina ethan-l-hydroxy-l,l-<lifosfonová nebo její farma40 ceuticky přijatelná sůl či ester, v množství přibližně od 0,25 mgP/kg/den do přibližně 3,3 mgP/kg/den; následovaným (c) obdobím klidu trvajícím přibližně od 70 dní do přibližně 180 dní, během pacient nedostává ani sloučeninu aktivující kostní buňky, ani polyfosfonát inhibující kostní resorpci.
Také například US 4 761 406 (Procter & Gamble) popisuje způsob léčení osteoporózy u lidí nebo nižších živočichů trpících osteoporózou nebo jsoucích v riziku osteoporózy, zahrnující podávání účinného množství polyfosfonátu inhibujícího kostní resorpci uvedenému člověku či nižšímu živočichovi dle následujícího rozvrhu:
(a) období přibližně od 1 dne do přibližně 90 dní, během nichž se uvedený polyfosfonát inhibující kostní resorpci podává denně v omezeném množství, následované (b) obdobím klidu od přibližně 50 dní do přibližně 120 dní, a
- I CZ 301972 B6 (c) opakování období (a) a (b) dvakrát či vícekrát, pokud je výsledkem čisté zvýšení kostní hmoty uvedeného člověka či živočicha.
Nyní se překvapivě zjistilo, že lze bisfosfonáty, zejména silnější bisfosfonáty obsahující atom dusíku, použít k dlouhodobé inhibici kostní resorpce u stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem při přerušovaném podávání, pri němž jsou období mezi podáváním bisfosfonátu delší, než bylo drive považováno za vhodné k dosažení uspokojivé léčby. Oproti očekáváním se zejména zjistilo, že lze dosáhnout uspokojivých léčebných výsledků, i když dávkovači intervaly vysoce překračují přirozený cyklus přestavby kostí.
Podstata vynálezu
Proto je předmětem předkládaného vynálezu použití l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,l15 difosfonové kyseliny, tj. kyseliny zoledronové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,l-difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát podává přerušovaně a období mezi podáními činí alespoň 6 měsíců.
Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem u pacienta, který taková léčení vyžaduje, kterýžto způsob zahrnuje přerušované podávání účinného množství kyseliny zoledronové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu pacientovi, přičemž období mezi podáními činí alespoň 6 měsíců.
Mezi stavy s abnormálně zvýšeným kostním obratem, které lze léčit v souladu s předkládaným vynálezem, patří: léčba postmenopauzální osteoporózy, např. pro snížení rizika osteoporotických fraktur; prevence postmenopauzální osteoporózy, např. prevence postmenopauzálního úbytku kostí; léčba či prevence mužské osteoporózy; léčba či prevenci osteoporózy vyvolané kortiko30 steroidy a další formy sekundární úbytky kostní tkáně nebo úbytky kostní tkáně způsobené medikací, např. difenylhydantoinem, substituční léčba thyroidními hormony; léčba či prevence úbytku kostní tkáně v souvislosti s i mobilizací a lety do vesmíru; léčba či prevence úbytku kostní tkáně v souvislosti s revmatoidní artritidou, osteogenesis imperfecta, hyperthyroidismem, anorexia nervosa, orgánovou transplantací, rozvolňováním kloubní protézy a dalšími lékařskými stavy.
Mezi tyto další lékařské stavy může například patřit léčení nebo prevence periartikulámích kostních erozí u revmatoidní artritidy; léčení osteoartritidy, např. prevence/léčení subchondrální osteosklerózy, subchondrálních kostních cyst, tvorby osteoťyt a osteoatritické bolesti, např. snížení nitrokostního tlaku; léčení nebo prevence sekundární hyperkalcémie v důsledku nadměrné kostní resorpce při hyperparathyroidismu, thyreotoxikóze, serkoidóze nebo hypervitaminóze
D.
Termíny „léčba“ či „léčení“ nebo „léčit“ proto označují jak proťylaktickou, tak preventivní léčbu, a rovněž tak kurativní nebo onemocnění modifikující léčbu, včetně léčení pacientů s rizikem onemocnění či pacientů podezřelých z tohoto onemocnění, a rovněž tak pacientů, kteří jsou nemocní či u nich bylo diagnostikováno, že onemocněním nebo lékařským stavem trpí. Podle obzvláště výhodného provedení lze vynález použít k přípravě léčiva pro profytaktické léčení osteoporózy a podobných onemocnění. Tak lze kyselinu zoledronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo libovolný jejich hydrát například podávat jedincům s rizikem objevení osteoporózy pravidelně v dávkovačích intervalech alespoň přibližně 6 měsíců, např. lze kyselinu zoledronovou rutinně podávat postmenopauzálním ženám v dávkovačích intervalech jednou každých šest měsíců či méně často, například ročně.
Dávkovači interval kyseliny zoledronové nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo libovolného jejich hydrátu činí podle předkládaného vynálezu alespoň přibližně 6 měsíců, např. jednou kaž55 dých 180 dní, či se podává méně často, běžně jednou za rok, nebo v libovolném intervalu mezi
-2CZ 301972 B6 tím, například jednou každých 7, 8, 9, 10 nebo 11 měsíců. Lze použít delší dávkovači intervaly než jednou ročně, např. přibližně jednou každých 18 měsíců či přibližně jednou každé 2 roky, nebo dokonce ještě méně často, např. ve frekvenci činící až přibližně jednou každé 3 roky nebo méně.
Nej výhodnějším N-bisfosfonátem pro použití podle předkládaného vynálezu je kyselina 2(imidazol-l-yl)-l-hydroxyethan-1,1-difosfonová (kyselina zoledronová) nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
io Farmakologicky přijatelnými solemi jsou výhodně soli s bázemi, obvykle soli kovů ze skupin Ia, Ib, Ha a lib periodické tabulky prvků, zahrnující solí alkalických kovů, např. draslíku a zejména soli sodíku, nebo soli kovů alkalických zemin, výhodně soli vápníku nebo hořčíku, a také ammoniové soli s amoniakem či organickými aminy.
Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli, v nichž jsou jeden, dva, tři nebo čtyři, zejména jeden nebo dva, kyselé vodíky bisfosfonové kyseliny nahrazeny farmaceuticky přijatelným kationtem, zejména kationtem sodíku, draslíku nebo ammoniovým kationtem, v prvé řadě kationtem sodíku.
Velmi výhodná skupina farmaceuticky přijatelných solí je charakterizována obsahem jednoho kyselého vodíku a jednoho farmaceuticky přijatelného kationtu, zejména sodíku, v každé z fosfonových skupin.
Deriváty kyseliny zoledronové, které jsou konkrétně uvedené výše, jsou dobře známé z literatury.
Tato literatura obsahuje i způsoby jejich přípravy. Kyselina l-hydroxy-2-(inndazoI-l-yl)ethan1,1-difosfonová se připraví způsobem popsaným např. v US 4 939 130.
Kyselinu zoledronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo libovolný jejich hydrát (dále zvané jako činidla podle vynálezu) lze použít ve formě izomerů nebo směsi izomerů, pokud je to vhodné, typicky jako optické izomery, jako enanciomery nebo diastereomery nebo geometrické izomery, typicky cis-trans izomery. Optické izomery se získají ve formě čistých antipodů nebo/a jako racemáty.
Činidla podle vynálezu lze použít také ve formě jejich hydrátů či formě zahrnující další rozpouš35 tědla použitá pro jejich krystalizaci.
Činidla podle vynálezu se výhodně používají ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě společně s nebo ve směsi s anorganickými či organickými, pevnými či kapalnými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro podávání.
Činidla podle vynálezu lze podávat samotná nebo v kombinaci s dalšími léčivy s účinkem na kosti, to buď v pevných kombinacích nebo odděleně, a to jak fyzicky, tak v čase, což zahrnuje i hormony, jako steroidní hormon, např. estrogen; částečný estrogenový agonista nebo kombinace estrogengestagen; kalcitonin nebo jeho analog či derivát, např. kalcitoninový parathyroidní hormon z lososa, úhoře či člověka nebo jeho analoga, např. PTH (1-84), PTH (1-34) PTH (136), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 nebo PTS 893; ŠERM (selektivní modulátor estrogenového receptoru), např. raloxifen, losofoxifen, TSE-424, FC1271, Tibolon (LivialtR)); vitamin D nebo analog. Tyto další léčiva s účinky na kosti lze podávat častě než zoledronát.
Farmaceutickými kompozicemi mohou být například kompozice pro enterální, jako orální, rektální podávání, inhalace aerosolu nebo nazální podávání, kompozice pro parenterální, jako je intravenózní nebo subkutánní podávání, nebo kombinace pro transdermáiní podávání (např. pasivní nebo iontoforetické).
-3CZ 301972 B6
Výhodně jsou farmaceutické kompozice upravené pro orální nebo parenterální (zejména intravenózní, subkutánní, intramuskulámí nebo transdermální) podávání. íntravenózní a orální, především a v prvé řadě íntravenózní, podávání je považováno za obzvláště důležité. Výhodně je zoledronátová účinná látka v parenterální, výhodněji íntravenózní, formě.
Konkrétní způsob podávání a dávkování může stanovit ošetřující lékař, který vezme v úvahu konkrétní údaje pacienta, zejména věk, hmotnost, životní styl, úroveň aktivity, hormonální stav (např. postmenopauzální) a kostní minerální denzitu, jakje vhodné.
ío Dávka činidel podle vynálezu může záviset na rozličných faktorech, jako je účinnost a doba trvání účinku účinné látky, např. včetně relativní síly použitého bisfosfonátu, způsob podávání, druh teplokrevného živočicha nebo/a pohlaví, věk, hmotnost a konkrétní stav teplokrevného živočicha.
Obvykle je dávkování takové, že se teplokrevnému živočichovi o hmotnosti přibližně 75 kg podává jednotlivá dávka kyseliny zoledronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolné jejich hydráty, jako účinné složky, ve výše od 0,005 do 20 mg/kg, zejména 0,01 až 10 mg/kg.
Termín „mg/kg“ znamená množství léčiva v mg na kg tělesné hmotnosti léčeného savce, včetně člověka.
Dávka popsaná výše se typicky podává přerušovaně s obdobím mezi dávkami ve výši alespoň 6 měsíců. Období mezi podáními bisfosfonátu mohou být delší, běžně se činidlo podává např, jednou za rok, jednou za 18 měsíců nebo jednou každé dva roky, čí dokonce ještě delší, či jím je libovolné období mezi uvedenými.
Přípravky v podobě jednotkové dávky výhodně obsahují přibližně od 1 % do přibližně 90 %, a přípravky, které nejsou v jednotkové dávkovači formě, výhodně obsahují přibližně od 0,1 % do přibližně 20 % účinné látky. Samotné jednotkové dávkovači formy, jako ampule infúzního roztoku nebo pevné látky pro přípravu dávek infúzního roztoku, kapsle, tablety, nebo dražé, obsahují např. přibližně od 0,5 mg do přibližně 500 mg účinné látky. Je nutno mít na mysli, že aktuálně použitá jednotková dávka bude mimo jiné záviset na síle zoledronátů, dávkovacím intervalu a způsobu podávání. Proto je velikost jednotkové dávky typicky nižší pro silnější zoledronáty a vyšší pro delší dávkovači interval. Například kyseliny zoledronové lze použít jednotkovou dávku činící přibližně od 1 až přibližně do 10 mg pro parenterální, např. íntravenózní podávání. Například lze parenterální použít jednotkovou dávku činící přibližně od 1 do přibližně 5 mg pro dávkování jednou každých 6 měsíců; zatímco pro parenterální dávkování jednou ročně lze použít dávku činící přibližně od 2 až přibližně do 10 mg.
Jednotkové dávky lze podávat jako jednu dávku nebo jako rozdělenou dávku, tj. dávku, v níž je jednotková dávka rozdělena na dvě či více stejné či nestejné části a tyto části se pacientovi podávají ve stejný okamžik, během překrývajících se období nebo v oddělených časových okamžicích. Pokud se jednotková dávka podává jako rozdělená dávka v oddělených časových okamži45 cích, může se interval mezi oddělenými podáními rozdělené dávky pohybovat od hodin, např. 1 hodiny, až přibližně do 1 měsíce (přibližně 30 dní). V souladu s předkládaným vynálezem činí interval mezi podáním poslední části rozdělené dávky a podáním první části další, následující, rozdělené dávky alespoň 6 měsíců či déle, např. přibližně 1 rok.
Tak lze například 10 mg jednotkovou dávku podávat jako dvě stejné 5 mg části v intervalu přibližně 1 týdne až přibližně 1 měsíce, např. přibližně 2 týdnů, mezi podáními částí. Alternativně lze například podávat 5 mg jednotkovou dávku jako dvě nestejné části o hmotnosti 4 mg a 1 mg (či 3 mg a 2 mg) v intervalu od 1 až 3 dní do 1 až 3 týdnů, např. přibližně 1 týdne, mezi podáním částí.
-4CZ 301972 B6
Farmaceutickými prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například prostředky v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou dražé, tablety nebo kapsle, a také ampule. Připravují se způsoby o sobě známými, například pomocí běžného míchání, granulace, povlékání, rozpouštění nebo lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podávání lze například získat smícháním účinné látky s pevnými nosiči, pokud je to žádoucí, tak granulací výsledné směsi, a zpracování směsi či granulátu, pokud je to žádoucí či nezbytné, po podání vhodných pomocných látek, do podoby tablet nebo jader dražé.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol to nebo sorbitol, celulózové přípravky, a také pojivá, jakojsou škrobová pasty, například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragacant, methylcellulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon a, pokud je to žádoucí, desintegrační činidla, jako jsou výše uvedené škroby, také karboxymethylový škrob, zesítěný poyvinylpyrrolidon, agar Či kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou zejména toková činidla a lubrikanty, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako jsou stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé jsou potažená vhodnými potahy, které mohou být rezistentní vůči žaludečním šťávám, v nichž se používají mezi jinými, koncentrované cukerné roztoky, které popřípadě obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouš20 tědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, za účelem přípravy potahů, které jsou rezistentní vůči žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acety leelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do potahů tablet či dražé lze přidat barvicí látky nebo pigmenty, například za účelem identifikace či za účelem označení různých dávek účinné látky.
Dalšími farmaceutickými přípravky pro orální podávání jsou suše plněné kapsle zhotovené ze želatiny a také měkké zapečetěné kapsle připravené z želatiny a plastifikátoru, jakoje glycerol nebo sorbitol. Suše plněné kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jakoje laktóza, pojivý, jako jsou škroby, nebo/a glidanty, jako je talek nebo stearát hořečnatý, a, když je to vhodné, stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhod30 ně rozpouštěná nebo suspendovaná ve vhodných kapalinách jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, je také možné přidat stabilizátory.
Parenteráíními prostředky jsou zejména injikovatelné kapaliny, které jsou účinné při různých způsobem podání, jako jsou podání intramuskulámí, intraperitoneální, intranazální, intradermál35 ní, subkutánní či výhodně intravenózní. Těmito tekutinami jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které lze připravit před použitím, například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, nebo z koncentrátů roztoků. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizované nebo/a obsahovat pomocné látky, například konzervační činidla, stabilizátory, zvlhčovadla nebo/a emulgátory, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.
Vhodné prostředky pro transdermální podávání obsahují účinné množství účinné látky s nosičem. Výhodné nosiče zahrnují absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla za účelem napomáhání prostupu kůží hostitele. Transdermální prostředky jsou charakteristicky ve formě bandáže obsahující podpůrný člen, rezervoár obsahující sloučeninu popřípadě s nosiči, popřípadě bariéru regulující rychlost k uvolňování účinné látky do kůže hostitele regulovanou a předem stanovenou rychlostí během dlouhého časového období, a prostředky pro upevnění prostředku ke kůži.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu popsaného výše.
Termín „účinná látka“ zahrnuje v následujících příkladech provedení vynálezu libovolný zvýše zmíněných derivátů kyseliny zoledronové použitelných podle předkládaného vynálezu.
-5CZ 301972 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Monolitický adhezivní transdermální systém obsahující jako účinnou látku například kyselinu 1hydroxy-2-(imidazol-l-yl)-ethan--l,l-disfosfonovou:
io Složení:
| polyisobutylen (PIB) 300 (Oppanol Bl, BASF) | 5,0 mg |
| PIB 35000 | 3,0 mg |
| (Oppanol BIO, BASF) | |
| PIB 1200000 | 9,0 mg |
| (Oppanol B100, BASF) | |
| hydrogenovaná uhlovodíková pryskyřice | 43,0 mg |
| (Escorez 5320, Exxon) | |
| l-dodecylazacykloheptan-2-on | 20,0 mg |
| (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) | |
| účinná látka | 20,0 mg |
| celkem | 100,0 mg |
Příprava
Výše uvedené složky se společně rozpustí ve 150 g ropné frakce 100-125 se speciální teplotou varu pomocí válení na válečkovém loži. Roztok se aplikuje na polyesterový film (Hostapham, Kalle) pomocí nanášecího zařízení za použití 300 mm upravovačích nožů za vzniku potahu přibližně 300 mm upravovačích nožů za vzniku potahu přibližně 75 g/m2. Po sušení (15 minut při
60 °C) se jako odstranitelný film aplikuje polyesterový film ošetřený silikonem (o síle 75 mm,
Laufenberg). Konečné systémy se vyrážejí v požadovaném stavu o velikostech od 5 do 30 cm2 pomocí razícího zařízení. Hotové systémy se jednotlivě uzavírají do sáčků z aluminizovaného papíru.
Příklad 2
Baňka obsahující 1,0 mg suché, lyofilizované kyseliny l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,ldifosfonové (její směsné sodné soli). Po rozředění 1 ml vody se získá roztok (o koncentraci
1 mg/ml) pro i.v. infúzi.
-6CZ 301972 B6
Složení:
| účinná látka | 1,0 | mg | ||
| (volná difosfonová | kyselina) | |||
| mannitol | 46,0 | mg | ||
| trinatriumcitrát x | 2 H2O | cca | 3,0 | mg |
| voda | 1 | ml | ||
| voda pro injekce | 1 | ml |
V 1 ml vody se účinná látka titruje trinatriumcitrátem x 2 H2O na pH 6,0. Pak se přidá mannitol, roztok se lyofilizuje a lyofílizát se plní do baněk.
io Příklad 3
Léčení pacientů „Mnohonárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie bezpečnosti a účinnosti s paralelními skupinami a měnící se dávkou, s intravenózní injekcí bolu zoledronátu při léčení postmenopauzální osteoporózy“
Jednalo se o dvanáctiměsíční studii pro vyhledání dávky a dávkovacího režimu i.v. kyseliny zoledronové u pacient s postmenopauzální osteoporózou. Do šesti studovaných skupin byl náhodně vybrána třista padesát jeden pacient. Pacienti, kteří byli nedávno vystaveni léčivům s účinky na kosti, např. bisfosfonátům, estrogenů, kalcitoninu, raloxifenu, nebo s anamnézou metabolického kostního onemocnění byli vyloučeni. Všichni pacienti byli hodnoceni na počátku studie a při návštěvách po třech měsících. Kyselina zoledronová nebo placebo byly podávány jako bolus pomocí i.v. injekce do periferní žíly po dobu 5 minut při každé návštěvě, 25
Účinnost byla stanovována měřením procentuální změny kostní minerální denzity (BMD) měřené pomocí dvouenergetické rentgenové absorpciometrie (DEXA) oproti počátečnímu stavu, v porovnání k placebu, v 6,9 a 12 měsících.
Pro speciální měření bezpečnosti byly ve 12 měsících odebrány transiliakální kostní biopsie od podskupiny pacientů ze všech skupin studie a na počátku studie a ve 12 měsících byly hodnoceny rentgenové snímky hrudní a bederní páteře u všech účastníků studie z hlediska výskytu náhodných vertebrálních fraktur.
Dále byly každé 3 měsíce odebírány vzorky a poté v centrální laboratoři stanovován stupeň a doba trvání suprese biochemických markérů kostních obratu - parathyroidního hormonu (PTH), kostně specifické alkalické fosfatázy (BSAP), sérového C-teolopeptidu (CTX), sérového osteokalcinu, močového poměru N-telopeptid (NTX)/kreatinin, močového poměru deoxypyridinoiin (d-pyd)/kreatinin, močového poměru deoxypyridinoiin (d-pyd)/kreatinin, močového poměru pyridinolin (pyd)/kreatinin.
Studované skupiny • placebo · 0,25 mg kyseliny zoledronové každé 3 měsíce
-7CZ 301972 B6 • 0,5 mg kyseliny zoledronové každé 3 měsíce • 1,0 mg kyseliny zoledronové každé 3 měsíce • 2,0 mg kyseliny zoledronové každých 6 měsíců • 4,0 mg kyseliny zoledronové každých 12 měsíců
Dvanáctiměsíční výsledky ukázaly, že všechny léčebné skupiny vykázaly významně (p < 0,001) vyšší procentuální změnu BMD oproti počátečnímu stavu než skupina s placebem a v porovnání mezi sebou nikoliv nepodobné.
| Souhrn stupňových vícenásobných srovnání účinných pro procentuální změnu kostní minerální density (Ll až L4), oproti základně ve 12 měsících | dávek zoledronátu oproti bederní páteře, postero | placebu anterior | ||||
| Ověřovací analýza ITT populace | ||||||
| stupeň číslo | nejvýznamnější kontrast | rozdíl | standardní odchylka rozdílu | nižií 97,5% limit spolehlivosti hodnota p | ||
| 1 | zoledronát 4 | x 0,25 mg - placebo | 5, 1 | 0,55 | 3,7 | <0,001 |
| 2 | zoledronát 4 | x 0,5 mg - placebo | 4,9 | 0,56 | 3,5 | <0,001 |
| 3 | zoledronát 1 | x 4,0 mg - placebo | 4,6 | 0,53 | 3,3 | <0,001 |
| 4 | zoledronát 4 | x 1,0 mg - placebo | 4,5 | 0,55 | 3,2 | <0,001 |
| 5 | zoledronát 2 | x 2,0 mg - placebo | 4,2 | 0,57 | 3,1 | <0,001 |
Poznámka: Stupňové vícenásobné srovnání účinných dávek zoledronátu oproti placebu na jednostranné vícečetné hladině alfa 2,5 % upravené pro vícenásobná srovnání dle Marcuse, Peritze a Gabriela (1976)
Zvýšení kostní minerální denzity oproti placebu bylo pozorováno u páteře, kyčle, distálního radia a „celého těla“. Suprese biochemických markérů kostní tvorby a kostní resorpce byla potvrzena a podpořena výsledky BMD ukazující supresi kostního obratu na premenopauzální úroveň u obou 6 a 12 měsíčních dávkovačích intervalů.
BMD data ukazují, že podávání dávek kyseliny zoledronové tak zřídka, jako každých 6 nebo 12 měsíců, může bezpečně vést ke statisticky významnému a lékařsky relevantnímu zvýšení kostní hmoty. Věří se, že tyto data dále ukazují, že je pravděpodobné trvání ochrany nové kosti delší než rok, bez dalšího podání dávek, nebo že je možné další zvýšení kostní hmoty. Věří se také, že opětovné léčení v dalších cyklech podávání dávky každých 6 měsíců, 12 měsíců či méně často může vést k dalšímu zvýšení BMD. Očekává se, že zvýšení kostní hmoty doprovází snížení rizika osteoporetických fraktur.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2. Použití podle nároku 1, při němž období mezi podáními činí alespoň rok.
- 3. Použití podle nároku 1 pro proťylaktické léčení osteoporózy, při němž období mezi podáními činí rok nebo více.
- 4. Použití podle nároku 1 pro proťylaktické léčení osteoporózy, při němž období mezi podáními činí 18 měsíců, dva roky nebo více.
- 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan20 1,l—difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát podávají parenterálně.5 1. Použití l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l, 1-difosfonové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,l-difosfonová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát podává přerušovaně a období mezi podáními činí alespoň 6 měsíců.
- 6. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan_ 1,1-difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát25 podávají íntravenózně, subkutánně, intramuskulámě nebo transdermálně.
- 7. Použití l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l, 1-difosfonové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž je uvedené léčivo upraveno pro parenterální podávání30 podle nároku 5, a kdy je léčivo v jednotkové dávkovači formě, která obsahuje od 1 až do 10 mg l-hydroxy-2-(Ímidazol-l-yl)ethan-l,l~difosfonové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu, přičemž období mezi podáními bisfosfonátu činí alespoň 6 měsíců.35
- 8. Použití podle nároku 7, při němž jednotková dávkovači forma obsahuje od 1 až do 5 mg a období mezi podáními bisfosfonátu činí 6 městců.
- 9. Použití podle nároku 7, pň němž jednotková dávkovači forma obsahuje od 2 až do 10 mg a období mezi podáními činí rok.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59713500A | 2000-06-20 | 2000-06-20 | |
| US26768901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024134A3 CZ20024134A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ301972B6 true CZ301972B6 (cs) | 2010-08-18 |
Family
ID=26952565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024134A CZ301972B6 (cs) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8052987B2 (cs) |
| EP (1) | EP1296689B3 (cs) |
| JP (2) | JP4722375B2 (cs) |
| KR (1) | KR100864743B1 (cs) |
| CN (1) | CN1272013C (cs) |
| AT (1) | ATE304856T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001274109B2 (cs) |
| BR (1) | BR0111806A (cs) |
| CA (1) | CA2410201C (cs) |
| CY (2) | CY1113740T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301972B6 (cs) |
| DE (1) | DE60113537T3 (cs) |
| DK (1) | DK1296689T3 (cs) |
| ES (2) | ES2247123T7 (cs) |
| HU (1) | HU228400B1 (cs) |
| IL (2) | IL153229A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012682A (cs) |
| NO (1) | NO330459B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523086A (cs) |
| PL (1) | PL203087B1 (cs) |
| PT (1) | PT1591122E (cs) |
| SK (1) | SK287278B6 (cs) |
| TW (1) | TWI289451B (cs) |
| WO (1) | WO2001097788A2 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| IL153229A0 (en) | 2000-06-20 | 2003-07-06 | Novartis Ag | Method of administering bisphosphonates |
| EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
| EP1383509A4 (en) * | 2001-04-03 | 2005-10-26 | Royal Alexandra Hosp Children | MEDICAMENT FOR USE IN BONE TRAINING |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| GB0204756D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BR0308901A (pt) * | 2002-05-10 | 2005-01-04 | Hoffmann La Roche | ácidos bisfosfÈnicos para tratamento e prevenção de osteoporose |
| WO2004024166A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Novartis Ag | Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture |
| AU2003280373A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Novartis Ag | Method of administering bisphosphonates |
| NZ536273A (en) | 2002-12-20 | 2007-08-31 | Hoffmann La Roche | High dose ibandronate formulation |
| JPWO2005072746A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2007-10-11 | アステラス製薬株式会社 | Ｐ２ｘ受容体阻害剤 |
| DE602005025977D1 (de) * | 2004-08-23 | 2011-03-03 | Teva Pharma | Kristalline form des ibandronat-natriums und herstellungsverfahren dafür |
| US7709508B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Estrogen receptor modulators |
| KR20070085874A (ko) | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 조절제 |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| CA2648594C (en) * | 2006-04-07 | 2012-10-16 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| WO2007124274A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | The Uab Research Foundation | Treating neoplasms |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| US20100068211A1 (en) * | 2008-02-08 | 2010-03-18 | Bateman Ted A | Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss |
| BRPI0912384A2 (pt) * | 2008-05-07 | 2015-10-13 | Merrion Res Iii Ltd | composição, e, método para preparar uma composição |
| WO2010099255A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Merrion Research Iii Limited | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| NO2459176T3 (cs) | 2009-07-31 | 2018-02-24 | ||
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| HUE025737T2 (en) | 2009-09-01 | 2016-05-30 | Univ Duke | Bisphosphonate compositions and methods for treating heart failure |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| US9340565B2 (en) | 2010-11-24 | 2016-05-17 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms |
| CN103476419A (zh) | 2011-01-07 | 2013-12-25 | 梅里翁第三研究有限公司 | 口服投药的含铁药物组合物 |
| CN104010647A (zh) | 2011-11-16 | 2014-08-27 | 杜克大学 | 用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法 |
| CN103623465B (zh) * | 2013-11-21 | 2015-12-30 | 彭江 | 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法 |
| US10265384B2 (en) | 2015-01-29 | 2019-04-23 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating |
| US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
| KR20180115979A (ko) * | 2017-04-14 | 2018-10-24 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
| GB201716716D0 (en) | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
| WO2020093069A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. | Management of risk of cation overload and electrolyte imbalance with topically applied buffers |
| KR102049233B1 (ko) * | 2019-01-14 | 2019-11-28 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015155A1 (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Leiras Oy | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594329A (en) * | 1897-11-23 | Socket or collet | ||
| DE3232959A1 (de) | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3587956T2 (de) | 1984-04-30 | 1995-05-24 | Procter & Gamble | Ausrüstung für die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose. |
| US4812304A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4812311A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| US4822609A (en) * | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4761406A (en) | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
| DE10199052I1 (de) * | 1986-11-21 | 2002-01-10 | Novartis Ag | Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren |
| BR9206941A (pt) * | 1991-12-17 | 1995-05-02 | Procter & Gamble Pharma | Métodos para o tratamento da osteoporose usando-se bifosfonatos e hormônio paratireóideo |
| ES2111163T3 (es) | 1992-06-30 | 1998-03-01 | Procter & Gamble Pharma | Uso de fosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis. |
| EP0600834A1 (en) | 1992-11-30 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing |
| AU670337B2 (en) * | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
| US5366965A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| CN1157565A (zh) | 1994-09-09 | 1997-08-20 | 普罗克特和甘保尔公司 | 用骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的方法 |
| JPH10505091A (ja) | 1994-09-09 | 1998-05-19 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 骨粗鬆症用のホスホネート及び副甲状腺ホルモン |
| ES2239774T3 (es) | 1995-09-29 | 2005-10-01 | Novartis Ag | Metodo de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos. |
| US5730715A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| US5735810A (en) | 1996-06-14 | 1998-04-07 | Becton Dickinson And Company | Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| US5994329A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) * | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| NZ501807A (en) | 1997-07-22 | 2003-02-28 | Merck & Co Inc | Oral administration of a bisphosphonate using a continuous schedule for inhibiting bone resorption |
| SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| IT1296495B1 (it) | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
| GB2336311A (en) | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
| CA2308532C (en) | 1999-05-12 | 2005-11-29 | Gador S.A. | Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta |
| CA2374049A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Tetsuji Okuno | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| WO2001045636A1 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical kit |
| GB0012209D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IL153229A0 (en) | 2000-06-20 | 2003-07-06 | Novartis Ag | Method of administering bisphosphonates |
-
2001
- 2001-06-18 IL IL15322901A patent/IL153229A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-06-18 ES ES01940580T patent/ES2247123T7/es active Active
- 2001-06-18 EP EP01940580A patent/EP1296689B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 SK SK1808-2002A patent/SK287278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 US US10/311,942 patent/US8052987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 MX MXPA02012682A patent/MXPA02012682A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 ES ES05012711T patent/ES2394211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 AU AU2001274109A patent/AU2001274109B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006850 patent/WO2001097788A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-18 PL PL358224A patent/PL203087B1/pl unknown
- 2001-06-18 AT AT01940580T patent/ATE304856T1/de active
- 2001-06-18 NZ NZ523086A patent/NZ523086A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 DE DE60113537T patent/DE60113537T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 HU HU0301164A patent/HU228400B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-18 CZ CZ20024134A patent/CZ301972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 CN CNB018113680A patent/CN1272013C/zh not_active Ceased
- 2001-06-18 AU AU7410901A patent/AU7410901A/xx active Pending
- 2001-06-18 PT PT50127117T patent/PT1591122E/pt unknown
- 2001-06-18 DK DK01940580T patent/DK1296689T3/da active
- 2001-06-18 CA CA2410201A patent/CA2410201C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 JP JP2002503265A patent/JP4722375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 KR KR1020027017283A patent/KR100864743B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 BR BR0111806-4A patent/BR0111806A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 TW TW090114964A patent/TWI289451B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153229A patent/IL153229A/en active IP Right Grant
- 2002-12-19 NO NO20026117A patent/NO330459B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-31 JP JP2005159852A patent/JP5005188B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-12-14 CY CY20121101222T patent/CY1113740T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-22 CY CY2013011C patent/CY2013011I2/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| WO1999015155A1 (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Leiras Oy | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301972B6 (cs) | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem | |
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| RU2297229C2 (ru) | Фармацевтическое применение бисфосфонатов | |
| AU2001274109A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| US20070161603A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| AU2146695A (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration | |
| NO322212B1 (no) | Anvendelse av bisfosfonater ved behandling av myokardial ischemi, osteoartritt, psoriasis, hemangioblastom, hemangiom og smerte | |
| EP1591122B1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| HK1072539B (en) | Use of bisphosphonates in the preparation of a medicment for the treatment of conditings of abnormally increased bone turnover |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210618 |