CZ301972B6 - Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem - Google Patents
Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301972B6 CZ301972B6 CZ20024134A CZ20024134A CZ301972B6 CZ 301972 B6 CZ301972 B6 CZ 301972B6 CZ 20024134 A CZ20024134 A CZ 20024134A CZ 20024134 A CZ20024134 A CZ 20024134A CZ 301972 B6 CZ301972 B6 CZ 301972B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bone
- pharmaceutically acceptable
- months
- acceptable salt
- administrations
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutické prostredky obsahující kyselinu zolendronovou, její farmaceuticky prijatelnou sul nebo libovolný jejich hydrát, tj. bisfosfonát, pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem, napr. osteoporózy, které se podávají prerušovane a období mezi jejich podáními ciní alespon 6 mesícu.
Description
Farmaceutické prostředky s obsahem kyseliny zoledronové pro léčeni stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká bisfosfonátů, zejména farmaceutického použití bisfosfonátů, konkrétně kyseliny zoledronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu, pro léčení stav s abnormálně zvýšeným kostním obratem, jako je osteoporóza.
Dosavadní stav techniky
Bisfosfonáty se široce užívají k inhibici aktivity osteoklastů u různých benigních, a rovněž tak maligních onemocnění, se zvýšenou kostní resorpcí. Proto se bisfosfonáty nedávno staly použitelnými pro dlouhodobou léčbu pacientů s mnohočetným myelomem (MM). Tyto pyrofosfátová analoga nejen snižují výskyt kosterních projevů, ale i poskytují pacientům příznivé klinické účinky a zlepšují přežití. Bisfosfonáty jsou schopné zabraňovat kostní resorpci in vivo; terapeutická účinnost bisfosfonátů byla ukázána při léčení Pagetovy choroby kostí, hyperkalcémie vyvolané nádorem a, nedávno, kostních metastáz a mnohočetného myelomu (MM) (viz Fleisch H., 1997 Bisphosphonates clinical, Bisphosphonates in Bone Disease, From the Laboratory to the Patient. Ed.: The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163). Mechanismy, jejichž prostřednictvím bisfosfonáty inhibují kostní resorpci, jsou dosud pouze málo poznány a zdá se, že se mění podle zkoumaného bisfosfonátů. Ukázalo se, že bisfosfonáty silně váží na hydroxy25 apatitové krystaly kostí, snižují kostní obrat a resorpci, zvyšují hladiny hydroxyprolinu či alkalické fosfatázy v krvi, a kromě toho inhibují aktivaci a rovněž tak aktivitu osteoklastů.
Kromě toho byly bisfosfonáty navrženy k použití při léčení osteoporózy. Tak například, jak je popsáno v US 4 812 304 (Procter & Gambie), navržen způsob léčení nebo prevence osteoporózy u lidí, zahrnující podávání sloučeniny aktivující kostní buňky a polyfosfonátu inhibujícího kostní resorpci pacientovi trpícímu osteoporózou nebo jsoucímu v riziku osteoporózy dle rozvrhu, který se sestává z jednoho Či více cyklů, přičemž se každý cyklus skládá z (a) z období kostní aktivace činícího přibližně od 1 dne do 5 dní, během nichž se uvedenému pacientovi podává kostní buňky aktivující množství sloučeniny aktivující kostní buňky; následovaného (b) obdobím inhibice kostní resorpce činícím přibližně od 10 dní do 20 dní, během nichž se uvedenému pacientovi denně podává kyselina ethan-l-hydroxy-l,l-<lifosfonová nebo její farma40 ceuticky přijatelná sůl či ester, v množství přibližně od 0,25 mgP/kg/den do přibližně 3,3 mgP/kg/den; následovaným (c) obdobím klidu trvajícím přibližně od 70 dní do přibližně 180 dní, během pacient nedostává ani sloučeninu aktivující kostní buňky, ani polyfosfonát inhibující kostní resorpci.
Také například US 4 761 406 (Procter & Gamble) popisuje způsob léčení osteoporózy u lidí nebo nižších živočichů trpících osteoporózou nebo jsoucích v riziku osteoporózy, zahrnující podávání účinného množství polyfosfonátu inhibujícího kostní resorpci uvedenému člověku či nižšímu živočichovi dle následujícího rozvrhu:
(a) období přibližně od 1 dne do přibližně 90 dní, během nichž se uvedený polyfosfonát inhibující kostní resorpci podává denně v omezeném množství, následované (b) obdobím klidu od přibližně 50 dní do přibližně 120 dní, a
- I CZ 301972 B6 (c) opakování období (a) a (b) dvakrát či vícekrát, pokud je výsledkem čisté zvýšení kostní hmoty uvedeného člověka či živočicha.
Nyní se překvapivě zjistilo, že lze bisfosfonáty, zejména silnější bisfosfonáty obsahující atom dusíku, použít k dlouhodobé inhibici kostní resorpce u stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem při přerušovaném podávání, pri němž jsou období mezi podáváním bisfosfonátu delší, než bylo drive považováno za vhodné k dosažení uspokojivé léčby. Oproti očekáváním se zejména zjistilo, že lze dosáhnout uspokojivých léčebných výsledků, i když dávkovači intervaly vysoce překračují přirozený cyklus přestavby kostí.
Podstata vynálezu
Proto je předmětem předkládaného vynálezu použití l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,l15 difosfonové kyseliny, tj. kyseliny zoledronové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,l-difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát podává přerušovaně a období mezi podáními činí alespoň 6 měsíců.
Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem u pacienta, který taková léčení vyžaduje, kterýžto způsob zahrnuje přerušované podávání účinného množství kyseliny zoledronové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu pacientovi, přičemž období mezi podáními činí alespoň 6 měsíců.
Mezi stavy s abnormálně zvýšeným kostním obratem, které lze léčit v souladu s předkládaným vynálezem, patří: léčba postmenopauzální osteoporózy, např. pro snížení rizika osteoporotických fraktur; prevence postmenopauzální osteoporózy, např. prevence postmenopauzálního úbytku kostí; léčba či prevence mužské osteoporózy; léčba či prevenci osteoporózy vyvolané kortiko30 steroidy a další formy sekundární úbytky kostní tkáně nebo úbytky kostní tkáně způsobené medikací, např. difenylhydantoinem, substituční léčba thyroidními hormony; léčba či prevence úbytku kostní tkáně v souvislosti s i mobilizací a lety do vesmíru; léčba či prevence úbytku kostní tkáně v souvislosti s revmatoidní artritidou, osteogenesis imperfecta, hyperthyroidismem, anorexia nervosa, orgánovou transplantací, rozvolňováním kloubní protézy a dalšími lékařskými stavy.
Mezi tyto další lékařské stavy může například patřit léčení nebo prevence periartikulámích kostních erozí u revmatoidní artritidy; léčení osteoartritidy, např. prevence/léčení subchondrální osteosklerózy, subchondrálních kostních cyst, tvorby osteoťyt a osteoatritické bolesti, např. snížení nitrokostního tlaku; léčení nebo prevence sekundární hyperkalcémie v důsledku nadměrné kostní resorpce při hyperparathyroidismu, thyreotoxikóze, serkoidóze nebo hypervitaminóze
D.
Termíny „léčba“ či „léčení“ nebo „léčit“ proto označují jak proťylaktickou, tak preventivní léčbu, a rovněž tak kurativní nebo onemocnění modifikující léčbu, včetně léčení pacientů s rizikem onemocnění či pacientů podezřelých z tohoto onemocnění, a rovněž tak pacientů, kteří jsou nemocní či u nich bylo diagnostikováno, že onemocněním nebo lékařským stavem trpí. Podle obzvláště výhodného provedení lze vynález použít k přípravě léčiva pro profytaktické léčení osteoporózy a podobných onemocnění. Tak lze kyselinu zoledronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo libovolný jejich hydrát například podávat jedincům s rizikem objevení osteoporózy pravidelně v dávkovačích intervalech alespoň přibližně 6 měsíců, např. lze kyselinu zoledronovou rutinně podávat postmenopauzálním ženám v dávkovačích intervalech jednou každých šest měsíců či méně často, například ročně.
Dávkovači interval kyseliny zoledronové nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo libovolného jejich hydrátu činí podle předkládaného vynálezu alespoň přibližně 6 měsíců, např. jednou kaž55 dých 180 dní, či se podává méně často, běžně jednou za rok, nebo v libovolném intervalu mezi
-2CZ 301972 B6 tím, například jednou každých 7, 8, 9, 10 nebo 11 měsíců. Lze použít delší dávkovači intervaly než jednou ročně, např. přibližně jednou každých 18 měsíců či přibližně jednou každé 2 roky, nebo dokonce ještě méně často, např. ve frekvenci činící až přibližně jednou každé 3 roky nebo méně.
Nej výhodnějším N-bisfosfonátem pro použití podle předkládaného vynálezu je kyselina 2(imidazol-l-yl)-l-hydroxyethan-1,1-difosfonová (kyselina zoledronová) nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
io Farmakologicky přijatelnými solemi jsou výhodně soli s bázemi, obvykle soli kovů ze skupin Ia, Ib, Ha a lib periodické tabulky prvků, zahrnující solí alkalických kovů, např. draslíku a zejména soli sodíku, nebo soli kovů alkalických zemin, výhodně soli vápníku nebo hořčíku, a také ammoniové soli s amoniakem či organickými aminy.
Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli, v nichž jsou jeden, dva, tři nebo čtyři, zejména jeden nebo dva, kyselé vodíky bisfosfonové kyseliny nahrazeny farmaceuticky přijatelným kationtem, zejména kationtem sodíku, draslíku nebo ammoniovým kationtem, v prvé řadě kationtem sodíku.
Velmi výhodná skupina farmaceuticky přijatelných solí je charakterizována obsahem jednoho kyselého vodíku a jednoho farmaceuticky přijatelného kationtu, zejména sodíku, v každé z fosfonových skupin.
Deriváty kyseliny zoledronové, které jsou konkrétně uvedené výše, jsou dobře známé z literatury.
Tato literatura obsahuje i způsoby jejich přípravy. Kyselina l-hydroxy-2-(inndazoI-l-yl)ethan1,1-difosfonová se připraví způsobem popsaným např. v US 4 939 130.
Kyselinu zoledronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo libovolný jejich hydrát (dále zvané jako činidla podle vynálezu) lze použít ve formě izomerů nebo směsi izomerů, pokud je to vhodné, typicky jako optické izomery, jako enanciomery nebo diastereomery nebo geometrické izomery, typicky cis-trans izomery. Optické izomery se získají ve formě čistých antipodů nebo/a jako racemáty.
Činidla podle vynálezu lze použít také ve formě jejich hydrátů či formě zahrnující další rozpouš35 tědla použitá pro jejich krystalizaci.
Činidla podle vynálezu se výhodně používají ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě společně s nebo ve směsi s anorganickými či organickými, pevnými či kapalnými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro podávání.
Činidla podle vynálezu lze podávat samotná nebo v kombinaci s dalšími léčivy s účinkem na kosti, to buď v pevných kombinacích nebo odděleně, a to jak fyzicky, tak v čase, což zahrnuje i hormony, jako steroidní hormon, např. estrogen; částečný estrogenový agonista nebo kombinace estrogengestagen; kalcitonin nebo jeho analog či derivát, např. kalcitoninový parathyroidní hormon z lososa, úhoře či člověka nebo jeho analoga, např. PTH (1-84), PTH (1-34) PTH (136), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 nebo PTS 893; ŠERM (selektivní modulátor estrogenového receptoru), např. raloxifen, losofoxifen, TSE-424, FC1271, Tibolon (LivialtR)); vitamin D nebo analog. Tyto další léčiva s účinky na kosti lze podávat častě než zoledronát.
Farmaceutickými kompozicemi mohou být například kompozice pro enterální, jako orální, rektální podávání, inhalace aerosolu nebo nazální podávání, kompozice pro parenterální, jako je intravenózní nebo subkutánní podávání, nebo kombinace pro transdermáiní podávání (např. pasivní nebo iontoforetické).
-3CZ 301972 B6
Výhodně jsou farmaceutické kompozice upravené pro orální nebo parenterální (zejména intravenózní, subkutánní, intramuskulámí nebo transdermální) podávání. íntravenózní a orální, především a v prvé řadě íntravenózní, podávání je považováno za obzvláště důležité. Výhodně je zoledronátová účinná látka v parenterální, výhodněji íntravenózní, formě.
Konkrétní způsob podávání a dávkování může stanovit ošetřující lékař, který vezme v úvahu konkrétní údaje pacienta, zejména věk, hmotnost, životní styl, úroveň aktivity, hormonální stav (např. postmenopauzální) a kostní minerální denzitu, jakje vhodné.
ío Dávka činidel podle vynálezu může záviset na rozličných faktorech, jako je účinnost a doba trvání účinku účinné látky, např. včetně relativní síly použitého bisfosfonátu, způsob podávání, druh teplokrevného živočicha nebo/a pohlaví, věk, hmotnost a konkrétní stav teplokrevného živočicha.
Obvykle je dávkování takové, že se teplokrevnému živočichovi o hmotnosti přibližně 75 kg podává jednotlivá dávka kyseliny zoledronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolné jejich hydráty, jako účinné složky, ve výše od 0,005 do 20 mg/kg, zejména 0,01 až 10 mg/kg.
Termín „mg/kg“ znamená množství léčiva v mg na kg tělesné hmotnosti léčeného savce, včetně člověka.
Dávka popsaná výše se typicky podává přerušovaně s obdobím mezi dávkami ve výši alespoň 6 měsíců. Období mezi podáními bisfosfonátu mohou být delší, běžně se činidlo podává např, jednou za rok, jednou za 18 měsíců nebo jednou každé dva roky, čí dokonce ještě delší, či jím je libovolné období mezi uvedenými.
Přípravky v podobě jednotkové dávky výhodně obsahují přibližně od 1 % do přibližně 90 %, a přípravky, které nejsou v jednotkové dávkovači formě, výhodně obsahují přibližně od 0,1 % do přibližně 20 % účinné látky. Samotné jednotkové dávkovači formy, jako ampule infúzního roztoku nebo pevné látky pro přípravu dávek infúzního roztoku, kapsle, tablety, nebo dražé, obsahují např. přibližně od 0,5 mg do přibližně 500 mg účinné látky. Je nutno mít na mysli, že aktuálně použitá jednotková dávka bude mimo jiné záviset na síle zoledronátů, dávkovacím intervalu a způsobu podávání. Proto je velikost jednotkové dávky typicky nižší pro silnější zoledronáty a vyšší pro delší dávkovači interval. Například kyseliny zoledronové lze použít jednotkovou dávku činící přibližně od 1 až přibližně do 10 mg pro parenterální, např. íntravenózní podávání. Například lze parenterální použít jednotkovou dávku činící přibližně od 1 do přibližně 5 mg pro dávkování jednou každých 6 měsíců; zatímco pro parenterální dávkování jednou ročně lze použít dávku činící přibližně od 2 až přibližně do 10 mg.
Jednotkové dávky lze podávat jako jednu dávku nebo jako rozdělenou dávku, tj. dávku, v níž je jednotková dávka rozdělena na dvě či více stejné či nestejné části a tyto části se pacientovi podávají ve stejný okamžik, během překrývajících se období nebo v oddělených časových okamžicích. Pokud se jednotková dávka podává jako rozdělená dávka v oddělených časových okamži45 cích, může se interval mezi oddělenými podáními rozdělené dávky pohybovat od hodin, např. 1 hodiny, až přibližně do 1 měsíce (přibližně 30 dní). V souladu s předkládaným vynálezem činí interval mezi podáním poslední části rozdělené dávky a podáním první části další, následující, rozdělené dávky alespoň 6 měsíců či déle, např. přibližně 1 rok.
Tak lze například 10 mg jednotkovou dávku podávat jako dvě stejné 5 mg části v intervalu přibližně 1 týdne až přibližně 1 měsíce, např. přibližně 2 týdnů, mezi podáními částí. Alternativně lze například podávat 5 mg jednotkovou dávku jako dvě nestejné části o hmotnosti 4 mg a 1 mg (či 3 mg a 2 mg) v intervalu od 1 až 3 dní do 1 až 3 týdnů, např. přibližně 1 týdne, mezi podáním částí.
-4CZ 301972 B6
Farmaceutickými prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například prostředky v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou dražé, tablety nebo kapsle, a také ampule. Připravují se způsoby o sobě známými, například pomocí běžného míchání, granulace, povlékání, rozpouštění nebo lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podávání lze například získat smícháním účinné látky s pevnými nosiči, pokud je to žádoucí, tak granulací výsledné směsi, a zpracování směsi či granulátu, pokud je to žádoucí či nezbytné, po podání vhodných pomocných látek, do podoby tablet nebo jader dražé.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol to nebo sorbitol, celulózové přípravky, a také pojivá, jakojsou škrobová pasty, například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragacant, methylcellulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon a, pokud je to žádoucí, desintegrační činidla, jako jsou výše uvedené škroby, také karboxymethylový škrob, zesítěný poyvinylpyrrolidon, agar Či kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou zejména toková činidla a lubrikanty, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako jsou stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé jsou potažená vhodnými potahy, které mohou být rezistentní vůči žaludečním šťávám, v nichž se používají mezi jinými, koncentrované cukerné roztoky, které popřípadě obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouš20 tědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, za účelem přípravy potahů, které jsou rezistentní vůči žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acety leelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do potahů tablet či dražé lze přidat barvicí látky nebo pigmenty, například za účelem identifikace či za účelem označení různých dávek účinné látky.
Dalšími farmaceutickými přípravky pro orální podávání jsou suše plněné kapsle zhotovené ze želatiny a také měkké zapečetěné kapsle připravené z želatiny a plastifikátoru, jakoje glycerol nebo sorbitol. Suše plněné kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jakoje laktóza, pojivý, jako jsou škroby, nebo/a glidanty, jako je talek nebo stearát hořečnatý, a, když je to vhodné, stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhod30 ně rozpouštěná nebo suspendovaná ve vhodných kapalinách jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, je také možné přidat stabilizátory.
Parenteráíními prostředky jsou zejména injikovatelné kapaliny, které jsou účinné při různých způsobem podání, jako jsou podání intramuskulámí, intraperitoneální, intranazální, intradermál35 ní, subkutánní či výhodně intravenózní. Těmito tekutinami jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které lze připravit před použitím, například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, nebo z koncentrátů roztoků. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizované nebo/a obsahovat pomocné látky, například konzervační činidla, stabilizátory, zvlhčovadla nebo/a emulgátory, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry.
Vhodné prostředky pro transdermální podávání obsahují účinné množství účinné látky s nosičem. Výhodné nosiče zahrnují absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla za účelem napomáhání prostupu kůží hostitele. Transdermální prostředky jsou charakteristicky ve formě bandáže obsahující podpůrný člen, rezervoár obsahující sloučeninu popřípadě s nosiči, popřípadě bariéru regulující rychlost k uvolňování účinné látky do kůže hostitele regulovanou a předem stanovenou rychlostí během dlouhého časového období, a prostředky pro upevnění prostředku ke kůži.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu popsaného výše.
Termín „účinná látka“ zahrnuje v následujících příkladech provedení vynálezu libovolný zvýše zmíněných derivátů kyseliny zoledronové použitelných podle předkládaného vynálezu.
-5CZ 301972 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Monolitický adhezivní transdermální systém obsahující jako účinnou látku například kyselinu 1hydroxy-2-(imidazol-l-yl)-ethan--l,l-disfosfonovou:
io Složení:
polyisobutylen (PIB) 300 (Oppanol Bl, BASF) | 5,0 mg |
PIB 35000 | 3,0 mg |
(Oppanol BIO, BASF) | |
PIB 1200000 | 9,0 mg |
(Oppanol B100, BASF) | |
hydrogenovaná uhlovodíková pryskyřice | 43,0 mg |
(Escorez 5320, Exxon) | |
l-dodecylazacykloheptan-2-on | 20,0 mg |
(Azone, Nelson Res., Irvine/CA) | |
účinná látka | 20,0 mg |
celkem | 100,0 mg |
Příprava
Výše uvedené složky se společně rozpustí ve 150 g ropné frakce 100-125 se speciální teplotou varu pomocí válení na válečkovém loži. Roztok se aplikuje na polyesterový film (Hostapham, Kalle) pomocí nanášecího zařízení za použití 300 mm upravovačích nožů za vzniku potahu přibližně 300 mm upravovačích nožů za vzniku potahu přibližně 75 g/m2. Po sušení (15 minut při
60 °C) se jako odstranitelný film aplikuje polyesterový film ošetřený silikonem (o síle 75 mm,
Laufenberg). Konečné systémy se vyrážejí v požadovaném stavu o velikostech od 5 do 30 cm2 pomocí razícího zařízení. Hotové systémy se jednotlivě uzavírají do sáčků z aluminizovaného papíru.
Příklad 2
Baňka obsahující 1,0 mg suché, lyofilizované kyseliny l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,ldifosfonové (její směsné sodné soli). Po rozředění 1 ml vody se získá roztok (o koncentraci
1 mg/ml) pro i.v. infúzi.
-6CZ 301972 B6
Složení:
účinná látka | 1,0 | mg | ||
(volná difosfonová | kyselina) | |||
mannitol | 46,0 | mg | ||
trinatriumcitrát x | 2 H2O | cca | 3,0 | mg |
voda | 1 | ml | ||
voda pro injekce | 1 | ml |
V 1 ml vody se účinná látka titruje trinatriumcitrátem x 2 H2O na pH 6,0. Pak se přidá mannitol, roztok se lyofilizuje a lyofílizát se plní do baněk.
io Příklad 3
Léčení pacientů „Mnohonárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie bezpečnosti a účinnosti s paralelními skupinami a měnící se dávkou, s intravenózní injekcí bolu zoledronátu při léčení postmenopauzální osteoporózy“
Jednalo se o dvanáctiměsíční studii pro vyhledání dávky a dávkovacího režimu i.v. kyseliny zoledronové u pacient s postmenopauzální osteoporózou. Do šesti studovaných skupin byl náhodně vybrána třista padesát jeden pacient. Pacienti, kteří byli nedávno vystaveni léčivům s účinky na kosti, např. bisfosfonátům, estrogenů, kalcitoninu, raloxifenu, nebo s anamnézou metabolického kostního onemocnění byli vyloučeni. Všichni pacienti byli hodnoceni na počátku studie a při návštěvách po třech měsících. Kyselina zoledronová nebo placebo byly podávány jako bolus pomocí i.v. injekce do periferní žíly po dobu 5 minut při každé návštěvě, 25
Účinnost byla stanovována měřením procentuální změny kostní minerální denzity (BMD) měřené pomocí dvouenergetické rentgenové absorpciometrie (DEXA) oproti počátečnímu stavu, v porovnání k placebu, v 6,9 a 12 měsících.
Pro speciální měření bezpečnosti byly ve 12 měsících odebrány transiliakální kostní biopsie od podskupiny pacientů ze všech skupin studie a na počátku studie a ve 12 měsících byly hodnoceny rentgenové snímky hrudní a bederní páteře u všech účastníků studie z hlediska výskytu náhodných vertebrálních fraktur.
Dále byly každé 3 měsíce odebírány vzorky a poté v centrální laboratoři stanovován stupeň a doba trvání suprese biochemických markérů kostních obratu - parathyroidního hormonu (PTH), kostně specifické alkalické fosfatázy (BSAP), sérového C-teolopeptidu (CTX), sérového osteokalcinu, močového poměru N-telopeptid (NTX)/kreatinin, močového poměru deoxypyridinoiin (d-pyd)/kreatinin, močového poměru deoxypyridinoiin (d-pyd)/kreatinin, močového poměru pyridinolin (pyd)/kreatinin.
Studované skupiny • placebo · 0,25 mg kyseliny zoledronové každé 3 měsíce
-7CZ 301972 B6 • 0,5 mg kyseliny zoledronové každé 3 měsíce • 1,0 mg kyseliny zoledronové každé 3 měsíce • 2,0 mg kyseliny zoledronové každých 6 měsíců • 4,0 mg kyseliny zoledronové každých 12 měsíců
Dvanáctiměsíční výsledky ukázaly, že všechny léčebné skupiny vykázaly významně (p < 0,001) vyšší procentuální změnu BMD oproti počátečnímu stavu než skupina s placebem a v porovnání mezi sebou nikoliv nepodobné.
Souhrn stupňových vícenásobných srovnání účinných pro procentuální změnu kostní minerální density (Ll až L4), oproti základně ve 12 měsících | dávek zoledronátu oproti bederní páteře, postero | placebu anterior | ||||
Ověřovací analýza ITT populace | ||||||
stupeň číslo | nejvýznamnější kontrast | rozdíl | standardní odchylka rozdílu | nižií 97,5% limit spolehlivosti hodnota p | ||
1 | zoledronát 4 | x 0,25 mg - placebo | 5, 1 | 0,55 | 3,7 | <0,001 |
2 | zoledronát 4 | x 0,5 mg - placebo | 4,9 | 0,56 | 3,5 | <0,001 |
3 | zoledronát 1 | x 4,0 mg - placebo | 4,6 | 0,53 | 3,3 | <0,001 |
4 | zoledronát 4 | x 1,0 mg - placebo | 4,5 | 0,55 | 3,2 | <0,001 |
5 | zoledronát 2 | x 2,0 mg - placebo | 4,2 | 0,57 | 3,1 | <0,001 |
Poznámka: Stupňové vícenásobné srovnání účinných dávek zoledronátu oproti placebu na jednostranné vícečetné hladině alfa 2,5 % upravené pro vícenásobná srovnání dle Marcuse, Peritze a Gabriela (1976)
Zvýšení kostní minerální denzity oproti placebu bylo pozorováno u páteře, kyčle, distálního radia a „celého těla“. Suprese biochemických markérů kostní tvorby a kostní resorpce byla potvrzena a podpořena výsledky BMD ukazující supresi kostního obratu na premenopauzální úroveň u obou 6 a 12 měsíčních dávkovačích intervalů.
BMD data ukazují, že podávání dávek kyseliny zoledronové tak zřídka, jako každých 6 nebo 12 měsíců, může bezpečně vést ke statisticky významnému a lékařsky relevantnímu zvýšení kostní hmoty. Věří se, že tyto data dále ukazují, že je pravděpodobné trvání ochrany nové kosti delší než rok, bez dalšího podání dávek, nebo že je možné další zvýšení kostní hmoty. Věří se také, že opětovné léčení v dalších cyklech podávání dávky každých 6 měsíců, 12 měsíců či méně často může vést k dalšímu zvýšení BMD. Očekává se, že zvýšení kostní hmoty doprovází snížení rizika osteoporetických fraktur.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2. Použití podle nároku 1, při němž období mezi podáními činí alespoň rok.
- 3. Použití podle nároku 1 pro proťylaktické léčení osteoporózy, při němž období mezi podáními činí rok nebo více.
- 4. Použití podle nároku 1 pro proťylaktické léčení osteoporózy, při němž období mezi podáními činí 18 měsíců, dva roky nebo více.
- 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan20 1,l—difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát podávají parenterálně.5 1. Použití l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l, 1-difosfonové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l,l-difosfonová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát podává přerušovaně a období mezi podáními činí alespoň 6 měsíců.
- 6. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při němž se l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan_ 1,1-difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo libovolný jejich hydrát25 podávají íntravenózně, subkutánně, intramuskulámě nebo transdermálně.
- 7. Použití l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan-l, 1-difosfonové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu k přípravě léčiva k léčení stavů s abnormálně zvýšeným kostním obratem, při němž je uvedené léčivo upraveno pro parenterální podávání30 podle nároku 5, a kdy je léčivo v jednotkové dávkovači formě, která obsahuje od 1 až do 10 mg l-hydroxy-2-(Ímidazol-l-yl)ethan-l,l~difosfonové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného jejich hydrátu, přičemž období mezi podáními bisfosfonátu činí alespoň 6 měsíců.35
- 8. Použití podle nároku 7, při němž jednotková dávkovači forma obsahuje od 1 až do 5 mg a období mezi podáními bisfosfonátu činí 6 městců.
- 9. Použití podle nároku 7, pň němž jednotková dávkovači forma obsahuje od 2 až do 10 mg a období mezi podáními činí rok.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59713500A | 2000-06-20 | 2000-06-20 | |
US26768901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20024134A3 CZ20024134A3 (cs) | 2003-06-18 |
CZ301972B6 true CZ301972B6 (cs) | 2010-08-18 |
Family
ID=26952565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20024134A CZ301972B6 (cs) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8052987B2 (cs) |
EP (1) | EP1296689B3 (cs) |
JP (2) | JP4722375B2 (cs) |
KR (1) | KR100864743B1 (cs) |
CN (1) | CN1272013C (cs) |
AT (1) | ATE304856T1 (cs) |
AU (2) | AU7410901A (cs) |
BR (1) | BR0111806A (cs) |
CA (1) | CA2410201C (cs) |
CY (2) | CY1113740T1 (cs) |
CZ (1) | CZ301972B6 (cs) |
DE (1) | DE60113537T3 (cs) |
DK (1) | DK1296689T3 (cs) |
ES (2) | ES2247123T7 (cs) |
HK (1) | HK1072539A1 (cs) |
HU (1) | HU228400B1 (cs) |
IL (2) | IL153229A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02012682A (cs) |
NO (1) | NO330459B1 (cs) |
NZ (1) | NZ523086A (cs) |
PL (1) | PL203087B1 (cs) |
PT (1) | PT1591122E (cs) |
SK (1) | SK287278B6 (cs) |
TW (1) | TWI289451B (cs) |
WO (1) | WO2001097788A2 (cs) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
KR100864743B1 (ko) | 2000-06-20 | 2008-10-22 | 노파르티스 아게 | 비스포스포네이트의 투여 방법 |
EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
NZ528659A (en) * | 2001-04-03 | 2005-02-25 | Royal Alexandra Hosp Children | A drug for use in bone grafting |
US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
GB0204756D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE376444T1 (de) * | 2002-05-10 | 2007-11-15 | Hoffmann La Roche | Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose |
AU2003270196A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Kenneth W. Lyles | Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture |
CN1705485A (zh) * | 2002-10-15 | 2005-12-07 | 诺瓦提斯公司 | 施用双膦酸类化合物的方法 |
BR0309691A (pt) | 2002-12-20 | 2005-08-02 | Hoffmann La Roche | Formulação de ibandronato em alta dose |
EP1709968A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x receptor inhibitor |
JP4559431B2 (ja) * | 2004-08-23 | 2010-10-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法 |
KR20070085874A (ko) | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 조절제 |
US7709508B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Estrogen receptor modulators |
US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
EP2007397B1 (en) * | 2006-04-07 | 2013-07-24 | Merrion Research III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
WO2007124274A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | The Uab Research Foundation | Treating neoplasms |
US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
US20100068211A1 (en) * | 2008-02-08 | 2010-03-18 | Bateman Ted A | Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss |
US8999383B2 (en) * | 2008-05-07 | 2015-04-07 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation |
TWI480286B (zh) * | 2009-02-25 | 2015-04-11 | Merrion Res Iii Ltd | 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送 |
US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
SI2459176T1 (en) | 2009-07-31 | 2018-01-31 | Gruenenthal Gmbh | Crystallization process and bioavailability |
CN105920023A (zh) | 2009-09-01 | 2016-09-07 | 杜克大学 | 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法 |
US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
US9089484B2 (en) * | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
US9340565B2 (en) | 2010-11-24 | 2016-05-17 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms |
KR20140026354A (ko) | 2011-01-07 | 2014-03-05 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 경구 투여용 철의 제약 조성물 |
EP2780021A4 (en) | 2011-11-16 | 2015-08-05 | Univ Duke | BISPHOSPHONATE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND / OR REDUCING HEART FAILURE |
CN103623465B (zh) * | 2013-11-21 | 2015-12-30 | 彭江 | 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法 |
JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp-1アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
WO2017208070A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Grünenthal GmbH | Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis |
KR20180115979A (ko) | 2017-04-14 | 2018-10-24 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
GB201716716D0 (en) | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
JP2022536222A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-08-15 | アンパサンド バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 局所的に施用される緩衝液によるカチオン過負荷および電解質平衡異常のリスクの管理 |
KR102049233B1 (ko) * | 2019-01-14 | 2019-11-28 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999015155A1 (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Leiras Oy | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US594329A (en) * | 1897-11-23 | Socket or collet | ||
DE3232959A1 (de) | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0381296B1 (en) | 1984-04-30 | 1994-11-30 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
US4822609A (en) | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
US4812304A (en) | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
US4812311A (en) | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
US4761406A (en) | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
DE10199052I1 (de) | 1986-11-21 | 2002-01-10 | Novartis Ag | Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren |
JPH07502507A (ja) | 1991-12-17 | 1995-03-16 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ビスホスホネート類及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 |
WO1994000129A1 (en) | 1992-06-30 | 1994-01-06 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis |
EP0600834A1 (en) | 1992-11-30 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing |
AU670337B2 (en) | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
US5366965A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
GB9408775D0 (en) | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
KR970705400A (ko) | 1994-09-09 | 1997-10-09 | 레이셔 야코버스 코넬리스 | 골 활성 포스포네이트 및 부갑상선 호르몬을 사용한 골다공증의 치료방법(methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone) |
WO1996007418A1 (en) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | The Procter & Gamble Company | Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis |
ES2239774T3 (es) | 1995-09-29 | 2005-10-01 | Novartis Ag | Metodo de tratamiento de la enfermedad navicular en caballos. |
US5735810A (en) | 1996-06-14 | 1998-04-07 | Becton Dickinson And Company | Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
US5730715A (en) | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
SG109478A1 (en) | 1997-07-22 | 2005-03-30 | Merck & Co Inc | Method for inhibiting bone resorption |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
IT1296495B1 (it) * | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
GB2336311A (en) | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
CA2308532C (en) | 1999-05-12 | 2005-11-29 | Gador S.A. | Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta |
WO2000071104A2 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
US20010044427A1 (en) | 1999-12-20 | 2001-11-22 | Sidney Mazel | Pharmaceutical kit |
GB0012209D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100864743B1 (ko) | 2000-06-20 | 2008-10-22 | 노파르티스 아게 | 비스포스포네이트의 투여 방법 |
-
2001
- 2001-06-18 KR KR1020027017283A patent/KR100864743B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-18 US US10/311,942 patent/US8052987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 IL IL15322901A patent/IL153229A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-06-18 AT AT01940580T patent/ATE304856T1/de active
- 2001-06-18 CA CA2410201A patent/CA2410201C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 NZ NZ523086A patent/NZ523086A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 JP JP2002503265A patent/JP4722375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 EP EP01940580A patent/EP1296689B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 ES ES01940580T patent/ES2247123T7/es active Active
- 2001-06-18 PL PL358224A patent/PL203087B1/pl unknown
- 2001-06-18 PT PT50127117T patent/PT1591122E/pt unknown
- 2001-06-18 ES ES05012711T patent/ES2394211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 DK DK01940580T patent/DK1296689T3/da active
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006850 patent/WO2001097788A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-18 HU HU0301164A patent/HU228400B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-18 MX MXPA02012682A patent/MXPA02012682A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 AU AU7410901A patent/AU7410901A/xx active Pending
- 2001-06-18 AU AU2001274109A patent/AU2001274109B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 BR BR0111806-4A patent/BR0111806A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-18 SK SK1808-2002A patent/SK287278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 CZ CZ20024134A patent/CZ301972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 DE DE60113537T patent/DE60113537T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 CN CNB018113680A patent/CN1272013C/zh not_active Ceased
- 2001-06-20 TW TW090114964A patent/TWI289451B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153229A patent/IL153229A/en active IP Right Grant
- 2002-12-19 NO NO20026117A patent/NO330459B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-31 JP JP2005159852A patent/JP5005188B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-22 HK HK05105175A patent/HK1072539A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-14 CY CY20121101222T patent/CY1113740T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-22 CY CY2013011C patent/CY2013011I1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
WO1999015155A1 (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Leiras Oy | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301972B6 (cs) | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem | |
RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
RU2297229C2 (ru) | Фармацевтическое применение бисфосфонатов | |
AU2001274109A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
US20070161603A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
US5965547A (en) | Use of certain methanebishosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration | |
NO322212B1 (no) | Anvendelse av bisfosfonater ved behandling av myokardial ischemi, osteoartritt, psoriasis, hemangioblastom, hemangiom og smerte | |
EP1591122B1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
RU2261100C2 (ru) | Применение бисфосфоновых кислот для лечения ангиогенеза |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210618 |