DE69814656T2

DE69814656T2 - Neue verbesserte formulierung zur behandlung der osteoporose

Info

Publication number: DE69814656T2
Application number: DE69814656T
Authority: DE
Inventors: Anna-Lena Ungell
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-10-10
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2018-10-06
Also published as: WO1999018972A1; EP1021194B1; AR015946A1; PT1021194E; ZA988886B; SE9703691D0; DE69814656D1; ATE240107T1; EP1310259A3; SA98190775A; US6372728B1; ES2200378T3; EP1310259A2; DK1021194T3; JP2001519398A; AU9469198A; EP1021194A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die Bisphosphonate enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Formulierungen, die Verwendung solcher pharmazeutischen Formulierungen zur Inhibierung von Knochenresorption und zur Behandlung und Prävention von Osteoporose.
STAND DER TECHNIK
Bisphosphonate
Bisphosphonate sind kohlenstoffsubstituierte Pyrophosphatanaloga, zu denen wirksame Inhibitoren der Knochenresorption wie Alendronat (4-Amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisphosphonsäure) (Sato et al. (1991) J. Clin. Invest. 88, 2095–2105) gehören.
Alendronat
Die orale Bioverfügbarkeit von Bisphosphonaten (Etidronat, Clodronat, Pamidronat, Alendronat) in Menschen liegt nach Lin (Bone 18, 75–85, 1996) zwischen 1% und 10%, und die Absorption ist bei einer Einnahme mit den Mahlzeiten, insbesondere in Gegenwart von Calcium, vermindert. Bisphosphonate sollten daher nach Fleisch (Bisphophonates in bone disease, Stampli & Co., Bern 1993, Seite 50, und die dort angegebenen Literaturstellen) nie zusammen mit Mahlzeiten verabreicht werden, und nie zusammen mit Milch oder Milchprodukten.
Die orale Bioverfügbarkeit von Alendronat wurde von Gertz et al. (Clinical Pharmacology & Therapeutics, Band 58, Seite 288–298, 1995) untersucht. Es wurde gefunden, daß die Bioverfügbarkeit bei einer Einnahme von Alendronat entweder 60 oder 30 Minuten vor dem Frühstück verglichen mit einer 2stündigen Wartezeit vor einer Mahlzeit um 40% reduziert war. Wurde Alendronat entweder zusammen mit oder 2 Stunden nach dem Frühstück eingenommen, so beeinträchtigte dies die Bioverfügbarkeit in drastischer (>85%) Weise. Eine von diesen Befunden abgeleitete praktische Dosierungsempfehlung besagt, daß die Patienten, ohne daß sie über Nacht Nahrung zu sich genommen haben, das Arzneimittel mit Wasser einnehmen und danach wenigstens 30 Minuten lang keine andere Nahrung und keine Getränke zu sich nehmen sollten.
Es besteht also ein Bedarf an pharmazeutischen Formulierungen, die Bisphosphonate wie Alendronat enthalten, bei denen die oben erwähnten Nachteile reduziert sind und dem Patienten eine einfachere Einnahme des Medikaments, z. B. zusammen mit der Nahrungsaufnahme, ermöglicht wird.
Lipoide absorptionsfördernde Mittel
Die Verwendung von auf Lipiden beruhenden absorptionsverstärkenden Mitteln in pharmazeutischen Formulierungen ist im Stand der Technik bekannt. Übersichtsartikel finden sich beispielsweise in:

– van Hoogdalem et al., Pharmac. Theor., Band 44, 407-443 (1989),
– Muranishi, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., Band 7, 1–33 (1990),
– Swenson und Curatolo, Adv. Drug Deliv. Rev., Band 8, 39–92 (1992),
– Drug Absorption Enhancement (Hrsg.: A B G de Boer), Harwood Academic Publishers, 1994.

Es wurden insbesondere mittelkettige Glyceride untersucht und in einer Reihe von Veröffentlichungen als Aborptionsförderer beschrieben, siehe die Literaturstellen oben und die darin angeführten Literaturstellen. Das Hauptaugenmerk hat sich auf die Verwendung einer Mischung von Mono-, Di- und Triglyceriden mit 6–12 Kohlenstoffatomen in der Kette gerichtet. Es wurden mehr oder weniger gut definierte Proben von Glyceriden verwendet, z. B. Glycerylmonooctanoat (Tramedico), Nikkol MGK (Nikko Chemicals), Sunsoft (Taiyo Kagaku), Imwitor (Hüls), Labrasol (Gattefosse), LAS (Gattefosse) und Labrafac Lipo (Gattefosse). Akoline MCM® (alte Bezeichnung: Capmul MCM) ist ein Mono-/Diglycerid mit Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, vor allem Capryl- (n-Octan-) und Caprin(n-Decan-)säuren.
Nur wenige Berichte betreffen die Wirkungen, die sich erzielen lassen, wenn man Glyceride peroral verabreicht (Sekine et al. (1985) J Pharmacobio-Dyn. 8, 286; Beskid et al. (1988) Chemotherapy 34, 77).
In mehreren anderen Studien wird über Ergebnisse berichtet, die man bei der rektalen Verabreichung (Matsumoto et al. (1989), Chem Pharm Bull. 37, 2477) flüssiger Glyceridformulierungen bzw. deren direkten Verabreichung als Lösungen oder Emulsionen durch Infusion oder Bolusinjektion in verschiedene Teile des Dünndarms (Constantinides et al. (1995) Pharm. Res. 12, 1561) erzielt. Die Glyceride wurden entweder als solche oder in Mischungen mit Dispersionsmitteln wie Lecithinen und Tensiden zur Bildung von Aggregaten wie gemischten Mizellen, Mikroemulsionen, dispergierten lamellaren Phasen usw. oder zur Bildung selbstemulgierender Systeme verwendet. In einigen Patentschriften wurde auch die Verwendung solcher Glyceride in Formulierungen, z. B. als Komponenten in Mikroemulsionen (WO 94/19003 und die dort angeführten Literaturstellen) und in selbstemulgierenden Systemen mit Lecithinen (WO 92/05771 und die dort angeführten Literaturstellen) offenbart.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1

Hemmende Wirkung von Alendronat auf die Knochenresorption in einem TPTX-Rattenmodell.

2

Dosisabhängige Wirkung von Alendronat auf die Knochenresorption in einem TPTX-Rattenmodell.

(A) Alendronat/Kochsalzlösung, intravenös
(B) Alendronat/Akoline MCM®/Kochsalzlösung, peroral
(C) Alendronat/Kochsalzlösung, peroral

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich die Absorption von Bisphosphonaten modifizieren läßt, indem man mittelkettige Glyceride in bisphosphonathaltige pharmazeutische Formulierungen einarbeitet. Die Verwendung von mittelkettigen Glyceriden als absorptionsfördernde Mittel führt zu positiven synergistischen Wirkungen wie einer verbesserten und/oder weniger schwankenden Absorption bei der Verabreichung von Bisphosphonaten, z. B. Alendronat, auf verschiedenen Verabreichungswegen wie der oralen, der rektalen, der bukkalen, der nasalen und der pulmonalen Route.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend wenigstens ein Bisphosphonat und ein absorptionsverstärkendes Mittel, wobei das absorptionsverstärkende Mittel im wesentlichen ein mittelkettiges Glycerid oder eine Mischung von mittelkettigen Glyceriden enthält.
Das Glycerid bzw. die Glyceride hat/haben die Formel I
wobei R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylkette mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Alkanoylgruppe steht.
Vorzugsweise steht wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für Wasserstoff, d. h. bei dem Glycerid bzw. den Glyceriden handelt es sich im wesentlichen um Monoglyceride und/oder Diglyceride.
Steht R¹, R² und/oder R³ für eine Alkanoylkette, so weist die Alkanoylkette vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome auf.
Bei dem absorptionsverstärkenden Mittel kann es sich z. B. um eine im Handel erhältliche Zusammensetzung mittelkettiger Glyceride wie Akoline MCM® handeln. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, wobei es sich bei dem absorptionsverstärkenden Mittel im wesentlichen um eine Mischung aus mittelkettigen Monoglyceriden und mittelkettigen Diglyceriden handelt, wobei die Fettsäuren vor allem Caprylsäure (N-Octansäure) und Caprinsäure (N-Decansäure) sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, wobei das absorptionsverstärkende Mittel aus der aus den mittelkettigen Monoglyceriden bestehenden Gruppe, vor allem Caprylsäure und Caprinsäure, ausgewählt ist.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung nach dem oben gesagten bereitgestellt, die zusätzlich bis zu 20% Wasser, Puffer oder Kochsalzlösung, vorzugsweise 5 bis 20% Wasser, Puffer oder Kochsalzlösung und ganz besonders bevorzugt 10% Wasser, Puffer oder Kochsalzlösung enthält. Die Lösung sollte einen pH-Wert zwischen 1 und 11, vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 3 bis 8, aufweisen.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung nach dem oben gesagten bereit, die zusätzlich 0,5% bis 10%, vorzugsweise 1% bis 5%, eines Tensids wie Tween® oder Chremophore, vorzugsweise Tween-80®, enthält.
Das Bisphosphonat hat die allgemeine Formel II
wobei
R⁴ für H, OH oder Cl steht und
R⁵ für

(a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Heterocyclyl,
(b) Halogen,
(c) Arylthio oder chlorsubstituiertes Arylthio,
(d) Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
(e) gesättigtes, fünf- oder sechsgliedriges, stickstoffhaltiges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Heteroatomen steht.

Alkylgruppen in Alkylamino und Dialkylamino können 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen und in der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander kombiniert sein.
Der Ausdruck „Heterocyclyl" bezeichnet eine gesättigte oder ungesättigte fünf- bis siebengliedrige Gruppe mit einem oder zwei Ringen und 1 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus N, 0 und S.
Wenn nicht anders angegeben bzw. erwähnt bezeichnet der Ausdruck "Aryl" eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe oder ein kondensiertes Ringsystem einer dieser Gruppen wie Naphthyl.
Der Ausdruck „substituiert" bezeichnet eine wie oben definierte Arylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Thiol-, Nitro-, Hydroxy-, Acyl-, Aryl- oder Cyangruppen substituiert ist.
Zu den Verbindungen der Formel II gehören:

– 4-Amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisphosphonsäure (Alendronat),
– N,N-Dimethyl-3-amino-l-hydroxypropyliden-l,1-bisphosphonsäure (Mildronat, Olpadronat),
– 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-l,1-bisphosphonsäure (Ibandronat),
– 1-Hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden-l,l-bisphosphonsäure (Risedronat),
– 1-Hydroxyethyliden-l,l-bisphosphonsäure (Etidronat),
– 1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propyliden-l,1-bisphosphonsäure,
– 1-Hydroxy-2-(1-imidazolyl)ethyliden-l,1-bisphosphonsäure (Zoledronat),
– 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-y1)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure (Minodronat),
– 1-(4-Chlorphenylthio)methyliden-l,l-bisphosphonsäure (Tiludronat),
– 1-(Cycloheptylamino)methyliden-l,l-bisphosphonsäure (Cimadronat, Incadronat) oder
– 6-Amino-l-hydroxyhexyliden-l,l-bisphosphonsäure (Neridronat) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel II sind 4-Amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisphosphonsäure (Alendronat) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung für eine orale Verabreichung ausgelegt und kann sowohl nüchtern als auch nach dem Essen eingenommen werden.
Bei der Herstellung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung kann man das Bisphosphonat und das absorptionsverstärkende Mittel in Weich- oder Hartgelatine- oder Cellulosekapseln abfüllen, oder mit festen, gepulverten Inhaltsstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder anderen geeigneten Inhaltsstoffen sowie mit Sprengmitteln und Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglycolwachsen mischen. Die Mischung wird dann granuliert oder zu Tabletten verpreßt.
Bei der verwendeten Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln, dargestellt durch an sich bekannte Verfahren. Gewöhnlich macht der Wirkstoff zwischen 0,001 Gew.-% und 99 Gew.-% der Zubereitung, vorzugsweise 0,003–1,3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,1–1% aus.
Geeignete Tagesdosen von Bisphosphonaten bei der therapeutischen Behandlung von Menschen sind etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung, vorzugsweise 0,001 bis 10 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0,005 bis 0,3 mg/kg.
Das verstärkende Mittel bzw. die Kombination verstärkender Mittel wird zwischen 0,1 und 99,9 Gew.-% der Zubereitung, vorzugsweise zwischen 80 und 99,9 Gew.-%, ausmachen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen eignen sich zur Inhibierung der Knochenresorption und somit zur Behandlung bzw. Prävention von mit Osteoporose, Alter, Steroidtherapie, Rheumatismus, Paget-Syndrom oder Krebs in Zusammenhang stehendem Knochenverlust. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen eignen sich auch zur Behandlung von Hyperkalzämie. Die Verwendung der pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung dieser Leiden ist daher ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, bei dem man eine Mischung aus (i) Bisphosphonat, (ii) einem absorptionsverstärkenden Mittel und (iii) einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger bereitstellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von Bisphosphonat in Verbindung mit einem absorptionsverstärkenden Mittel zur der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption oder somit zur Behandlung bzw. Prävention von mit Osteoporose, Alter, Steroidtherapie, Rheumatismus, Paget-Syndrom oder Krebs in Zusammenhang stehendem Knochenverlust bereitgestellt, wobei das absorptionsverstärkende Mittel im wesentlichen aus einem mittelkettigen Glycerid oder einer Mischung mittelkettigen Glyceride, gegebenenfalls mit einem Zusatz von 0,5 bis 10% an Tensiden, besteht. Vorzugsweise ist das Medikament auf eine orale Verabreichung ausgelegt.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung von Knochenresorption oder somit zur Behandlung bzw. Prävention von mit Osteoporose, Alter, Steroidtherapie, Rheumatismus, Paget-Syndrom oder Krebs in Zusammenhang stehendem Knochenverlust bereitgestellt, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Säugetier einschließlich des Menschen eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung verabreicht. Die pharmazeutische Formulierung wird vorzugsweise oral verabreicht.
BEISPIELE
BEISPIEL 1: Thyroparathyroidektomie (TPTX-Rattenmodell)
Für die Experimente wurden weibliche Sprague-Dawley-Ratten von Møllegaards Breeding Center, Skensved, Dänemark, verwendet. Die jeweils zu dritt in Käfigen aus Macrolon gehalten Tiere hatten während des gesamten Experiments freien Zugang zu Standard-Rattenfutterpellets und Leitungswasser. Unter Narkose mit Xylazin (Rompun®, 20 mg/ml, 0,25 ml/kg, intraperitoneal (i. p.)) und Ketamin (Ketalar®, 50 mg/ml, 2,0 ml/kg, i. p.) wurde eine TPTX (Thyroparathyroidektomie) durchgeführt. Nach der TPTX wurde allen Ratten dreimal pro Woche 4μg/kg Thyroxin subkutan verabreicht. Der Erfolg der TPTX wurde durch Bestimmung der Blutkonzentrationen von Ca²⁺ in 5–6 Tage nach der Operation aus der Schwanzvene entnommenen Blutproben überprüft. Die TPTX wurde als erfolgreich angesehen, wenn der Ca²⁺-Spiegel im Blut ≤ 80% der in den Ratten vor dem Eingriff gefundenen Konzentration betrug.
Die Knochenresorption in den TPTX-Ratten wurde durch das Arotinoid p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)penyl)-benzoesäureethylester (RO 13–6298, ein Geschenk der Hoffman-La Roche AG, Basel, Schweiz) stimuliert. RO 13–6298 wurde drei Tage hintereinander einmal täglich subkutant (100 μg/kg in 1 ml/kg, gelöst in Polyethylenglycol 300 mit 10% Ethanol) verabreicht (Tag 1,2 und 3), wobei Tag 1 fünf oder sechs Tage nach der TPTX war.
Alendronat wurde in Kochsalzlösung gelöst und/oder in Akoline MCM®/Kochsalzlösung (9 : 1) suspendiert. Das in Kochsalzlösung gelöste Alendronat wurde intravenös und oral verabreicht, während das in Akoline MCM®/Kochsalzlösung suspendierte Alendronat oral gegeben wurde. An Tag 1, 2 und 3 wurde das Arzneimittel zusammen mit RO 13–6298 verabreicht. Die Blutproben zur Ca²⁺-Bestimmung wurden 24 Stunden nach der dritten Verabreichung von Alendronat entnommen.
Die hemmende Wirkung von Alendronat wurde durch Messen der Zunahme der Ca²⁺-Konzentration im Blut an Tag 1, vor der Verabreichung der ersten Alendronatdosis, und den 24 Stunden nach der Verabreichung der dritten Alendronatdosis erhaltenen Werten (1) bestimmt. Der Unterschied zwischen der Zunahme bei den Tieren, die nur RO 13–6298 erhielten, und den Tieren, die RO 13–6298 und Alendronat erhielten, wurde dann berechnet und in Prozent des mit RO 13–6298 allein erhaltenen Werts ausgedrückt (2). Eine Inhibierung von 100 bedeutet, daß der Ca²⁺-Spiegel im Blut von mit RO 13-6298 und Alendronat behandelten Tieren gleich den Ca²⁺- Konzentrationen im Blut der Kontrollgruppe ohne RO 13-6298 waren, was heißt, daß die durch RO 13-6298 induzierte Wirkung vollständig blockiert wurde.
Die in 1 gezeigten Ergebnisse zeigen, daß es im TPTX-Rattenmodell nach der dritten oralen Dosis des in Kochsalzlösung (0,9% NaCl) gelösten Alendronats (1 mg P/kg), verglichen mit den nur mit Kochsalzlösung behandelten Ratten, zu keiner signifikanten Abnahme der Ca²⁺-Konzentrationen im Blut kam. Wurde Alendronat in Akoline MCM®/Kochsalzlösung (9 : 1)(3 ml/kg) suspendiert und oral verabreicht, kam es zu einer signifikanten Abnahme der Plasmaspiegel von Ca²⁺ (1160 , verglichen mit den nur mit Akoline MCM®/Kochsalzlösung behandelten Ratten. Daraus folgt, daß die Wirkung von Alendronat in Akoline MCM®/Kochsalzlösung, verglichen mit Alendronat in Kochsalzlösung, verabreicht an Ratten mit freiem Zugang zu Futter und Leitungswasser, erhöht ist.
Beim TPTX-Rattenmodell wurde Alendronat als 0,01, 0,05, 0,2, 1 und 5 mg P/kg verabreicht. Wie in 2 gezeigt kam es nach einer Behandlung mit Alendronat in Kochsalzlösung i. v., Alendronat in Kochsalzlösung p. o. und Alendronat in Akoline MCM®/Kochsalzlösung (9 : 1) zu einer dosisabhängigen Abnahme der Ca²⁺-Konzentrationen im Blut. In Hinsicht auf die Wirkung nach der i. v.-Verabreichung betrug die aus den Wirkungsdaten berechnete Bioverfügbarkeit von Alendronat in Akoline MCM®/Kochsalzlösung etwa 3% und die von Alendronat in Kochsalzlösung etwa 0,1%. Verglichen mit Kochsalzlösung wird also, wenn man Alendronat in Akoline MCM®/Kochsalzlösung suspendiert, die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung um einen Faktor von ungefähr 30 erhöht.
BEISPIEL 2
Beispiele von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen:
Alendronat entsprechend etwa 17 mg Phosphor wurde in 1,0 g Kochsalzlösung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten in einem Volumen von 3 ml/kg wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht, was eine Dosis von 5 mg P/kg ergab. Die Ergebnisse dieser Dosierung sind in 1 und 2 gezeigt.
Alendronat entsprechend etwa 3,5 mg Phosphor wurde in 1,0 g Kochsalzlösung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten in einem Volumen von 3 ml/kg wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht, was eine Dosis von 1,0 mg P/kg ergab. Die Ergebnisse dieser Dosierung sind in 1 und 2 gezeigt.
Alendronat entsprechend etwa 0,7 mg Phosphor wurde in 1,0 g Kochsalzlösung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten in einem Volumen von 3 ml/kg wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht, was eine Dosis von ungefähr 0,2 mg P/kg ergab. Die Ergebnisse dieser Dosierung sind in 1 und 2 gezeigt.
Alendronat entsprechend etwa 0,2 mg Phosphor wurde in 1,0 g Kochsalzlösung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten in einem Volumen von 3 ml/kg wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht, was eine Dosis von, ungefähr 0,05 mg P/kg ergab. Die Ergebnisse dieser Dosierung sind in 1 und 2 gezeigt.
Alendronat entsprechend etwa 0,035 mg Phosphor wurde in 1,0 g Kochsalzlösung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten in einem Volumen von 3 ml/kg wie in Beispiel 1 beschrieben verabreicht, was eine Dosis von ungefähr 0,01 mg P/kg ergab. Die Ergebnisse dieser Dosierung sind in 1 und 2 gezeigt.
Alendronat entsprechend etwa 17 mg Phosphor wurde in 3% Tween-80/1,0 g Kochsalzlösung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten wie für Formulierung A1 beschrieben verabreicht.
Alendronat entsprechend etwa 3,5 mg Phosphor wurde in 3% Tween-80/1,0 g Kochsalzmischung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten wie für Formulierung A2 beschrieben verabreicht.
Alendronat entsprechend etwa 0,7 mg Phosphor wurde in 3% Tween-80/1,0 g Kochsalzmischung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten wie für Formulierung A3 beschrieben verabreicht.
Alendronat entsprechend etwa 0,2 mg Phosphor wurde in 3% Tween-80/1,0 g Kochsalzmischung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten wie für Formulierung A4 beschrieben verabreicht.
Alendronat entsprechend etwa 0,035 mg Phosphat wurde in 3% Tween-80/1,0 g Kochsalzmischung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten wie für Formulierung A5 beschrieben verabreicht.
Mengen an Alendronat, die jeweils etwa 0,035 bis 17 mg Phosphor entsprachen, wurden in 1,0 g Wasser gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischungen wurden gevortext und den Ratten wie für Formulierungen A1–A5 beschrieben als 3 ml/kg verabreicht.
Mengen an Alendronat, die jeweils etwa 0,035 bis 17 mg Phosphor entsprachen, wurden in 3% Tween-80/1,0 g Wasserlösung gelöst, der pH-Wert wurde auf 3,8 eingestellt und 9,0 g Akoline MCM® wurden zugesetzt. Die Mischung wurde gevortext und den Ratten als 3 ml/kg wie für Formulierungen B1–B5 beschrieben verabreicht.
BEISPIEL 3
Gemäß BEISPIEL 2, Formulierungen A1–A5, B1–B5, C1–C5 und D1–D5, jedoch mit Risedronat entsprechend 0,035–17 mg Phosphor.
BEISPIEL 4
Gemäß BEISPIEL 2, Formulierungen A1–A5, B1–B5, C1–C5 und D1–D5, jedoch mit Ibandronat entsprechend 0,02–15 mg Phosphor.

Claims

Pharmazeutische Formulierung, enthaltend wenigstens ein Bisphosphonat und ein absorptionsverstärkendes Mittel, wobei das absorptionsverstärkende Mittel ein mittelkettiges Glycerid oder eine Mischung von mittelkettigen Glyceriden enthält und das Bisphosphonat die Formel II
aufweist, wobei R⁴ für H, OH oder Cl steht und R⁵ für (f) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Heterocyclyl, (g) Halogen, (h) Arylthio oder chlorsubstituiertes Arylthio, (i) Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder (j) gesättigtes, fünf- oder sechsgliedriges, stickstoffhaltiges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Heteroatomen steht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei das mittelkettige Glycerid bzw. die mittelkettigen Glyceride die Formel I
aufweist/aufweisen, wobei R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylkette mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Alkanoylgruppe steht .
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, wobei wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für Wasserstoff steht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 oder 3, wobei R¹, R² und R³ für Wasserstoff oder eine Alkanoylkette mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem absorptionsverstärkenden Mittel im wesentlichen um eine Mischung aus mittelkettigen Monoglyceriden und mittelkettigen Diglyceriden handelt, wobei die Fettsäuren vor allem Caprylsäure (N-Octansäure) und Caprinsäure (N-Decansäure) sind.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in der Formel II R⁴ für H oder OH steht und R⁵ für (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenalls substituiert durch Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Heterocyclyl, (b) Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder (c) gesättigtes, fünf- oder sechsgliedriges, stickstoffhaltiges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Heteroatomen steht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, wobei R⁴ für OH steht.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1–5, wobei es sich bei dem Bisphosphonat um – 4-Amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisphosphonsäure (Alendronat), – N,N-Dimethyl-3-amino-l-hydroxypropyliden-l,1-bisphosphonsäure (Mildronat, Olpadronat), – 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-l,1-bisphosphonsäure (Ibandronat), – 1-Hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden-l,l-bisphosphonsäure (Risedronat), – 1-Hydroxyethyliden-l,l-bisphosphonsäure (Etidronat), – 1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propyliden-l,1-bisphosphonsäure, – 1-Hydroxy-2-(1-imidazolyl)ethyliden-l,1-bisphosphonsäure (Zoledronat), – 1-Hydroxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-y1)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure (Minodronat), – 1-(4-Chlorphenylthio)methyliden-l,l-bisphosphonsäure (Tiludronat), – 1-(Cycloheptylamino)methyliden-l,l-bisphosphonsäure (Cimadronat, Incadronat) oder – 6-Amino-l-hydroxyhexyliden-l,l-bisphosphonsäure (Neridronat) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze handelt.
Pharmazeutisch Formulierung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Bisphosphonat um Alendronat (4-Amino-1hydroxybutyliden-l,l-bisphosphonsäure) handelt.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welche zusätzlich bis zu 20% Wasser, Puffer oder Kochsalzlösung enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, welche 5–20% Wasser, Puffer oder Kochsalzlösung enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, welche zusätzlich von 0,5% bis 10% eines Tensids enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 12, welche von 1% bis 5% eines Tensids enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, abgestellt auf eine orale Verabreichung.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Bisphosphonat zwischen 0,001 Gew.-% und 99 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 15, wobei das Bisphosphonat zwischen 0,003 Gew.-% und 1,3 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, wobei das Bisphosphonat zwischen 0,1 Gew.-% und 1 Gew.% der Formulierung ausmacht.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das verstärkende Mittel bzw. die Kombination verstärkender Mittel zwischen 0,1 Gew.-% und 99,9 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, wobei das verstärkende Mittel bzw. die Kombination verstärkender Mittel zwischen 80 Gew.-% und 99 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Inhibierung von Knochenresorption.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Behandlung und Prävention von durch Alter, eine Steroidtherapie, Rheumatismus, Morbus Paget oder Krebs bedingtem Knochenabbau und Osteoporose.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, bei dem man eine Mischung von (i) wenigstens einem Bisphosphonat, (ii) einem absorptionsverstärkenden Mittel und (iii) einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff bildet.
Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Knochenresorption.
Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prävention von durch Alter, eine Steroidtherapie, Rheumatismus, Morbus Paget oder Krebs bedingtem Knochenabbau und Osteoporose.
Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, wobei die Tagesdosen an Bisphosphonat von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht betragen.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Tagesdosen an Bisphosphonat von 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Tagesdosen an Bisphosphonat von 0,005 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht betragen.