ES2200378T3

ES2200378T3 - Nueva formulacion mejorada para el tratamiento de la osteoporosis.

Info

Publication number: ES2200378T3
Application number: ES98948029T
Authority: ES
Inventors: Anna-Lena Ungell
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-10-10
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2018-10-05
Also published as: AU9469198A; JP2001519398A; DK1021194T3; SE9703691D0; EP1021194B1; US6372728B1; SA98190775A; DE69814656T2; DE69814656D1; EP1310259A3; ATE240107T1; PT1021194E; EP1021194A1; WO1999018972A1; EP1310259A2; ZA988886B; AR015946A1

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un bisfosfonato y un agente activador de absorción, comprendiendo dicho agente activador de absorción un glicérido de cadena media o una mezcla de glicéridos de cadena media, en la que dicho bisfosfonato presenta la fórmula II en la que R4 es H, OH o Cl; y R5 es (a) alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo; (b) halógeno; (c)ariltio o ariltio sustituido con cloro; (d)cicloalquilamino con 5 a 7 átomos de carbono; o (e) heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros con 1 ó 2 heteroátomos.

Description

Nueva formulación mejorada para el tratamiento de la osteoporosis.

Campo técnico

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden bisfosfonatos. La invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de dichas formulaciones farmacéuticas, a la utilización de dichas formulaciones farmacéuticas para la inhibición de la resorción ósea y para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis.

Antecedentes de la técnica Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato sustituidos con carbono que incluyen potentes inhibidores de la resorción ósea, tales como alendronato (ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico) (Sato et al. (1991), J. Clin. Invest. 88, 2095-2105).

1

alendronato

La biodisponibilidad oral de los bisfosfonatos (etidronato; clodronato; pamidronato; alendronato) en seres humanos se encuentra comprendido entre el 1% y el 10% de acuerdo con Lin (Bone 18, 75-85, 1996) y la absorción se reduce cuando se administra con las comidas, especialmente en presencia de calcio. Por consiguiente, los bisfosfonatos no se deberán administrar nunca en las horas de las comidas y nunca junto con leche o productos lácteos de acuerdo con Fleisch (publicación Bisphosphonates in bone disease, Stampli & Co., Berna 1993, pág. 50, y las referencias citadas en la misma).

La biodisponibilidad oral del alendronato ha sido estudiada por Gertz et al. (Clinical Pharmacology & The rapeutics, vol. 58, págs. 288-298, 1995). Se encontró que tomando alendronato ya sea 60 ó 30 minutos antes del desayuno se reducía la biodisponibilidad en el 40% en relación con una espera de 2 horas antes de una comida. Tomando alendronato ya sea al mismo tiempo o 2 horas después del desayuno se deterioraba drásticamente (> 85%) la biodisponibilidad. Una recomendación de la dosificación práctica, derivada de estos descubrimientos consistió en que los pacientes deberían tomar el fármaco con agua después del ayuno de una noche y por lo menos 30 min antes de tomar cualquier alimento o bebida.

Por consiguiente, existe la necesidad de formulaciones farmacéuticas que comprenden bisfosfonatos, tales como alendronato, que reduzcan los inconvenientes anteriormente mencionados y que permita que el paciente tome el medicamento más cómodamente, p.ej. junto con la ingestión de alimentos.

Activadores de absorción lipídicos

Es conocida en la técnica la utilización de activadores de absorción de origen lipídico en formulaciones farmacéuticas. Para una revisión, véanse p.ej.:

\bullet: van Hoogdalem et al., Pharmac. Theor., vol. 44, 407-443 (1989);

\bullet: Muranishi, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., vol. 7, 1-33 (1990);

\bullet: Swenson y Curatolo, Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 8, 39-92 (1992);

\bullet: Drug Absorption Enhancement (Ed.; A B G de Boer), Harwood Academic Publishers, 1994.

\newpage

Específicamente, se han estudiado glicéridos de cadena media y se ha informado de ellos como activadores de absorción en cierto número de comunicaciones, véanse las referencias anteriormente mencionadas y las referencias incluidas en las mismas. El principal interés ha consistido en utilizar mezclas de mono-, di- y triglicéridos con 6 a 12 átomos de carbono en las cadenas. Se han utilizado muestras de triglicéridos más o menos bien definidas, p.ej. mono-octanoato de glicerilo (Tramedico, Nikkol MGK (Nikko Chemicals), Sunsoft (Taiyo Kagaku), Imwitor (Hüls), Labrasol (Gattefossé), LAS (Gattefossé), y Labrafac Lipo (Gattefossé). La Akoline MCM® (anteriormente denominada Capmul MCM) es un mono/diglicérido de ácidos grasos de cadena media, principalmente ácidos caprílico (n-octanoico) y cáprico (n-decanoico).

Únicamente unos pocos informes tratan de los efectos obtenidos cuando se han administrado glicéridos por vía oral (Sekine et al. (1985) J. Pharmacobio-Dyn. 8, 286; Beskid et al. (1988) Chemotherapy 34, 77).

Varios otros estudios informan sobre los resultados cuando formulaciones líquidas de glicéridos se han administrado por vía rectal (Matsumoto et al. (1989), Chem. Pharm. Bull. 37, 2477), o directamente en forma de soluciones o emulsiones mediante infusión o bolo en diferentes partes del intestino delgado (Constantinides et al. (1995) Pharm. Res. 12, 1561). Los glicéridos se utilizaron como tales, o mezclados con agentes dispersantes tales como lecitinas y agentes tensioactivos para formar agregados tales como micelas mixtas, microemulsiones, fases lamelares dispersas, etc., o para formar sistemas autoemulsionantes. Unas pocas publicaciones de patentes han dado a conocer asimismo la utilización de dichos glicéridos en formulaciones, p.ej. como componentes en microemulsiones (WO 94/19.003 y referencias en dicho documento), y en sistemas autoemulsionantes con lecitinas (WO 92/05.771 y referencias en dicho documento).

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1

Efecto inhibitorio del alendronato sobre la resorción ósea en un modelo de rata TPTX.

Fig. 2

Efecto dependiente de la dosis del alendronato sobre la resorción ósea en un modelo de rata TPTX.

: (A) Alendronato/solución salina, por vía intravenosa

: (B) Alendronato/Akoline MCM®/solución salina, por vía oral

: (C) Alendronato/solución salina, por vía oral

Descripción de la invención

Se ha encontrado sorprendentemente, que se puede modificar la absorción de bisfosfonatos incorporando glicéridos de cadena media en formulaciones farmacéuticas que contienen bisfosfonatos. La utilización de glicéridos de cadena media como agentes activadores de absorción dará como resultado efectos sinérgicos positivos, tales como una absorción aumentada y/o menos variable cuando se proporciona bisfosfonatos, p.ej. alendronato, mediante diferentes vías de administración, tales como por vía oral, rectal, bucal, nasal y pulmonar.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un bisfosfonato y un agente activador de absorción que consiste esencialmente en un glicérido de cadena media o en una mezcla de glicéridos de cadena media.

Dicho glicérido o glicéridos presenta/presentan la fórmula I

IH

\melm{\delm{\para}{\hskip-3.5mmH _{2} C---O---R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{\hskip-3.5mm
H _{2} C---O---R ^{1} }}

---O---R^{2}

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o una cadena de alcanoílo que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, con preferencia de 6 a 12 átomos de carbono, con la condición de que por lo menos uno de los R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo alcanoílo.

Con preferencia, por lo menos uno de los R^{1}, R^{2} y R^{3} es hidrógeno, es decir el glicérido o los glicéridos es/son esencialmente monoglicéridos y/o diglicéridos.

\newpage

Cuando R^{1}, R^{2} y/o R^{3} representan una cadena de alcanoílo, dicha cadena de alcanoílo tiene con preferencia de 8 a 10 átomos de carbono.

El agente activador de absorción puede ser, p.ej., una composición comercialmente disponible de glicéridos de cadena media, tal como Akoline MCM®. En otra forma preferida, la invención proporciona por lo tanto una formulación farmacéutica en la que dicho agente activador de absorción es esencialmente una mezcla de monoglicéridos de cadena media y diglicéridos de cadena media, en la que los ácidos grasos son principalmente ácidos caprílico (n-octanoico) y cáprico (n-decanoico). En otra forma preferida, la invención proporciona una formulación farmacéutica en la que el agente activador de absorción se selecciona entre el grupo que consiste en monoglicéridos de cadena media en forma principalmente de ácidos caprílico y cáprico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de acuerdo con lo anteriormente mencionado, que comprende además una proporción no superior al 20% de agua, solución tampón o solución salina, con preferencia del 5% al 20% de agua, solución tampón o solución salina y con la mayor preferencia el 10% de agua, solución tampón o solución salina. La solución deberá presentar un pH comprendido entre 1 y 11. Con preferencia, un pH en el intervalo de 3 a 8.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica de acuerdo con lo anteriormente mencionado, que comprende además del 0,5% al 10%, con preferencia del 1% al 5%, de un ingrediente con actividad superficial, tal como Tween® o Chremophore, con preferencia Tween-80®.

El bisfosfonato presenta la fórmula general II

3

en la que

R^{4} es H, OH o Cl; y

R^{5} es

(a): alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo;

(b): halógeno;

(c): ariltio, con preferencia sustituido con cloro;

(d): cicloalquilamino con 5 a 7 átomos de carbono; o

(e): heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros con 1 ó 2 heteroátomos.

Los grupos alquilo en el alquilamino y el dialquilamino pueden tener de 1 a 5 átomos de carbono y pueden estar combinados independientemente en el grupo dialquilamino.

El término "heterociclilo" significa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros con uno o dos anillos y con 1 a 3 heteroátomos, independientemente seleccionados entre N, O y S.

A menos que se especifique o se indique otra cosa, el término "arilo" designa un grupo fenilo, furilo, tionilo o piridilo sustituido o no sustituido, o un sistema de anillos condensados de cualquiera de dichos grupos, tales como naftilo.

El término "sustituido" designa un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente que está sustituido por uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano.

Los compuestos de fórmula II incluyen:

ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico (alendronato),

ácido N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico (mildronato, olpadronato),

ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfónico (ibandronato),

ácido 1-hidroxi-2-(3-piridil)etiliden-1,1-bisfosfónico (risedronato),

ácido 1-hidroxietiliden-1,1-bisfosfónico (etidronato),

ácido 1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propiliden-1,1-bisfosfónico,

ácido 1-hidroxi-2-(1-imidazolil)etiliden-1,1-bisfosfónico (zoledronato),

ácido 1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etiliden-1,1-bisfosfónico (minodronato),

ácido 1-(4-clorofeniltio)metiliden-1,1-bisfosfónico (tiludronato),

ácido 1-(cicloheptilamino)metiliden-1,1-bisfosfónico (cimadronato, incadronato),

ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1,1-bisfosfónico (neridronato)

y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos más preferidos de fórmula II son el ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico (alendronato) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una forma preferida, la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para una administración oral y se puede proporcionar durante condiciones de ayuno o con alimentos.

En la preparación de formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en forma de unidades de dosificación para una administración oral, el bisfosfonato y el agente activador de absorción se pueden introducir en cápsulas de gelatina o de celulosa duras o blandas, mezclados con ingredientes sólidos en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina u otro ingrediente adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se trata a continuación para formar gránulos o se comprime para formar tabletas.

La forma de dosificación utilizada puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida preparada mediante técnicas que son conocidas por sí mismas. Normalmente, la sustancia activa constituirá entre el 0,001% y el 99% en peso de la preparación, con preferencia del 0,003 al 1,3% en peso, y con la mayor preferencia del 0,1 al 1%.

Las dosis diarias adecuadas de bisfosfonatos en un tratamiento terapéutico de seres humanos son aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal en una administración oral, con preferencia de 0,001 a 10 mg/kg, y con la mayor preferencia de 0,005 a 0,3 mg/kg.

El agente activador, o la combinación de agentes activadores, constituirá entre el 0,1 y el 99,9% en peso de la preparación, con preferencia entre el 80% y el 99,9% en peso.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son útiles para inhibir la resorción ósea y por lo tanto para el tratamiento o la prevención de pérdida ósea relacionada con la osteoporosis, la edad, la terapia con esteroides, el reumatismo, la enfermedad de Paget o el cáncer. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son asimismo útiles para el tratamiento de la hipercalcemia. Por consiguiente, la utilización de dichas formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de dichas afecciones son aspectos adicionales de la invención.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, comprendiendo dicho procedimiento formar una mezcla de (i) bisfosfonato, (ii) un agente activador de absorción, y (iii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención proporciona la utilización de bisfosfonato conjuntamente con un agente activador de absorción para la preparación de un medicamento para la inhibición de la resorción ósea, o por tanto para el tratamiento o la prevención de pérdida ósea relacionada con la osteoporosis, la edad, la terapia con esteroides, el reumatismo, la enfermedad de Paget o el cáncer, consistiendo esencialmente dicho agente activador de absorción en un glicérido de cadena media o en una mezcla de glicéridos de cadena media, opcionalmente con el 0,5 al 10% de agentes tensioactivos añadidos. Con preferencia, dicho medicamento está adaptado para una administración oral.

En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la inhibición de la resorción ósea, o por tanto para el tratamiento o la prevención de pérdida ósea relacionada con la osteoporosis, la edad, la terapia con esteroides, el reumatismo, la enfermedad de Paget o el cáncer, el cual procedimiento comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención. Con preferencia, dicha formulación farmacéutica se administra por vía oral.

Ejemplos Ejemplo 1 Tiroparatiroidectomía (modelo de rata TPTX)

Se utilizaron ratas Sprague-Dawley hembra de la entidad M\diameterllegaards Breeding Centre, Skensved, Dinamarca en los experimentos. Los animales se mantuvieron en grupos de tres en jaulas Macrolon, con libre acceso a gránulos de alimento estándar para ratas y a agua del grifo durante todo el experimento. Se realizó una TPTX (tiroparatiroidectomía) bajo anestesia con xilazina (Rompun®, 20 mg/ml, 0,25 ml/kg, por vía intraperitoneal (i.p.)) y se administró cetamina (Ketalar®, 50 mg/ml, 2,0 ml/kg, i.p.). Después de la TPTX todas las ratas se complementaron con 4 \mug/kg de tiroxina por vía subcutánea tres veces por semana. La idoneidad de la TPTX se comprobó mediante la determinación de niveles en sangre de Ca^{2+} en muestras de sangre obtenidas a partir de la vena de la cola de 5 a 6 días después de la operación. La TPTX se consideró satisfactoria si el Ca^{2+} en sangre era \leq 80% de la concentración encontrada en las ratas antes de la operación.

La resorción ósea en las ratas TPTX se estimuló mediante el arotinoide p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)pentil]-benzoato de etilo (RO 13-6298, un obsequio de la entidad Hoffman-La Roche AG, Basilea, Suiza). Se administró RO 13-6298 por vía subcutánea una vez al día (100 \mug/kg disuelto en una proporción de 1 ml/kg en polietilenglicol 300 que contenía el 10% de etanol) durante tres días consecutivos (días 1, 2 y 3), siendo el día 1 de cinco a seis días después de la TPTX.

Se disolvió alendronato en una solución salina y/o se suspendió en Akoline MCM®/solución salina (9:1). El alendronato disuelto en la solución salina se administró por vía intravenosa y por vía oral, mientras que el alendronato suspendido en Akoline MCM®/solución salina se administró por vía oral. El fármaco se proporcionó en los días 1, 2 y 3 junto con RO 13-6298. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de Ca^{2+} 24 horas después de la tercera administración de alendronato.

El efecto inhibitorio del alendronato se determinó midiendo el aumento de Ca^{2+} en sangre el día 1, antes de la administración de la primera dosis de alendronato, y los valores obtenidos 24 horas después de la tercera dosis de alendronato (Fig. 1). Se calculó a continuación la diferencia entre el aumento en los animales que recibieron únicamente RO 13-6298 y los que recibieron RO 13-6298 y alendronato, y se expresó en forma de un porcentaje del valor obtenido con RO 13-6298 solo (Fig. 2). Una inhibición del 100% indicaba que el Ca^{2+} en sangre en los animales tratados con RO 13-6298 y alendronato era igual a los niveles de Ca^{2+} en sangre en el grupo testigo sin RO 13-6298, lo cual quería decir que el efecto inducido por el RO 13-6298 se había bloqueado completamente.

Los resultados mostrados en la Fig. 1 indican que, en el modelo de rata TPTX, no hubo ninguna reducción importante de los niveles en sangre de Ca^{2+} 24 horas después de la tercera dosis oral de alendronato (1 mg de P/kg) disuelto en una solución salina (NaCl al 0,9%) en comparación con las ratas tratadas únicamente con la solución salina. Cuando se suspendió alendronato en Akoline MCM®/solución salina (9:1) (3 ml/kg) y se administró por vía oral hubo una reducción importante de los niveles en de Ca^{2+} en plasma (116%) en comparación con las ratas tratadas únicamente con Akoline MCM®/solución salina. Por consiguiente, existe un efecto aumentado de alendronato en Akoline MCM®/solución salina en comparación con alendronato en solución salina administrado a ratas con libre acceso a alimento y agua del grifo.

En el modelo de rata TPTX se administró alendronato en cantidades de 0,01; 0,05; 0,2; 1 y 5 mg de P/kg. Tal como se muestra en la Fig. 2, hubo una reducción dependiente de la dosis de los niveles de Ca^{2+} en sangre después del tratamiento con alendronato en solución salina i.v., alendronato en solución salina p.o. y alendronato en Akoline MCM®/solución salina (9:1). En cuanto al efecto después de una administración i.v., la biodisponibilidad de alendronato en Akoline MCM® calculada a partir de los datos del efecto, fue aproximadamente del 3% y alendronato en solución salina del 0,1%, respectivamente. Por lo tanto, hubo un aumento de aproximadamente 30 veces de la biodisponibilidad después de la administración oral si el alendronato se suspendía en Akoline MCM®/solución salina en comparación con la solución salina.

Ejemplo 2

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención:

Formulación A1
Alendronato	17 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 17 mg de fósforo se disolvió en 1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM®. La mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a las ratas en un volumen de 3 ml/kg y tal como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar una dosis de 5 mg de P/kg. Los resultados obtenidos a partir de esta dosificación se muestran en la Fig. 1 y en la Fig. 2.

Formulación A2
Alendronato	3,5 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 3,5 mg de fósforo se disolvió en 1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a ratas en un volumen de 3 ml/kg y tal como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar una dosis de aproximadamente 1,0 mg de P/kg. Los resultados obtenidos a partir de esta dosificación se muestran en la Fig. 1 y en la Fig. 2.

Formulación A3
Alendronato	0,7 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 0,7 mg de fósforo se disolvió en 1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a ratas en un volumen de 3 ml/kg y tal como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar una dosis de aproximadamente 0,2 mg de P/kg. Los resultados obtenidos a partir de esta dosificación se muestran en la Fig. 1 y en la Fig. 2.

Formulación A4
Alendronato	0,2 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 0,2 mg de fósforo se disolvió en 1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a ratas en un volumen de 3 ml/kg y tal como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar una dosis de aproximadamente 0,05 mg de P/kg. Los resultados obtenidos a partir de esta dosificación se muestran en la Fig. 1 y en la Fig. 2.

Formulación A5
Alendronato	0,035 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 0,035 mg de fósforo se disolvió en 1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y La mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a ratas en un volumen de 3 ml/kg y tal como se describe en el Ejemplo 1, para proporcionar una dosis de aproximadamente 0,01 mg de P/kg. Los resultados obtenidos a partir de esta dosificación se muestran en la Fig. 1 y en la Fig. 2.

Formulación B1
Alendronato	17 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
Tween-80	0,3 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 17 mg de fósforo se disolvió en la mezcla de Tween-80 al 3%/1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a las ratas tal como se ha descrito para la formulación A1.

Formulación B2
Alendronato	3,5 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
Tween-80	0,3 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 3,5 mg de fósforo se disolvió en la mezcla de Tween-80 al 3%/1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a las ratas tal como se ha descrito para la formulación A2.

Formulación B3
Alendronato	0,7 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
Tween-80	0,3 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 0,7 mg de fósforo se disolvió en la mezcla de Tween-80 al 3%/1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a las ratas tal como se ha descrito para la formulación A3.

Formulación B4
Alendronato	0,2 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
Tween-80	0,3 g
NaCl al 0,9% (solución salina)	1,0 g

Alendronato que correspondía aproximadamente a 0,2 mg de fósforo se disolvió en la mezcla de Tween-80 al 3%/1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a las ratas tal como se ha descrito para la formulación A4.

Formulación B5
Alendronato	0,035 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
Tween-80	0,3 g
NaCl al 0,9% (Solución salina)	1,0 g

\newpage

Alendronato que correspondía aproximadamente a 0,035 mg de fósforo se disolvió en la mezcla de Tween-80 al 3%/1,0 g de solución salina, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y la mezcla se agitó en torbellino y se dosificó a las ratas tal como se ha descrito para la formulación A5.

Formulación C1 a C5
Alendronato	0,035 a 17 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
Agua	1,0 g

Cada cantidad de alendronato que correspondía a una cantidad de 0,035 a 17 mg de fósforo se disolvió en 1,0 g de agua, el pH se ajustó a 3,8 y se añadieron 9,0 g de Akoline MCM®. Las mezclas se agitaron en torbellino y se dosificaron a las ratas en una dosis de 3 ml/kg y tal como se ha descrito para las formulaciones A1 a A5.

Formulación D1 a D5
Alendronato	0,035 a 17 mg P
Akoline MCM®	9,0 g
Tween-80	0,3 g
Agua	1,0 g

Cada cantidad de alendronato que correspondía a una cantidad de 0,035 a 17 mg de fósforo se disolvió en una solución de Tween-80al 3%/1,0 g de agua, el pH se ajustó a 3,8. Se añadieron 9,0 g de Akoline MCM® y las mezclas se agitaron en torbellino y se dosificaron a las ratas en una dosis de 3 ml/kg y tal como se ha descrito para las formulaciones B1 a B5.

Ejemplo 3

De acuerdo con el Ejemplo 2, las formulaciones A1-A5, B1-B5, C1-C5 y D1-D5 pero con risedronato que correspondía a una cantidad de 0,035 a 17 mg de fósforo.

Ejemplo 4

De acuerdo con el Ejemplo 2, las formulaciones A1-A5, B1-B5, C1-C5 y D1-D5 pero con ibandronato que correspondía a una cantidad de 0,02 a 15 mg de fósforo.

Claims

1. Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un bisfosfonato y un agente activador de absorción, comprendiendo dicho agente activador de absorción un glicérido de cadena media o una mezcla de glicéridos de cadena media, en la que dicho bisfosfonato presenta la fórmula II

3

en la que

R^{4} es H, OH o Cl; y

R^{5} es

(b): halógeno;

(c): ariltio o ariltio sustituido con cloro;

(d): cicloalquilamino con 5 a 7 átomos de carbono; o

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho glicérido o glicéridos de cadena media presenta/presentan la fórmula I

IH

\melm{\delm{\para}{\hskip-3.5mmH _{2} C---O---R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{\hskip-3.5mm
H _{2} C---O---}}

---O---R^{2}

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o una cadena de alcanoílo que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, con la condición de que por lo menos uno de los R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo alcanoílo.

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que por lo menos uno de los R^{1}, R^{2} y R^{3} es hidrógeno.

4. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan hidrógeno o una cadena de alcanoílo que tiene de 8 a 10 átomos de carbono.

5. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho agente activador de absorción consiste esencialmente en una mezcla de monoglicéridos de cadena media y diglicéridos de cadena media, en la que los ácidos grasos son principalmente ácidos caprílico (n-octanoico) y cáprico (n-decanoico).

6. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que en la fórmula II

: R^{4} es H u OH y

: R^{5} es

(b): cicloalquilamino con 5 a 7 átomos de carbono; o

(c): heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros con 1 ó 2 heteroátomos.

7. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 6, en la que

: R^{4} es OH.

8. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el bisfosfonato es

\bullet ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico (alendronato);

\bullet ácido N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfónico (mildronato, olpadronato);

\bullet ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfónico (ibandronato);

\bullet ácido 1-hidroxi-2-(3-piridil)etiliden-1,1-bisfosfó-nico (risedronato);

\bullet ácido 1-hidroxietiliden-1,1-bisfosfónico (etidronato);

\bullet ácido 1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propiliden-1,1-bisfosfónico;

\bullet ácido 1-hidroxi-2-(1-imidazolil)etiliden-1,1-bisfos-fónico (zoledronato);

\bullet ácido 1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etili-den-1,1- bisfosfónico (minodronato);

\bullet ácido 1-(4-clorofeniltio)metiliden-1,1-bisfosfónico (tiludronato);

\bullet ácido 1-(cicloheptilamino)metiliden-1,1-bisfosfónico (cimadronato, incadronato); o

\bullet ácido 6-amino-1-hidroxihexiliden-1,1-bisfosfónico (neridronato);

y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

9. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el bisfosfonato es alendronato (ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico).

10. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además hasta el 20% de agua, una solución tampón o una solución salina.

11. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende del 5 al 20% de agua, una solución tampón o una solución salina.

12. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además del 0,5% al 10% de un ingrediente con actividad superficial.

13. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende del 1% al 5% de un ingrediente con actividad superficial.

14. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que está adaptada para una administración oral.

15. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el bisfosfonato constituye entre el 0,001% y el 99% en peso de la formulación.

16. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el bisfosfonato constituye entre el 0,003% y el 1,3% en peso de la formulación.

17. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 16, en la que el bisfosfonato constituye entre el 0,1% y el 1% en peso de la formulación.

18. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que el agente activador o la combinación de agentes activadores constituye entre el 0,1% y el 99,9% en peso de la formulación.

\newpage

19. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 18, en la que el agente activador o la combinación de agentes activadores constituye entre el 80% y el 99% de la formulación.

20. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la inhibición de la resorción ósea.

21. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y de la pérdida ósea relacionadas con la edad, la terapia con esteroides, el reumatismo, la enfermedad de Paget o el cáncer.

22. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende formar una mezcla de (i) por lo menos un bisfosfonato, (ii) un agente activador de absorción, y (iii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. La utilización de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la resorción ósea.

24. La utilización de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y de la pérdida ósea relacionadas con la edad, la terapia con esteroides, el reumatismo, la enfermedad de Paget o el cáncer.

25. La utilización según la reivindicación 23 ó 24, en la que la dosis diaria de bisfosfonato es de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal.

26. La utilización según la reivindicación 25, en la que la dosis diaria de bisfosfonato es de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal.

27. La utilización según la reivindicación 26, en la que la dosis diaria de bisfosfonato es de 0,005 a 0,3 mg/kg de peso corporal.