JPWO2007132714A1 - 骨密度増加剤 - Google Patents

Abstract

骨密度を向上させ、これにより骨粗鬆症、閉経または副甲状腺機能亢進による骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、性腺機能不全による骨形成遅延などの骨に関わる疾患の予防、治療に効果がある骨密度増加剤、具体的には中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨密度増加剤を提供する。さらには、骨密度向上効果を有する、骨粗鬆症や骨折などの予防および治療に有用な飲食物、医薬品などを提供する。中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨密度増加剤。また、該骨密度増加剤を含有する骨粗鬆症の予防または治療に有用な飲食物。

Description

本発明は、骨粗鬆症などの骨量低下を伴う疾患の予防や治療に有用な食品及び医薬品組成物に関する。より詳しくは、本発明は、そのまま摂取するかあるいは食品、医薬品などに添加されたものを摂取することにより骨密度の増加などの効果が得られる、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを含有する骨密度増加剤、これを配合した飲食物ならびに医薬品などへの利用に関する。

近年、医学等の進歩により平均寿命が延び続けているが、これに伴う高齢化社会においては、老年期を如何に充実させて過ごすか（クォリティー・オブ・ライフ）が非常に重要な課題となっている。これには心身が健康であることが重要であり、そしてそのためには、如何に老化の進行を遅らせるかが最大の問題点となっている。このような視点から、さまざまな老化現象が議論されてきており、中でも代表的な老人性疾患としての骨粗鬆症が問題視されてきている。骨粗鬆症とは、骨が脆くなって骨折を起こし易くなる全身性の疾患である。大腿骨頸部骨折や脊椎の圧迫骨折などを引き起こして苦痛を伴うことに加え、寝たきり状態に陥ってしまうことは、医学的な問題のみならず社会的な問題点でもある。

正常な状態においては、成人の骨は常にリモデリングを繰り返しており、骨代謝の平衡を維持している。すなわち、生命活動に必要なカルシウムを骨から血液中に動員するために破骨細胞が石灰化した組織を破壊吸収する（骨吸収）系と、骨強度維持に必要なコラーゲンやカルシウムを骨芽細胞や骨細胞が骨基質として骨に沈着させる（骨形成）系とが上手くバランスを保つことで、骨は、その量が変動することなく、１２０〜１５０日の周期で新しい骨に生まれ変わっている。ところが、このような骨代謝に異常が起こり、すなわち骨吸収が骨形成を上回ってしまい、骨量、すなわち骨密度が減少して骨の脆弱化が起ってしまう。

骨密度低下は、ステロイド投与による骨粗鬆症、閉経または副甲状腺機能亢進による骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、性腺機能不全による骨形成遅延などの骨に関わる疾患の多くに認められ、骨折、骨変形、痛みの原因になり、骨以外の臓器や部位の機能障害をもたらすことがある。老齢人口の増加に伴って、このような骨密度の低下に対処する有効な薬剤、特に骨密度を増加させる医薬の開発が必要になっている。骨密度低下の原因は、エストロゲンなどの女性ホルモンの減少に関係することが知られている。このため、エストラジオール等のエストロゲンを補って骨密度の低下を予防するエストロゲン補充療法が行われている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、このエストロゲン補充療法には、子宮不正出血などの副作用を伴うことや子宮頸癌あるいは乳癌などの腫瘍の発生リスクを増加することがある。このため、この副作用を軽減するために、エストロゲンにプロゲステロンを併用する方法等が試みられているが、必ずしも満足の行く結果は得られていない（例えば、特許文献２参照）。

また、初期の骨密度増強や骨粗鬆症の予防という観点では、食事による十分なカルシウム、ビタミンＤおよびビタミンＫ等の摂取が推奨されている。しかしこれらの栄養素を効率よく摂取するためには食生活に気を配る必要があり、現状では、危機感を持っている人が実行しているに過ぎない。またこれらの栄養素は、錠剤やサプリメント等の健康食品としても供給されているが、吸収性、安定性、価格等の問題が解決されていないのが現状である。このような状況から、吸収性が良く、安全で、安価に提供できる骨密度増強や骨粗鬆症予防効果を持つ素材の開発が望まれている。

一方、骨密度低下による骨粗鬆症とＰＥＭと呼ばれる疾患には密接な関連がある。タンパク質・エネルギー低栄養疾患（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ；以下、「ＰＥＭ」と略すことがある。）は、世界各国で重大な臨床栄養学上の問題となっている（非特許文献１）。１９９０年ＷＨＯ世界健康統計によると、世界の総罹患数は約５千２百万人、１年間の死亡総数は２９万５千人である。国内でも全国の介護施設入所者の３〜４割がＰＥＭを罹患しており、高齢者の最大の栄養問題であると言える（非特許文献２）。血清アルブミン値が３．５ｇ／ｄｌ以下の者がＰＥＭと診断され、そのような者は１年後の相対死亡リスクが非ＰＥＭ高齢者の４倍以上に上昇するため（非特許文献３）、重篤な疾患と認識されている。

成人健常者では、摂取する蛋白質と体外に排出される蛋白質の量の差、いわゆる窒素平衡はほぼ±０であり、従って体内蛋白質プールは常に一定である。しかし、一部の高齢者では、加齢に伴う食欲低下や嗜好の偏り、消化吸収能力低下など複数の要因により、摂取蛋白質量が排出蛋白質量より少なくなる結果、窒素平衡が負に傾いている。これらの者では、体内蛋白質プールは時間経過とともに減少する傾向にあり、その影響が体重の減少、筋肉や内臓蛋白質量の減少、骨形成の抑制（非特許文献４）、血清アルブミン値の低下などとして顕在化する。

骨粗鬆症が原因で骨折を受傷し、それが原因で寝たきりになる高齢者は多い。一方、寝たきり状態が数年に及ぶと骨が脆弱になり骨粗鬆症が進行する。従って、骨粗鬆症と寝たきり状態とは、相互に原因と結果になっている（非特許文献５）。また、寝たきりの高齢者では、しばしばＰＥＭの代表的な症状である血清低アルブミン血症をともなう（非特許文献６）。従って、骨粗鬆症とＰＥＭは関連が深く、骨密度を増加させて骨粗鬆症のリスクを低減することが、生命予後を悪化させるＰＥＭの予防に重要であると考えられる。

骨粗鬆症に対する治療においては、上述のエストロゲンを補充する方法の他に、例えば、イプリフラボン、活性型ビタミンＤ３、ビスフォスフォネート、ビタミンＫ２、カルシトニン等が開発されてきた。しかしながら、カルシトニンはペプチドなので注射による投与しか出来ない、イプリフラボンの投与では胃腸障害を誘発する、活性型ビタミンＤ３は過剰に投与すると高カルシウム血症を誘発し尿路結石や消化器障害を引き起こす、ビスフォスフォネートの投与では骨形成をも阻害してしまう、ビタミンＫ２は血液凝固作用をも有することから投与する患者に制限がある、等それぞれに問題点や副作用がある。

そこで、例えば特許文献３に開示されているように、上記ビスフォスフォネートに中鎖グリセリドを混合して、ビスフォスフォネートの骨形成の阻害を抑制することも検討されている。
特開平４−１４５０２４号公報 特開平７−２６７８５８号公報 特表２００１−５１９３９８号公報 蛋白・エネルギー栄養障害の今日的意義、「臨床栄養」、医歯薬出版社、１９９９年、９４巻、３号、２７０頁 高齢者のＰＥＭ改善のための栄養管理サービス、「臨床栄養」、医歯薬出版社、１９９９年、９４巻、４号、４０６頁 Ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｒｓｏｎｓ．、「ＪＡＭＡ」、アメリカ合衆国、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編、１９９４年、２７２巻、１３号、１０３６頁 Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ， ｒｈＰＴＨ（１−８４）， ｏｎ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ｉｎ ｕｎｄｅｒｎｏｕｒｉｓｈｅｄ ｒａｔｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、アメリカ合衆国、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ編、２００２年、１７４巻、４１９頁 寝たきり骨粗鬆症患者の合併症、「日本臨床」、日本臨床社、２００４年、６２巻、増刊号２、６５５頁 高齢者における蛋白・エネルギー栄養障害、「臨床栄養」、医歯薬出版社、１９９９年、９４巻、４号、４０１頁

しかしながら、特許文献３に使用されている中鎖グリセリドは、ビスフォスフォネートが有する骨吸収の阻害作用に対して相乗効果を与えるためのＣａ、Ｍｇの吸収促進剤として用いられているに過ぎず、中鎖グリセリド自身が骨密度を向上させるために用いるものではない。

中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、消化吸収が速く、門脈を経て直接肝臓に運ばれ速やかに分解されてエネルギーとなるため、食後に、すぐにエネルギーとして消費され易く、脂肪細胞に蓄積され難いという特徴を有している。このため、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、体脂肪低減剤等に有用であることは知られているが、骨密度に対する報告はなされていなかった。

本発明は、骨密度を向上させ、これにより骨粗鬆症、閉経または副甲状腺機能亢進による骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、性腺機能不全による骨形成遅延などの骨に関わる疾患の予防、治療に効果がある骨密度増加剤、具体的には中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨密度増加剤を提供することを目的とする。さらに本発明は、骨密度向上効果を有する、骨粗鬆症や骨折などの予防および治療に有用な飲食物、医薬品などを提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロール、好ましくは構成脂肪酸が中鎖脂肪酸のみからなるトリアシルグリセロール（以下「中鎖脂肪酸トリグリセリド」または「ＭＣＴ」ということもある）が骨密度を向上させ、これにより骨粗鬆症の予防に効果があることを見出した。

また、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを含有する骨密度増加剤を、一般食品、健康食品、及び機能性食品に用いることにより、骨密度の改善を図ることができることを見出した。

具体的に、本発明は以下のものを提供する。

（１） 中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨密度増加剤を提供する。

この態様によれば、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロール、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリドは、後述するように、飼料に加えてラットに投与することで、骨密度が向上しているので、骨密度増加剤として機能している。この骨密度の増加効果は、骨粗鬆症の予防上重要とされる大腿骨遠位部（海綿骨が多く含まれる部位）において高く現れる。また、運動負荷を併用することにより増加される。

骨粗鬆症等は、骨吸収が骨形成を上回ってしまい、骨量、すなわち骨密度が減少して骨の脆弱化が起ってしまうことにより起こる疾患であるので、骨密度を増加させることで、骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、性腺機能不全による骨形成遅延などの骨に関わる疾患を予防および改善することができる。

（２） 前記中鎖脂肪酸が、炭素数６から１２の脂肪酸である（１）に記載の骨密度増加剤を提供する。

この態様によれば、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールの脂肪酸残基の炭素数が６〜１２であるので、体内に吸収され易い。このため、骨密度の増加効果がより効果的に行われる。

（３）前記中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールが、中鎖脂肪酸トリグリセリドである（１）または（２）に記載の骨密度増加剤を提供する。

（４） （１）から（３）のいずれか１項に記載の骨密度増加剤を含有する飲食物を提供する。

この態様によれば、飲食物は骨密度増加剤を含有しているので、この飲食物を日常的に摂取することで、骨密度を向上させることができる。このため、骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、性腺機能不全による骨形成遅延などの骨に関わる疾患を予防および改善することができる。

また、本発明の骨密度増加剤に含有される中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、エネルギーとして消費され易いので、脂肪細胞に蓄積することがなく、日常的に継続して摂取しても体脂肪等として蓄積され難い。したがって、日常的に継続摂取しても、体脂肪の蓄積よって引き起こされる糖尿病等の生活習慣病になるおそれが少ない。

（５） （４）に記載された飲食物であって、骨粗鬆症の予防改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食物を提供する。

（６） （４）または（５）に記載された飲食物であって、運動と併用することが好ましい旨の表示を付した飲食物を提供する。

（７） 骨密度増加剤を製造するために、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを使用する方法を提供する。

中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、上述のように骨密度を増加させる効果を有するので、骨密度増加剤を製造する原料として用いられる。

（８） 中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨粗鬆症予防剤を提供する。

（９） 中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨粗鬆症治療剤を提供する。

（８）及び（９）の態様によれば、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、上述のように骨密度を増加させる効果を有するため、骨量が低下することによる骨の脆弱化が防止される。また、低下した骨量、すなわち骨密度を増加させ、骨強度を増強させることができる。このため、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、骨粗鬆症の予防や治療に効果があることになる。

（１０） 中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを骨密度増加剤、骨粗鬆症予防剤、骨粗鬆症治療剤のいずれか一つとして使用する方法を提供する。

中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、上述のように骨密度を増加させる効果を有するので、錠剤、或いは飲食物等に含有させる等によって、減少した骨密度を増加させたり、骨密度が低下するのを予防することができ、骨密度増加剤、骨粗鬆症予防剤、骨粗鬆症治療剤として使用される。

本発明の骨密度増加剤は、骨密度増加作用を有するので、摂取し易い顆粒剤として服用するのみならず、日常的に食する飲食物とし、違和感なく容易に摂取できる。そして、骨折、リウマチ、関節炎、腰痛、骨粗鬆症等の各種骨疾患の予防又は治療に有用であり、特に高齢者の骨粗鬆症の治療または予防に有用であり、若年層においても、食生活の偏重によりカルシウム不足や低骨量から生じる疾患の治療・予防に高い効果を奏する。

また、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロール、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリドを有効成分は、体内に吸収され易く、しかも体内でエネルギーとして容易に消費されて脂肪細胞に蓄積されることが少ないので、日常的に継続して摂取しても体脂肪等として蓄積され難い。

このため、体脂肪の蓄積等によって引き起こされる糖尿病等の生活習慣病になる怖れが少ないことから、本発明によれば、優れた骨密度増加効果を亨受できると同時に、吸収性、安全性等に優れた骨密度増加剤を提供することができる。

以下、本発明の骨密度増加剤についての実施形態を具体的に説明する。

本発明は、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロール、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリドを有効成分とする骨密度増加剤に関する。

（骨密度増加剤）
本発明の骨密度増加剤に含有されている中鎖脂肪酸とは、炭素数が６〜１２の脂肪酸が好ましく、例としては、ｎ−へキサン酸（カプロン酸）、ｎ−オクタン酸（カプリル酸）、ｎ−デカン酸（カプリン酸）、ラウリン酸が挙げられ、これらの１種又は２種以上を使用することができる。この中でも、炭素数が８〜１０の飽和脂肪酸、特にｎ−オクタン酸、及びｎ−デカン酸が好ましい。

本発明に使用する中鎖脂肪酸の製造方法は特に限定されないが、例えば中鎖脂肪酸を含有するパーム核油やヤシ油を加水分解した後、精製することにより、得ることができる。また、市販品や試薬を使用することもできる。

本発明の骨密度増加剤に含有されている中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールとは、グリセリンと脂肪酸とのエステルのことであって、構成脂肪酸の少なくとも１つが中鎖脂肪酸からなるエステルのことであり、エステル化度の違いにより、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロールがあるが、これらの１種又は２種以上を使用することができる。

ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロールの場合、構成脂肪酸のすべてが中鎖脂肪酸であっても良く、また、中鎖脂肪酸以外に長鎖脂肪酸を含有していても良い。ここで、長鎖脂肪酸とは、炭素数が１４以上である脂肪酸のことをいう。

入手の容易さ、風味、調理適正、及び少ない使用量で効果を発揮させること等を考慮すると、脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、トリアシルグリセロールがより好ましく、その中でも特に構成脂肪酸のすべてが中鎖脂肪酸である中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用するのが最も好ましい。

中鎖脂肪酸トリグリセリドは、一般にＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）と称されるもので、構成脂肪酸が、炭素数が６〜１２、好ましくは８〜１０の脂肪酸から構成されるトリアシルグリセロールである。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、一種類の脂肪酸を構成脂肪酸とするものであっても、２種類以上の脂肪酸を構成脂肪酸とするものであっても良い。

構成脂肪酸が一種類の脂肪酸からなる中鎖脂肪酸トリグリセリドの場合、その脂肪酸はｎ−オクタン酸、又はｎ−デカン酸であることが好ましい。

また、構成脂肪酸が２種類の脂肪酸からなる中鎖脂肪酸トリグリセリドの場合、その脂肪酸は、ｎ−オクタン酸及びｎ−デカン酸であることが好ましい。さらに、その場合、全構成脂肪酸中のｎ−オクタン酸とｎ−デカン酸の質量比は、４０／６０〜９０／１０であるものが好ましく、６０／４０〜８５／１５であるものがより好ましく、７０／３０〜８０／２０であるものが最も好ましい。

アシルグリセロールの全構成脂肪酸中のオクタン酸とデカン酸の質量比の測定方法としては、例えば、アシルグリセロールを構成している脂肪酸をメチルエステル化し、ガスクロマトグラフィーにより定量分析することができる。

中鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品としては、日清オイリオグループ（株）製の商品：ＯＤＯ（登録商標）が挙げられる。

本発明に使用する中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールの製造方法は、特に限定されない。

例えば、構成脂肪酸が中鎖脂肪酸のみからなるアシルグリセロールは、パーム核油やヤシ油を加水分解した後、精製することにより得られた中鎖脂肪酸を、グリセリンとエステル化反応させた後、精製処理することにより得ることができる。

本発明の骨密度増加剤に含有される中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、油脂類への溶解性が良好であることから、油脂に好適に配合して油脂組成物とすることができる。

油脂組成物あるいは油脂加工品としては、油とともに吸収されることが期待されるため、吸収性の面で非常に好ましい。また、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールの配合量を増やすことで、極めて優れた骨密度増加等を享受することが可能である。

また本発明の骨密度増加剤には、機能の向上、特に、骨密度増加効果の相乗的な向上、骨密度増加効果の補助、吸収性の向上等を目的として、その他の生理活性成分等と組み合わせて用いることができる。

特に、飲食料、飼料等へ使用する場合、その他の生理活性成分等と組み合わせることは好ましい。その他の生理活性成分としては、その生理機能が明確であるものであれば特に制限は無いが、例えば、体内での吸収性を向上させ効果の効率を上げるための油性成分、栄養強化のための各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類、その他の生理活性物質等が挙げられる。

油性成分としては、大豆油、菜種油、高オレイン酸菜種油、コーン油、ゴマ油、ゴマサラダ油、シソ油、亜麻仁油、落花生油、紅花油、高オレイン酸紅花油、ひまわり油、高オレイン酸ひまわり油、綿実油、ブドウ種油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、カボチャ種子油、クルミ油、椿油、茶実油、エゴマ油、ボラージ油、オリーブ油、米糠油、小麦胚芽油、牛脂、ラード、鶏脂、魚油、アザラシ油、藻類油、品質改良によって低飽和化されたこれらの油脂およびこれらの水素添加油脂、分別油脂等が挙げられる。

栄養強化のための各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類等については、特に制限はないが、食品添加物公定書に定められるものが望ましい。

その他の生理活性物質としては、例えば、リグナン、コエンザイムＱ、リン脂質、オリザノール等を配合することができる。

本発明の中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨密度増加剤は上述したような骨密度増加効果を有する。すなわち、本発明の骨密度増加剤を直接または間接的に摂取することで、その骨密度増加効果を享受することができる。さらには、継続的な摂取をすることで、より好適な効果を得ることができる。

ここで、有効成分とするとは、骨密度増加の効果を発揮する程度の量を含有するということである。したがって、本発明の骨密度増加剤における中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールの含有量は、骨密度増加効果を発揮できる量であれば特に制限はなく、摂取の頻度、摂取量、使用の目的によって適宜調整すれば良いが、少ない使用量で効果を発揮させる場合には、含有量は多い方が好ましい。

例えば、骨密度増加剤中の中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールの含有量は、１〜１００質量％であることが好ましく、５０〜１００質量％であることがより好ましく、７０〜１００質量％であることが特に好ましく、８０〜１００質量％であることが特に最も好ましい。

また、少ない使用量で効果を発揮させるためにも、中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールは、中鎖脂肪酸トリグリセリドであることが最も好ましい。

また、本発明の骨密度増加剤の上述したような骨密度増加効果は、後述のラットによる実施例で詳述するように、運動を併用することでより一層顕著に得られる。そして、ラットにおける運動負荷と人における運動負荷とではおおよその相関がとれている。すなわち、成長期のラットにおける走運動の最大運動強度は、およそ毎分４０ｍの速度であり、この運動強度はヒトの有酸素性運動に相当することが言える。従って、ラットによる試験結果より、人に対しても、健常なヒトの最大酸素摂取量の４０から６０％程度の運動を併用することで、骨密度をより増加させることができる。

また、本発明の骨密度増加剤を摂取することにより、好適に骨密度増加効果を得るための摂取量は、摂取の形態、対象者の性別、体重、体調等により異なり、特に制限されないが、例えば、骨密度増加剤を摂取した場合の中鎖脂肪酸としての摂取量が、１４ｇ／日以上であることが最も好ましい。

本発明の骨密度増加剤は、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを含有することを特徴とし、例えば、流動食品、健康食品、乳幼児食品等の飲食料等の広い分野で用いることができる。

（飲食物）
本発明の骨密度増加剤を原料として飲食物に配合することで、骨密度増加効果を有する飲食物を得ることができる。

本発明の骨密度増加用飲食物の形態としては、特に制限はないが、例えば、飲食物が、飲料、栄養ドリンク、菓子、加工食品、油脂類、乳製品、レトルト食品、レンジ食品、冷凍食品、調味料、健康補助食品等の形態が挙げられ、形状・性状も特に制限されず、固体状、半固体状、ゲル状、液体状、粉末状等いずれでもよく、また、錠剤、カプセル剤、液剤、顆粒剤等いずれでも良い。

また、本発明の骨密度増加用飲食物には、各種機能の向上等を目的として、その他の生理活性成分等を配合することができる。抗酸化成分、油性成分、栄養強化のための各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類等が挙げられる。

抗酸化成分としては、特に制限は無いが、例えば、トコフェロール類およびそれらの誘導体、トコトリエノール類およびそれらの誘導体、セサミン、エピセサミン、セサミノール、セサモリン、セサモール等のリグナン類およびそれらの配糖体、β−カロチン等のカロテノイド類およびその誘導体、没食子酸やエラグ酸等のタンニン類およびそれらの誘導体、フラボン、カテキン、ケルセチン、ロイコアントシアニジン等のフラボノイド類、ユビキノンやビタミンＫ等のキノン類、オリザノール等のフェルラ酸誘導体、オリーブ抽出物等が挙げられる。栄養強化のための各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類等の種類については特に制限はないが、食品添加物公定書に定められるものが望ましい。

本発明の骨密度増加用飲食物について、下記に具体例を列記するが、本発明はこれらに制限されるものではない。また、その形態等について特に制限はないが、例えば、おかき、煎餅、おこし、饅頭、飴等の和菓子、クッキー、ビスケット、クラッカー、パイ、カステラ、ドーナッツ、プリン、スポンジケーキ、ワッフル、バタークリーム、カスタードクリーム、シュークリーム、チョコレート、チョコレート菓子、キャラメル、キャンデー、チューインガム、ゼリー、ホットケーキ、パン、菓子パン等の各種洋菓子、ポテトチップ等のスナック菓子、アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベット等の氷菓、乳酸飲料、乳酸菌飲料、濃厚乳性飲料、果汁飲料、果肉飲料、機能性飲料、炭酸飲料等の清涼飲料水、緑茶、紅茶、コーヒー、ココア等の嗜好品およびこれらの飲料、発酵乳、加工乳、チーズ等の乳製品、豆乳、豆腐等の大豆加工食品、ジャム、果実のシロップ漬、フラワーペースト、ピーナツペースト、フルーツペースト等のペースト類、漬物類、うどんの麺、パスタ等の穀物製品類、ハム、ソーセージ、ベーコン、ドライソーセージ、ビーフジャーキー、ハンバーグ等の畜肉製品類、魚肉ハム、魚肉ソーセージ、かまぼこ、ちくわ、はんぺん等の魚貝類製品、魚、貝等の干物、鰹、鯖、鰺等の各種節、ウニ、イカ等の塩辛、スルメ、魚等のみりん干、鮭等の燻製品、のり、小魚、貝、山菜、椎茸、昆布等の佃煮、カレー、シチュー等のレトルト食品、みそ、醤油、ソース、ケチャップ、ブイヨン、焼肉のタレ、カレールー、シチューの素、スープの素、だしの素等の各種調味料、米飯類、油脂やマーガリン、ショートニング、マヨネーズ、ドレッシング等の油脂加工品や、油脂を含有する各種レンジおよび冷凍食品等が挙げられる。

特に、継続的な摂取という面からは、米飯や各種調味料や、食用油脂やマーガリン、ショートニング、マヨネーズ、ドレッシング等の油脂加工品が好ましいといえる。

また、形状・性状も特に制限されず、固体状、半固体状、ゲル状、液体状、粉末状等いずれでもよく、また、健康補助飲食料等として使用される場合等の錠剤、ソフトカプセルやハードカプセルに充填・加工したカプセル剤、液剤、顆粒剤等いずれでも良い。

本発明の骨密度増加剤を飲食物へ配合させる場合、骨密度増加剤は油性成分であるから、各飲食物中の油性成分の一部又は全部を骨密度増加剤に置き換えて配合するのが好ましい。

具体的には、食用油脂には９５〜１００質量％、マーガリン及びショートニングには７０〜８０質量％、マヨネーズには５０〜７０質量％、ドレッシングには１０〜３０質量％含有させることができる。

また、パン、菓子類には５〜２０質量％、飲料には５〜２０質量％含有させることができる。

（表示）
本発明における、骨粗鬆症の予防、改善のために用いられるものである旨の表示は、主に特定保健用食品として表示可能な表記であり、例えば、「骨密度の低下を抑え、骨粗鬆症を予防するために」、「骨密度を増加させて、元気な骨であるために」、「骨粗鬆症が心配な方」等の表示が挙げられる。

本発明における、運動と併用することが好ましい旨の表示は、主として特定保健用食品として表示可能な表記であり、例えば、「本飲食物を運動と一緒に飲食して、より骨密度増加を」、「飲食した後は、運動を」、「骨密度をより高めたい方は、ウォーキング等の運動を」等の表示が挙げられる。

なお、運動と併用することが好ましい旨の表示は、上記の骨粗鬆症の予防、改善のために用いられるものである旨の表示に対し、運動を伴うことにより骨密度増加効果がより顕著になるので、上記の骨粗鬆症の予防、改善のために用いられるものである旨の表示と併用表記してもよい。

なお、これらの表示は、従来公知の方法で、容器包装手段に付すことができ、これによって、本発明の飲食物は、骨粗鬆症の予防、改善に用いられるものであることが明示されるので、通常の飲食物との区別が明確になる。

次に、実施例を挙げ、本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
実施例１は、骨密度増加剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、日清オイリオグループ（株）製、商品名：ＯＤＯ（登録商標））を含有した飼料により飼育したラットの大腿骨の骨密度を、中鎖脂肪酸が含まない菜種油（日清オイリオグループ（株）製）を対照飼料として比較検討した試験である。試験は、６週間飼育後ラットを屠殺し、摘出された大腿骨を骨密度測定装置ＤＣＳ−６００ＥＸ−ＩＩＩＲ（Ａｌｏｋａ社製）にて骨密度を測定、解析した。

５週齢のＷｉｓｔａｒ雄性ラットを１週間予備飼育した後、菜種油添加群（対照群）、骨密度増加剤添加群の２群に各１０匹ずつに分け、それぞれの油脂を１２％（質量％）含有させたＡＩＮ９３標準飼料を基本とした実験食と水を与えた。試験期間中、経時的にラットの体重、摂餌量などを測定した。

試験終了後、ネンブタール（大日本製薬社製）の麻酔下にてラットの血液を採集し、後肢の大腿骨を摘出して、軟部組織を除去した後、上記の骨密度測定装置にて骨密度を測定した。解析には、大腿骨全骨および、近位部、骨幹部、遠位部に分割してそれぞれの骨密度を算出した。その結果を表１に示す。

上記表１より、骨密度増加剤添加群は菜種油添加群と比較して、大腿骨遠位部（海綿骨が多く含まれる部位）の骨密度が有意に増加したことが示された。

閉経後骨粗鬆症の発症は、女性ホルモンの欠乏により、主に海綿骨が多く含まれる部位に多くみられる。今回の結果では、中鎖脂肪酸トリグリセリドを有効成分とする骨密度増加剤の摂取により、海綿骨が主とする大腿骨遠位部の骨密度が有意に増加したことから、中鎖脂肪酸が骨粗鬆症の予防に寄与する可能性が示唆された。

本実施例では、成長期（６週齢から１２週齢）のラットを用い、中鎖脂肪酸トリグリセリドの摂取による大腿骨遠位部の骨密度の上昇は、成長期に達する最大骨量の増大に寄与する可能性が示された。したがって、中鎖脂肪酸トリグリセリドを有効成分とする骨密度増加剤の摂取は、通常の油の摂取に比べ、骨の成長・発育に有益な影響を与え、閉経後や老人性の骨粗鬆症の発症リスクを低減させる可能性が期待される。

［実施例２］
実施例２は、上記の実施例１を踏まえて、骨密度増加剤の摂取と有酸素運動との併用が成長期ラットの骨密度に及ぼす影響を検討した試験である。

５週齢のＷｉｓｔａｒ雄性ラットを１週間予備飼育した後、菜種油（日清オイリオグループ（株）製）添加群（対照群）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（日清オイリオグループ（株）製、商品名：ＯＤＯ（登録商標））添加群の２群に各８匹ずつに分け、それぞれの油脂を１２％（質量％）含有させたＡＩＮ９３標準食を基本とし実験食と水を与えた。運動負荷は、トレッドミル（夏目製作所社製）を用いて、毎分２０ｍの速度で４５分間の走運動を週５日（月〜金）行わせた。成長期のラットにおける走運動の最大運動強度は、およそ毎分４０ｍの速度である。本実施例では、その最大運動強度の５０％、すなわち毎分２０ｍの速度にて、ラットに走運動を行わせた。この運動強度はヒトの有酸素性運動に相当することが言える。経時的に体重、摂餌量を測定し、６週間運動および飼育を行った。

６週後に試験に供したラットを実施例１と同様にネンブタール（大日本製薬社製）の麻酔下にて採血後、後肢の大腿骨を摘出し、軟部組織を除去した後、上記の骨密度測定装置にて大腿骨の骨密度を測定した。解析には、大腿骨全骨および、近位部、骨幹部、遠位部に分割してそれぞれの骨密度を算出した。その結果を表２に示す。

上記表２より、運動と併用する場合は、骨密度増加剤添加群が対照となる菜種油添加群と比較して、実施例１で示された骨粗鬆症の予防上重要とされる大腿骨遠位部のみならず、全骨においても、骨密度の有意な上昇が認められた。

以上、実施例１、および実施例２より中鎖脂肪酸トリグリセリドを有効成分とする骨密度増加剤の摂取は、成長期のラットの骨成長に好影響を与え、さらに運動を併用する場合には、骨密度がより増加されることから、両者の併用効果が示唆された。

［実施例３］
実施例３は、本発明の骨密度増加剤が、ヒトの高齢ＰＥＭ患者の骨密度に及ぼす効果についての検証試験である。従って、本来はヒトＰＥＭ患者で実施するのが望ましい。しかし、ＰＥＭ患者は栄養不良などの理由により体力が低下しており、このような者に新規食品を実験的に摂取させることは危険を伴ってしまう。このような場合、ヒトのＰＥＭと類似の症状を有する疾患モデル動物を作製し、その動物を用いて評価をおこなう方法が汎用されている。

本試験においては、本発明の骨密度増加剤を含有させた低タンパク質の飼料をラットに摂取させることで、ＰＥＭモデルラットの作製を行うとともに、ラットの骨密度に及ぼす効果について調べた。

（ＰＥＭモデルラット）
ＰＥＭ患者は、一般のヒトに比べ、血中の血清アルブミン値が約２割低値である。そこで本試験においても、ラットの血清アルブミン値が、試験開始時の値から２０％以上低減した場合、そのラットがＰＥＭを発症していると診断した。
今回、ＰＥＭモデルラットの作製は、後に詳細に説明するが、低タンパク質飼料（試験食）を投与することにより行った。試験食投与後の対照群のラットの血中の血清アルブミン値を調べてみると、試験食投与前のラットに比べて２１．８％減少していたことから、ＰＥＭモデルラットが作製されていることが確認できた。

（ラットの血清アルブミン値の測定方法）
血清アルブミン値の測定方法としてＢＣＧ法を用いた。この方法は、試験管内でアルブミンとブロムクレゾールグリーン（ＢＣＧ）とが結合して呈した青色の吸光度を分光光度計で測定することによりアルブミンの濃度を求めるもので、臨床検査でもＰＥＭの診断用として多用されている。

具体的には、まず、ラットの血清５μｌとアルブミン発色試薬（３７ｍＭコハク酸緩衝液ｐｈ４．２，ＢＣＧ０．０８ｍＭ含有）１ｍｌを混合したものを室温に１０分間放置した後、波長６３０ｎｍの吸光度を測定した。次に、濃度既知の標準血清の同法による測定値と比較して、血清アルブミン値を算出した。

（ラットへの給餌、ＰＥＭモデルラットの作製）
３週齢のＷｉｓｔａｒ雄性ラットを３日間予備飼育した後、菜種油添加群（対照群）、骨密度増加剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド、日清オイリオグループ（株）製、商品名：ＯＤＯ）添加群の２群に各１０匹ずつに分け、表３に示す組成の飼料、及び水を与えた。飼料はＡＩＮ９３標準飼料を基本としタンパク質源であるカゼインを２０質量％から５質量％に減じ、その分をβ−スターチで置換した。飼育期間中は、トレッドミルによる走運動などの運動負荷は特に実施せず、ステンレス製メッシュケージで個別飼育し、その中で自由に活動させた。

試験食投与４週間目に、エーテル麻酔下にてラットの血液を採集し、これを遠心分離して血清を調製した。ＢＣＧ法にて血清アルブミン値を測定した。

また、試験食投与前のラットの血清アルブミン値も測定した。それらの結果を表４に示す。

表４の結果から、低タンパク質の飼料を摂取させることで、対照群のラットは、その血清アルブミン値が、試験食投与前のラットに比べて２１．８％減少していたことから、ＰＥＭを発症し、ＰＥＭモデルラットになっていることがわかった。

一方、低タンパク質の飼料を摂取させた骨密度増加剤添加群のラットは、その血清アルブミン値が、試験食投与前のラットに比べて１４．０％しか減少していないことから、ＰＥＭを発症していないことがわかった。

（骨密度の測定試験）
４週間飼育後ラットを屠殺し、摘出された大腿骨を骨密度測定装置ＤＣＳ−６００ＥＸ−IIIＲ（Ａｌｏｋａ社製）にて骨密度を測定し、解析した。

また、後肢の大腿骨を摘出して、軟部組織を除去した後、上記の骨密度測定装置にて骨密度を測定した。解析は、大腿骨全骨および、近位部、骨幹部、遠位部に分割してそれぞれの骨密度を算出した。その結果を表５に示す。

表５の結果から、骨密度増加剤添加群は、菜種油添加群と比較して、測定したすべての部位で骨密度が有意に増加し、特に海綿骨が多く含まれ、骨粗鬆症の予防上重要な部位である大腿骨遠位部でその増加が顕著であることがわかった。

以上の実験結果より、中鎖脂肪酸トリグリセリドを有効成分とする骨密度増加剤を摂取することで、植物油（菜種油）の摂取と比較して、ＰＥＭの症状である低アルブミン血症を防止するとともに、ＰＥＭの原因となり得る骨折をおこし易くする骨粗鬆症の発症リスクを低減させる可能性が期待できることがわかった。

Claims (9)

1. 中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨密度増加剤。
2. 前記中鎖脂肪酸が、炭素数６から１２の脂肪酸である請求項１に記載の骨密度増加剤。
3. 前記中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールが、中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項１または２に記載の骨密度増加剤。
4. 請求項１から３のいずれか１項に記載の骨密度増加剤を含有する飲食物。
5. 請求項４に記載された飲食物であって、骨粗鬆症の予防改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食物。
6. 請求項４または５に記載された飲食物であって、運動と併用することが好ましい旨の表示を付した飲食物。
7. 骨密度増加剤を製造するために、中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを使用する方法。
8. 中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨粗鬆症予防剤。
9. 中鎖脂肪酸および／または中鎖脂肪酸を含むアシルグリセロールを有効成分とする骨粗鬆症治療剤。