JP2001519398A - 骨粗鬆症の治療のための新規な改良された処方物 - Google Patents

骨粗鬆症の治療のための新規な改良された処方物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は少なくとも一つのビスホスホネート及び本質的に中鎖グリセリド又は中鎖グリセリドの混合物からなる吸収促進剤からなる医薬処方物を提供する。この医薬処方物は骨吸収の抑制のため並びに骨粗鬆症の治療および予防のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はビスホスホネートを含む医薬処方物に関する。本発明はそのような医
薬処方物の製造方法、骨吸収の抑制のためおよび骨粗鬆症の治療および予防のた
めのそのような医薬処方物の使用にも関する。
【０００２】
【先行技術】
ビスホスホネート ビスホスホネートはアレンドロネート（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−１,１−ビホスホン酸（Sato等（1991年）J.Clin.Invest. 88巻、2095-2105 ページ）のような骨吸収の強力な阻害剤を包含する炭素置換されたピロリン酸類
似体である。
【０００３】
【化３】
【０００４】 ヒトにおけるビスホスホネート（エチドロネート、クロドロネート、パミドロ
ネート、アレンドロネート）の経口生物学的利用能はLin（Bone 18巻、75-85ペ ージ、1996年）によると１％および１０％の間であり、吸収は食事と一緒に与え
る場合、特にカルシウムの存在下において減少する。従ってビスホスホネートは
Fleisch（骨の病気におけるビスホスホネート(Bisphosphonates in bone diseas
）、Stampli & Co., Bern 1993年、50ページ、およびそこに引用された参考文献
）によれば食事時間に与えてはならず、牛乳または乳製品と一緒に与えてはなら
ない。
【０００５】 アレンドロネートの経口生物学的利用能はGertz等（Clinical Pharmacology &
Therapeutics, 58巻、288-298ページ、1995年）により研究された。朝食前６０
分または３０分にアレンドロネートを摂取すると食事前２時間待機に対して生物
学的利用能が４０％減少することが判った。朝食と同時または朝食後２時間での
アレンドロネート摂取は激烈に（＞８５％）利用能を低下させた。これらの知見
から導かれた実用的な投薬への勧告は、患者は一晩絶食した後、他の食物または
飲料をとる少なくとも３０分前に薬剤を水と一緒に服用しなければならないとい
うものであった。
【０００６】 従って、上に述べた欠点を減らし、患者が薬剤をより都合よく、例えば食物摂
取と一緒に服用することができるビスホスホネート、例えばアレンドロネートを
含む医薬処方物が求められている。
【０００７】 脂質吸収促進剤 医薬処方物における脂質起源の吸収促進剤の使用は当該技術分野で既知である
。総説としては、例えば下記文献を参照。 ・ van Hoogdalem等、Pharmac. Theor., 44巻、407-443ページ（1989年） ・ Muranishi, Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst., 7巻、1-33ページ（1990年
） ・ SwensonおよびCuratolo, Adv.Drug Deliv.Rev., 8巻、39-92ページ（1992年
) ・ Drug Absorption Enhancement（A B G de Boer編）、Harwood Academic Pub
lishers, 1994年刊
【０００８】 より特定すると、中鎖グリセリドが研究され、多くの論文に吸収促進剤として
報告されている。上記文献およびそこに引用された参考文献を参照せよ。主要な
関心は６〜１２個の炭素原子鎖のモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物を利用
することにあった。幾分明らかに限定されたグリセリドの試料、例えばグリセリ
ルモノオクタノエート（Tramedico），Nikkol MGK（Nikko Chemicals）、Sunsof
t（Taiyo Kagaku）、Imwitor（Huls）、Labrasol（Gattefosse）、LAS（Gattefo
sse）およびLabrafac Lipo（Gattefosse）が使用されている。Akoline MCM(R)（
以前はCapmul MCMと称した）は主としてカプリル酸（ｎ−オクタン酸）およびカ
プリン酸（ｎ−デカン酸）である中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドである。
【０００９】 グリセリドを経口的に投与した場合に得られる効果については少数の報告があ
るのみである（Sekine等（1985年）J.Pharmacobio-Dyn. 8巻、286ページ；Beski
d等（1988年）Chemotherapy 34巻、77ページ）。
【００１０】 グリセリドの液体処方物を直腸に投与した場合（Matsumoto等（1989年）Chem
Pharm Bull. 37巻、2477ページ）、または直接溶液または乳濁液として注入によ
りまたはボーラスとして小腸の種々の部分に投与した場合（Constantinides等（
1995年）Pharm.Res. 12巻、1561ページ）に得られる結果について他の数編の研 究報告がなされている。グリセリドはそのまま、またはレシチンおよび界面活性
剤のような分散剤との混合物として混合ミセル、マイクロエマルジョン、分散ラ
メラ相などのような凝集体を形成させるか、または自己乳化系を形成させて使用
された。少数の特許公報にはそのようなグリセリドの処方物における使用、例え
ばマイクロエマルジョンにおける（WO 94／19003およびその引用文献）、および
レシチンとの自己乳化系における成分（WO 92／05771およびその引用文献）とし
ての使用も開示されている。
【００１１】
【発明の開示】
意外にもビスホスホネートの吸収はビスホスホネートを含む医薬処方物に中鎖
グリセリドを採り入れることにより変えられることを発見した。中鎖グリセリド
の吸収促進剤としての使用はビスホスホネート、例えばアレンドロネートを種々
の投与経路、例えば経口、直腸、口腔、鼻内および肺経路で与える場合、正の相
乗効果、例えば増大したおよび／またはより変動の少ない吸収をもたらす。 従って、本発明の目的は少なくとも一つのビスホスホネートおよび本質的に中
鎖グリセリドまたは中鎖グリセリドの混合物からなる吸収促進剤からなる医薬処
方物を提供することである。
【００１２】 前記一つまたは複数のグリセリドは式Ｉ
【化４】 （式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同じかまたは異なりそして各々は水素原子または６ 〜１８個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有するアルカノイル鎖
を表し、但しＲ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つはアルカノイル基である）を 有する。
【００１３】 好ましくは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは水素であり、すなわち一 つまたは複数のグリセリドは本質的にモノグリセリドおよび／またはジグリセリ
ドである。 Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3はアルカノイル鎖を表す場合、このアルカノイル 鎖は好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する。
【００１４】 吸収促進剤は例えば商業的に入手することができる中鎖グリセリドの組成物、
例えばAkoline MCM(R)であることができる。別の好ましい形態において本発明は
前記吸収促進剤が本質的に中鎖モノグリセリドおよび中鎖ジグリセリドの混合物
であって、この場合脂肪酸は主としてカプリル酸（ｎ−オクタン酸）およびカプ
リン酸（ｎ−デカン酸）である医薬処方物を提供する。別の好ましい形態におい
て本発明は吸収促進剤が主としてカプリル酸およびカプリン酸の形態の中鎖モノ
グリセリドからなる群より選ばれる医薬処方物を提供する。
【００１５】 別の態様において本発明は、さらに２０％以下の水、緩衝液または生理食塩水
、好ましくは５％〜２０％の水、緩衝液または生理食塩水、そして最も好ましく
は１０％の水、緩衝液または生理食塩水を含む上述の医薬処方物を提供する。こ
の溶液は１および１１の間のｐＨでなければならない。好ましくはｐＨは３〜８
の範囲である。 さらに別の態様においては、本発明はさらに０.５％〜１０％、好ましくは１ ％〜５％の界面活性成分、例えばTween(R)またはＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒｅ、好ま
しくはTween-80(R)を含む上述の医薬処方物を提供する。
【００１６】 好ましくは、ビスホスホネートは一般式II
【化５】 （式中、Ｒ4はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、そして Ｒ5は、(ａ) 場合によりアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは 複素環で置換された1〜６個の炭素原子のアルキル、 (ｂ) ハロゲン、 (ｃ) 好ましくはクロロ置換されたアリールチオ、 (ｄ) ５〜７個の炭素のシクロアルキルアミノ、または (ｅ) １または２個のヘテロ原子を有する飽和５員または６員の窒素含有複素
環 である）を有する。 アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル基は１〜５個の炭素原子を
有し、ジアルキルアミノ基中で独立して結合することができる。
【００１７】 用語「複素環」は一つまたは二つの環およびＮ、ＯおよびＳから独立して選ば
れる１〜３個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜７員の複素環基を意
味する。 別に述べるかまたは示さない限り、用語「アリール」は置換されたかまたは置
換されていないフェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基、またはこれらの
基のいずれかの縮合環系、例えばナフチルを表す。 用語「置換された」は一つまたは一つより多くのアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリールまたはシアノ
基で置換された上記で定義したアリール基を表す。
【００１８】 式IIの化合物は ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（アレンド ロネート）、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１,１−ビスホ
スホン酸（ミルドロネート、オルパドロネート）、 １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
,１−ビスホスホン酸（イバンドロネート）、 １−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチリデン−１,１−ビスホスホン酸 （リセドロネート）、 １−ヒドロキシエチリデン−１,１−ビスホスホン酸（エチドロネート）、 １−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデン−１,１−ビスホス ホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリル）エチリデン−１,１−ビスホスホ ン酸（ゾレドロネート）、 １−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリ
デン−１,１−ビスホスホン酸（ミノドロネート）、 １−（４−クロロフェニルチオ）メチリデン−１,１−ビスホスホン酸（チル ドロネート）、 １−（シクロヘプチルアミノ）メチリデン−１,１−ビスホスホン酸（シマド ロネート、インカドロネート）、 ６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１,１−ビスホスホン酸（ネリド ロネート）、および 医薬的に許容し得るそれらの塩を含む。
【００１９】 式IIの最も好ましい化合物は４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１ −ビスホスホン酸（アレンドロネート）およびその医薬的に許容し得る塩である
。
【００２０】 好ましい形態において、本発明の医薬処方物は経口投与に適合させてあり、絶
食および給食状態の間に与えることができる。 経口投与のための投薬単位の形態である本発明の医薬処方物の製造においては
、ビスホスホネートおよび吸収促進剤を軟もしくは硬ゼラチンまたはセルロース
カプセルに充填し、固体の粉末成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビ
トール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、
または他の適当な成分と一緒に、並びに崩壊剤および滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび
ポリエチレングリコールワックスと一緒に混合することができる。次いで混合物
は顆粒に加工されるかまたは錠剤に圧縮される。
【００２１】 使用する投薬形態はそれ自体公知である方法により製造した固体、半固体また
は液体製剤とすることができる。通常活性物質は製剤の重量で０.００１％と９ ９％との間、好ましくは０.００３〜１.３重量％、最も好ましくは０.１〜１重 量％を構成する。
【００２２】 ヒトの治療処置におけるビスホスホネートの適当な１日当たり用量は経口投与
で体重kg当たり約０.００１〜１００mg，好ましくは０.００１〜１０mg／kg，最
も好ましくは０.００５〜０.３mg／kgである。 促進剤、または促進剤の組合せは製剤の０.１〜９９.９重量％、好ましくは８
０〜９９.９重量％を構成する。
【００２３】 本発明の医薬処方物は骨吸収を抑制するため、そしてそれにより骨粗鬆症、老
化、ステロイド療法、リウマチ、パジェット病または癌に関連する骨損失の治療
または予防に有用である。本発明の医薬処方物は過カルシウム血症の治療にも有
用である。この結果、前記医薬処方物のこれらの病気の治療のための使用は本発
明の追加の態様をなすものである。
【００２４】 別の態様において本発明は本発明による医薬処方物の製造方法を提供し、この
方法は（ｉ）ビスホスホネート、（ii）吸収促進剤、および（iii）医薬的に許 容し得る担体の混合物を作ることからなる。
【００２５】 さらに別の態様において本発明は骨吸収を抑制するための、または従って骨粗
鬆症、老化、ステロイド療法、リウマチ、パジェット病または癌に関連する骨損
失の治療または予防のための医薬の製造のため吸収促進剤と合わせてビスホスホ
ネートの使用を提供し、前記吸収促進剤は本質的に中鎖グリセリドまたは中鎖グ
リセリドの混合物からなり、場合により０.５〜１０％の界面活性剤を添加する 。好ましくは、前記医薬は経口投与に適合させる。
【００２６】 その上さらに別の態様において本発明は骨吸収を抑制するため、または従って
骨粗鬆症、老化、ステロイド療法、リウマチ、パジェット病または癌に関連する
骨損失の治療または予防のための方法を提供し、この方法はそのような治療を必
要とするヒトを含む哺乳動物に本発明の医薬処方物の有効量を投与することから
なる。好ましくは、前記医薬処方物は経口的に投与される。
【００２７】
【実施例】
実施例１：甲状腺上皮小体切除術（ＴＰＴＸ−ラットモデル） Mollegaards Breeding Centre, Skensved, Denmarkから入手した雌のSprague-
Dawleyラットを実験に使用した。動物は３個のMacrolonケージに３匹ずつ入れ、
全実験の間中標準ラット餌ペレットおよび水道水を自由に摂取できるようにした
。ＴＰＴＸ（甲状腺上皮小体切除術）はキシラジン（Rompun(R)，２０mg／ml， ０.２５ml／kg，腹腔内（i.p.））およびケタミン（Ketalar(R)，５０mg／ml， ２.０ml／kg，i.p.）による麻酔の間に実行した。ＴＰＴＸ後すべてのラットに ４μg／kgのチロキシンを１週間に３回皮下投与した。ＴＰＴＸが適切であった かを手術後５〜６日に尾静脈から採取した血液試料中におけるＣａ2+の血中濃度
を測定することにより検査した。ＴＰＴＸは血液Ｃａ2+が手術前ラットで測定さ
れた濃度の≦８０％である場合成功と見做した。
【００２８】 ＴＰＴＸラットにおける骨吸収はアロチノイド、ｐ−［（Ｅ）−２−（５,６,
７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル）ペニル］安
息香酸エチル（ＲＯ１３−６２９８，Hoffman-LaRoche AG, Basel, Switzerland
から贈与された）により促進された。ＲＯ１３−６２９８は連続する３日間（１
、２および３日）毎日１回（１０％エタノールを含むポリエチレングリコール３
００に溶解した１ml／kg中の１００μg／kg）皮下投与し、前記１日はＴＰＴＸ 後５〜６日であった。
【００２９】 アレンドロネートは生理食塩水に溶解するかおよび／またはAkoline MCM(R)／
生理食塩水（９：１）に懸濁した。生理食塩水に溶解したアレンドロネートは静
脈内および経口的に投与し、これに対してAkoline MCM(R)／生理食塩水に懸濁し
たアレンドロネートは経口的に投与した。薬剤はＲＯ１３−６２９８と一緒に１
、２および３日に与えた。Ｃａ2+測定のための血液試料はアレンドロネートの３
回目投与後２４時間に採取した。
【００３０】 アレンドロネートの抑制効果は１日目、アレンドロネートの１回目分の投与前
の血液Ｃａ2+における増加、およびアレンドロネートの３回目分投与後２４時間
に得られた値を測定することにより求めた（図１）。次にＲＯ１３−６２９８だ
けを受ける動物並びにＲＯ１３−６２９８およびアレンドロネートを受ける動物
の間の差異を計算し、ＲＯ１３−６２９８単独で得られる値の百分率として表し
た（図２）。１００％の抑制はＲＯ１３−６２９８およびアレンドロネートで処
理した動物の血液Ｃａ2+がＲＯ１３−６２９８を受けなかった対照群の血液Ｃａ 2+ の濃度と等しいことを示しており、ＲＯ１３−６２９８が引き起こす効果が完
全に阻止されたことを意味する。
【００３１】 図１に示す結果はＴＰＴＸラットモデルにおいて、生理食塩水（０.９％Ｎａ Ｃｌ）に溶解したアレンドロネート（１mgＰ／kg）の３回目経口投与後２４時間
のＣａ2+の血中濃度は生理食塩水のみで処理したラットと比較して著しい減少は
見られなかった。アレンドロネートをAkoline MCM(R)／生理食塩水（９：１）（
３ml／kg）に懸濁し、経口投与した場合、Akoline MCM(R)／生理食塩水（９：１
）のみで処理したラットと比較してＣａ2+の血漿濃度（１１６％）の著しい減少
が認められた。この結果、Akoline MCM(R)／生理食塩水中のアレンドロネートは
生理食塩水中のアレンドロネートに比較して食物および水道水を自由に摂取する
ラットに与える場合増大した効果が認められる。
【００３２】 ＴＰＴＸ−ラットモデルにおいてアレンドロネートを０.０１；０.０５；０. ２；１および５mgＰ／kgを投与した。図２に示すように、生理食塩水中アレンド
ロネート静脈内、生理食塩水中アレンドロネート経口およびAkoline MCM(R)／生
理食塩水（９：１）中アレンドロネートで処理後Ｃａ2+の血中濃度に用量依存的
減少が見られた。静脈内投与後の効果に関して、効果データから計算した生物学
的利用能はそれぞれAkoline MCM(R)／生理食塩水中アレンドロネートは約３％そ
して生理食塩水中アレンドロネートでは０.１％であった。従って、アレンドロ ネートはAkoline MCM(R)／生理食塩水に懸濁した場合、生理食塩水と比較して経
口投与後の生物学的利用能に約３０倍の増加が認められた。
【００３３】 実施例２ 本発明による医薬処方物の例 処方物Ａ１ アレンドロネート １７mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約１７mgのリンに相当するアレンドロネートを１.０ｇの生理食塩水に溶解し 、ｐＨを３.８に調節しそして９.０ｇのAkoline MCM(R)を添加した。混合物を渦
流撹拌し、ラットに３ml／kgの体積そして実施例１に記述したように約５mgＰ／
kgの用量を投与した。この投与による結果を図１および図２に示す。
【００３４】 処方物Ａ２ アレンドロネート ３.５mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約３.５mgのリンに相当するアレンドロネートを１.０ｇの生理食塩水に溶解し
、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加し、混合物を渦流撹拌
し、ラットに３ml／kgの体積そして実施例１に記述したように約１.０mgＰ／kg の量を投与した。この投与による結果を図１および図２に示す。
【００３５】 処方物Ａ３ アレンドロネート ０.７mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約０.７mgのリンに相当するアレンドロネートを１.０ｇの生理食塩水に溶解し
、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加し、混合物を渦流撹拌
し、ラットに３ml／kgの体積そして実施例１に記述したように約０.２mgＰ／kg の量を投与した。この投与による結果を図１および図２に示す。
【００３６】 処方物Ａ４ アレンドロネート ０.２mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約０.２mgのリンに相当するアレンドロネートを１.０ｇの生理食塩水に溶解し
、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加し、混合物を渦流撹拌
し、ラットに３ｍｌ／kgの体積そして実施例１に記述したように約０.０５mgＰ ／kgの量を投与した。この投与による結果を図１および図２に示す。
【００３７】 処方物Ａ５ アレンドロネート ０.０３５mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約０.０３５mgのリンに相当するアレンドロネートを１.０ｇの生理食塩水に溶
解し、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加し、混合物を渦流
撹拌し、ラットに３ml／kgの体積そして実施例１に記述したように約０.０１mg Ｐ／kgの量を投与した。この投与による結果を図１および図２に示す。
【００３８】 処方物Ｂ１ アレンドロネート １７mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ Tween-80 ０.３ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約１７mgのリンに相当するアレンドロネートを３％Tween-80／１.０ｇ生理食 塩水に溶解し、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加し、混合
物を渦流撹拌し、処方物Ａ１に記述したようにラットに投与した。
【００３９】 処方物Ｂ２ アレンドロネート ３.５mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ Tween-80 ０.３ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約３.５mgのリンに相当するアレンドロネートを３％Tween-80／生理食塩水１.
０ｇの混合物に溶解し、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加
し、混合物を渦流撹拌し、処方物Ａ２に記述したようにラットに投与した。
【００４０】 処方物Ｂ３ アレンドロネート ０.７mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ Tween-80 ０.３ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約０.７mgのリンに相当するアレンドロネートを３％Tween-80／生理食塩水１.
０ｇの混合物に溶解し、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加
し、混合物を渦流撹拌し、処方物Ａ３に記述したようにラットに投与した。
【００４１】 処方物Ｂ４ アレンドロネート ０.２mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ Tween-80 ０.３ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約０.２mgのリンに相当するアレンドロネートを３％Tween-80／生理食塩水１.
０ｇの混合物に溶解し、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇを添加
し、混合物を渦流撹拌し、処方物Ａ４に記述したようにラットに投与した。
【００４２】 処方物Ｂ５ アレンドロネート ０.０３５mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ Tween-80 ０.３ｇ ０.９％ＮａＣｌ(生理食塩水) １.０ｇ 約０.０３５mgのリンに相当するアレンドロネートを３％Tween-80／生理食塩 水１.０ｇの混合物に溶解し、ｐＨを３.８に調節し、Akoline MCM(R)の９.０ｇ を添加し、混合物を渦流撹拌し、処方物Ａ５に記述したようにラットに投与した
。
【００４３】 処方物Ｃ１−Ｃ５ アレンドロネート ０.０３５〜１７mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ 水 １.０ｇ ０.０３５〜１７mgのリンに相当するそれぞれの量のアレンドロネートを１.０
ｇの水に溶解し、ｐＨを３.８に調節し、９.０ｇのAkoline MCM(R)を添加した。
混合物を渦流撹拌し、ラットに３ml／kgの体積そして処方物Ａ１〜Ａ５に記述し
たように投与した。
【００４４】 処方物Ｄ１−Ｄ５ アレンドロネート ０.０３５〜１７mgＰ Akoline MCM(R) ９.０ｇ Tween-80 ０.３ｇ 水 １.０ｇ ０.０３５〜１７mgのリンに相当するそれぞれのアレンドロネートを３％Tween
-80／水１.０ｇの溶液に溶解し、ｐＨを３.８に調節し、９.０ｇのAkoline MCM( R) を添加した。混合物を渦流撹拌し、ラットに３ml／kgの体積そして処方物Ｂ１
〜Ｂ５に記述したように投与した。
【００４５】 実施例３ 実施例２、処方物Ａ１〜Ａ５、Ｂ１〜Ｂ５、Ｃ１〜Ｃ５およびＤ１〜Ｄ５に従
い、但し０.０３５〜１７mgのリンに相当するリセドロネートを使用した。
【００４６】 実施例４ 実施例２、処方物Ａ１〜Ａ５、Ｂ１〜Ｂ５、Ｃ１〜Ｃ５およびＤ１〜Ｄ５に従
い、但し０.０２〜１５mgのリンに相当するイバンドロネートを使用した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＴＰＴＸラットモデルにおける骨吸収に対するアレンドロネートの抑制効果
【図２】 ＴＰＴＸラットモデルにおける骨吸収に対するアレンドロネートの用量依存性
効果 (Ａ) アレンドロネート／生理食塩水、静脈内 (Ｂ) アレンドロネート／Akoline MCM(R)／生理食塩水、経口 (Ｃ) アレンドロネート／生理食塩水、経口
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB01 CC29 DD01 DD09 DD23 DD46N FF34 4C086 AA01 AA02 AA03 HA19 MA02 MA03 MA05 MA07 MA09 MA17 MA52 NA11 ZA97

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも一つのビスホスホネートおよび吸収促進剤からな
    る医薬処方物であって、前記吸収促進剤は中鎖グリセリドまたは中鎖グリセリド
    の混合物からなる前記医薬処方物。
  2. 【請求項２】 一つまたは複数の中鎖グリセリドは式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同じかまたは異なりそして各々は水素原子または６ 〜１８個の炭素原子を有するアルカノイル鎖を表し、但しＲ1、Ｒ2およびＲ3の 少なくとも一つはアルカノイル基である）を有する請求項１に記載の医薬処方物
    。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは水素である請求項２ に記載の医薬処方物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素または８〜１０個の炭素原子のア ルカノイル鎖を表す請求項２または３に記載の医薬処方物。
  5. 【請求項５】 吸収促進剤は本質的に中鎖モノグリセリドおよび中鎖ジグリ
    セリドの混合物であって、この場合脂肪酸は主としてカプリル酸（ｎ−オクタン
    酸）およびカプリン酸（ｎ−デカン酸）である請求項１〜４のいずれか一項に記
    載の医薬処方物。
  6. 【請求項６】 ビスホスホネートは式II 【化２】 （式中、Ｒ4はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、そして Ｒ5は、(ａ) 場合によりアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは 複素環で置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、 (ｂ) ハロゲン、 (ｃ) アリールチオまたはクロロ置換されたアリールチオ、 (ｄ) ５〜７個の炭素のシクロアルキルアミノ、または (ｅ) １または２個のヘテロ原子を有する飽和５員または６員の窒素含有複素
    環 である）を有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬処方物。
  7. 【請求項７】 ビスホスホネートは式II （式中、Ｒ4はＨまたはＯＨであり、そして Ｒ5は(ａ) 場合によりアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは複 素環で置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、 (ｄ) ５〜７個の炭素のシクロアルキルアミノ、または (ｅ) １または２個のヘテロ原子を有する飽和５員または６員の窒素含有複素
    環 である）を有する請求項６に記載の医薬処方物。
  8. 【請求項８】 ビスホスホネートは式II （式中、Ｒ4はＯＨであり、そして Ｒ5は(ａ) 場合によりアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは複 素環で置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、 (ｄ) ５〜７個の炭素のシクロアルキルアミノ、または (ｅ) １または２個のヘテロ原子を有する飽和５員または６員の窒素含有複素
    環 である）を有する請求項６に記載の医薬処方物。
  9. 【請求項９】 ビスホスホネートは ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸（アレンド ロネート）、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１,１−ビスホ
    スホン酸（ミルドロネート、オルパドロネート）、 １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
    ,１−ビスホスホン酸（イバンドロネート）、 １−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチリデン−１,１−ビスホスホン酸 （リセドロネート）、 １−ヒドロキシエチリデン−１,１−ビスホスホン酸（エチドロネート）、 １−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデン−１,１−ビスホス ホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリル）エチリデン−１,１−ビスホスホ ン酸（ゾレドロネート）、 １−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリ デン−１,１−ビスホスホン酸（ミノドロネート）、 １−（４−クロロフェニルチオ）メチリデン−１,１−ビスホスホン酸（チル ドロネート）、 １−（シクロヘプチルアミノ）メチリデン−１,１−ビスホスホン酸（シマド ロネート、インカドロネート）、 ６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１,１−ビスホスホン酸（ネリド ロネート）、および 医薬的に許容し得るそれらの塩 である請求項６に記載の医薬処方物。
  10. 【請求項１０】 ビスホスホネートはアレンドロネート（４−アミノ−１−
    ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸）またはその医薬的に許容し得 る塩である請求項９に記載の医薬処方物。
  11. 【請求項１１】 さらに２０％までの水を含む請求項１〜１０のいずれか一
    項に記載の医薬処方物。
  12. 【請求項１２】 さらに０.５％から１０％の界面活性成分を含む請求項１ 〜１１のいずれか一項に記載の医薬処方物。
  13. 【請求項１３】 経口投与に適合させてある請求項１〜１２のいずれか一項
    に記載の医薬処方物。
  14. 【請求項１４】 骨吸収を抑制するための請求項１〜１３のいずれか一項に
    記載の医薬処方物。
  15. 【請求項１５】 骨粗鬆症および老化、ステロイド療法、リウマチ、パジェ
    ット病または癌に関連する骨損失の治療および予防のための請求項１〜１３のい
    ずれか一項に記載の医薬処方物。
  16. 【請求項１６】 (ｉ) 少なくとも一つのビスホスホネート、(ii) 吸収促進
    剤、および（iii）医薬的に許容し得る担体の混合物を作ることからなる請求項 １〜１３のいずれか一項に記載の医薬処方物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 骨吸収を抑制するための医薬の製造のための請求項１〜１
    ３のいずれか一項に記載の医薬処方物の使用。
  18. 【請求項１８】 骨粗鬆症および老化、ステロイド療法、リウマチ、パジェ
    ット病または癌に関連する骨損失の治療または予防のための医薬の製造のための
    請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬処方物の使用。
  19. 【請求項１９】 骨吸収の抑制の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請
    求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬処方物の有効量を投与することからな
    る該治療方法。
  20. 【請求項２０】 骨粗鬆症および老化、ステロイド療法、リウマチ、パジェ
    ット病または癌に関連する骨損失の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求
    項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬処方物の有効量を投与することからなる
    骨損失の治療または予防方法。
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