JP2002520345A - 再狭窄の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
rated arteriosclerosis)」および「後血管形成狭窄(post-angioplasty narro
wing)」とよばれる)を予防、阻害または減ずることができる化合物に関する。
-60,(1997). 2. Anderson, W.D, King, S.Br., Curr-Opin-Cardiol., 11(6):583-90,(1996). 3. Moorman, D.L., Kruyer, W.B., Jackson, W.G., Aviat-Space-Environ-Med.
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1993). 19. M. Donbrow in: Microencapsulation and Nanoparticles in Medicine and
Pharmacy, CRC Press, Boca Raton, FL,p.347. 前記参考文献は、前記リストのナンバーを示す(括弧で示されている)ことに
よって、以下の本文中で知ることができるであろう。
は、非常に改善されてきた。経皮的管腔透過性冠状動脈血管再生(percutaneous
transluminal coronary angioplasty)(PTCA)法は、バルーン膨張、切除じゅ
く種切開(excisional atherectomy)、口径内ステント、腐敗切除(rotablatio
n)およびレーザー切除を含むが、これらに限定されない。しかしながら、血管
再生は、成功したバルーン血管再生後に冠状動脈の重要部分において、および大
動脈冠状(aortacoronary)伏在静脈バイパス移植および他の冠状動脈移植にお
いて、再狭窄をつづいて生じさせる血栓形成および新生血管内膜の過形成を誘導
する。さらには、動脈内膜の過形成は、多くの表面大腿部の血管形成、頸動脈血
管内膜切除(carotid endarterectomies)および大腿端部静脈バイパス(femoro
-distal vein bypasses)において再狭窄を生じさせる。血管内ステントの採用
は再狭窄の発生率減少に寄与してきたが、今なおこの問題は重大である(1 〜 9)。
現在までの、ヒトおよび動物モデルにおける該発生率、タイミング、機構および
薬理学的な介入に関する広範な研究にもかかわらず、冠状動脈の再狭窄を一貫し
て予防する治療法は存在しない(10 〜 12)。再狭窄の減少または予防のための組成
物および方法は、現在なお非常に望まれている。
れた)は、2つのC−P結合により特徴付けられる化合物である。その2つの結
合が同じ炭素原子に位置する(P−C−P)と、それらはジェミナルビスホスホ
ネートとよばれる。該BPは、骨の形成および吸収の制御に関連する内生無機ピ
ロリン酸塩のアナログである。用語ビスホスホネートは、一般に、ジェミナルお
よび非ジェミナルビスホスホネートに使用する。該BPおよびピロリン酸塩は、
ときに、ともにポリマー鎖を形成し得る。BPは、それらの骨のミネラルへの親
和性から骨に作用し、骨吸収および異所性の石灰化の強力な阻害剤である。BP
またはピロリン酸塩は、臨床で主に(a)増加された骨の破壊、とくにパジェッ
ト病、腫瘍骨疾患(tumor bone disease)および骨粗しょう症の患者における抗
骨溶解薬(antiosteolytic agent);(b)診断目的の骨格マーカー(99mTc
に結合される);(c)異所性の石灰化および骨化の患者における石灰化の阻害
剤、ならびに(d)練り歯磨きに添加される抗歯石薬として使用されてきた(13) 。
成分」)は、血管の治療または予防のために使用される。本明細書において使用
される用語ビスホスホネート(BP)は、ジェミナルおよび非ジェミナルビスホ
スホネートを意味する。用語「活性成分」は、その範囲内に、BPまたはピロリ
ン酸塩のポリマー鎖、とくに40以下のBPモノマーからなるような鎖をも包含
する。好ましい活性成分は以下の式(I):
複素環のC1〜C10アルキルアミノまたはC3〜C8シクロアルキルアミノにより
任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アル
ケニル;Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
ある−NHY、;またはR2はZが塩素置換フェニルまたはピリジニルである−
SZ;で表わされる化合物である。
療のための医薬を製造するための、該活性成分、該活性成分の複合体またはその
薬学的に許容し得る塩もしくはエステルの用途を提供する。
くはエステルの有効量を、必要とする個体(individual)に投与することからな
る再狭窄の治療法を提供する。
成分として、有効量の該活性成分、その薬学的に許容し得る遊離酸、複合体また
は塩を含有する、再狭窄の予防または治療のための医薬的な組成物を提供する。
とくに好ましい担体は、リポソーム製剤である。
を達成する際に効果的な活性成分の量を意味することを意図する。有効量は、治
療を受ける個体の体重および性;医療手段のタイプ、たとえば、抑制すべき血管
再狭窄がバルーン血管形成、すなわちステントを採用したのちのバルーン形成、
のあとかどうかなど;活性成分の投与方式(すなわち、活性成分が全身に、また
は部位に直接的に投与されるかどうか);使用される担体のタイプ(たとえば、
担体が活性成分を速やかに放出する担体であるか、または時間をかけて放出する
かどうか);治療体制(たとえば、活性成分が毎日1回、1日数回または数日毎
に1回投与されるかどうか);糖尿病、喫煙、抗コレステロール血症、腎臓病な
どのように再狭窄の発現率に影響する臨床的な要因;危険な血管再生前(preang
ioplasty)の狭窄、全体の閉塞(total occlusion)、左頭部下垂冠状動脈部、
伏在静脈移植病巣、多管もしくは多病巣PTCAがあるかどうかという解剖学的要因
;組成物の剤形を含む多数の要因などに依存する。さらには、手順の変化は、PT
CAに続くより大きな未解決の狭窄、危険な切開、血管内膜の裂傷、バルーンの適
当な大きさおよび血栓の存在のような投薬にも関係するかもしれない。それぞれ
の場合における有効量を決定する際には、ルーチン型の実験により、技術者(ar
tisan)は、実質的な困難を有さないであろう。
動脈の再狭窄の予防、減少または治療に適用することができる。血管移植狭窄に
起因する(たとえば、バイパス手術につづく)再狭窄と同様に、血管再狭窄は、
バルーン血管形成、血管内ステント注入または他の経皮的な血管形成法(冠動脈
、頸動脈および血管形成にかかわる他の血管の血管形成を含む)を含む様々な血
管形成手順に起因する(16)。さらに、本発明はまた、末梢の動脈および静脈にお
ける血管再狭窄の予防、減少または治療への使用に適用することができる。
防および治療である。血管壁を支えるために、血管形成手段に、フレームワーク
(framework)内の血管内にステントを配置することは、広く許容し得る医療手
段である。しかしながら、血管内のステントの存在にもかかわらず、再狭窄は非
常に頻繁に生じる。本発明によると、このような再狭窄を予防または阻害するた
めに、前記活性成分は全身または部位に直接的に投与されてもよい。潜在的に、
該活性成分は、実際に該活性成分の部位への直接的な投与を与えるステントに取
り込ませる方法で処方してもよい。活性成分はその方法で、たとえばステントの
コーティングに活性成分を含ませることにより、処方されてもよい。コーティン
グの例は、たとえばポリウレタンまたはゲルでつくられるポリマーコーティング
である。
り、医薬的な組成物中に処方されてよい(実施例参照、アルホンソ(Alfonso)
ら、1995(17))。組成物は、ステントなどのような医療装置のコーティング
として(前記参照)、カプセル、錠剤、エアロゾル、液剤、懸濁剤などの様々な
剤形で製造されてよい。くわえて、本発明の医薬的な組成物は、担体を用いる局
所投与に適した剤形で、または全身に作用させるために、皮膚をとおして活性成
分を体内に浸透させる送達形態で処方してもよい。それぞれの場合における好ま
しい投与様式は、患者の状態、患者が受ける他の治療の処置などにより、通常、
最も生理的に適合性があるものである所望の送達様式に依存する。本発明の好ま
しい実施態様によると、該活性成分は粒子状の形態で処方される。これは、粒子
、たとえばポリマー粒子、脂質小胞またはリポソームの中に、活性成分を包みこ
むことまたは含浸させることにより達成されてもよい。さらに、このような粒子
は重合された活性成分の粒子であってよい(以下参照)。とくに好ましくは、該
活性成分のリポソーム製剤である。このリポソームは、当分野で知られるいかな
る方法によって製造されてもよい(リポソーム製造法に関しては、ミョンキョネ
ン(Moenkkoenen)ら、1994年(14)およびミョンキョネン(18)参照)。リポ
ソームは正に荷電、中性または負に荷電してもよく(一般に、負に荷電したリポ
ソームが好ましい)、単層または多重ラメラであってよい。ときには、遊離活性
成分(すなわち非被包性)およびリポソームに包み込まれた該活性成分の組み合
わせからなる組成物を、使用してもよい。
きる化合物の群から選択されるのが好ましい。この群に対する1つの好ましい活
性成分は、以下の式(II):
の弊害に起因する高カルシウム血症の治療に使用するため(13)、およびマクロフ
ァージの阻害剤として、以前に記載された(14 、 18)。
:
である。
。このようなBPは、クロドロネートの生物活性に似たそれらの能力に基いて選
択してもよい。これは、たとえば:食細胞、たとえばマクロファージおよび線維
芽細胞の食作用活性を阻害する際のインビトロ(in vitro)活性;マクロファー
ジからのIL−1および/またはIL−6および/またはTNF−αの分泌の阻
害;インビボ(in vivo)活性、たとえば、試験されるBPの、たとえば、以下
の実施例1記載のラットもしくはウサギの頸動脈カテーテル傷害モデル、または
狭窄のブタモデルのような、実験動物モデルにおける狭窄を予防または減じる能
力;などを含む。
ノ−BPおよび他の窒素含有BPであり、
ここでアミノは1級、2級または3級でよく;またはXは、Yが水素、C3〜C8 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるNHYをあらわす。
ターロイキンIL−1の分泌を誘導すること、および比較的高濃度でマクロファ
ージにおいてアポトーシスを引き起こすことが示されている(18)。この群に属す
る好ましいBPは、たとえば、以下の式(VI)および(VII)をそれぞれ有する
パミドロネートおよびアレンドロネートである。
スホネートとして一般によばれるBPのモノホスホネートもまた、本発明による
活性成分として使用してよい。
よび投与する。
機塩基と錯体を形成した遊離酸形態、または塩もしくはエステルの形態のいずれ
で該活性成分を含んでもよく、それらは40モノマー以下のポリマーを生ずるた
めに重合されてよい。塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウムもしくはカル
シウム塩または他の適当な塩基性陽イオン(たとえば有機アミノ化合物)と形成
される塩でよい。塩またはポリマーは、約0.01〜10μmの範囲内、好まし
くは約0.1〜5μmの範囲内の直径を有する微紛化された微粒子であってよい
。遊離酸形態または塩形態である本発明の組成物における活性成分は、結晶水を
有してもまたは有しなくてもよい(水和性および無水性)。
造されるリポソーム内に包まれる。本発明によると、適当なリポソームは、無毒
性リポソーム、たとえば以下に記載したような、たとえばホスファチジルコリン
、ホスファチジルグリセロールおよびコレステロールから製造されるものが好ま
しい。多くの場合において、リポソームに包まれた活性成分の使用は、細胞によ
りエンドサイトーシスを介して活性成分の取り込みを促進する結果となる(14 、 18 ) (このような取り込みは治療効果においてある役割を果たすかもしれない)。
以下の実施例にて使用されるリポソームの直径は、0.15から300nmの間
であった。しかしながら、これは限定するものではなく単なる例であり、他のサ
イズ範囲のリポソームも使用してよい。
ナノカプセル、ナノ粒子、ナノスフェア、ミクロスフェア、微粒子などのような
、不活性のポリマー粒子に包まれてもよく、または埋め込まれてもよい(19)。こ
のような粒子からの活性成分の放出は制御された放出であり、ある場合において
は、該活性成分の効果および取り込みを延長および促進する結果となる。
従来のいずれの固体または液体の担体であってもよい。固体の担体は、たとえば
、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天などであってよい。担体が
液体の担体であるとき、担体は、たとえば、落花生油、リン脂質、水などであっ
てよい。固体の担体が経口投与に使用される場合、組成物は錠剤の剤形、ハード
カプセルの剤形(たとえばゼラチンカプセル)、散剤の剤形またはペレット剤の
剤形でよい。液体の担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、リポソ
ーム、軟セラチンカプセル、またはリポソーム製剤、水性もしくは非水性の液体
懸濁剤もしくは液剤のような無菌の注射可能な液剤の剤形でよい(17)。
濁剤、コロイド状の液剤などでよい。
輸送するあらゆる経路により、投与されてよい。本発明の好ましい実施態様によ
り、投与様式は、静脈内(i.v.)および動脈内(i.a.)である(とくに、オンラ
イン(on-line)投与に適する)。投与の他の様式は、筋肉内(i.m.)または皮
下(s.c.)を含む。このような投与は、ボーラス注射または注入でよい。組成物
は、動脈の病的部位に、たとえば当分野で知られる適当な分泌/滲出バルーン(
oozing/sweaing balloon)により、局所的に投与してもよい。投与の他の様式
は、脈管周囲性(perivascular)送達、バルーンもしくはステントに関する送達
システムのコーティング、または当分野で知られる心血管の薬物送達システムの
あらゆる他の手段であってよい。本発明によると、投与の前記経路のいかなる組
み合わせも、使用してよい。
与様式(たとえば、全身投与または局所的な送達)、活性成分の形態(たとえば
、活性成分が薬物のかたちであるか、ポリマーのかたちであるか、活性成分がリ
ポソームのような微粒子に包まれているかなど)、およびそれ自体が知られてい
る他の因子に依存する。
る前にそれを予防する目的であってよい。予防のために、活性成分は、処置上の
投与の前、間または後の組み合わせだけでなく、血管再生法の前、該手法の間ま
たは該手法の後にも個体に投与されてよい。
目的で、再狭窄に苦しむ個体に投与される。このような場合、活性成分は、再狭
窄が明らかになった後に、さまざまな期間で、単独または他の種類の治療と組み
合わせて個体に投与されてもよい。
ならず、促進性動脈硬化症を生じさせるあらゆる状態の前に投与されてもよい。
薬物を溶解することにより製造した。
テアロイル−ホスファチジルコリン(DSPC)118.5mgおよびコレステ
ロール38.7mgを正確に量り、丸底バイアルにて、クロロホルム:メタノー
ル(9:1)20mlに溶解させた。該バイアルを穏かに温めた。ついで、該溶
媒をロータベイパー(rotavapor)にて蒸発させた。ついで、水和ジイソプロピ
ルエーテル(hydrated diisopropylether)20mlを添加し、内容物が溶解す
るまでウォーターバスに置いた。ついで、前記のように製造されたクロドロネー
ト溶液8mlを添加し、該溶液を55℃にて45分間超音波処理した。ついで、
ロータベイパー(55℃、100rpm)にて有機相を蒸発させた。同様に、ほ
かの薬物含有リポソームを製造することができる。
溶解させることにより製造し、一晩安定させた。カラムを緩衝液(50mM M
es+50mM HEPES+75mM NaCl、pH7.2)100mlで
すすいだ。該リポソームをカラムにかけ、該カラムに該緩衝液を流した。該リポ
ソームは、その色により、カラムにとどまるバンドとして観察される。それぞれ
のチューブにカラムから約20滴を集めた。
の世話および使用の基準にしたがって、エルサレムのヘブル大学医学部の動物舎
に収容した。体重350〜420gのサブラ株(Sabra strain)の雄ラットを使
用した。動物は、標準の実験用の餌および任意になま水を与えられた。すべての
インビボ実験は、i.p.で投与された80mg/kgケタミンおよび5mg/kg
キシラジン(xylazine)で成し遂げられる一般的な麻酔のもとでなされた。
頸動脈から導入された2Fバルーンカテーテルの管腔通過により、内皮をはぎ取
られた。該カテーテルは、わずかな抵抗を発生させるために生理食塩水により充
分に膨張させたバルーンとともに3回通させた。ついで該カテーテルを取り除き
、外頸動脈を結紮して、傷を外科的なステープルでとじた。
選択)供した。動脈の損傷1日前に、リポソームクロドロネートを「処置群」に
静脈注射し(ラット当たりクロドロネート6mg)、6日目に繰り返した。コン
トロール群においては、「空の」リポソーム(クロドロネートなし)を用いた以
外は同様の注射を投与した。
した。動脈は、100mmHgでpH7.4の4%ホルムアルデヒド溶液150
mlで潅流−固定した。右の動脈を切開し、潅流システムに連結した18Gカテ
ーテルを左心室に挿入した。該動脈部分を切開し、切断し、緩やかにポリマーか
ら分離して、少なくとも48時間、同じ固定液で後固定(postfixed)した。動
脈部分をパラフィンに埋め込み、600μm離れて8〜10の位置で切断し、6
μmの部分を取り付け、ヒスタロッグ試験(histalogic examination)のために
バーヘフ弾性染色法で染色した。
それぞれのスライドにおける6から8部分を、コンピュータ化された形態測定分
析により評価し、さらに、平均した部分のデータ(avarager section data)を
、群間の比較のために全スライドの典型として使用した。残りの管腔、内部の弾
性膜(elastic lamina)により区切られた該領域(元の管腔)、および外側の弾
性膜により囲まれた領域(全動脈領域)を、直接測定した。新内膜が厚くなる程
度を、新内膜の領域と元の管腔との割合(狭窄%)、および中膜(media)の領
域に対する新内膜の領域の割合(N/M)として表わした。中膜領域(medial a
rea)、すなわち、SMC生存能力の間接指標は、全動脈領域と元の管腔領域と
の間の差として決定した。
った。
ののち、平均の新内膜の形成および平均中膜に対する新内膜の比(N/M)の程
度は、著しく減じられた。クロドロネート処置ラットにおいて、N/M比は、コ
ントロール群における1.42±0.26と比較し、0.28±0.23であっ
た(平均±SD、p<0.01)。同様に図2においてみられるように、狭窄%
の著しい阻害が処置群において達成された:処置およびコントロール群それぞれ
9.8±7.76対41.53±7.9(平均±SD、p<0.01)。図3に
みられるように、明らかな系統だった副作用や体成長(somatic growth)におけ
る任意の作用はなかった。
よる傷害(balloon-injury)に続く新内膜形成としてみられる再狭窄を著しく減
少させた。
れたラットおよびアテローム硬化症のウサギの頸動脈モデルにおいて研究した。
ラットをクロドロネート含有リポソーム、空のリポソーム(コントロール)、お
よび溶液中のクロドロネート(追加のコントロール)により処置した。注射され
たクロドロネートの用量は1.5および15mg/kgであり、手順の1日前(
−1)および/または損傷ののち6日後(+6)に投与した。ウサギは、(30
日間のアテローム硬化症食(atherosclerotic diet)に続き)バルーン血管形成
の1日前に、リポソームのクロドロネート(10mg/kg)により処置した。
管腔、新内膜、中膜および血管領域ならびに体積は、ラットおよびウサギのモデ
ルそれぞれにおいて、組織部分のデジタル面積計(digital planimetry)により
、処置およびコントロール動物群において、傷害後14および30日に測定され
た。
クロドロネートでの処置に著しい差はみられなかった(表参照)。平均新内膜形
成の範囲、平均の中膜に対する新内膜(N/M)の比、およびクロドロネートを
含むリポソーム(clodronate-laden liposomes)での処置に続く狭窄%が、著し
く減じられた。中膜領域は、休止細胞において有害な影響を示さない様々な処置
によって影響されなかった。さらには、明らかな全身の副作用や、骨および体成
長における作用はなかった。意味深いことに、1×15mg/kg(−1)およ
び2×15mg/kg(−1および+6)注射は、より強力な処置であり、それ
らのあいだに著しい差はない。有害作用のない同様の成果が、ウサギの研究にお
いて観察された。リポソームのクロドロネートは、新内膜形成および狭窄%の減
少に関し、著しい効果があった。
ァージにおけるシリカの既知の阻害効果に起因すると考えられる。
有リポソームによる処置がバルーンによる傷害ののちの新内膜形成を著しく減じ
ることを示す。明らかな全身性および局所的副作用や体成長における作用はなか
った。BPは骨に影響することが知られるが、クロドロネートのリポソーム製剤
での処置後、骨や骨中のカルシウムおよびリンのレベルにおける作用は観察され
なかった。
トにおけるクロドロネートを含有しないコントロールリポソームの効果と比較し
て、再狭窄の減少に対するリポソームに包まれたクロドロネートの効果を示す結
果の棒グラフである。これらの図において:
ト含有リポソームで治療したラットにおける媒体率(media ratio)に対する平
均管腔初期形成および平均新生血管内膜の程度を示す図である。
て、クロドロネート含有リポソームで治療したラットにおける狭窄の%を示す図
である。
ート含有リポソームで治療したラットにおいて、平滑筋細胞の生存能力の間接的
な指標となり、全動脈領域と元の管腔領域とのあいだの差として測定された中側
領域の範囲を示す図である。
複素環のC1〜C10アルキルアミノまたはC3〜C8シクロアルキルアミノにより
任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アル
ケニル;Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
ある−NHY、;またはR2はZが塩素置換フェニルまたはピリジニルである−
SZ)で表わされる請求項1記載の血管再狭窄の予防ないし治療剤。
ネート、パミドロネートおよびアレンドロネートからなる群から選択される請求
項2記載の血管再狭窄の予防ないし治療剤。
して、粒子状のビスホスホネート(BP)、粒子状のBPの複合体または塩、ま
たは粒子状のBPのポリマーからなる血管再狭窄の予防または治療のための医薬
組成物であって、該粒子状のBPの塩またはポリマーのサイズは0.01〜10
μmである血管再狭窄の予防または治療のための医薬組成物。
複素環のC1〜C10アルキルアミノまたはC3〜C8シクロアルキルアミノにより
任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アル
ケニル;Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
ある−NHY、;またはR2はZが塩素置換フェニルまたはピリジニルである−
SZ;で表わされる) を有する請求項10記載の医薬組成物。
ロネート、パミドロネートまたはアレンドロネートである請求項12記載の医薬
組成物。
は13記載の医薬組成物。
医薬組成物であって、該粒子がその活性成分を包み込んでいるリポソーム粒子で
ある医薬組成物。
Claims (25)
- 【請求項1】 ビスホスホネート(BP)、ピロリン酸塩(PP)、BPも
しくはPPの複合体、BPもしくはPPのポリマー、またはそれらの薬学的に許
容し得る塩もしくはエステルである活性成分の、血管再狭窄の予防または治療の
ための医薬組成物の製造のための用途。 - 【請求項2】 請求項1記載の用途であって、前記活性成分が一般式(I)
: 【化1】 (式中、RはOまたはCR1R2基; R1はH、OHまたはハロゲン基;および R2はハロゲン;アミノが1級、2級または3級であるヘテロアリールもしくは
複素環のC1〜C10アルキルアミノまたはC3〜C8シクロアルキルアミノにより
任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アル
ケニル;Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
ある−NHY、;またはR2はZが塩素置換フェニルまたはピリジニルである−
SZ;で表わされる) もしくは該BPの複合体、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステ
ルを有する、血管再狭窄の予防または治療のための医薬組成物の製造のための用
途。 - 【請求項3】 前記活性成分がクロドロネート、エチドロネート、チルドロ
ネート、パミドロネート、アレンドロネート、ピロリン酸塩、またはそれらの薬
学的に許容し得る塩もしくはエステルからなる群から選択される請求項2記載の
用途。 - 【請求項4】 前記再狭窄が動脈再狭窄である請求項1、2または3記載の
用途。 - 【請求項5】 前記用途が前記活性成分を粒子中に結合すること、または粒
子内に包み込むことからなる請求項1、2、3または4記載の用途。 - 【請求項6】 前記活性成分をリポソームに包み込むことからなる請求項5
記載の用途。 - 【請求項7】 前記用途が前記活性成分をポリマー粒子中に埋め込むことか
らなる請求項1、2、3、4または5記載の用途。 - 【請求項8】 全身投与用組成物の製造からなる請求項1、2、3、4、5
、6または7記載の用途。 - 【請求項9】 ステント中への結合用組成物の製造からなる請求項1、2、
3または4記載の用途。 - 【請求項10】 ビスホスホネート(BP)、ピロリン酸塩(PP)、BP
もしくはPPの複合体、BPもしくはPPのポリマー、またはそれらの薬学的に
許容し得る塩もしくはエステルからなる群から選択される活性成分の有効量を、
必要とする個体に投与することからなる再狭窄の治療方法。 - 【請求項11】 以下の式(I): 【化2】 (式中、RはOまたはCR1R2基; R1はH、OHまたはハロゲン基;および R2はハロゲン;アミノが1級、2級または3級であるヘテロアリールもしくは
複素環のC1〜C10アルキルアミノまたはC3〜C8シクロアルキルアミノにより
任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アル
ケニル;Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
ある−NHY、;またはR2はZが塩素置換フェニルまたはピリジニルである−
SZ;で表わされる)を有する化合物; またはそれらの複合体、塩、エステルもしくはポリマーを有する活性成分を個体
に投与することからなる請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 前記活性成分がクロドロネート、エチドロネート、チルド
ロネート、パミドロネート、アレンドロネート、ピロリン酸塩、またはそれらの
薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項11記載の方法。 - 【請求項13】 前記再狭窄が冠状動脈再狭窄である請求項10、11また
は12記載の方法。 - 【請求項14】 前記活性成分で形成される、または前記活性成分がそれに
結合されている粒子を個体に投与することからなる請求項10、11または12
記載の方法。 - 【請求項15】 前記活性成分からなるリポソームを投与することからなる
請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 前記活性成分が全身的に投与される請求項10、11、1
2、13、14または15記載の方法。 - 【請求項17】 前記活性成分が必要とする部位に局所的に投与される請求
項10、11、12、13、14、15または16記載の方法。 - 【請求項18】 薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に、活性成分と
して、ビスホスホネート(BP)、ピロリン酸塩(PP)、BPもしくはPPの
複合体、BPもしくはPPのポリマー、またはそれらの薬学的に許容し得る塩も
しくはエステルからなる血管再狭窄の予防または治療のための医薬組成物。 - 【請求項19】 前記活性成分が一般式(I): 【化3】 (式中、RはOまたはCR1R2基; R1はH、OHまたはハロゲン基;および R2はハロゲン;アミノが1級、2級または3級であるヘテロアリールもしくは
複素環のC1〜C10アルキルアミノまたはC3〜C8シクロアルキルアミノにより
任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アル
ケニル;Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
ある−NHY、;またはR2はZが塩素置換フェニルまたはピリジニルである−
SZ;で表わされる) を有する請求項16記載の医薬組成物。 - 【請求項20】 前記活性成分がクロドロネート、エチドロネート、チルド
ロネート、パミドロネート、アレンドロネート、ピロリン酸塩、または該化合物
の薬学的に許容し得る塩およびエステルである請求項19記載の組成物。 - 【請求項21】 前記再狭窄が冠状動脈再狭窄である請求項18、19また
は20記載の医薬組成物。 - 【請求項22】 前記組成物が前記活性成分から作られる粒子、または前記
活性成分がそれに結合されている粒子からなる請求項19、20または21記載
の医薬組成物。 - 【請求項23】 前記粒子がその活性成分を包み込んでいるリポソーム粒子
である請求項22記載の医薬組成物。 - 【請求項24】 前記活性成分がポリマー粒子中に埋め込まれている請求項
22記載の医薬組成物。 - 【請求項25】 前記活性成分が超微粒子である請求項18、19、20、
21、22、23または24記載の医薬組成物。
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