JP2002529490A - 歯牙吸収性病変の阻害方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、処置を要する哺乳動物に治療有効量のビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を投与することによって哺乳動物の歯牙吸収性病変及び歯牙吸収性病変に付随するその他の疾患状態を阻害する方法に関する。本発明はまた、哺乳動物の歯牙吸収性病変に付随する疼痛を軽減し歯消失の危険を減らす方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、歯牙吸収性病変及び歯牙吸収性病変に付随する別の疾病状態を阻害
する方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 歯牙吸収性病変はネコでは最も多く見られる歯牙疾患の１つになっており、ヒ
トを含むネコ以外の種においてもその発病率が増加している。歯牙吸収性病変は
また、破歯細胞吸収性病変、ネコ頸部病変、頸部線病変、慢性歯肉下歯牙侵食、
ネコ外的吸収性病変及び／または歯肉下吸収性病変のような別の多くの病名で知
られている。この病気の特徴は、歯肉下で発生しエナメル質／セメント質及びゾ
ウゲ質を経由し歯の歯髄組織に次第に侵食する破骨細胞（破歯細胞）性吸収によ
って空洞病巣が生じることである。破歯細胞は、直径約４００ｎｍ以下の大きい
多核細胞であり、骨吸収の原因細胞である破骨細胞と同じ系に由来すると考えら
れる。破歯細胞は見掛けは健康な歯の実質を次第に侵食し、強い疼痛を伴う歯牙
病変を生じさせ、最終的には歯が破損し、歯根断片が歯肉中に残留する。

【０００３】 セメント質及びエナメル質の比較的小さい侵食は頬側の表面に現れるので、定
型的な検査でネコの歯牙吸収性病変を観察することは難しい。しかしながら、Ｘ
線撮影で検査すると、病変は明らかである。病変が明らかでなくても、通常は疼
痛の徴候が伴う。その他の臨床的徴候としては、食欲不振、併発歯肉炎、唾液分
泌過多がある。Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｍ．Ｌｕｎｄら，Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ
ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｏｄｏｎｔｏｃｌａｓｔｉｃ ｒ
ｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｔｓ，ＪＡＶＭＡ，Ｖｏｌ．
２１２，Ｎｏ．３，ｐｐ．３９２−９５（１９９８年２月１日）参照。該文献の
記載内容はその全部が参照によって本発明に含まれるものとする。

【０００４】 歯牙吸収性病変の主因は完全には解明されていない。考えられる原因としては
、口腔炎症、歯垢または歯周病、全身の疾病状態、食事療法的要因、出血体質、
歯組織または歯周組織の欠陥及び疾病がある。ネコの歯牙吸収性病変を対象とし
た研究によれば、この病変の発病率は加齢に伴って恒常的に増加する。ｖａｎ
Ｗｅｓｓｕｍら，Ｆｅｌｉｎｅ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ Ｌｅｓ
ｉｏｎｓ，Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅ
ｒｉｃａ：Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ
．６，ｐｐ．１４０５−１６（１９９２年１１月）参照。該文献の記載内容はそ
の全部が参照によって本発明に含まれるものとする。

【０００５】 歯牙吸収性病変は、歯周病、う歯及び歯槽骨消失のような別の歯牙疾患から識
別できる。歯周病及びう歯は、口腔の不衛生、不正咬合、歯石蓄積、食物埋伏及
び誤った歯牙修復、による攻撃性細菌または微生物の蓄積が原因である。Ｒｉｖ
ｉｅｒｅら，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ；５９（１０），
３３７７−８０（１９９１），Ｒｅｄｄｙら，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２
１１−２１７（１９９５年３月）及びＷｅｉｎｒｅｂら，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎ
ｔ Ｒｅｓ，２９，３５−４０（１９９４）参照。これらの文献の記載内容はそ
の全部が参照によって本発明に含まれるものとする。歯周病では、歯の周囲の歯
肉が炎症を起こして、歯槽骨が溶け出し、歯がぐらつき、最終的には抜け落ちる
。対照的に、歯牙吸収性病変は歯周病の非存在下で発生し、周囲の骨でなく歯の
表面自体を破歯細胞が攻撃することによって生じる。

【０００６】 現在、歯牙吸収性病変の有効な治療方法は存在しない。しばしば、病変を生じ
た歯が破損し、歯根に腐骨が形成され、以後の感染が生じ易い。病巣を切削し修
復材料を充填することによって歯を保全する試みには効果がないので、罹患した
歯については通常は抜歯が必要である。吸収の進行が原因で修復を試みた歯の約
９０％が２年以内に抜ける。更に、罹患した個体の口腔内では別の歯に新しい病
巣が発達する。Ａｙａｋｏ Ｏｋｕｄａら，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｏｄｏｎｔｏｃｌａｓｔｉｃ Ｒｅ
ｓｏｒｐｔｉｖｅ Ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｃａｔｓ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
ｏｎ Ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｉｎｇ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｉａｎ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１２，ｐｐ．
１４６１−６９（１９９３年１２月）参照。該文献の記載内容はその全部が参照
によって本発明に含まれるものとする。

【０００７】 歯牙吸収性病変は現在では主としてネコに観察されているが、この病気はヒト
を含む他の哺乳動物種に蔓延する可能性がある。例えば、１９５０年代以前には
、ネコの歯牙吸収性病変の存在は極めて希有であった。しかしながら、最近の研
究では、最近１０年間の発病率は２８．５％−５７％であると計算された。ｖａ
ｎ Ｗｅｓｓｕｍら，Ｆｅｌｉｎｅ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ Ｌ
ｅｓｉｏｎｓ，Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａ
ｍｅｒｉｃａ：Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏｌ．２２，
Ｎｏ．６，ｐｐ．１４０５（１９９２年１１月）参照。従って、この疾病及びそ
の蔓延については、その治療及び／またはその危険を減らすことが必要になって
いる。

【０００８】 ビスホスホネートが骨のヒドロキシアパタイトに結合し、破骨細胞の骨吸収活
性を阻害することは当業界で公知である。Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ，Ｂｉｓｐｈｏｓ
ｐｈｏｎａｔｅｓ Ｉｎ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｆｒｏｍ Ｔｈｅ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｏ Ｔｈｅ Ｐａｔｉｅｎｔ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９７）参照。該文献の記載内
容はその全部が参照によって本発明に含まれるものとする。例えば、ビスホスホ
ネートは骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移に起因する骨減少症、
歯周病、上皮小体機能亢進症、リューマチ様関節炎の関節周囲侵食、ページェッ
ト病、運動不能によって誘発される骨減少症、グルココルチコイドによって誘発
される骨粗鬆症のような疾病の治療に有効であることが知られている。これらの
疾病はいずれも、骨吸収即ち骨破損と骨形成との不均衡の結果として生じた骨消
失を特徴とする。ビスホスホネートは上記のような疾病の治療に使用されてきた
が、歯牙吸収性病変の治療に使用されたことはない。

【０００９】 本発明では、ビスホスホネートが歯牙吸収性病変の阻害、即ち治療のため及び
罹患の危険を減らすために有効であるという意外な知見が得られた。確定された
理論ではないが、新しい歯実質がゾウゲ質芽細胞によって形成されることによっ
て病巣が治癒すると考えられる。従って、ビスホスホネートの投与が抜歯の必要
性を除去しこれに付随する合併症を除去し得る。

【００１０】 本発明ではまた、治療有効量のビスホスホネートは歯肉下歯牙表面及び歯槽に
選択的に送達され、投与の約２４時間後に歯肉下歯牙表面及び歯槽のビスホスホ
ネートの平均濃度が骨格、例えば大腿骨の骨幹の平均濃度の少なくとも約２倍以
上になるという意外な知見が得られた。

【００１１】 何らかの理由で動物病院を訪れるネコの約２５％以上が歯牙吸収性病変に罹っ
ていると推定されるので、当業界では臨床的に検出可能な活動性歯牙吸収性病変
の進行を最適に阻害し、罹患した個体の口腔内で新しい病変が発生する危険を減
らす治療方法が要望されている。また、抜歯の必要性を除去し、歯牙吸収性病変
に付随する疼痛を軽減する治療方法が要望されている。これらの治療方法は、ネ
コでこの病気が広がることを防ぎかつヒトを含む別の種に歯牙吸収性病変が蔓延
する危険を減らすという２つの目的で要望されている。

【００１２】 本発明の１つの目的は、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩
を投与することによって哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害する方法を提供するこ
とである。

【００１３】 本発明の別の目的は、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を
投与することによって哺乳動物の歯牙吸収性病変を治療するかまたは罹患の危険
を減らす方法を提供することである。

【００１４】 本発明の別の目的は、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を
投与することによってネコの歯牙吸収性病変を阻害する方法を提供することであ
る。

【００１５】 本発明の別の目的は、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を
投与することによって哺乳動物の歯牙吸収性病変に付随する疼痛を軽減する方法
を提供することである。

【００１６】 本発明の別の目的は、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を
投与することによって哺乳動物の歯牙吸収性病変に付随する歯消失の危険を減ら
す方法を提供することである。

【００１７】 本発明の別の目的は、治療有効量のビスホスホネートまたは医薬として許容さ
れるその塩を歯肉下歯牙表面及び歯槽に選択的に送達することである。

【００１８】 上記及びその他の目的は以下の詳細な記載から容易に理解されるであろう。

【００１９】 （発明の概要） 本発明は、歯牙吸収性病変及び歯牙吸収性病変に付随する別の疾患状態を阻害
する方法に関する。

【００２０】 １つの実施態様によれば本発明は、処置を要する哺乳動物に治療有効量のビス
ホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を投与することから成る、哺乳
動物の歯牙吸収性病変の阻害、即ち、該病変を治療するかまたは罹病の危険を減
らす方法に関する。

【００２１】 実施態様の１つのクラスでは、哺乳動物がネコ、好ましくは２歳以上のネコで
ある。

【００２２】 実施態様の第二のクラスでは、ビスホスホネートが、アレンドロネート、シマ
ドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネ
ート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リゼドロネート、ピリドロネート
、パミドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容されるその塩及びその混合
物から成るグループから選択される。好ましくは、ビスホスホネートがアレンド
ロネート及び医薬として許容されるその塩であり、より好ましくはアレンドロネ
ートモノナトリウム三水和物である。

【００２３】 第二の実施態様によれば本発明は、処置を要する哺乳動物に医薬有効量のビス
ホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を投与することから成る、哺乳
動物の歯牙吸収性病変に付随する疼痛の軽減方法に関する。

【００２４】 第二の実施態様の１つのクラスでは、哺乳動物がネコ、好ましくは２歳以上の
ネコである。

【００２５】 第二の実施態様の第二のクラスでは、ビスホスホネートが、アレンドロネート
、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバン
ドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リゼドロネート、ピリドロ
ネート、パミドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容されるその塩及びそ
の混合物から成るグループから選択される。好ましくは、ビスホスホネートがア
レンドロネートであり、より好ましくはアレンドロネートモノナトリウム三水和
物である。

【００２６】 第三の実施態様によれば本発明は、処置を要する哺乳動物に医薬有効量のビス
ホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を投与することから成る、哺乳
動物の歯牙吸収性病変に付随する歯消失の危険を減らす方法に関する。

【００２７】 第三の実施態様の１つのクラスでは、哺乳動物がネコ、好ましくは２歳以上の
ネコである。

【００２８】 第三の実施態様の第二のクラスでは、ビスホスホネートが、アレンドロネート
、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバン
ドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リゼドロネート、ピリドロ
ネート、パミドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容されるその塩及びそ
の混合物から成るグループから選択される。好ましくは、ビスホスホネートがア
レンドロネートであり、より好ましくはアレンドロネートモノナトリウム三水和
物である。

【００２９】 第四の実施態様によれば本発明は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を
阻害する医薬を製造するためのビスホスホネートまたは医薬として許容されるそ
の塩の使用に関する。

【００３０】 第五の実施態様によれば、本発明は、投与の約２４時間後に歯肉下歯牙表面及
び歯槽内のビスホスホネートの平均濃度が大腿骨の骨幹内の平均濃度の少なくと
も約２倍以上になるような治療有効量のビスホスホネートを処置を要する哺乳動
物に投与することから成る、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその
塩を哺乳動物の歯肉下歯牙表面及び歯槽に送達する方法に関する。

【００３１】 本文中で使用されたすべてのパーセンテージ及び比は、他の指定がない限り、
すべて重量基準である。本発明は、本文中に記載の必須成分及び任意成分、必須
及び任意の構成成分並びに方法を含み得る、または、構成され得る、または、本
質的に構成され得る。

【００３２】 （図面の簡単な説明） 図１は、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量の^１４Ｃ標識アレンドロネートモノナトリ
ウム三水和物の１回投与によって処理したネコ上顎骨の３０ミクロン厚みの切片
の処理２４時間後のオートラジオグラフを示す。^１４Ｃラベルはブチル基の４炭
素位置に存在する。

【００３３】 （詳細な説明） 本発明は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害する方法に関する。
更に、本発明は、哺乳動物の歯牙吸収性病変に付随する疼痛を軽減しかつ歯消失
の危険を減らす方法に関する。本発明方法は、治療有効量のビスホスホネートま
たは医薬有効量のビスホスホネートを哺乳動物に投与する段階から成る。代表的
な哺乳動物は、ヒト、その他の霊長類、反芻動物、などである。本発明は、ネコ
、特に２歳以上のネコの歯牙吸収性病変の阻害に特に有効である。歯牙吸収性病
巣の形成を阻害することによって、この病気に付随する骨消失を治療し及び／ま
たはこのような骨消失の危険を減らし得る。ビスホスホネートの投与は破歯細胞
の形成または活性を変化させ、このようにして骨消失を首尾よく阻害する。

【００３４】 本文中で使用された“阻害する”という用語は、歯牙吸収性病変の治療及び罹
病の危険の低減即ち予防の双方を包含する。

【００３５】 本文中で使用された“治療有効量”なる用語は、所望の治療計画に従って投与
されたときに所望の治療効果または応答を誘発するビスホスホネート化合物の量
を意味する。ビスホスホネートの好ましい治療有効量は歯牙吸収性病変を阻害す
る量である。

【００３６】 本文中で使用された“医薬として許容される”という用語は、ビスホスホネー
トの塩及び誘導体がそれらの元になる遊離酸形態とほぼ同じ薬理学的特性を有し
ておりかつ毒性の見地から許容されることを意味する。

【００３７】 本文中で使用された“医薬として許容される塩”という用語は、一般に遊離塩
基を有機または無機の適当な酸と反応させることによって製造される本発明に有
用な化合物の無毒性塩を意味する。代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カ
ムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド
、エデト酸塩、エディシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グル
セプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキ
シルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロ
キシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラ
ウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブ
ロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−
メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エン
ボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガ
ラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コ
ハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチヨー
ジド及び吉草酸塩である。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、
医薬として許容される適当なその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまた
カリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたマグネシウム塩；及び
、適当な有機配位子と共に形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩である。
医薬として許容される塩はまた特に水和物及び無水物の形態を含む。

【００３８】 本発明の組成物を使用する投薬計画は、患者または対象の類、種、年齢、体重
、性別及び医学的障害；治療すべき障害の重篤度；投与経路；患者または対象の
腎機能または肝機能；使用される特定化合物またはその塩の種類、などの多様な
要因に従って選択される。平均的な技量の医師、獣医または臨床医は障害を治療
するためまたは危険を減らすために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方し
得る。

【００３９】 表示された効果を得るために使用するときの本発明の経口薬用量は、１日あた
り体重１ｋｇに対して約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１−
５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。治療としては、臨床的に検出可能な吸収性
病変のある哺乳動物に、破歯細胞性破壊を停止する適正用量のアレンドロネート
を投与する。この場合、アレンドロネートは、好ましくは０．０１−０．１ｍｇ
／ｋｇの用量で静脈内もしくは皮下投与されるか、または、１．０−５．０ｍｇ
／ｋｇで経口投与される。予防としては、破歯細胞性攻撃を阻止する用量のアレ
ンドロネートを投与する。この場合、アレンドロネートは、好ましくは０．０１
−０．０５ｍｇ／ｋｇの静脈内もしくは皮下投与されるか、または、１．０−３
．０ｍｇ／ｋｇの経口投与される。投与は、吸収性病変の発生の危険を減らす適
正な割合で行う。治療される患者に対する薬用量を症状に応じて調節できるよう
に、経口投与すべき組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５
、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００
及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。医薬は典
型的には、約０．０１ｍｇ−約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ−約
１００ｍｇの有効成分を含有している。本発明の化合物は、１日１回の服用、１
日の合計薬用量の２回、３回または４回の分服、週一回の服用、２週間に１回の
服用、月１回の服用または３−６カ月毎の服用で投与できる。更に、本発明の化
合物は、適当な鼻孔内ビヒクルの使用を介して鼻孔内形態、または平均的な当業
者に公知の経皮送達系の形態を使用して経皮的経路で投与できる。経皮送達系の
形態で投与する場合、薬用量の投与を即効性の１回量投与として行ってもよく、
連続的もしくは間欠的送達を使用する持続放出系で行ってもよい。

【００４０】 本発明の治療方法では、歯牙構造に所望の変化が観察されるまでビスホスホネ
ート化合物を連続的に投与する。このような場合、臨床的に検出可能な活動性歯
牙吸収性病変の進行の阻害及びこのような病変に付随する疼痛の軽減が所望の目
的である。本発明の予防方法では、ビスホスホネート化合物を歯牙吸収性病変の
発症の危険を減らすために必要な期間にわたって連続的に投与する。投与期間の
非限定例は、哺乳動物では約２週齢から残存寿命までの範囲である。ネコの場合
、投与期間は約２週齢からほぼ２０歳までのネコの寿命の範囲である。ヒトの場
合、投与期間は約２週間からヒトの存命期間までの範囲である。ヒトに対する投
与期間の非限定例は、約２週間から約２０歳まで、約１カ月から約２０歳まで、
約６カ月から約１０歳まで、及び約１歳から約１０歳までの範囲である。

【００４１】 ビスホスホネートの選択的送達方法 本発明はまた、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を歯牙吸
収性病変の治療及び／または罹患の危険の低減が望まれる口腔組織のターゲット
領域に選択的に送達する方法に関する。

【００４２】 本発明においては、治療有効量のビスホスホネートまたは医薬として許容され
るその塩が、哺乳動物の歯肉下歯牙表面及び歯槽（ａｌｖｅｏｌｉ ｄｅｎｔａ
ｌｅｓ ｏｒ ｔｏｏｔｈ ｓｏｃｋｅｔｓ）に選択的に送達される。選択性は
、ビスホスホネート投与の約２４時間後に得られる歯肉下歯牙表面及び歯槽のビ
スホスホネートの平均濃度が大腿骨の骨幹、即ち中軸部分の平均濃度の少なくと
もほぼ２倍以上であるような選択性である。ビスホスホネートの存在量は、適宜
放射性標識したビスホスホネートで動物を処理し、被検ドナーの骨生検または殺
した動物から採取したより大きいサンプルに存在する放射性標識物質の量を分析
することによって定量できる。該量はまた、適宜放射性標識したビスホスホネー
ト（例えば^１４Ｃ標識アレンドロネートモノナトリウム三水和物）とオートラジ
オグラフィー及びデンシトメトリーによる測定とを併用することによって定量で
きる。

【００４３】 ビスホスホネート 本発明の方法及び組成物は、ビスホスホネートまたは医薬として許容されるそ
の塩を投与することから成る。本発明のビスホスホネートは化学構造

【００４４】

【化５】 〔式中、ｎは０−７の整数、Ａ及びＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、
ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝状またはシクロアル
キル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ３−Ｃ
１０分枝状またはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ _２ 、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、
ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、
ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルから選択され、
ｎが０のときは、Ａ及びＸの双方がＨまたはＯＨから選択されることはなく、あ
るいは、Ａ及びＸが結合している１個または複数の炭素原子と共にＣ３−Ｃ１０
の環を形成している〕に対応する。

【００４５】 上記化学式において、化学式に十分な原子が選択される限り、アルキル基は直
鎖状、分枝状または環状のいずれでもよい。Ｃ１−Ｃ３０置換アルキルは多様な
置換基を含むことができ、その非限定例は、フェニル、ピリジル、フラニル、ピ
ロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置
換ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから成るグループから選択さ
れる置換基である。

【００４６】 上記化学式はまた、Ａ及び／またはＸ置換基が複合炭素環式、芳香族及びヘテ
ロ原子構造を表すものを包含し得る。その非限定例としては、ナフチル、キノリ
ル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオがある。

【００４７】 本発明に有用な構造の非限定的なクラスは、ＡがＨ、ＯＨ及びハロゲンから成
るグループから選択され、ＸがＣ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキ
ル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ１０アルキルまたはフェニル置換チオから成るグルー
プから選択される構造である。

【００４８】 本発明に有用な構造の非限定的なサブクラスは、ＡがＨ、ＯＨ及びＣｌから成
るグループから選択され、ＸがＣ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキ
ル、Ｃｌ及びクロロフェニルチオから成るグループから選択される構造である。

【００４９】 本発明に有用な構造のサブクラスの非限定例は、ＡがＯＨのとき、Ｘは３−ア
ミノプロピル部分及びｎが０であり、従って、得られる化合物は４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホネート、即ちアレンドロネートで
ある。

【００５０】 医薬として許容されるビスホスホネートの塩及び誘導体も本発明に有用である
。塩の非限定例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びモノ−
、ジ−、トリ−またはテトラ−Ｃ１−Ｃ３０−アルキル置換アルミニウムから成
るグループから選択される。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム及びアンモニウム塩から選択される。誘導体の非限定例は、エス
テル、水和物及びアミドから成るグループから選択される。

【００５１】 本発明の治療薬に関して本文中で使用された“ビスホスホネート”及び“ビス
ホスホネート類”なる用語はまた、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホス
ホン酸とこれらの塩及び誘導体を包含する。特別な指定がない限り、ビスホスホ
ネートまたはビスホスホネート類に関する特定の名称の使用は本発明の範囲を限
定しないことを理解されたい。現在では各種の名称が平均的な当業者によって使
用されているので、本発明のビスホスホネート化合物の比重またはパーセンテー
ジは、本文中に別の指定がない限り酸の活性重量（ａｃｔｉｖｅ ｗｅｉｇｈｔ
）を基準として計算した値である。例えば、“アレンドロネート、医薬として許
容されるその塩及びその混合物から成るグループから選択されたアレンドロン酸
を有効重量基準として約５ｍｇの骨吸収阻害性ビスホスホネート”という表現は
、選択されたビスホスホネート化合物の量が５ｍｇのアレンドロン酸に基づいて
計算されることを意味する。

【００５２】 本発明に有用なビスホスホネート類の非限定例を以下に示す： アレンドロン酸、即ち、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビ
スホスホン酸； アレンドロネート（アレンドロネートナトリウムまたはアレンドロネートモノ
ナトリウム三水和物としても知られる）、即ち、４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物。

【００５３】 アレンドロン酸及びアレンドロネートは米国特許：１９９０年５月１日付けで
Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに与えられた第４，９２２，００７号；１９９１年
５月２８日付けでＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに与えられた第５，０１９，６５
１号；１９９６年４月２３日付けでＤａｕｅｒらに与えられた第５，５１０，５
１７号；１９９７年７月１５日付けでＤａｕｅｒらに与えられた第５，６４８，
４９１号：に記載されている。これらの特許の記載内容はその全部が参照によっ
て本発明に含まれるものとする； シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａ
ｍａｎｏｕｃｈｉ（シマドロネート）。これは、１９９０年１１月１３日付けで
Ｉｓｏｍｕｒａらに許諾された米国特許第４，９７０，３３５号に記載されてい
る。該特許の記載内容はその全部が参照によって本発明に含まれるものとする； １，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）及びジナ
トリウム塩（クロドロネート，Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）。これ
らはベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
３２，４１１１（１９６７）に記載されている。双方の文献の記載内容はその全
部が参照によって本発明に含まれるものとする； １−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホ
スホン酸（ＥＢ−１０５３）； １−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）； １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
，１−ビスホスホン酸。これは、ＢＭ−２１０９５５，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−
Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート）としても知られており、１９９０年５月
２２日付けの米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている。該特許の記載
内容はその全部が参照によって本発明に含まれるものとする； ６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリド
ロネート）； ３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホ
ン酸（オルパドロネート）； ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミド
ロネート）； 〔２−（２−ピリジニル）エチリデン〕−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロ
ネート）。これは米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている。該特許の
記載内容はその全部が参照によって本発明に含まれるものとする； １−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホ
ン酸（リゼドロネート）； （４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロネー
ト）。これは、１９８９年１０月２４日付けでＢｒｅｌｉｅｒｅらに与えられた
米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている。該特許の記載内容はその全
部が参照によって本発明に含まれるものとする； １−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン−１，１−
ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。

【００５４】 本発明に有用なビスホスホネート類の非限定的なクラスは、アレンドロネート
、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバン
ドロネート、リゼドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネー
ト、医薬として許容されるその塩及びその混合物から成るグループから選択され
る。

【００５５】 本発明に有用な上記クラスの非限定的なサブクラスは、アレンドロネート、医
薬として許容されるその塩及びその混合物を含む。

【００５６】 サブクラスの非限定例はアレンドロネートモノナトリウム三水和物である。

【００５７】 医薬組成物 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（各々は徐放性製剤または適時放出製剤
を含む）、丸剤、散剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、パ
スタ剤、ゲル、溶液及びエマルジョンのような経口剤形で投与され得る。本発明
の組成物はまた、静脈内（大型丸剤または注入剤）、腹腔内、鼻孔スプレー、座
薬剤、歯磨きペースト（即ち、歯牙洗浄にも役立つ歯磨き製剤）、外用（例えば
、点眼液）、皮下、筋肉内または経皮（例えば貼付薬）の形態で投与され得る。
すべての形態は製薬業界の平均的な当業者に周知である。有効であるが毒性でな
い量の所望の化合物を歯牙吸収性病変の治療に使用し得る。

【００５８】 本発明に有用な化合物は、医薬的有効量のビスホスホネートまたは医薬として
許容されるその塩を含む。ビスホスホネートは典型的には慣用の製剤方法に従っ
て、本文中で集合的に“担体材料”と呼ぶ適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体
と混合して投与される。これらの担体材料は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤
、シロップ剤、発泡組成物、散剤などの経口投与医薬の形成に適するように選択
さる。例えば、錠剤、カプセル剤または散剤の形態で経口投与するために、有効
成分を、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメローズナト
リウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）などのような医薬とし
て許容される無毒の経口不活性担体と組合せる。エリキシル剤及びシロップ、発
泡組成物のような液体形態で経口投与するためには、経口薬剤成分を、エタノー
ル、グリセロール、水などのような医薬として許容される無毒の経口不活性担体
と組合せる。更に、所望または所要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
バッファ、コーティング剤及び着色剤も混入し得る。適当な結合剤は、デンプン
、ゼラチン、または、グルコース、無水ラクトース、自由流動ラクトース、ベー
タ−ラクトース及びトウモロコシ甘味料のような天然の糖、または、アラビアガ
ム、グアーガム、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合
成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ、など
である。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなどである。アレンドロネートモノナトリウム三水和物及びその他のビスホ
スホネート類の錠剤型製剤は１９９４年１０月２５日付けでＢｅｃｈａｒｄらに
与えられた米国特許第５，３５８，９４１号及び１９９７年１０月２８日付けで
Ｂｅｃｈａｒｄらに与えられた米国特許第５，６８１，５９０号に記載されてい
る。双方の特許の記載内容はその全部が参照によって本発明に含まれる。アレン
ドロネートの液状経口製剤は、１９９５年１０月３１日付けでＢｒｅｎｎｅｒら
に与えられた米国特許第５，４６２，９３２号に記載されている。該特許の記載
内容はその全部が参照によって本発明に含まれる。静注型アレンドロネート製剤
は、１９９８年７月１４日付けでＢｒｅｎｎｅｒらに与えられた米国特許第５，
７８０，４５５号に記載されている。該特許の記載内容はその全部が参照によっ
て本発明に含まれる。本発明の方法に使用される化合物はまた、ターゲット可能
な医薬担体である可溶性ポリマーに結合されてもよい。このようなポリマーはポ
リビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリル
アミドなどである。

【００５９】 ビスホスホネートの正確な用量は、投与計画、選択された特定のビスホスホネ
ートの経口薬効、レシピエント患者の年齢、サイズ、性別及び体調、治療すべき
障害の種類及び重篤度、その他の該当する医学的及び肉体的要因に伴って変更さ
れる。従って、正確な医薬有効量を予め特定することはできないが、看護担当者
または医師が容易に決定できる。適量は、動物モデルの定型的実験及びヒトの臨
床試験によって決定できる。一般に、ビスホスホネートの適量は、歯牙吸収性病
変の阻害効果を得るように選択される。即ち、適量は歯牙吸収性病変を阻害する
量である。

【００６０】 実施例 以下の実施例は本発明の範囲内の実施態様を更に詳細に説明する。本発明の要
旨及び範囲を逸脱しない多くの変形が可能なので、実施例は本発明の単なる代表
であると考えられるべきであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されると
考えてはならない。

【００６１】 医薬組成物の実施例 医薬用錠剤組成物 １９９４年１０月２５日付けでＢｅｃｈａｒｄらに許諾された米国特許第５，
３５８，９４１号に記載の標準的な混合及び形成の技術を使用して錠剤を調製す
る。該特許の記載内容はその全部が参照によって本発明に含まれるものとする。

【００６２】 アレンドロン酸の有効重量を基準として約１０ｍｇのアレンドロネートモノナ
トリウム三水和物を含有する錠剤を以下の諸成分を以下の相対重量で使用して調
製する。

【００６３】 成分 １錠あたり ４０００錠あたり アレンドロネートモノナトリウム三水和物 13.051mg 52.20g 無水ラクトース，ＮＦ 71.32mg 285.28g 微晶質セルロース，ＮＦ 80.0mg 320.0g ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ 1.0mg 4.0g クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ 2.0mg 8.0g

【００６４】 得られた錠剤は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療ま
たは罹患の危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００６５】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量基準で異なる相対重量のアレンドロネ
ートを含有する錠剤を調製する。また、別のビスホスホネート類、例えばシマド
ロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リゼドロ
ネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬として許容
されるその塩を、適正な活性レベルで含有する錠剤も同様に調製する。更に、ビ
スホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様にして調製する。

【００６６】 懸濁液 成分 ％Ｗ／Ｗ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 1.3%w/w コロイド状二酸化ケイ素 3.0 アルファ−トロフェロール 0.2 魚油 95.5

【００６７】 得られた懸濁液は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療
または危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００６８】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する懸濁液を調製する。

【００６９】 また、別のビスホスホネート類、例えばシマドロネート、イバンドロネート、
ネリドロネート、オルパドロネート、リゼドロネート、ピリドロネート、パミド
ロネート、ゾレドロネート及び医薬として許容されるその塩、を適正な活性レベ
ルで含有する懸濁液も同様に調製する。更に、ビスホスホネート類の組合せを含
有する懸濁液を同様にして調製する。

【００７０】 溶液 Ａ． 成分 ％Ｗ／Ｖ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 1.3%w/v クエン酸 1.0 クエン酸ナトリウム 0.5 バタースコッチ風味料 0.2 純水 97.0 Ｂ． 成分 ％Ｗ／Ｖ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 0.4%w/v 炭酸ナトリウム 0.7 炭酸水素ナトリウム 0.6 Ｔｕｎａ水 90.0 純水 8.3

【００７１】 得られた溶液は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療ま
たは危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００７２】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する溶液を調製する。また、別のビスホスホネート類、例えば
シマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リゼ
ドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬として
許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有する溶液も同様に調製する。更に
、ビスホスホネート類の組合せを含有する溶液を同様にして調製する。

【００７３】 軟膏 成分 ％Ｗ／Ｗ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 1.3%w/w レチシン 3.0 麦芽シロップ 45.0 白色ワセリン 50.7

【００７４】 得られた軟膏は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療ま
たは危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００７５】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する軟膏を調製する。また、別のビスホスホネート類、例えば
シマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リゼ
ドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬として
許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有する軟膏も同様に調製する。更に
、ビスホスホネート類の組合せを含有する軟膏を同様にして調製する。

【００７６】 ゲル 成分 ％Ｗ／Ｗ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 1.3%w/w クエン酸 1.0 クエン酸ナトリウム 0.5 ポロキサマー 20.0 プロピレングリコール 20.0 ベンジルアルコール 2.0 純水 57.0

【００７７】 得られたゲルは、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療ま
たは危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００７８】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有するゲルを調製する。また、別のビスホスホネート類、例えば
シマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リゼ
ドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬として
許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有するゲルも同様に調製する。更に
、ビスホスホネート類の組合せを含有するゲルを同様にして調製する。

【００７９】 パスタ剤 成分 ％Ｗ／Ｗ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 1.3%w/w カルボキシメチルセルロースナトリウム 2.0 ケイ酸アルミニウムマグネシウム 2.0 メチルパラベン 0.18 プロピルパラベン 0.02 ソルビトール溶液 20.0 プロピレングリコール 20.0 純水 54.5

【００８０】 得られたパスタ剤は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治
療または危険を減らすために本発明方法に従って（例えば歯磨きペーストとして
）有効に投与できる。

【００８１】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有するパスタ剤を調製する。また、別のビスホスホネート類、例
えばシマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、
リゼドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬と
して許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有するパスタ剤も同様に調製す
る。更に、ビスホスホネート類の組合せを含有するパスタ剤を同様にして調製す
る。

【００８２】 経皮送達組成物 成分 ％Ｗ／Ｖ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 1.3%w/v ブチル化ヒドロキシアニソール 0.02 ポリソルベート80 3.0 ジエチレングリコールモノブチルエーテル 5.0 n-メチルピロリドン 90.7

【００８３】 得られた組成物は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療
または危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００８４】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する組成物を調製する。また、別のビスホスホネート類、例え
ばシマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リ
ゼドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬とし
て許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有する組成物も同様に調製する。
更に、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様にして調製する。

【００８５】 経皮送達組成物（皮膚貼付薬） 成分 ％Ｗ／Ｗ アレンドロネート基剤 5.0%w/w アルコール 15.0 ヒドロキシプロピルセルロース 1.0 鉱油 0.2 ポリイソブチレン QSAD(十分量添加) エチレン酢酸ビニル QSAD

【００８６】 得られた組成物は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療
または危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００８７】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する組成物を調製する。また、別のビスホスホネート類、例え
ばシマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リ
ゼドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬とし
て許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有する組成物も同様に調製する。
更に、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様にして調製する。

【００８８】 注射剤（ＩＶ／ＩＭ，ＳＣ／ＩＰ） 成分 ％Ｗ／Ｖ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 2.0%w/v クエン酸ナトリウム 0.5 ベンジルアルコール 2.0 エデト酸ナトリウム 0.01 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.02 注射剤用水 95.5

【００８９】 得られた注射剤は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療
または危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００９０】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する注射剤を調製する。また、別のビスホスホネート類、例え
ばシマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リ
ゼドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬とし
て許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有する注射剤も同様に調製する。
更に、ビスホスホネート類の組合せを含有する注射剤を同様にして調製する。

【００９１】 鼻孔内送達組成物 成分 ％Ｗ／Ｗ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 2.0%w/w カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.2 デキストロース 0.9 塩化ベンジルアルコニウム 0.01 ポリソルベート80 3.0 塩酸 0.01 純水 93.9

【００９２】 得られた組成物は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療
または危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００９３】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する組成物を調製する。また、別のビスホスホネート類、例え
ばシマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リ
ゼドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬とし
て許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有する組成物も同様に調製する。
更に、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様にして調製する。

【００９４】 徐放性錠剤 成分 ％Ｗ／Ｗ アレンドロネートモノナトリウム三水和物 1.3%w/w クエン酸 1.0 クエン酸ナトリウム 0.5 セルロース系ポリマー 1.0 コーンスターチ 5.0 デンプングリコール酸ナトリウム 5.0 二酸化チタン 0.5 バニリン 0.5 水素化ヒマシ油 6.0 ポビドン 5.0 アセチル化モノグリセリド 1.0 微晶質セルロース 18.0 ラクトース 55.2

【００９５】 得られた錠剤は、処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害、即ち治療ま
たは危険を減らすために本発明方法に従って有効に投与できる。

【００９６】 同様にして、アレンドロン酸の有効重量を基準として異なる相対重量のアレン
ドロネートを含有する錠剤を調製する。また、別のビスホスホネート類、例えば
シマドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リゼ
ドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート及び医薬として
許容されるその塩、を適正な活性レベルで含有する錠剤も同様に調製する。更に
、ビスホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様にして調製する。

【００９７】 配合製剤は上記に例示の成分に加えて、追加の適当なバッファ、色素、分散剤
、風味料、安定剤及び保存剤を必要に応じて含有し得る。

【００９８】 ネコ口腔内のアレンドロネートの分布 ３匹のネコの各々に０．０３ｍｇ／ｋｇの１４Ｃ標識アレンドロネートを一回
の静注で投与する試験では、約２４時間後に上顎骨の薬剤レベルが長骨、例えば
脛骨及び大腿骨の約２倍であることが観察される。更に、添付のオートラジオグ
ラフ（図１）は、歯肉下歯牙表面及びその周囲の歯槽骨のアレンドロネートのレ
ベルが上顎骨の他の場所よりも高いことを示す。これらのデータは、アレンドロ
ネートは、病変が最初に発生し易い部位、即ち顎、特に歯肉下歯牙表面及びその
周囲の歯槽骨に優先的に送達されることを示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ０．０３ｍｇ／ｋｇの用量の^１４Ｃ標識アレンドロネートモノナトリウム三水
和物の１回投与によって処理したネコ上顎骨の３０ミクロン厚みの切片の処理２
４時間後のオートラジオグラフを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 モーン，ケネス・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA34 NA14 ZA67 ZC61

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 処置を要する哺乳動物に治療有効量のビスホスホネートまた
   は医薬として許容されるその塩を投与することから成る哺乳動物の歯牙吸収性病
   変の阻害方法。
2. 【請求項２】 前記ビスホスホネートが化学構造 【化１】 〔式中、ｎは０−７の整数、Ａ及びＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、
   ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝状またはシクロアル
   キル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ３−Ｃ
   １０分枝状またはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ _２ 、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、
   ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、
   ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルから成るグルー
   プから選択され、ｎが０のときは、Ａ及びＸの双方がＨまたはＯＨから選択され
   ることはなく、あるいは、Ａ及びＸが結合している１個または複数の炭素原子と
   共にＣ３−Ｃ１０の環を形成している〕に対応する化合物及び医薬として許容さ
   れるその塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、シマドロネー
   ト、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネ
   リドロネート、オルパンドロネート、リゼドロネート、ピリドロネート、パミド
   ロネート、ゾレドロネート、医薬として許容されるその塩及びその混合物から成
   るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、医薬として許容
   されるその塩及びその混合物であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記医薬として許容される塩がアレンドロネートモノナトリ
   ウム三水和物であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記哺乳動物がネコであることを特徴とする請求項１に記載
   の方法。
7. 【請求項７】 処置を要する哺乳動物に治療有効量のビスホスホネートまた
   は医薬として許容されるその塩を投与することから成る哺乳動物の歯牙吸収性病
   変に付随する疼痛の軽減方法。
8. 【請求項８】 前記ビスホスホネートが化学構造 【化２】 〔式中、ｎは０−７の整数、Ａ及びＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、
   ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝状またはシクロアル
   キル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ３−Ｃ
   １０分枝状またはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ _２ 、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、
   ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、
   ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルから成るグルー
   プから選択され、ｎが０のときは、Ａ及びＸの双方がＨまたはＯＨから選択され
   ることはなく、あるいは、Ａ及びＸが結合している１個または複数の炭素原子と
   共にＣ３−Ｃ１０の環を形成している〕に対応する化合物及び医薬として許容さ
   れるその塩であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、シマドロネー
   ト、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネ
   リドロネート、オルパンドロネート、リゼドロネート、ピリドロネート、パミド
   ロネート、ゾレドロネート、医薬として許容されるその塩及びその混合物から成
   るグループから選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、医薬として許
    容されるその塩及びその混合物であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記医薬として許容される塩がアレンドロネートモノナト
    リウム三水和物であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記哺乳動物がネコであることを特徴とする請求項７に記
    載の方法。
13. 【請求項１３】 処置を要する哺乳動物に医薬有効量のビスホスホネートま
    たは医薬として許容されるその塩を投与することから成る哺乳動物の歯牙吸収性
    病変に付随する歯消失を治療するかまたは罹病の危険を減らす方法。
14. 【請求項１４】 前記ビスホスホネートが化学構造 【化３】 〔式中、ｎは０−７の整数、Ａ及びＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、
    ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝状またはシクロアル
    キル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ３−Ｃ
    １０分枝状またはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ _２ 、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、
    ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、
    ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルから選択され、
    ｎが０のときは、Ａ及びＸの双方がＨまたはＯＨから選択されることはなく、あ
    るいは、Ａ及びＸが結合している１個または複数の炭素原子と共にＣ３−Ｃ１０
    の環を形成している〕に対応する化合物及び医薬として許容されるその塩である
    ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、ネリドロネ
    ート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イ
    バンドロネート、オルパンドロネート、リゼドロネート、ピリドロネート、パミ
    ドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容されるその塩及びその混合物から
    成るグループから選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、医薬として許
    容されるその塩及びその混合物であることを特徴とする請求項１５に記載の方法
    。
17. 【請求項１７】 前記医薬として許容される塩がアレンドロネートモノナト
    リウム三水和物であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 処置を要する哺乳動物の歯牙吸収性病変を阻害するか、治
    療するか、または、罹病の危険を減らす医薬を製造するためのビスホスホネート
    の使用。
19. 【請求項１９】 処置を要する哺乳動物に治療有効量のビスホスホネートを
    投与することから成るビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩を哺
    乳動物の歯肉下歯牙表面及び歯槽に送達する方法であって、前記治療有効量は投
    与の約２４時間後に得られる前記歯肉下歯牙表面及び歯槽における前記ビスホス
    ホネートの平均濃度が大腿骨の骨幹における平均濃度の少なくとも約２倍以上で
    あるような量であることを特徴とする方法。
20. 【請求項２０】 前記ビスホスホネートが化学構造 【化４】 〔式中、ｎは０−７の整数、Ａ及びＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、
    ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝状またはシクロアル
    キル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ３−Ｃ
    １０分枝状またはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ _２ 、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、
    ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、
    ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルから成るグルー
    プから選択され、ｎが０のときは、Ａ及びＸの双方がＨまたはＯＨから選択され
    ることはなく、あるいは、Ａ及びＸが結合している１個または複数の炭素原子と
    共にＣ３−Ｃ１０の環を形成している〕に対応する化合物及び医薬として許容さ
    れるその塩であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、シマドロネ
    ート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、
    ネリドロネート、オルパンドロネート、リゼドロネート、ピリドロネート、パミ
    ドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容されるその塩及びその混合物から
    成るグループから選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、医薬として許
    容されるその塩及びその混合物であることを特徴とする請求項２１に記載の方法
    。
23. 【請求項２３】 前記医薬として許容される塩がアレンドロネートモノナト
    リウム三水和物であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記哺乳動物がネコであることを特徴とする請求項１９に
    記載の方法。