JP2004504352A - ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法 - Google Patents
ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004504352A JP2004504352A JP2002513469A JP2002513469A JP2004504352A JP 2004504352 A JP2004504352 A JP 2004504352A JP 2002513469 A JP2002513469 A JP 2002513469A JP 2002513469 A JP2002513469 A JP 2002513469A JP 2004504352 A JP2004504352 A JP 2004504352A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- bisphosphonate
- acceptable salt
- ester
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
Abstract
本発明は、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させる組成物および方法に関する。本発明はさらに、馬の骨格損傷に伴う痛みを緩和する組成物および方法に関し、馬の骨格損傷を治療することに関する。
Description
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第６０／２１９６６８号（２０００年７月２１日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法に関する。本発明はさらに、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための組成物および方法に関し、ウマの骨格損傷を治療することに関する。本発明はまた、ウマのグルココルチコイド誘発性骨量減少を治療または予防するための組成物および方法に関する。
【０００３】
発明の背景
米国の馬業界は１９９６年に２５３億ドルの商品およびサービスを提供した（米国馬事協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｒｓｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）。
【０００４】
骨格損傷は、興行馬、すなわち競馬、馬術競技（ｐａｃｉｎｇ）、およびその他の競技種目などの活動に関わるウマの重要な死因である。このような損傷によって興行馬を失うことによって、甚大かつ広範囲な影響が及ぶ可能性がある。これらの損傷は、心情的および金銭的に多大に関与することが多い馬主だけでなく、観客およびその他馬愛好家等の心痛の種である。さらに、これらの損傷はまた、騎手、レーサー、およびその他の人々にとっても極めて危険で、命をも脅かす可能性がある。
【０００５】
カリフォルニアだけでも、毎年１５０頭から２００頭のウマが、競走または練習による破壊的な骨損傷のために死ぬか、または安楽死させられている。本明細書に全体を参考として援用したＥｓｔｂｅｒｇ他、Ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．３３：１５９〜１７０、１９９８を参照のこと。ウマの骨格損傷の適切な治療および危険性の回避、または発生率の減少が、倫理的、人道的配慮に加えて、金銭的にも非常に強く求められている。
【０００６】
競走馬などの興行馬は、高速の練習速度および競争速度に達し、それを維持することができるアスリートである。これらの条件下では、重量を支える構造である筋骨格系に大きな負担がかかる。損傷は運動中に突然発生することが多い。損傷はまた、練習または興行中に受けた慢性的骨格障害、または練習不足または馬房での休養による骨格萎縮が原因となる可能性がある。骨格萎縮および骨量減少は、骨粗鬆症または骨減弱症などの状態の特徴である。これらの状態では、骨密度が減少し、骨組織の微小構造が衰退し、その結果骨の脆弱性が増大し、骨折しやすくなるのが特徴である。これらの望ましくない骨格変化は、活動しなくなってからほんの２、３週間後に比較的急速に生じる可能性があり、当歳馬取引前または練習開始前などの当歳馬の収容など馬房での通常の取り扱いについて関心が高まっている。さらに、損傷を受けたウマまたは病気のウマは馬房で休養させることが必要なので、損傷を引き起こすことなくこのような馬を活動に戻す最善の方法についても関心が高まっている。
【０００７】
正常な骨の生理機能には、モデリングおよびリモデリングのプロセスによって骨組織を連続的に交替するプロセスが必要である。言い換えると、既存の骨組織の吸収と新しい骨組織の形成との間には通常適切なバランスが保たれている。骨吸収と骨形成とを結びつける基礎となる正確な機構はまだわかっていない。しかし、様々な骨格の疾患状況および状態では、これらのプロセスは明らかにアンバランスになっている。
【０００８】
骨芽細胞および破骨細胞と称する２種類の異なる細胞が、それぞれ骨形成および骨吸収に関わっている。本明細書に全体を参考として援用したＨ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ Ｉｎ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｆｒｏｍ Ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｏ Ｔｈｅ Ｐａｔｉｅｎｔ、４版、Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）を参照のこと。
【０００９】
カリフォルニア競馬検屍研究会の研究によって、ウマの致命的な破壊的筋骨格傷害、主にシーモイド（ｓｅａｍｏｉｄ）、第３中手骨および上腕骨近位における骨折の発生率は出走１０００回当たり１．７である。本明細書に全体を参考として援用したＥｓｔｂｅｒｇ、Ｌ．他、「Ｆａｔａｌ ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｉｎｃｕｒｒｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｒａｃｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｏｒｏｕｇｈｂｒｅｄｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０８（１）：９２〜９６（Ｊａｎｕａｒｙ １、１９９６）を参照のこと。これは、さらに本明細書に全体を参考として援用したＭｕｎｄｙ、Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｑｕｉｎｅ Ｐｒａｃｔｉｏｎｅｒｓ、２０４〜２２０（１９９７）によって引用されたその他の研究データと大略一致する（ニューヨーク出走１０００回当たり１．１、ミネソタおよびイリノイ−１．８、日本−３．２、ケンタッキー−１．４、南アフリカ１．４、オーストラリア０．３）。非致命的な傷害の発生率、歩行異常になるか、またはウマの手当をする救急車が必要なウマの発生率は、これらの破壊的傷害よりも３〜７倍高かった。
【００１０】
競争に出たり高速の労働をしたりすることなく６０日間以上の休養（スペリング）期間を経た後に競争に復帰したウマでは、上腕骨の致命的な骨折が７０倍も発生しやすい。これらのうち６５パーセントは、休養１０日以内に発生する。スペリング期間を経ることによってウマの長い骨に骨粗鬆症的変化が起こりやすくなるものと推測される。Ｃａｒｒｉｅｒ他、１９９８。
【００１１】
本明細書に全体を参考として援用したＢｕｃｋｉｎｇｈａｍ、Ｓ．Ｈ．Ｗ．他、「Ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｏｒｅｌｉｍｂ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｏｒｓｅｓ」、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｃｏｒｄ、１２８：３７０〜３７３（１９９１）は、８週間ギブスをはめることによって馬の前肢を固定すると、両肢の骨強度および無機質含量の減少が引き起こされ、ギブスをはめた肢ではより顕著であったことを示している。
【００１２】
本明細書に全体を参考として援用した以下の文献は、馬の骨格損傷に関するその他の背景を提供する。
【００１３】
【表１】
【００１４】
骨格損傷および損傷の素因となる状態は、ウマの舟状骨病と区別しなくてはならない。舟状骨とは足根の内側に位置する舟状の骨である。舟状骨病は、この骨に特異的な疾患で、跛行の原因となり、興行馬で機能損失をしばしば引き起こす。理論によって限定するものではないが、この疾患の病態生理ははっきりしていないものの、足、特に舟状骨の血液循環に関与するものと考えられる。この血液供給の阻害が骨の物理的変化をもたらし、痛みを引き起こす。舟状骨病はこの骨にのみ影響を及ぼす特異的な状態で、全身的な骨吸収の原因となる環境が舟状骨病の悪化を起こしやすくするという証拠はない。ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９７／１２６１９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、１９９７年４月１０日公開）は、ウマの舟状骨病の治療に種々のビスホスホネートを使用することを記載している。しかし、本発明の方法は教示していない。対照的に、本発明はウマの骨格損傷、すなわち１種の特異的な骨に関連した循環障害ではなく、骨吸収／形成のバランスの異常な、または望ましくない変化に関連する状態の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法に関する。
【００１５】
現在のところ、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるために十分満足のいく手段はなく、骨格損傷に伴う痛みを緩和したり、骨格損傷を治療したりする手段もない。
【００１６】
ビスホスホネートは骨のヒドロキシアパタイトに結合し、破骨細胞の骨吸収活性を阻害することが当業界で知られている。Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、同上を参照のこと。たとえば、ビスホスホネートは骨粗鬆症、悪性腫瘍による高血圧症、骨転移による骨減弱症、歯周病、上皮小体機能亢進、関節リウマチにおける関節周囲びらん、パジェット病、運動抑制によって誘導された骨減弱症、およびグルココルチコイドによって誘導された骨減弱症などの疾患の治療に有用であることが知られている。これらの状態は全て骨量減少が特徴で、骨吸収、すなわち分解と骨形成との間のアンバランスによって生じる。ビスホスホネートは前述の疾患の治療に使用されてきたが、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるため、あるいは骨格損傷に伴う痛みを緩和するため、または骨格損傷の治療のために役立つという証拠はほとんど得られていない。あるのはせいぜい舟状骨病の局所的特異的状態に関連した方法である。シェトランドポニーに限定した特定の研究ではまた、ビスホスホネートを使用して、骨膜を外科的に持ち上げて実験的に誘導した外骨腫の大きさを減少させた。理論によって限定はされないが、骨膜損傷に応じて発生した外骨腫は過剰な骨吸収によって引き起こされた疾患／損傷ではないので、このようなビスホスホネートの適用は本発明の範囲外である。
【００１７】
前記で論じたことに加えて、グルココルチコイドを使用するとヒトの骨量減少を引き起こす可能性があることがよく知られている。プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどこれらの強力な薬剤は、通常高性能なウマの活動に関連した痛みおよび炎症の治療に使用されている。このようなウマにこれらの薬剤を使用すると骨量減少およびそれに伴った合併症が引き起こされる可能性があることに関して、強力な証拠がある。したがって、グルコルチコイドによる骨量減少を治療または予防し、ウマの骨減弱症および骨粗鬆症などの状態を治療する必要がある。
【００１８】
本発明では、驚いたことにビスホスホネートが効果的にウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させ、骨格損傷に伴う痛みを緩和し、骨格損傷を治療することが発見された。
【００１９】
本発明の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率の減少させる方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する方法を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷を治療する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防する方法を提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷を治療するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２６】
本発明の他の目的は、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２７】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２８】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２９】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷を治療するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００３０】
本発明の他の目的は、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００３１】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させる医薬組成物を提供することである。
【００３２】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する医薬組成物を提供することである。
【００３３】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷を治療する医薬組成物を提供することである。
【００３４】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防する医薬組成物を提供することである。
【００３５】
これらの目的およびその他の目的は、以下の詳細な説明によって容易に明らかとなるであろう。
【００３６】
発明の概要
本発明は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる方法に関する。
【００３７】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する方法に関する。
【００３８】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷を治療する方法に関する。
【００３９】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防する方法に関する。
【００４０】
本発明はまた、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４１】
本発明はまた、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、ウマの骨格損傷を治療するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４３】
本発明はまた、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４４】
本発明はまた、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４５】
本発明はまた、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４６】
本発明はまた、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４７】
本発明はまた、ウマの骨格損傷を治療するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４８】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させる医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物をウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷を治療するための医薬組成物に関する。
【００５２】
本明細書で使用したパーセントおよび割合は全て、特に指示がなければ重量に基づく。本明細書の本発明は、本明細書で記載した任意選択の要素、成分および方法と本質的に同様なものを含み、構成され、本質的に構成される。
【００５３】
発明の詳細な説明
本発明は馬の骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法に関する。本発明はさらに、馬の骨格損傷に伴う痛みを緩和する組成物および方法に関し、馬の骨格損傷を治療することに関する。本発明の方法は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に有効な量のビスホスホネートを馬に投与することを含む。
【００５４】
「骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる」という用語は、損傷が起きないように、または損傷が起きる可能性が減少するように対象に治療的介入を提供することを意味する。
【００５５】
「骨格損傷に伴う痛みを緩和する」という用語は、このような損傷に関連した痛みを減少させ、改善させ、または除去することを意味する。
【００５６】
「骨格損傷を治療する」という用語は、一旦損傷が起こった対象に治療的介入を提供することを意味する。
【００５７】
本明細書では、「治療上有効な量」という用語は、所望する治療計画に従って投与したとき所望する治療効果または応答を引き出すビスホスホネート化合物の量を意味する。ビスホスホネートの好ましい治療上有効な量とは、効果的にウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるか、またはウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するか、またはウマの骨格損傷を治療する量である。
【００５８】
本明細書では、「薬学的に許容される」という用語は、ビスホスホネートの塩および誘導体が、誘導体にする前の遊離酸と同様の一般的な薬理学的特性を有し、毒性の観点からも許容されることを意味する。
【００５９】
本明細書では、「薬学的に許容される塩」という用語は、一般的に遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって調製した本発明に有用な化合物の非毒性塩を意味する。代表的な塩には以下の物が含まれる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエン酸、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、適切なそれらの薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機リガンドで形成された塩、たとえば四級アンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩にはまた特に、水和物並びに無水物の形態が含まれる。
【００６０】
「グルココルチコイドによって誘導された」骨量減少という用語は、当業者には馴染みのあるもので、骨量の減少および骨減弱症および骨粗鬆症などしばしばそれに付随する状態を示すために使用される。たとえばプレドニゾンなどのグルココルチコイドおよびその他の免疫抑制剤は、このような骨量減少および状態を誘導するか、または引き起こすことができることがよく知られている。
【００６１】
本発明の化合物を使用する投与計画は、対象の型、種、年齢、体重、性別および疾患状態、治療する疾患の重篤度、投与経路、対象の腎および肝機能状態、および使用する特定の化合物およびそれらの塩を含めた様々な要因によって選択される。通常の熟練した獣医師または臨床医であれば、この疾患を治療するか、または罹患する危険性を減少させるために必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方することができる。
【００６２】
指示した効果のために使用するとき、本発明の経口用量は、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。正確な量は、当業者が対象動物の大きさ、治療、予防する疾患の重篤度、使用するビスホスホネート、および投与の頻度に基づいて決定する。一層便利で胃腸において安全な利点を備えた他の投与計画は、１日経口用量に比例的に累積して３日から約１６日に約１回、たとえば１週間に１回、１週間に２回、隔週、または１カ月に２回与えることである。本明細書に全体を参考として援用したＰＣＴ出願ＷＯ９９／０４７７３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、１９９９年２月４日出願）を参照のこと。経口投与の場合、治療する患者の症状によって投薬量を調節して投与するために活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムを含有する錠剤、ペーストまたは飼料添加物の形態に組成物を形成することが好ましい。薬剤は一般的に活性成分を約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは活性成分を約１ｍｇから約１００ｍｇ含有する。一般的な一週間の用量は、比例的に約７倍量とする。静脈内または皮下投与には、０．１から１００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の活性成分を適切な溶媒に溶かした安定な刺激のない溶液を考える。これらの製品形態は、毎日、またはより少ない頻度、たとえば３日毎に約１回から２カ月毎に約１回を基準にして投与することができる。正確な用量はまた、前述の要因に基づいて当業者が決定する。静脈内投与または皮下投与では、１カ月毎に約１回投与すると便利である。さらに、本発明の化合物は適切な経鼻用賦形剤を使用して経鼻形態で、または当業者等によく知られている経皮送達系の形態を使用して、経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、薬剤投与は即座の単回投与単位または持続性の徐放系にすることができる。
【００６３】
本発明の方法では、所望する骨量密度の変化が認められるか、または骨格損傷に伴う痛みが緩和されるか、または骨格損傷が治療されるまで、ビスホスホネート化合物を連続投与する。骨量密度はヒトで通常使用される標準的測定技術および装置を使用して容易に測定される。たとえば、骨を通過する音波の速度を使用して骨密度を評価することができ、または放射線技術を使用して骨密度および構造を評価することができる。投与期間の例は限定されておらず、単回処理からほ乳類の残存寿命までの範囲にまで及ぶことが可能であるが、より一般的な投与期間は、馬房での休養期間または骨格損傷からの回復期間である。
【００６４】
ビスホスホネート類
本発明の方法および組成物には、ビスホスホネートまたはそれらの薬学的に許容される塩の投与が含まれる。本発明のビスホスホネートは下式の化学式であって、
【００６５】
【化４】
式中、ｎは０から７の整数で、ＡおよびＸはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０枝分かれまたはシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ１０枝分かれまたはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、およびベンジルから独立して選択され、ｎが０のときはＡおよびＸの両者が共にＨまたはＯＨから選択されることはなく、またはＡおよびＸはそれらが結合した１個あるいは複数個の炭素原子と一緒になってＣ３〜Ｃ１０員環を形成する化学式に対応する。
【００６６】
前記の化学式では、アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖、または環状であってよく、ただし十分な原子をこの化学式のために選択する。Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキルには、多様な置換基を含めることができ、非限定的な例にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシから成る群から選択されたものが含まれる。
【００６７】
前記の化学式ではまた、Ａおよび／またはＸ置換基について複合炭素環、芳香族環およびヘテロ原子構造を含むものとし、非限定的な例にはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが含まれる。
【００６８】
本発明に有用な構造の非限定的な種類は、ＡがＨ、ＯＨ、およびハロゲンから成る群から選択され、ＸがＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはフェニル置換チオから成る群から選択されたものである。
【００６９】
本発明に有用な構造の非限定的なサブクラスは、ＡがＨ、ＯＨおよびＣｌから成る群から選択され、ＸがＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃｌ、およびクロロフェニルチオから成る群から選択されたものである。
【００７０】
本発明に有用な構造のサブクラスの非限定的な例は、ＡがＯＨであるとき、Ｘが３−アミノプロピル部分であり、ｎがゼロであり、したがって得られた化合物は４−アミノ−１、−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホネート、すなわちアレンドロネートである。
【００７１】
本明細書ではビスホスホネートの薬学的に許容される塩および誘導体もまた有用である。塩の非限定的な例には、アルカリ金属、アルカリ金属、アンモニウム、およびモノ、ジ、トリ、またはテトラＣ１〜Ｃ３０アルキル置換アンモニウムから成る群から選択されたものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩から成る群から選択されたものである。より好ましいのはナトリウム塩である。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物、およびアミドから成る群から選択されたものが含まれる。
【００７２】
本明細書で本発明の治療薬を意味するために使用された「ビスホスホネート」および「ビスホスホネート類」という用語はまた、ジホスホネート、ビホスホン酸、およびジホスホン酸、並びにこれらの物質の塩および誘導体を含むことに注意されたい。ビスホスホネートおよびビスホスホネート類を意味するために特定の命名を使用することは、特に指示しない限り本発明の範囲を限定するものではない。現在混合された命名法が当業者等によって使用されているので、本発明のビスホスホネート化合物の特定重量またはパーセントを示す場合は、特に指示しければ酸活性重量に基づく。たとえば、「アレンドロネート、薬学的に許容されるその塩および混合物から成る群から選択された骨吸収を阻害するビスホスホネート、アレンドロン酸活性重量に基づいて約５ｍｇ」という文章は、選択したビスホスホネート化合物の量はアレンドロン酸５ｍｇに基づいて算出されることを意味する。
【００７３】
本明細書で有用なビスホスホネートの非限定的な例には、以下のものが含まれる。
【００７４】
アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００７５】
アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸一ナトリウム三水和物としてもまた知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。
【００７６】
アレンドロン酸およびアレンドロネートは、いずれも全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４９２２００７号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他、１９９０年５月１日発行）、第５０１９６５１号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他、１９９１年５月２８日発行）、第５５１０５１７号（Ｄａｕｅｒ他、１９９６年４月２３日発行）、第５６４８４９１号（Ｄａｕｅｒ他、１９９７年７月１５日発行）に記載されている。
【００７７】
本明細書に全体を参考として援用した米国特許第４９７０３３５号（Ｉｓｏｍｕｒａ他、１９９０年１１月１３日発行）に記載されたシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（インカドロネート、公式にはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）として知られている）。
【００７８】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、および二ナトリウム塩（クロドロネート、Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）はいずれも全体を本明細書に参考として援用したベルギー特許第６７２２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２、４１１１（１９６７）に記載されている。
【００７９】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００８０】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００８１】
ＢＭ−２１０９５５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート）としても知られている１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４９２７８１４号（１９９０年５月２２日発行）に記載されている。
【００８２】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−エチリデン（ｙｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）（ミノドロネート）。
【００８３】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
【００８４】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
【００８５】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００８６】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４７６１４０６号に記載されている。
【００８７】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
【００８８】
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロネート）は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４８７６２４８号（Ｂｒｅｌｉｅｒｅ他、１９８９年１０月２４日）に記載されている。
【００８９】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。
【００９０】
本発明に有用なビスホスホネートの非限定的な種類は、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物から成る群から選択される。
【００９１】
より好ましいのは、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、それらの薬学的に許容される塩またはエステル、およびそれらの混合物である。
【００９２】
本発明に有用な前述の非限定的なサブクラスには、アレンドロネート、薬学的に許容されるそれらの塩、エステルおよびそれらの混合物が含まれる。
【００９３】
本発明に有用な前述の非限定的なサブクラスでは、したがってアレンドロネートの薬学的に許容される塩はナトリウム、カリウムカルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩から成る群から選択される。さらに非限定的な種類では、塩はナトリウム塩であり、その非限定的な例には、たとえば一ナトリウム、二ナトリウム、三ナトリウム、四ナトリウム、およびその他のより多価の塩が含まれる。このような塩にはまた、１．５ナトリウム塩、２．７５ナトリウム塩など整数ではない比の塩が含まれる。さらに、整数および非整数水和物を含めた様々な水和物、並びに無水形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
サブクラスの非限定的な例は、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物である。
【００９５】
その他の実施形態では、他の好ましい塩はイバンドロネートのナトリウム塩、およびリセドロン酸一ナトリウムヘミ四水和物（すなわち、一ナトリウム塩の２．５水和物）である。
【００９６】
２種以上のビスホスホネート活性成分の混合物も使用できるものと理解される。
【００９７】
医薬組成物
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（いずれも持続性製剤または徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシール、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、ペースト、ジェル、液剤、およびエマルジョンとしての経口剤形で投与することができる。また、これらは静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、経鼻スプレー、座薬、磨歯剤（すなわち、歯を清浄にするためにも有用な歯磨き剤）、局所（たとえば、点眼剤）、皮下、筋肉内または経皮的（たとえば、パッチ）形態で投与することが可能で、使用形態はいずれも製薬業界の当業者等にとってはよく知られている。所望する化合物の有効であるが非毒性である量を使用することができる。
【００９８】
本発明に有用な組成物には、薬学的に有効な量のビスホスホネートまたはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。ビスホスホネートは一般的に、経口投与剤、すなわち、錠剤、カプセル剤、エリキシール、シロップ、発泡組成物、散剤などに関して適するように選択され、通常の製薬プラクティスに適した医薬品希釈剤、添加物、または担体（以後、総称して「担体物質」と称する）と混合して投与する。たとえば、錠剤、カプセル剤、または散剤の経口投与では、活性成分を経口用、非毒性の薬学的に許容される不活性な担体、たとえば、乳糖、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウムなどと一緒にすることができ、液体剤形、たとえばエリキシールおよびシロップ、発泡組成物の経口投与では、経口用薬剤成分は、経口用、非毒性の薬学的に許容される不活性な担体、たとえばエタノール、グリセロール、水などと一緒にすることができる。さらに、所望すれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、および着色剤もまた取り込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースなどの天然糖類、無水乳糖、流動自由な乳糖、ベータラクトース、およびコーン甘味料、天然および合成ゴム、たとえばアカシア、グアー、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用した潤沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。アレンドロン酸一ナトリウム三水和物およびその他のビスホスホネート類の錠剤製剤は、いずれも本明細書に全体を参考として援用した米国特許第５３５８９４１号（Ｂｅｃｈａｒｄ他、１９９４年１０月２５日発行）および米国特許第５６８１５９０号（Ｂｅｃｈａｒｄ他、１９９７年１０月２８日発行）に記載されている。経口用液体アレンドロネート製剤は、本明細書に全体を参考として援用した米国特許第５４６２９３２号（Ｂｒｅｎｎｅｒ他、１９９５年１０月３１日発行）に記載されている。静脈内用アレンドロネート製剤は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第５７８０４５５号（Ｂｒｅｎｎｅｒ他、１９９８年７月１４日発行）に記載されている。本発明の方法に使用した化合物はまた、標的可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドなどを含めることができる。
【００９９】
ビスホスホネートの正確な用量は、投与計画、選択した特定のビスホスホネートの経口効果、対象の年齢、大きさ、性別および状態、治療する障害の性質および重篤度、およびその他の関連する医学的要因および身体的要因によって変化するであろう。したがって、正確な薬学的に有効な量を予め特定することはできず、世話をする人または医師によって容易に決定することができる。適切な量は、通常の動物モデルでの実験およびその他の臨床研究から決定することができる。一般的に、ビスホスホネートの適切な量は、骨量密度の所望の変化を得るよう、または骨格損傷に伴う痛みが緩和するまで、または骨格損傷の治療を成功させるように選択することができる。
【０１００】
実施例
以下の実施例では本発明の範囲内の実施形態をさらに説明して示す。実施例の目的は例示することのみであって、本発明の精神および範囲を逸脱することなく多くの変更が可能であるので、本発明を限定するものとは解釈すべきではない。
【０１０１】
医薬組成物の実施例
錠剤医薬組成物
錠剤は、本明細書に全体を参考として援用した米国特許第５３５８９４１号（Ｂｅｃｈａｒｄ他、１９９４年１０月２５日発行）に記載された標準的混合および形成法を使用して調製する。
【０１０２】
アレンドロ酸活性重量に基づいてアレンドロン酸一ナトリウム三水和物約１０ｍｇを含有する錠剤は、以下の相対重量の成分を使用して調製する。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
得られた錠剤は本発明の方法によって投与するために、すなわち、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率の減少させ、またはウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和し、またはウマの骨格損傷を治療するために有用である。
【０１０５】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む錠剤を調製する。
【０１０６】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する錠剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様に調製する。
【０１０７】
懸濁剤
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
得られた懸濁剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１１０】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む懸濁剤を調製する。
【０１１１】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する懸濁剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する懸濁剤を同様に調製する。
【０１１２】
液剤
【０１１３】
【表４】
【０１１４】
【表５】
【０１１５】
得られた液剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１１６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む液剤を調製する。
【０１１７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する液剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する液剤を同様に調製する。
【０１１８】
軟膏
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
得られた軟膏は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１２１】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む軟膏を調製する。
【０１２２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する軟膏を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する軟膏を同様に調製する。
【０１２３】
ジェル
【０１２４】
【表７】
【０１２５】
得られたジェルは、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１２６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含むジェルを調製する。
【０１２７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有するジェルを同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有するジェルを同様に調製する。
【０１２８】
ペースト
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
得られたペーストは、本発明の方法によって投与するために有用である（たとえば、歯磨剤）。
【０１３１】
同様に、アレンドロン酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含むペーストを調製する。
【０１３２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有するペーストを同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有するペーストを同様に調製する。
【０１３３】
経皮送達用組成物
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
得られた組成物は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１３６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む組成物を調製する。
【０１３７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様に調製する。
【０１３８】
経皮送達用組成物（皮膚パッチ）
【０１３９】
【表１０】
【０１４０】
得られた組成物は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１４１】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む組成物を調製する。
【０１４２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様に調製する。
【０１４３】
注射剤（ＩＶ／ＩＭ、ＳＣ／ＩＰ）
【０１４４】
【表１１】
【０１４５】
得られた注射剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１４６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む注射剤を調製する。
【０１４７】
また、注射剤ではまた、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する注射剤を同様に調製する。
【０１４８】
経鼻送達用組成物
【０１４９】
【表１２】
【０１５０】
得られた組成物は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１５１】
同様に、アレンドロン酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む組成物を調製する。
【０１５２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様に調製する。
【０１５３】
徐放性錠剤
【０１５４】
【表１３】
【０１５５】
得られた錠剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１５６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む錠剤を調製する。
【０１５７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する錠剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様に調製する。
【０１５８】
前記で例示した成分に加えて、必要であれば製剤にはまた、他の適切な緩衝剤、着色剤、分散剤、矯臭剤、安定化剤および防腐剤を含めることができる。
【０１５９】
馬房休養中のウマへのビスホスフェートの使用
６０頭の健康なサラブレッドを使用して、放牧地に適応したウマ、すなわち少なくとも４カ月放牧地に放牧し、その後５６日間馬房に監禁したウマの廃用性骨減弱症を予防するアレンドロネートの効果を評価する。これらのウマをアレンドロネート注射処理するか（１週間に１回（７日間毎に１回）、１４日間毎に１回、または２８日間毎に１回）またはプラセボで処理する（１週間に１回生理食塩水を注射）。標準的技法、すなわち、血清検査による骨交替、骨吸収および骨形成のマーカー濃度の測定によって骨代謝をモニターし、超音波を使用して骨密度の変化を評価する。生理食塩水で処理したウマを監禁すると、骨交替の増加、著しい骨吸収の増加、新しい骨形成の減少が引き起こされ、その結果骨密度の低下が生じることが認められた。アレンドロネートで処理したウマでは、非常に急速な骨交替が示され、骨吸収が抑制され、５６日後には生理食塩水で処理した対照に対して骨密度が改善された。
【０１６０】
材料および方法。以前に放牧地で少なくとも４カ月間走っていた健康なサラブレッドの成馬１６頭（去勢雄８頭、雌８頭）を使用した。処理第１日目から、馬を５６日間馬房に閉じこめ、良質の干し草および水を任意に摂取させた。
【０１６１】
この馬を無作為に雌２頭、去勢雄２頭の４頭ずつ４処理群に割り当てた。血清試料を収集し、馬房で休養させる直前に３回超音波測定を行った。血清試料を分析して、監禁前のＣ−テロペプチド（Ｃ−Ｔｘ、骨吸収のマーカーであるコラーゲン分解産物）、オステオカルシン（骨交替のマーカー）および骨特異的アルカリホスファターゼ（骨形成のマーカー）濃度を判定する。超音波を使用して骨を通過する音波の透過速度を測定する。
【０１６２】
１群。プラセボ、１週間に１回（７日毎に１回）静脈内に生理食塩水を注射。
【０１６３】
２群。１週間に１回（７日毎に１回）生理食塩水に溶かしたアレンドロン酸活性重量に基づいてアレンドロネン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを注射。
【０１６４】
３群。１４日毎に１回生理食塩水に溶かしたアレンドロン酸活性に基づいてアレンドロネン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを注射。
【０１６５】
４群。２８日毎に１回生理食塩水に溶かしたアレンドロン酸活性重量に基づいてアレンドロネン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを注射。
【０１６６】
最初の処理日に馬房休養を開始する。５６日間の研究期間中、血清試料を週２回採取し、超音波測定を１４日毎に行い、監禁前の値に対する骨代謝マーカーおよび骨密度の変化をモニターする。研究終了時に馬を放牧地に戻す。
【０１６７】
結果。アレンドロネートを静脈内投与してもウマは全て問題が無く、有害事象は検出されなかった。プラセボで処理したウマである１群では、馬房休養開始後１カ月以内に骨吸収のマーカー（Ｃ−Ｔｘ）の開始時より約７５％上回る増加が認められる。これとは対照的に、アレンドロネートで処理した動物である２〜４群では、吸収マーカーは抑えられ、開始時の約７５％未満に維持される。図１を参照のこと。
【０１６８】
骨交替のマーカー（オステオカルシン）は、プラセボで処理したウマである１群では開始時より増加するが、アレンドロネートで処理した動物である２〜４群では抑えられる。図２を参照のこと。
【０１６９】
骨形成のマーカー（骨特異的アルカリホスファターゼ）は、プラセボの１群、アレンドロネートで処理したウマの２〜４群いずれにおいても減少する。図３を参照のこと。
【０１７０】
２〜４群の処理ウマの骨を通過する超音波の透過速度によって測定したところ、アレンドロネートで処理すると、プラセボで処理したウマと比較して、馬房で休養したウマの踵骨では見かけ上の密度が変化する。図４を参照のこと。透過速度の減少は、骨密度の低下と一致する。
【０１７１】
これらのデータによって、馬房に監禁することによって健康なウマに通常の運動をさせないと、急速に骨吸収速度が増加し、新しい骨形成が抑えられ、骨交替速度が増加することが示された。さらに、骨の超音波測定によって評価したように骨密度が減少する傾向が認められる。アレンドロネートなどビスホスホネートによって処理すると、骨吸収の増加が抑えられ、骨交替が減少し、骨密度の増加がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマのＣ−テロペプチド（すなわち、Ｃ−Ｔｘ、骨吸収のマーカーであるコラーゲン分解産物）の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
【図２】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマのオステオカルシン（骨交替のマーカー）の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
【図３】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマの骨特異的アルカリホスファターゼ（骨形成のマーカー）の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
【図４】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマの踵骨における超音波伝達速度の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第６０／２１９６６８号（２０００年７月２１日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法に関する。本発明はさらに、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための組成物および方法に関し、ウマの骨格損傷を治療することに関する。本発明はまた、ウマのグルココルチコイド誘発性骨量減少を治療または予防するための組成物および方法に関する。
【０００３】
発明の背景
米国の馬業界は１９９６年に２５３億ドルの商品およびサービスを提供した（米国馬事協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｒｓｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）。
【０００４】
骨格損傷は、興行馬、すなわち競馬、馬術競技（ｐａｃｉｎｇ）、およびその他の競技種目などの活動に関わるウマの重要な死因である。このような損傷によって興行馬を失うことによって、甚大かつ広範囲な影響が及ぶ可能性がある。これらの損傷は、心情的および金銭的に多大に関与することが多い馬主だけでなく、観客およびその他馬愛好家等の心痛の種である。さらに、これらの損傷はまた、騎手、レーサー、およびその他の人々にとっても極めて危険で、命をも脅かす可能性がある。
【０００５】
カリフォルニアだけでも、毎年１５０頭から２００頭のウマが、競走または練習による破壊的な骨損傷のために死ぬか、または安楽死させられている。本明細書に全体を参考として援用したＥｓｔｂｅｒｇ他、Ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．３３：１５９〜１７０、１９９８を参照のこと。ウマの骨格損傷の適切な治療および危険性の回避、または発生率の減少が、倫理的、人道的配慮に加えて、金銭的にも非常に強く求められている。
【０００６】
競走馬などの興行馬は、高速の練習速度および競争速度に達し、それを維持することができるアスリートである。これらの条件下では、重量を支える構造である筋骨格系に大きな負担がかかる。損傷は運動中に突然発生することが多い。損傷はまた、練習または興行中に受けた慢性的骨格障害、または練習不足または馬房での休養による骨格萎縮が原因となる可能性がある。骨格萎縮および骨量減少は、骨粗鬆症または骨減弱症などの状態の特徴である。これらの状態では、骨密度が減少し、骨組織の微小構造が衰退し、その結果骨の脆弱性が増大し、骨折しやすくなるのが特徴である。これらの望ましくない骨格変化は、活動しなくなってからほんの２、３週間後に比較的急速に生じる可能性があり、当歳馬取引前または練習開始前などの当歳馬の収容など馬房での通常の取り扱いについて関心が高まっている。さらに、損傷を受けたウマまたは病気のウマは馬房で休養させることが必要なので、損傷を引き起こすことなくこのような馬を活動に戻す最善の方法についても関心が高まっている。
【０００７】
正常な骨の生理機能には、モデリングおよびリモデリングのプロセスによって骨組織を連続的に交替するプロセスが必要である。言い換えると、既存の骨組織の吸収と新しい骨組織の形成との間には通常適切なバランスが保たれている。骨吸収と骨形成とを結びつける基礎となる正確な機構はまだわかっていない。しかし、様々な骨格の疾患状況および状態では、これらのプロセスは明らかにアンバランスになっている。
【０００８】
骨芽細胞および破骨細胞と称する２種類の異なる細胞が、それぞれ骨形成および骨吸収に関わっている。本明細書に全体を参考として援用したＨ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ Ｉｎ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｆｒｏｍ Ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｏ Ｔｈｅ Ｐａｔｉｅｎｔ、４版、Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）を参照のこと。
【０００９】
カリフォルニア競馬検屍研究会の研究によって、ウマの致命的な破壊的筋骨格傷害、主にシーモイド（ｓｅａｍｏｉｄ）、第３中手骨および上腕骨近位における骨折の発生率は出走１０００回当たり１．７である。本明細書に全体を参考として援用したＥｓｔｂｅｒｇ、Ｌ．他、「Ｆａｔａｌ ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｉｎｃｕｒｒｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｒａｃｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｏｒｏｕｇｈｂｒｅｄｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０８（１）：９２〜９６（Ｊａｎｕａｒｙ １、１９９６）を参照のこと。これは、さらに本明細書に全体を参考として援用したＭｕｎｄｙ、Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｑｕｉｎｅ Ｐｒａｃｔｉｏｎｅｒｓ、２０４〜２２０（１９９７）によって引用されたその他の研究データと大略一致する（ニューヨーク出走１０００回当たり１．１、ミネソタおよびイリノイ−１．８、日本−３．２、ケンタッキー−１．４、南アフリカ１．４、オーストラリア０．３）。非致命的な傷害の発生率、歩行異常になるか、またはウマの手当をする救急車が必要なウマの発生率は、これらの破壊的傷害よりも３〜７倍高かった。
【００１０】
競争に出たり高速の労働をしたりすることなく６０日間以上の休養（スペリング）期間を経た後に競争に復帰したウマでは、上腕骨の致命的な骨折が７０倍も発生しやすい。これらのうち６５パーセントは、休養１０日以内に発生する。スペリング期間を経ることによってウマの長い骨に骨粗鬆症的変化が起こりやすくなるものと推測される。Ｃａｒｒｉｅｒ他、１９９８。
【００１１】
本明細書に全体を参考として援用したＢｕｃｋｉｎｇｈａｍ、Ｓ．Ｈ．Ｗ．他、「Ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｏｒｅｌｉｍｂ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｏｒｓｅｓ」、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｃｏｒｄ、１２８：３７０〜３７３（１９９１）は、８週間ギブスをはめることによって馬の前肢を固定すると、両肢の骨強度および無機質含量の減少が引き起こされ、ギブスをはめた肢ではより顕著であったことを示している。
【００１２】
本明細書に全体を参考として援用した以下の文献は、馬の骨格損傷に関するその他の背景を提供する。
【００１３】
【表１】
骨格損傷および損傷の素因となる状態は、ウマの舟状骨病と区別しなくてはならない。舟状骨とは足根の内側に位置する舟状の骨である。舟状骨病は、この骨に特異的な疾患で、跛行の原因となり、興行馬で機能損失をしばしば引き起こす。理論によって限定するものではないが、この疾患の病態生理ははっきりしていないものの、足、特に舟状骨の血液循環に関与するものと考えられる。この血液供給の阻害が骨の物理的変化をもたらし、痛みを引き起こす。舟状骨病はこの骨にのみ影響を及ぼす特異的な状態で、全身的な骨吸収の原因となる環境が舟状骨病の悪化を起こしやすくするという証拠はない。ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９７／１２６１９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、１９９７年４月１０日公開）は、ウマの舟状骨病の治療に種々のビスホスホネートを使用することを記載している。しかし、本発明の方法は教示していない。対照的に、本発明はウマの骨格損傷、すなわち１種の特異的な骨に関連した循環障害ではなく、骨吸収／形成のバランスの異常な、または望ましくない変化に関連する状態の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法に関する。
【００１５】
現在のところ、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるために十分満足のいく手段はなく、骨格損傷に伴う痛みを緩和したり、骨格損傷を治療したりする手段もない。
【００１６】
ビスホスホネートは骨のヒドロキシアパタイトに結合し、破骨細胞の骨吸収活性を阻害することが当業界で知られている。Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈ、同上を参照のこと。たとえば、ビスホスホネートは骨粗鬆症、悪性腫瘍による高血圧症、骨転移による骨減弱症、歯周病、上皮小体機能亢進、関節リウマチにおける関節周囲びらん、パジェット病、運動抑制によって誘導された骨減弱症、およびグルココルチコイドによって誘導された骨減弱症などの疾患の治療に有用であることが知られている。これらの状態は全て骨量減少が特徴で、骨吸収、すなわち分解と骨形成との間のアンバランスによって生じる。ビスホスホネートは前述の疾患の治療に使用されてきたが、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるため、あるいは骨格損傷に伴う痛みを緩和するため、または骨格損傷の治療のために役立つという証拠はほとんど得られていない。あるのはせいぜい舟状骨病の局所的特異的状態に関連した方法である。シェトランドポニーに限定した特定の研究ではまた、ビスホスホネートを使用して、骨膜を外科的に持ち上げて実験的に誘導した外骨腫の大きさを減少させた。理論によって限定はされないが、骨膜損傷に応じて発生した外骨腫は過剰な骨吸収によって引き起こされた疾患／損傷ではないので、このようなビスホスホネートの適用は本発明の範囲外である。
【００１７】
前記で論じたことに加えて、グルココルチコイドを使用するとヒトの骨量減少を引き起こす可能性があることがよく知られている。プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどこれらの強力な薬剤は、通常高性能なウマの活動に関連した痛みおよび炎症の治療に使用されている。このようなウマにこれらの薬剤を使用すると骨量減少およびそれに伴った合併症が引き起こされる可能性があることに関して、強力な証拠がある。したがって、グルコルチコイドによる骨量減少を治療または予防し、ウマの骨減弱症および骨粗鬆症などの状態を治療する必要がある。
【００１８】
本発明では、驚いたことにビスホスホネートが効果的にウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させ、骨格損傷に伴う痛みを緩和し、骨格損傷を治療することが発見された。
【００１９】
本発明の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率の減少させる方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する方法を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷を治療する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防する方法を提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷を治療するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２６】
本発明の他の目的は、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２７】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２８】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００２９】
本発明の他の目的は、ウマの骨格損傷を治療するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００３０】
本発明の他の目的は、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用を提供することである。
【００３１】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させる医薬組成物を提供することである。
【００３２】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する医薬組成物を提供することである。
【００３３】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷を治療する医薬組成物を提供することである。
【００３４】
本発明の他の目的は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防する医薬組成物を提供することである。
【００３５】
これらの目的およびその他の目的は、以下の詳細な説明によって容易に明らかとなるであろう。
【００３６】
発明の概要
本発明は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる方法に関する。
【００３７】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する方法に関する。
【００３８】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷を治療する方法に関する。
【００３９】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防する方法に関する。
【００４０】
本発明はまた、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４１】
本発明はまた、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、ウマの骨格損傷を治療するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４３】
本発明はまた、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４４】
本発明はまた、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４５】
本発明はまた、ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４６】
本発明はまた、ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４７】
本発明はまた、ウマの骨格損傷を治療するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００４８】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させる医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物をウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明はまた、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷を治療するための医薬組成物に関する。
【００５２】
本明細書で使用したパーセントおよび割合は全て、特に指示がなければ重量に基づく。本明細書の本発明は、本明細書で記載した任意選択の要素、成分および方法と本質的に同様なものを含み、構成され、本質的に構成される。
【００５３】
発明の詳細な説明
本発明は馬の骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法に関する。本発明はさらに、馬の骨格損傷に伴う痛みを緩和する組成物および方法に関し、馬の骨格損傷を治療することに関する。本発明の方法は、治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に有効な量のビスホスホネートを馬に投与することを含む。
【００５４】
「骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる」という用語は、損傷が起きないように、または損傷が起きる可能性が減少するように対象に治療的介入を提供することを意味する。
【００５５】
「骨格損傷に伴う痛みを緩和する」という用語は、このような損傷に関連した痛みを減少させ、改善させ、または除去することを意味する。
【００５６】
「骨格損傷を治療する」という用語は、一旦損傷が起こった対象に治療的介入を提供することを意味する。
【００５７】
本明細書では、「治療上有効な量」という用語は、所望する治療計画に従って投与したとき所望する治療効果または応答を引き出すビスホスホネート化合物の量を意味する。ビスホスホネートの好ましい治療上有効な量とは、効果的にウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるか、またはウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するか、またはウマの骨格損傷を治療する量である。
【００５８】
本明細書では、「薬学的に許容される」という用語は、ビスホスホネートの塩および誘導体が、誘導体にする前の遊離酸と同様の一般的な薬理学的特性を有し、毒性の観点からも許容されることを意味する。
【００５９】
本明細書では、「薬学的に許容される塩」という用語は、一般的に遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって調製した本発明に有用な化合物の非毒性塩を意味する。代表的な塩には以下の物が含まれる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエン酸、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、適切なそれらの薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機リガンドで形成された塩、たとえば四級アンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩にはまた特に、水和物並びに無水物の形態が含まれる。
【００６０】
「グルココルチコイドによって誘導された」骨量減少という用語は、当業者には馴染みのあるもので、骨量の減少および骨減弱症および骨粗鬆症などしばしばそれに付随する状態を示すために使用される。たとえばプレドニゾンなどのグルココルチコイドおよびその他の免疫抑制剤は、このような骨量減少および状態を誘導するか、または引き起こすことができることがよく知られている。
【００６１】
本発明の化合物を使用する投与計画は、対象の型、種、年齢、体重、性別および疾患状態、治療する疾患の重篤度、投与経路、対象の腎および肝機能状態、および使用する特定の化合物およびそれらの塩を含めた様々な要因によって選択される。通常の熟練した獣医師または臨床医であれば、この疾患を治療するか、または罹患する危険性を減少させるために必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方することができる。
【００６２】
指示した効果のために使用するとき、本発明の経口用量は、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。正確な量は、当業者が対象動物の大きさ、治療、予防する疾患の重篤度、使用するビスホスホネート、および投与の頻度に基づいて決定する。一層便利で胃腸において安全な利点を備えた他の投与計画は、１日経口用量に比例的に累積して３日から約１６日に約１回、たとえば１週間に１回、１週間に２回、隔週、または１カ月に２回与えることである。本明細書に全体を参考として援用したＰＣＴ出願ＷＯ９９／０４７７３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、１９９９年２月４日出願）を参照のこと。経口投与の場合、治療する患者の症状によって投薬量を調節して投与するために活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムを含有する錠剤、ペーストまたは飼料添加物の形態に組成物を形成することが好ましい。薬剤は一般的に活性成分を約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは活性成分を約１ｍｇから約１００ｍｇ含有する。一般的な一週間の用量は、比例的に約７倍量とする。静脈内または皮下投与には、０．１から１００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の活性成分を適切な溶媒に溶かした安定な刺激のない溶液を考える。これらの製品形態は、毎日、またはより少ない頻度、たとえば３日毎に約１回から２カ月毎に約１回を基準にして投与することができる。正確な用量はまた、前述の要因に基づいて当業者が決定する。静脈内投与または皮下投与では、１カ月毎に約１回投与すると便利である。さらに、本発明の化合物は適切な経鼻用賦形剤を使用して経鼻形態で、または当業者等によく知られている経皮送達系の形態を使用して、経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、薬剤投与は即座の単回投与単位または持続性の徐放系にすることができる。
【００６３】
本発明の方法では、所望する骨量密度の変化が認められるか、または骨格損傷に伴う痛みが緩和されるか、または骨格損傷が治療されるまで、ビスホスホネート化合物を連続投与する。骨量密度はヒトで通常使用される標準的測定技術および装置を使用して容易に測定される。たとえば、骨を通過する音波の速度を使用して骨密度を評価することができ、または放射線技術を使用して骨密度および構造を評価することができる。投与期間の例は限定されておらず、単回処理からほ乳類の残存寿命までの範囲にまで及ぶことが可能であるが、より一般的な投与期間は、馬房での休養期間または骨格損傷からの回復期間である。
【００６４】
ビスホスホネート類
本発明の方法および組成物には、ビスホスホネートまたはそれらの薬学的に許容される塩の投与が含まれる。本発明のビスホスホネートは下式の化学式であって、
【００６５】
【化４】
【００６６】
前記の化学式では、アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖、または環状であってよく、ただし十分な原子をこの化学式のために選択する。Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキルには、多様な置換基を含めることができ、非限定的な例にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシから成る群から選択されたものが含まれる。
【００６７】
前記の化学式ではまた、Ａおよび／またはＸ置換基について複合炭素環、芳香族環およびヘテロ原子構造を含むものとし、非限定的な例にはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが含まれる。
【００６８】
本発明に有用な構造の非限定的な種類は、ＡがＨ、ＯＨ、およびハロゲンから成る群から選択され、ＸがＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはフェニル置換チオから成る群から選択されたものである。
【００６９】
本発明に有用な構造の非限定的なサブクラスは、ＡがＨ、ＯＨおよびＣｌから成る群から選択され、ＸがＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃｌ、およびクロロフェニルチオから成る群から選択されたものである。
【００７０】
本発明に有用な構造のサブクラスの非限定的な例は、ＡがＯＨであるとき、Ｘが３−アミノプロピル部分であり、ｎがゼロであり、したがって得られた化合物は４−アミノ−１、−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホネート、すなわちアレンドロネートである。
【００７１】
本明細書ではビスホスホネートの薬学的に許容される塩および誘導体もまた有用である。塩の非限定的な例には、アルカリ金属、アルカリ金属、アンモニウム、およびモノ、ジ、トリ、またはテトラＣ１〜Ｃ３０アルキル置換アンモニウムから成る群から選択されたものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩から成る群から選択されたものである。より好ましいのはナトリウム塩である。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物、およびアミドから成る群から選択されたものが含まれる。
【００７２】
本明細書で本発明の治療薬を意味するために使用された「ビスホスホネート」および「ビスホスホネート類」という用語はまた、ジホスホネート、ビホスホン酸、およびジホスホン酸、並びにこれらの物質の塩および誘導体を含むことに注意されたい。ビスホスホネートおよびビスホスホネート類を意味するために特定の命名を使用することは、特に指示しない限り本発明の範囲を限定するものではない。現在混合された命名法が当業者等によって使用されているので、本発明のビスホスホネート化合物の特定重量またはパーセントを示す場合は、特に指示しければ酸活性重量に基づく。たとえば、「アレンドロネート、薬学的に許容されるその塩および混合物から成る群から選択された骨吸収を阻害するビスホスホネート、アレンドロン酸活性重量に基づいて約５ｍｇ」という文章は、選択したビスホスホネート化合物の量はアレンドロン酸５ｍｇに基づいて算出されることを意味する。
【００７３】
本明細書で有用なビスホスホネートの非限定的な例には、以下のものが含まれる。
【００７４】
アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００７５】
アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸一ナトリウム三水和物としてもまた知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。
【００７６】
アレンドロン酸およびアレンドロネートは、いずれも全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４９２２００７号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他、１９９０年５月１日発行）、第５０１９６５１号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ他、１９９１年５月２８日発行）、第５５１０５１７号（Ｄａｕｅｒ他、１９９６年４月２３日発行）、第５６４８４９１号（Ｄａｕｅｒ他、１９９７年７月１５日発行）に記載されている。
【００７７】
本明細書に全体を参考として援用した米国特許第４９７０３３５号（Ｉｓｏｍｕｒａ他、１９９０年１１月１３日発行）に記載されたシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（インカドロネート、公式にはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）として知られている）。
【００７８】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、および二ナトリウム塩（クロドロネート、Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）はいずれも全体を本明細書に参考として援用したベルギー特許第６７２２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２、４１１１（１９６７）に記載されている。
【００７９】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００８０】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００８１】
ＢＭ−２１０９５５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート）としても知られている１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４９２７８１４号（１９９０年５月２２日発行）に記載されている。
【００８２】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−エチリデン（ｙｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）（ミノドロネート）。
【００８３】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
【００８４】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
【００８５】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００８６】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４７６１４０６号に記載されている。
【００８７】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
【００８８】
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロネート）は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第４８７６２４８号（Ｂｒｅｌｉｅｒｅ他、１９８９年１０月２４日）に記載されている。
【００８９】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。
【００９０】
本発明に有用なビスホスホネートの非限定的な種類は、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物から成る群から選択される。
【００９１】
より好ましいのは、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、それらの薬学的に許容される塩またはエステル、およびそれらの混合物である。
【００９２】
本発明に有用な前述の非限定的なサブクラスには、アレンドロネート、薬学的に許容されるそれらの塩、エステルおよびそれらの混合物が含まれる。
【００９３】
本発明に有用な前述の非限定的なサブクラスでは、したがってアレンドロネートの薬学的に許容される塩はナトリウム、カリウムカルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩から成る群から選択される。さらに非限定的な種類では、塩はナトリウム塩であり、その非限定的な例には、たとえば一ナトリウム、二ナトリウム、三ナトリウム、四ナトリウム、およびその他のより多価の塩が含まれる。このような塩にはまた、１．５ナトリウム塩、２．７５ナトリウム塩など整数ではない比の塩が含まれる。さらに、整数および非整数水和物を含めた様々な水和物、並びに無水形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
サブクラスの非限定的な例は、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物である。
【００９５】
その他の実施形態では、他の好ましい塩はイバンドロネートのナトリウム塩、およびリセドロン酸一ナトリウムヘミ四水和物（すなわち、一ナトリウム塩の２．５水和物）である。
【００９６】
２種以上のビスホスホネート活性成分の混合物も使用できるものと理解される。
【００９７】
医薬組成物
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（いずれも持続性製剤または徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシール、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、ペースト、ジェル、液剤、およびエマルジョンとしての経口剤形で投与することができる。また、これらは静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、経鼻スプレー、座薬、磨歯剤（すなわち、歯を清浄にするためにも有用な歯磨き剤）、局所（たとえば、点眼剤）、皮下、筋肉内または経皮的（たとえば、パッチ）形態で投与することが可能で、使用形態はいずれも製薬業界の当業者等にとってはよく知られている。所望する化合物の有効であるが非毒性である量を使用することができる。
【００９８】
本発明に有用な組成物には、薬学的に有効な量のビスホスホネートまたはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。ビスホスホネートは一般的に、経口投与剤、すなわち、錠剤、カプセル剤、エリキシール、シロップ、発泡組成物、散剤などに関して適するように選択され、通常の製薬プラクティスに適した医薬品希釈剤、添加物、または担体（以後、総称して「担体物質」と称する）と混合して投与する。たとえば、錠剤、カプセル剤、または散剤の経口投与では、活性成分を経口用、非毒性の薬学的に許容される不活性な担体、たとえば、乳糖、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウムなどと一緒にすることができ、液体剤形、たとえばエリキシールおよびシロップ、発泡組成物の経口投与では、経口用薬剤成分は、経口用、非毒性の薬学的に許容される不活性な担体、たとえばエタノール、グリセロール、水などと一緒にすることができる。さらに、所望すれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、および着色剤もまた取り込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースなどの天然糖類、無水乳糖、流動自由な乳糖、ベータラクトース、およびコーン甘味料、天然および合成ゴム、たとえばアカシア、グアー、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用した潤沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。アレンドロン酸一ナトリウム三水和物およびその他のビスホスホネート類の錠剤製剤は、いずれも本明細書に全体を参考として援用した米国特許第５３５８９４１号（Ｂｅｃｈａｒｄ他、１９９４年１０月２５日発行）および米国特許第５６８１５９０号（Ｂｅｃｈａｒｄ他、１９９７年１０月２８日発行）に記載されている。経口用液体アレンドロネート製剤は、本明細書に全体を参考として援用した米国特許第５４６２９３２号（Ｂｒｅｎｎｅｒ他、１９９５年１０月３１日発行）に記載されている。静脈内用アレンドロネート製剤は、全体を本明細書に参考として援用した米国特許第５７８０４５５号（Ｂｒｅｎｎｅｒ他、１９９８年７月１４日発行）に記載されている。本発明の方法に使用した化合物はまた、標的可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドなどを含めることができる。
【００９９】
ビスホスホネートの正確な用量は、投与計画、選択した特定のビスホスホネートの経口効果、対象の年齢、大きさ、性別および状態、治療する障害の性質および重篤度、およびその他の関連する医学的要因および身体的要因によって変化するであろう。したがって、正確な薬学的に有効な量を予め特定することはできず、世話をする人または医師によって容易に決定することができる。適切な量は、通常の動物モデルでの実験およびその他の臨床研究から決定することができる。一般的に、ビスホスホネートの適切な量は、骨量密度の所望の変化を得るよう、または骨格損傷に伴う痛みが緩和するまで、または骨格損傷の治療を成功させるように選択することができる。
【０１００】
実施例
以下の実施例では本発明の範囲内の実施形態をさらに説明して示す。実施例の目的は例示することのみであって、本発明の精神および範囲を逸脱することなく多くの変更が可能であるので、本発明を限定するものとは解釈すべきではない。
【０１０１】
医薬組成物の実施例
錠剤医薬組成物
錠剤は、本明細書に全体を参考として援用した米国特許第５３５８９４１号（Ｂｅｃｈａｒｄ他、１９９４年１０月２５日発行）に記載された標準的混合および形成法を使用して調製する。
【０１０２】
アレンドロ酸活性重量に基づいてアレンドロン酸一ナトリウム三水和物約１０ｍｇを含有する錠剤は、以下の相対重量の成分を使用して調製する。
【０１０３】
【表２】
得られた錠剤は本発明の方法によって投与するために、すなわち、ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率の減少させ、またはウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和し、またはウマの骨格損傷を治療するために有用である。
【０１０５】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む錠剤を調製する。
【０１０６】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する錠剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様に調製する。
【０１０７】
懸濁剤
【０１０８】
【表３】
得られた懸濁剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１１０】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む懸濁剤を調製する。
【０１１１】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する懸濁剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する懸濁剤を同様に調製する。
【０１１２】
液剤
【０１１３】
【表４】
【表５】
得られた液剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１１６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む液剤を調製する。
【０１１７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する液剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する液剤を同様に調製する。
【０１１８】
軟膏
【０１１９】
【表６】
得られた軟膏は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１２１】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む軟膏を調製する。
【０１２２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する軟膏を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する軟膏を同様に調製する。
【０１２３】
ジェル
【０１２４】
【表７】
得られたジェルは、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１２６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含むジェルを調製する。
【０１２７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有するジェルを同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有するジェルを同様に調製する。
【０１２８】
ペースト
【０１２９】
【表８】
得られたペーストは、本発明の方法によって投与するために有用である（たとえば、歯磨剤）。
【０１３１】
同様に、アレンドロン酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含むペーストを調製する。
【０１３２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有するペーストを同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有するペーストを同様に調製する。
【０１３３】
経皮送達用組成物
【０１３４】
【表９】
得られた組成物は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１３６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む組成物を調製する。
【０１３７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様に調製する。
【０１３８】
経皮送達用組成物（皮膚パッチ）
【０１３９】
【表１０】
得られた組成物は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１４１】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む組成物を調製する。
【０１４２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様に調製する。
【０１４３】
注射剤（ＩＶ／ＩＭ、ＳＣ／ＩＰ）
【０１４４】
【表１１】
得られた注射剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１４６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む注射剤を調製する。
【０１４７】
また、注射剤ではまた、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する注射剤を同様に調製する。
【０１４８】
経鼻送達用組成物
【０１４９】
【表１２】
得られた組成物は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１５１】
同様に、アレンドロン酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む組成物を調製する。
【０１５２】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する組成物を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する組成物を同様に調製する。
【０１５３】
徐放性錠剤
【０１５４】
【表１３】
得られた錠剤は、本発明の方法によって投与するために有用である。
【０１５６】
同様に、アレンドロ酸活性重量に基づいて他の相対重量のアレンドロネートを含む錠剤を調製する。
【０１５７】
また、適切な活性濃度のその他のビスホスホネート、たとえば、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含有する錠剤を同様に調製する。さらに、ビスホスホネート類の組合せを含有する錠剤を同様に調製する。
【０１５８】
前記で例示した成分に加えて、必要であれば製剤にはまた、他の適切な緩衝剤、着色剤、分散剤、矯臭剤、安定化剤および防腐剤を含めることができる。
【０１５９】
馬房休養中のウマへのビスホスフェートの使用
６０頭の健康なサラブレッドを使用して、放牧地に適応したウマ、すなわち少なくとも４カ月放牧地に放牧し、その後５６日間馬房に監禁したウマの廃用性骨減弱症を予防するアレンドロネートの効果を評価する。これらのウマをアレンドロネート注射処理するか（１週間に１回（７日間毎に１回）、１４日間毎に１回、または２８日間毎に１回）またはプラセボで処理する（１週間に１回生理食塩水を注射）。標準的技法、すなわち、血清検査による骨交替、骨吸収および骨形成のマーカー濃度の測定によって骨代謝をモニターし、超音波を使用して骨密度の変化を評価する。生理食塩水で処理したウマを監禁すると、骨交替の増加、著しい骨吸収の増加、新しい骨形成の減少が引き起こされ、その結果骨密度の低下が生じることが認められた。アレンドロネートで処理したウマでは、非常に急速な骨交替が示され、骨吸収が抑制され、５６日後には生理食塩水で処理した対照に対して骨密度が改善された。
【０１６０】
材料および方法。以前に放牧地で少なくとも４カ月間走っていた健康なサラブレッドの成馬１６頭（去勢雄８頭、雌８頭）を使用した。処理第１日目から、馬を５６日間馬房に閉じこめ、良質の干し草および水を任意に摂取させた。
【０１６１】
この馬を無作為に雌２頭、去勢雄２頭の４頭ずつ４処理群に割り当てた。血清試料を収集し、馬房で休養させる直前に３回超音波測定を行った。血清試料を分析して、監禁前のＣ−テロペプチド（Ｃ−Ｔｘ、骨吸収のマーカーであるコラーゲン分解産物）、オステオカルシン（骨交替のマーカー）および骨特異的アルカリホスファターゼ（骨形成のマーカー）濃度を判定する。超音波を使用して骨を通過する音波の透過速度を測定する。
【０１６２】
１群。プラセボ、１週間に１回（７日毎に１回）静脈内に生理食塩水を注射。
【０１６３】
２群。１週間に１回（７日毎に１回）生理食塩水に溶かしたアレンドロン酸活性重量に基づいてアレンドロネン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを注射。
【０１６４】
３群。１４日毎に１回生理食塩水に溶かしたアレンドロン酸活性に基づいてアレンドロネン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを注射。
【０１６５】
４群。２８日毎に１回生理食塩水に溶かしたアレンドロン酸活性重量に基づいてアレンドロネン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを注射。
【０１６６】
最初の処理日に馬房休養を開始する。５６日間の研究期間中、血清試料を週２回採取し、超音波測定を１４日毎に行い、監禁前の値に対する骨代謝マーカーおよび骨密度の変化をモニターする。研究終了時に馬を放牧地に戻す。
【０１６７】
結果。アレンドロネートを静脈内投与してもウマは全て問題が無く、有害事象は検出されなかった。プラセボで処理したウマである１群では、馬房休養開始後１カ月以内に骨吸収のマーカー（Ｃ−Ｔｘ）の開始時より約７５％上回る増加が認められる。これとは対照的に、アレンドロネートで処理した動物である２〜４群では、吸収マーカーは抑えられ、開始時の約７５％未満に維持される。図１を参照のこと。
【０１６８】
骨交替のマーカー（オステオカルシン）は、プラセボで処理したウマである１群では開始時より増加するが、アレンドロネートで処理した動物である２〜４群では抑えられる。図２を参照のこと。
【０１６９】
骨形成のマーカー（骨特異的アルカリホスファターゼ）は、プラセボの１群、アレンドロネートで処理したウマの２〜４群いずれにおいても減少する。図３を参照のこと。
【０１７０】
２〜４群の処理ウマの骨を通過する超音波の透過速度によって測定したところ、アレンドロネートで処理すると、プラセボで処理したウマと比較して、馬房で休養したウマの踵骨では見かけ上の密度が変化する。図４を参照のこと。透過速度の減少は、骨密度の低下と一致する。
【０１７１】
これらのデータによって、馬房に監禁することによって健康なウマに通常の運動をさせないと、急速に骨吸収速度が増加し、新しい骨形成が抑えられ、骨交替速度が増加することが示された。さらに、骨の超音波測定によって評価したように骨密度が減少する傾向が認められる。アレンドロネートなどビスホスホネートによって処理すると、骨吸収の増加が抑えられ、骨交替が減少し、骨密度の増加がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマのＣ−テロペプチド（すなわち、Ｃ−Ｔｘ、骨吸収のマーカーであるコラーゲン分解産物）の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
【図２】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマのオステオカルシン（骨交替のマーカー）の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
【図３】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマの骨特異的アルカリホスファターゼ（骨形成のマーカー）の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
【図４】生理食塩水対照群対７日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物１８．７５ｍｇを投与した群対１４日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物３７．５ｍｇを投与した群対２８日毎に１回アレンドロン酸一ナトリウム三水和物７５ｍｇを投与した群のウマの踵骨における超音波伝達速度の開始時からの変化のパーセントを示した図である。
Claims (34)
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる方法。
- 前記ビスホスホネートが下式の化学構造であって、
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、および薬学的に許容されるそれらの塩またはそれらのエステルおよびそれらの混合物である請求項１に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、薬学的に許容されるそれらの塩、それらのエステル、およびそれらの混合物である請求項３に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウム、カリウムカルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩から成る群から選択される請求項４に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウム塩である請求項５に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がアレンドロン酸一ナトリウム三水和物である請求項６に記載の方法。
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する方法。
- 前記ビスホスホネートが下式の化学構造であって、
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩、それらのエステル、およびそれらの混合物である請求項８に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、薬学的に許容されるそれらの塩、それらのエステル、およびそれらの混合物である請求項１０に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウム、カリウムカルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩から成る群から選択される請求項１１に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウム塩である請求項１２に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がアレンドロン酸一ナトリウム三水和物である請求項１３に記載の方法。
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマの骨格損傷を治療する方法。
- 前記ビスホスホネートが下式の化学構造であって、
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびそれらの薬学的に許容される塩またはそれらのエステルおよびそれらの混合物である請求項１５に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネート、薬学的に許容されるそれらの塩、それらのエステル、およびそれらの混合物である請求項１７に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウム、カリウムカルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩から成る群から選択される請求項１８に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウム塩である請求項１９に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がアレンドロン酸一ナトリウム三水和物である請求項２０に記載の方法。
- ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- ウマの骨格損傷を治療するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させるための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- ウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- ウマの骨格損傷を治療するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷の危険性を回避するか、発生率を減少させるための医薬組成物。
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷に伴う痛みを緩和する医薬組成物。
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマの骨格損傷を治療するための医薬組成物。
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を投与することを含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防する方法。
- ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するためのビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- ウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための薬剤の製造におけるビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物の使用。
- 治療上有効な量のビスホスホネートまたは薬学的に許容されるそれらの塩またはエステルまたはそれらの混合物を含むウマのグルココルチコイドによって誘導された骨量減少を治療または予防するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21966800P | 2000-07-21 | 2000-07-21 | |
| PCT/US2001/022470 WO2002007734A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-17 | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004504352A true JP2004504352A (ja) | 2004-02-12 |
Family
ID=22820225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002513469A Pending JP2004504352A (ja) | 2000-07-21 | 2001-07-17 | ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6638920B2 (ja) |
| EP (1) | EP1305032A4 (ja) |
| JP (1) | JP2004504352A (ja) |
| AU (2) | AU7790401A (ja) |
| CA (1) | CA2418167C (ja) |
| NZ (1) | NZ523391A (ja) |
| WO (1) | WO2002007734A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200300122B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| SK2532004A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-11-03 | Procter & Gamble | Method for the treatment of bone disorders |
| KR100998856B1 (ko) * | 2002-02-14 | 2010-12-08 | 규큐 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 | 경피투여제제 |
| KR20120065435A (ko) * | 2002-05-10 | 2012-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
| SG174628A1 (en) * | 2002-12-20 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | High dose ibandronate formulation |
| WO2005066190A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Hexal A/S | New risedronate salts |
| WO2006039721A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| EP1888606A2 (en) * | 2005-05-28 | 2008-02-20 | PLIVA HRVATSKA d.o.o. | Process and novel salt |
| DE102005053512A1 (de) * | 2005-11-09 | 2007-06-28 | Omnimedic Gbr | Verwendung von Clodronsäure zur Behandlung von Podotrochlose |
| AU2007226964B2 (en) * | 2006-03-17 | 2012-03-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| AU2009274229B2 (en) * | 2008-07-21 | 2013-08-22 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| FR2954320B1 (fr) * | 2009-12-17 | 2012-06-15 | Cll Pharma | Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels |
| WO2011132826A1 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Snu R&Db Foundation | Transdermal drug delivery system and pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases |
| US8865757B1 (en) * | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004773A2 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| WO1999018972A1 (en) * | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Astrazeneca Ab | New improved formulation for treatment of osteoporosis |
| JPH11315030A (ja) * | 1998-02-23 | 1999-11-16 | Pfizer Prod Inc | 骨の障害の治療 |
| WO2000020008A1 (fr) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Ceva Sante Animale | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
| WO2000025794A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Gador S.A. | Uses of 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propylidene-1,1-bisphosphonic acid |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| ATE290871T1 (de) | 1995-09-29 | 2005-04-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| AU1525700A (en) * | 1998-11-19 | 2000-06-05 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The | Increasing bone strength with selected bisphosphonates |
-
2001
- 2001-07-11 US US09/902,913 patent/US6638920B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-17 NZ NZ523391A patent/NZ523391A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-17 WO PCT/US2001/022470 patent/WO2002007734A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-17 CA CA002418167A patent/CA2418167C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-17 EP EP01955850A patent/EP1305032A4/en not_active Withdrawn
- 2001-07-17 JP JP2002513469A patent/JP2004504352A/ja active Pending
- 2001-07-17 AU AU7790401A patent/AU7790401A/xx active Pending
- 2001-07-17 AU AU2001277904A patent/AU2001277904B2/en not_active Expired
-
2003
- 2003-01-06 ZA ZA200300122A patent/ZA200300122B/en unknown
- 2003-08-22 US US10/646,593 patent/US20040038944A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004773A2 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| WO1999018972A1 (en) * | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Astrazeneca Ab | New improved formulation for treatment of osteoporosis |
| JPH11315030A (ja) * | 1998-02-23 | 1999-11-16 | Pfizer Prod Inc | 骨の障害の治療 |
| WO2000020008A1 (fr) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Ceva Sante Animale | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
| WO2000025794A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Gador S.A. | Uses of 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propylidene-1,1-bisphosphonic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020033144A1 (en) | 2002-03-21 |
| CA2418167C (en) | 2009-01-27 |
| EP1305032A1 (en) | 2003-05-02 |
| CA2418167A1 (en) | 2002-01-31 |
| ZA200300122B (en) | 2003-11-13 |
| WO2002007734A1 (en) | 2002-01-31 |
| AU7790401A (en) | 2002-02-05 |
| AU2001277904B2 (en) | 2005-04-21 |
| EP1305032A4 (en) | 2009-04-08 |
| NZ523391A (en) | 2004-07-30 |
| US20040038944A1 (en) | 2004-02-26 |
| US6638920B2 (en) | 2003-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004504352A (ja) | ウマの骨格損傷の危険性を回避するか、または発生率を減少させる組成物および方法 | |
| US6333316B1 (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| AU761157B2 (en) | Method for inhibiting dental resorptive lesions | |
| US6015801A (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| US6432932B1 (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| US6623755B2 (en) | Pharmaceutical tablets | |
| AU2001277904A1 (en) | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses | |
| JP3479780B2 (ja) | 骨吸収を抑制する方法 | |
| US7915239B2 (en) | Process for treating lameness administration of a bisphosphonic acid derivative | |
| WO2003094925A1 (en) | Injectable bisphosphonate formulations | |
| HRP20000035A2 (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| MXPA00000789A (en) | Method for inhibiting bone resorption |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080703 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110809 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111104 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111111 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120417 |