KR20020015063A

KR20020015063A - 약제학적 정제

Info

Publication number: KR20020015063A
Application number: KR1020017016729A
Authority: KR
Inventors: 첸치-쇼우에이치; 캣데어애쇽브이; 나이에어로토마스지
Original assignee: 폴락 돈나 엘.; 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2002-02-27
Also published as: CA2378521A1; US20010036475A1; AU6055400A; HK1041816A1; AR024462A1; IL146632A0; EP1196175A1; US6623755B2; WO2001001991A1; JP2003503460A; US20020187186A1; NZ515614A

Abstract

본 발명은 비스포스포네이트와 같은 약제학적 활성 성분의 투여용으로 유용한 신규한 약제학적 정제에 관한 것이다. 이들 정제는 식도 통과를 보조함으로써 위장 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있는 개선된 표면성을 갖는다. 본 발명은 또한 당해 약제학적 정제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

약제학적 정제{Pharmaceutical tablets}

관련 출원에 대한 전후 참조

본원은 1999년 7월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/141,987호의 우선권을 주장한다.

본 발명의 분야

본 발명은 신규한 약제학적 정제에 관한 것이다. 본 정제는 식도 통과를 보조함으로써 위장 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있는 개선된 표면성을 갖는다. 본 조성물은 비스포스포네이트와 같은 약제학적 활성 성분의 투여용으로 유용하다.

본 발명의 배경

약제 산업은 약제를 경구용 정제 제형으로 합성하는 다양한 방법을 사용한다. 그러나, 비스포스폰산의 정제 제형용 표준 방법에는 심각한 어려움이 있다.

특히, 염기성 질소-함유 작용기를 지니는 비스포스폰산은 표준 제형의 락토스와 상호작용할 수 있어 변색, 불안정성 및 효능 상실을 야기한다. 이러한 활성 성분의 분해는, 특히 물의 존재 및/또는 온도 상승하에서 현저하다. 이러한 비혼화성은 구체적으로는 비스포스폰산의 유리 아미노 그룹이 당(예: 락토스)의 "글리코사이드성" 하이드록실 그룹과 반응하여 궁극적으로는 갈색으로 착색된 분해물을 형성시키는 마일라드(또는 "갈변") 반응에 기인하는 것으로 추측된다. 비록 락토스의 경우 이를 제거함으로써 상기 문제를 피할 수 있지만, 락토스를 불활성 희석제로서 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.

따라서, 본 발명은 제형중의 비스포스폰산 및 락토스 사이의 이러한 상호작용을 피하는 정제 제형 및 방법을 제공함으로써 상기 문제를 해결한다. 또한, 본 발명은 압착전에 과립화시키거나 물을 첨가하지 않고, 단지 성분을 혼합하는 것만을 필요로 하기 때문에 가공상의 잇점을 제공한다.

합성 문제 이외에, 비스포스포네이트는 위장관에서 거의 흡수되지 않는다[참조 문헌: B.J. Gertz et al., Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosis Int., Suppl. 3:S13-16 (1993) and B.J. Gertz et al, Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol.58, number 3, pp. 288-298(September 1995); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다]. 이러한 생체이용율 문제를 극복하는데 정맥내 투여가 사용되어 왔다. 그러나, 정맥내 투여는 고비용이며, 환자에게 수시간 동안 반복적으로 정맥내 주입해야만 하는 경우 특히 불편하다. 비스포스포네이트의 경구 투여가 바람직한 경우, 상대적으로 높은 투여량을 투여하여 위장관으로부터의 낮은 생체이용율을 보완해야 한다. 이러한 낮은 생체이용율을 보완하기 위해, 환자가 30분 이상 동안의 공복 및 절식 상태 이후에 비스포스포네이트를 섭취하는 것이 일반적으로 권장된다. 그러나, 많은 환자들은 매일을 원칙으로 하는 이러한 절식에 대한요구가 불편하다는 것을 알고 있다.

또한, 비스포스포네이트의 경구 투여는 위장 부작용, 특히 식도와 관련된 위장 효과를 수반한다[참조 문헌: H. Fleisch, Bisphosphonates in Bone Disease, from the laboratory to the patient, third edition, 1997]. 비스포스포네이트의 이러한 경구 투여는 투여 직후에 환자의 호소를 야기하는데, 이러한 호소는 통상적으로 환자가 가슴쓰림, 식도 작열통, 통증 및/또는 연하(燕下) 곤란 및/또는, 하부 및/또는 중부 흉골에 존재하는 통증이라고 간주하는 것들이다. 이러한 호소는 상피 및 점막 조직의 미란, 궤양 또는 기타 유사 자극에 의해 유발되는 식도염 또는 식도 자극으로부터 기인한다. 투여형이 식도에서 부착되는 경우, 활성 성분은 천천히 용해되고 식도의 점막 표면상에 높은 약물 농도를 야기한다.

이러한 바람직하지 못한 효과는 역류된 위산의 존재로 악화된다. 예를 들어, 비스포스포네이트 및 파미드로네이트는 식도 궤양을 수반한다[참조 문헌: E.G. Lufkin et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4: 320-322 (1994); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다]. 비록 통상적인 것은 아니나, 알렌드로네이트의 사용은 식도염 및/또는 식도 궤양을 수반하였다[참조 문헌: P.C. De Groen, et al., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1016-1021 (1996), D.O. Castell, Pill Esophagitis- The Case of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1058-1059 (1996), and U.A. Liberman et al., Esophagitis andAlendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1069-1070 (1996); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다]. 비스포스포네이트의 위장 부작용의 정도는 투여량을 증가시킴에 따라서 증가하는 것으로 나타났다[참조 문헌: C. H. Chestnut et al., Alendronate Tretment of the Postmenopausal Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling, The American Journal of Medicine, vol. 99, pp. 144-152, (August 1995); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다]. 또한, 이러한 식도 부작용은 비스포스포네이트를 적정량의 액체와 함께 섭취하지 못하거나 투여 직후에 누음으로써 식도 역류의 가능성이 증가된 환자에서 보다 만연한 것으로 나타난다.

당해 분야에서 필요한 것은 상기에서 열거한 불리한 부작용을 최소화하는 경구용 비스포스포네이트 투여형이다. 이러한 투여형은 환자의 불쾌감 정도를 방지하고/하거나 경감시키는 한편, 비스포스포테이트의 생체이용율을 유지함으로써 치료를 최대화해야 한다.

그러나, 현재 사용되고 있는 비스포스포네이트의 투여형에는 문제가 있다. 예를 들어, 조면의 비연마된 정제는 활성 성분의 생체이용율을 유지하는데 유용하다. 이러한 잇점에도 불구하고, 조면 텍스쳐는 비소포스포네이트가 위장관 상부에서 너무 일찍 방출되도록 하는 불량한 식도 통과를 제공하여 환자의 불쾌감을 야기한다.

상부 위장관에서의 활성 성분의 매우 이른 방출을 방지하기 위해, 투여형은 상부 위장관 및 일부 경우에서 위를 완전히 통과한 후 활성 성분이 서방출되도록,즉 장용성 피복 정제로 개발되었다. 그러나, 장용성 및 완전 피복 정제는 특정 경우에 서방출 투여형으로 제조될 의약용으로 바람직하지 않거나 불필요하기 때문에 불리하다. 또한, 장용성 및 완전 피복 정제는 활성 성분의 생체이용율을 감소시킨다.

당해 분야에서 바람직한 것은 빠른 식도 통과를 촉진하며, 상부 위장관에서 활성 성분이 방출되는 것을 최소화하거나 피하고, 활성 성분을 위장으로 전달하고 활성 성분의 생체이용율을 유지시키는 투여형이다.

본 발명은 정제 제형, 및 식도 통과를 촉진시킬뿐 아니라 활성 성분의 생체이용율을 유지시키는 방법을 제공함으로써 상기 문제를 해결한다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러 본 발명의 불연속적 왁스 연마제가 비스포스포네이트와 같은 활성 성분을 투여하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 불연속적 왁스 연마제를 함유한 정제는 식도를 빠르게 통과시켜 부작용의 발생을 최소화한다는 잇점을 가진다. 불연속적 왁스 피복 또는 연마는 또한 활성 성분의 생체이용율을 방해하지 않는다는, 장용성 피복 정제보다 유리한 잇점을 갖는다. 따라서, 본 발명은 투여 후의 환자 불쾌감을 완화시키고/시키거나 제거하는 한편, 활성 성분의 생체이용율을 유지하는 투여형을 제공한다.

본 발명의 목적은 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르인 활성 성분; 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 부형제, 및 불연속적 왁스 연마제를 포함하는 약제학적 조성물, 바람직하게는 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 기술한 바와 같은 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기의 목적 및 또 다른 목적은 본원에서 제공되는 교시로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.

본 출원은 내용이 본원에서 참조로 인용되는 수많은 공보, 특허 및 특허원을 참조로 한다.

본 발명의 요약

본 발명은 신규한 약제학적 조성물, 특히 정제에 관한 것이다. 본 조성물은 식도 통과를 보조함으로써 위장 부작용을 감소시킬 수 있는 개선된 표면성을 갖는다. 본 조성물은 비스포스포네이트와 같은 약제학적 활성 성분을 투여하는데 유용하다.

하나의 양태에서, 본 발명은

(a) 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분 약 0.5 내지 40중량% 및

(b) 무수 락토스 또는 함수 고속 유동 락토스 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제를 포함하는 부형제 약 60 내지 99.5중량% 및 왁스를 포함하는 약제학적 정제에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은

(a) 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분과 무수 락토스 또는 함수 고속 유동 락토스 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 임의로 압착 보조제, 풍미제, 풍미 증진제, 감미제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분을 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계,

(b) 혼합물을 윤활제로 윤활화시키는 단계,

(c) 수득되는 윤활된 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압착하는 단계 및

(d) 목적하는 정제를 왁스로 피복하여 불연속적 왁스 연마제를 형성시키는 단계를 포함하는, 약제학적 정제의 제조방법에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 모든 백분율 및 비율은 달리 언급하지 않는 한 중량을 기준으로 한다. 본 발명은 본원에서 기술하는 필수 성분뿐 아니라 임의 성분, 구성요소 및 방법을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 필수적으로 이루어질 수 있다.

본 발명은 비스포스포네이트와 같은 약제학적 활성 성분을 투여하는데 유용한 신규한 약제학적 조성물, 특히 정제에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은, 이의 위장 부작용의 가능성을 감소시키는, 조성물의 빠른 식도 통과와 같은 개선된 표면성을 갖도록 하는 불연속적 왁스 연마제로 피복한다. 불연속적 왁스 연마제로 인한 개선된 표면성은 또한 조성물이 활성 성분의 생체이용율을 유지하도록 하여 활성 성분의 효능을 보존한다.

본 발명은 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르인 활성 성분 약 0.5 내지 40중량%; 무수 락토스 또는 함수 고속 유동 락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제를 포함하는 부형제 약 60 내지 99.5중량% 및 불연속적 왁스 연마제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.

바람직하게는, 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르는 질소 함유 비스포스포네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

보다 바람직하게는, 질소 함유 비스포스포네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은

4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및

4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리덴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, 질소 함유 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

가장 바람직하게는, 질소 함유 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물이다.

본 발명은 또한, 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 활성 성분 약 0.5 내지 40중량%, 및 무수 락토스 또는 함수 고속 유동 락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제를 포함하는 부형제 약 60 내지 99.5중량% 및 불연속적 왁스 연마제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.

바람직하게는, 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 질소 함유 비스포스포네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및

본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 정제의 제조방법에 관한 것이다. 본 방법은 조성물 또는 정제를 완전 피복 조성물 및 정제보다 유리한 잇점을 제공하는 불연속적 왁스 연마제로 피복하는 것을 포함한다. 조성물 또는 정제를 불연속적으로 피복하기 때문에, 활성 성분의 생체이용율은 보존된다.

또한 본 발명은

활성 성분을 무수 락토스 및 함수 고속 유동 락토스 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제, 무수 결합제, 붕해제 및 임의로 압착 보조제, 풍미제, 풍미 증진제, 감미제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분과 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계,

혼합물을 윤활제로 윤활시키는 단계,

수득되는 윤활된 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압착시키는 단계 및

목적하는 정제 형태를 불연속적 왁스 연마제로 피복하는 단계를 포함하는,비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 활성 성분을 함유하는 정제의 제조방법을 특징으로 한다.

보다 바람직하게는, 질소 함유 비스포네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은

4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및

가장 바람직하게는, 질소 함유 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스폰산 일나트륨 염 삼수화물이다.

바람직하게는, 무수 결합제는 미정질 셀룰로스이다.

바람직하게는, 붕해제는 개질 전분, 개질 셀룰로스 중합체 및 크로스카멜로스 나트륨 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.

바람직하게는, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

바람직하게는, 혼합물에 압착 전에 추가의 물을 첨가하지 않는다.

바람직하게는, 본 방법은 실온에서 수행한다.

보다 바람직하게는, 압착 전에 혼합물에 추가의 물을 첨가하지 않으며 본 방법을 실온에서 수행한다.

본래는 상대적으로 고융점의 동물 또는 식물 기원한 지질을 지칭하는 용어 왁스는 현대 용어로서 많은 종류의 화학적으로 상이한 지질에 적용된다. 왁스로서는 동물 왁스, 식물 왁스, 광랍 및 석랍이 포함된다[참조 문헌: International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Seventh Edition, vol. 1, p. 1604-05 (1997); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다].

바람직하게는, 불연속적 왁스 연마제는 사과 껍질 왁스, 아보카도 왁스, 베이베리 왁스, 밀랍, 칸델리아 왁스, 카르나우바 왁스, 세레신, 세틸 에스테르, 수소화 호호바유, 수소화 호호바 왁스, 수소화 미정질 왁스, 수소화 쌀겨 왁스, 가수분해된 밀랍, 호호바 버터, 호호바 에스테르, 호호바 왁스, 라놀린 왁스, 미정질 왁스, 밍크 왁스, 몬탄산 왁스, 몬탄 왁스, 오렌지 껍질 왁스, 오우리큐리 왁스, 산화 밀랍, 산화 미정질 왁스, 오조케라이트, 야자핵 왁스, 파라핀, PEG-6 밀랍,PEG-8-밀랍, PEG-12 밀랍, PEG-20 밀랍, PEG-12 카르나우바, 칼륨 산화 미정질 왁스, 쌀 왁스, 셀락 왁스, 주정박(spent grain) 왁스, 황화 호호바유, 합성 밀랍, 합성 칸델리아 왁스, 합성 카르나우바, 합성 일본 왁스, 합성 호호바유, 합성 왁스 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, 불연속적 왁스 연마제는 카르나우바 왁스이다.

브라질 왁스 또는 카란다(caranda) 왁스로서 또한 공지된 카르나우바 왁스는 약제학적 제형에서 통상적으로 사용되는 왁스중에서 가장 경질이며 고융점이다. 이는 정제를 연마하는 수성 유액 또는 분말로서 사용할 수 있다[참조 문헌: Handbook of Pharmaceutical Exipients, Second Edition, p. 552 (1994); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다].

밀랍은 천연적으로(황랍) 또는 화학적으로 표백시켜(백랍) 수득할 수 있다. 밀랍은 홀수개의 탄소 쇄를 갖는 직쇄 일가 알콜의 다양한 에스테르 혼합물의 70 내지 75%로 이루어지며, 이때 주요 에스테르는 미리실 팔미테이트이다. 밀랍은 주로 정제용 경화제, 유화제 또는 연마제로서 사용한다[참조 문헌: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, p. 558-60 (1994)].

무정형 왁스 및 석유 세레신으로 또한 공지된 미정질 왁스는 혼합물중에 존재하는 다른 왁스의 결정 구조를 개질시켜 결정 구조를 변화시키는데, 이는 통상적으로 수시간에 걸쳐서 나타나며 발생하지 않는다. 미정질 왁스는 또한 왁스 배합물이 스웨팅(sweating) 또는 블리딩(bleeding)되는 것을 방지한다[참조 문헌: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, p.554(1994)].

경질 왁스, 파라피늄 솔리덤 및 파라피늄 듀럼으로서 또한 공지된 파라핀은 화학식 C_nH_2n+2의 고체 포화 탄화수소의 정제된 혼합물이다. 이는 일반적으로 석유 또는 셰일유로부터 수득한다[참조 문헌: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, p.327 (1994)].

경랍 대체품 및 합성 경랍으로서 또한 공지된 세틸 에스테르 왁스는 포화 지방 알콜 및 포화 지방산으로 주로 구성된 혼합물이다[참조 문헌: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, p. 104 (1994)].

라카 및 락으로 또한 공지된 셀락 왁스는 정제 피복을 위해 약제학적 제형에서 사용되는 천연 발생 물질이다. 셀락 왁스는 통상적으로 35%w/v 알콜 용액으로서 적용하나, 정제를 피막시키거나 당의시키기 전에 습윤화되는 것을 방지하기 위해 정제를 밀봉하는 경우에는 40%w/v 알콜 용액으로도 적용한다. 셀락은 산성 조건에서 불용성이나 보다 높은 pH에서는 가용성이다[참조 문헌: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, p. 422-23 (1994)].

본 발명의 약제학적 조성물 및 정제는 일반적으로 비스포스포네이트 요법이 필요한 포유동물에게 투여한다. 바람직하게는, 포유동물은 사람 환자, 특히 골 흡수의 억제가 필요한 사람 환자, 예를 들어 비정상적 골 흡수의 치료 또는 예방이 필요한 환자이다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 정제는 특히 상부 위장 질환, 예를 들어, GERD, 식도염, 소화불량 또는 궤양 등에 걸리거나 영향받기 쉽다고 확인된 사람 환자에게 비스포스포네이트 요법을 적용하는 경우에 특히 유용하다. 이러한 환자에서 통상의 비스포스포네이트 요법은 이러한 상부 위장 질환을 잠재적으로 악화시키거나 유도할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불연속적 왁스 연마제"는 약제학적 정제의 표면 부위에 연속적으로 적용되지 않는 왁스 연마제를 의미한다. 따라서, 왁스 연마제는 정제 표면적의 약 1 내지 99%가 왁스 연마제로 피복되도록 약제학적 정제에 적용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 정제"는 부형제, 및 목적하는 치료 섭생에 따라서 투여하는 경우에 목적하는 치료 효과 또는 반응을 유도할 수 있는 비스포스포네이트 화합물의 약제학적 유효량을 함유하는 고체 투여형을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표면적"은 약제학적 정제의 외부 면적을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 유효량"은 목적하는 치료 섭생에 따라서 투여하는 경우 목적하는 치료 효과 또는 반응을 유도할 수 있는 비스포스포네이트 화합물의 양을 의미한다. 비스포스포네이트의 바람직한 약제학적 유효량은 골 흡수를 억제하는 양이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "위장 부작용의 발생 또는 가능성의 최소화"는 위장관, 즉 식도, 위, 장 및 직장, 특히 상부 위장관, 즉 식도 및 위에서의 원치않는 부작용의 발생 또는 이에 대한 가능성을 감소시키거나, 예방하거나,줄이거나, 경감시키는 것을 의미한다. 비제한적인 불리한 위장관 효과에는 GERD, 식도염, 소화불량, 궤양, 식도 자극, 식도 천공, 복통 및 변비가 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 비스포스포네이트가 유도되고 독성 관점에서 허용되는 유리 산 형태와 동일한 약리학적 특성을 갖는 비스포스포네이트의 염 및 유도체를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시켜 제조하는, 본 발명에서 유용한 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 대표적인 염에는 다음이 포함된다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디스포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서바세테이트, 석시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 또한, 본 발명의 화합물이 산 잔기를 함유하는 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염에는 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 또는 마그네슘 염), 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염(예: 4급 암모늄 염)이 포함될 수 있다. 구체적으로는, 약제학적으로 허용되는 염에는 또한 수화물뿐아니라 무수 형태도 포함된다.

본 발명의 화합물을 사용하는 투여량 섭생은 환자 또는 피검자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 건강 상태; 치료하려는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자 또는 피검자의 신장 또는 간의 기능 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 요인에 따라서 선택한다. 당해 분야의 숙련된 의사, 수의사 또는 임상의사가 즉시 진단하고 상태의 진전을 방해하거나 억제하는 위험을 감소시키는데 요구되는 약물의 유효량을 처방할 수 있다.

명시한 효과를 위해 사용되는 경우 본 발명의 경구 투여량은 1일당 체중 1kg당 약 0.05mg(mg/kg/일) 내지 약 1.0mg/kg/일의 범위일 것이다. 예를 들어, 치료제로서 알렌드로네이트는 약 2.5mg 내지 50mg의 바람직한 투여양으로 포유동물에게 매일 투여하며, 바람직하게는 골다공증 치료를 위해 약 5mg, 골다공증 예방을 위해 약 10mg, 파제트 병의 예방을 위해 약 40mg을 투여한다. 대안으로서, 약 8.75mg 내지 약 70mg의 투여량을 주 1회 또는 주 2회 투여한다. 바람직한 주 1회 투여량은, 예를 들어 골다공증 예방을 위해서는 약 35mg이며, 골다공증 치료를 위해서는 약 70mg이다. 바람직한 주 2회 투여량은 골다공증 예방을 위해서는 약 17.5mg이며, 골다공증 예방을 위해서는 약 35mg이다. 투여량은 시간에 걸쳐서 변화시켜 환자가 치료 기간, 예를 들어 2년 동안 20mg/일과 같은 고투여량을 투여받고, 이후에는 저투여량, 예를 들어, 5mg/일을 투여받도록 할 수 있다. 대안으로서, 저투여량(즉, 약 5mg)을 장기간 동안 투여하여 유사하게 유리한 효과를 수득할 수 있다. 본 발명의 경구 투여량은 단일 1일 투여량으로 투여하거나 분복 투여할 수 있다.

비스포스포네이트

본 발명의 방법 및 조성물은 비스포스포네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여를 포함한다. 본 발명의 비스포스포네이트는 하기 화학식에 상응한다.

상기 화학식에서,

n은 0 내지 7의 정수이고,

A 및 X는 독립적으로 H, OH, 할로겐, NH₂, SH, 페닐, C₁-C₃₀알킬, C₃-C₃₀측쇄 또는 사이클로알킬, C₁-C₃₀치환된 알킬, C₁-C₁₀알킬 치환된 NH₂, C₃-C₁₀측쇄 또는 사이클로알킬 치환된 NH₂, C₁-C₁₀디알킬 치환된 NH₂, C₁-C₁₀알콕시, C₁-C₁₀알킬 치환된 티오, 티오페닐, 할로페닐티오, C₁-C₁₀알킬 치환된 페닐, 피리딜, 푸라닐,피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 단, n이 0인 경우에 A 및 X는 둘 다 H 또는 OH로부터 선택되지 않거나,

A 및 X는 이들이 결합된 탄소 원자 또는 원자들과 함께 C₃-C₁₀환을 형성한다.

상기 화학식에서, 알킬 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 환상인데, 단 충분한 원자가 화학식을 위해 선택되어야 한다. C₁-C₃₀치환된 알킬은, 비제한적 예가 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, NH₂, C₁-C₁₀알킬 또는 디알킬 치환된 NH₂, OH, SH 및 C₁-C₁₀알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 포함하는 광범위한 종류의 치환체를 포함할 수 있다. 상기 화학식에는 A 및/또는 X 치환체에 대한 복잡한 카보사이클릭, 방향족 및 헤테로 원자 구조를 포함시키고자 하며, 이의 비제한적 예는 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오를 포함한다.

본 발명에서 유용한 구조의 비제한적 부류는 A가 H, OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X가 C₁-C₃₀알킬, C₁-C₃₀치환된 알킬, 할로겐, 및 C₁-C₁₀알킬 또는 페닐 치환된 티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 구조이다.

본 발명에서 유용한 구조의 비제한적 아부류는 A가 H, OH 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X가 C₁-C₃₀알킬, C₁-C₃₀치환된 알킬, Cl 및 클로로페닐티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 구조이다.

본 발명에서 유용한 구조의 아부류의 비제한적 예는 수득되는 화합물이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포네이트, 즉 알렌드로네이트가 되도록 A가 OH이고, X가 3-아미노프로필 잔기이며 n이 0인 구조이다.

비스포스포네이트의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체가 또한 본원에서 유용하다. 염의 비제한적 예는 알칼리 금속, 알칼리성 금속, 암모늄 및 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-C₁-C₃₀-알킬 치환된 암모늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염을 포함한다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염이다. 유도체의 비제한적 예는 에스테르, 수화물 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유도체를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 치료제로 지칭되는 용어 "비스포스포네이트" 및 "비스포스포네이트들"은 디스포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산뿐 아니라 이들 물질의 염 및 유도체도 또한 포함하는 것으로 이해한다. 비스포스포네이트 또는 비스포스포네이트류를 지칭하는 특정한 용어의 사용은 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해하지 않는다. 당해 분야의 숙련가들이 통상적으로 용어를 혼용하고 있기 때문에, 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 비스포스포네이트 화합물의 특정한 중량 또는 백분율에 대해서는 산 활성 중량을 기준으로 한다. 예를 들어, 문구 "알렌드론산 활성 중량을 기준으로하여, 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 골 흡수를 억제하는 비스포스페이트 "약5mg"은 선택된 비스포스페이트 화합물의 중량이 알렌드론산 5mg를 기준으로 하여 산정되는 것을 의미한다. 본원에서 유용한 비스포스포네이트의 비제한적 예는 다음을 포함한다:

알렌드로산인 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

알렌드로네이트(알렌드로네이트 나트륨 또는 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물로서 또한 공지되어 있음)인 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물[알렌드론산 및 알렌드로네이트는 모두 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제4,922,007호(1990년 5월 1일 자로 키에크지코프스키(Kieczykowski) 등에게 허여됨), 제5,019,651호(1991년 5월 28일자로 키에크지코프스키 등에게 허여됨), 제5,510,517호(1996년 4월 23일자로 다우어(Dauer) 등에게 허여됨) 및 제5,648,491호(1997년 7월 15일자로 다우어 등에게 허여됨)에 기재되어 있다],

사이클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산인 YM 175(공급원: Yamanouchi; 키마드로네이트)[전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제4,970,335호(1990년 11월 13일자로 이소무라(Isomura) 등에게 허여됨)에 기재되어 있다],

1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산(클로드론산) 및 이나트륨 염(클로드로네이트, 공급원: Procter and Gamble)[둘다 본원에서 참조로 인용되는 벨기에 특허 제672,205호(1996) 및 문헌[참조 문헌: J. Org. Chem 32,4111(1967)]에 기재되어 있다],

1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산(EB-1053),

1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산(에티드론산),

BM-210955(공급원: Boehringer-Mannheim; 이반드로네이트)로서 또한 공지된 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산[전문이 본원에서 특허로 인용되는 미국 특허 제4,927,814호(1990년 5월 22일)에 기재되어 있다],

6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(네리드로네이트),

3-(디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(올파드로네이트),

3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(파미드로네이트).

[2-(2-피리딜)에틸리덴]-1,1-비스포스폰산(피리드로네이트)[전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제4,761,406호에 기재되어 있다],

1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트),

(4-클로로페닐)티오메탄-1,1-디스포스폰산(틸루드로네이트)[전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제4,876,248호(1989년 10월 24일자로 브렐리어(Breliere) 등에게 허여됨)에 기재되어 있다] 및

1-하이드록시-2(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산(졸렌드로네이트).

본원에서 유용한 비스포스포네이트의 비제한적 부류는 알렌드로네이트, 키마드로네이트, 클로드로네이트, 티룰드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본원에서 유용한 상기 언급한 부류의 비제한적 아부류는 알렌드로네이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이들의 혼합물을 포함한다.

상기 아부류의 비제한적 예는 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물이다.

약제학적 조성물

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제(이들 각각은 서방출 또는 시한 방출 제형을 포함함), 환제, 산제, 입제, 일릭서제, 팅크제, 현탁제, 시럽제, 이고, 겔제, 액제 및 유제와 같은 경구 투여형으로 투여할 수 있다. 마찬가지로 본 화합물은 또한 정맥내(식괴 또는 주입), 복강내, 국소(예: 안구 점안제), 피하, 근육내 또는 경피(예: 패치) 형태로 투여할 수 있으며, 사용하는 모든 형태는 약제학적 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 유효하나 무독성인 양의 목적하는 화합물을 치아 우식증용 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 유용한 조성물은 약제학적 유효량의 비스포스포네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 비스포스포네이트는 본원에서 "담체 물질"로서 총칭되며 적합하게는 경구 투여형, 즉 즉 정제, 캡슐제, 일릭서제, 시럽제, 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체, 기포성 조성물 및 산제 등과 관련해서 선택되며 통상의 약제학적 관행과 일치하는 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체와의 혼합물로서 통상적으로 투여한다. 예를 들어, 정제, 캡슐제 또는 산제 형태로서 경구 투여하는 경우 활성 성분은 경구용의 무독성인 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀루로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 솔비톨 및 크로스카르멜로스 나트륨 등과 결합시킬 수있다; 액제 형태, 예를 들어, 일릭서제 및 시럽제, 기포성 조성물로서 경구 투여하는 경우, 경구용 약물 성분은 어떠한 경구용의 무독성인 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과도 결합시킬 수 있다. 또한, 경우에 따라서, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 완충제, 피복제 및 착색제를 혼입할 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코스, 무수 락토스, 자유 유동 락토스, 베타-락토스 및 옥수수 감미제), 천연 및 합성 고무(예: 아카시아, 구아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등을 포함할 수 있다. 이러한 투여형에서 사용되는 윤활제는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨 등을 포함한다. 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물 및 기타 비스포스포네이트용 정제 제형은 둘다 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,358,941호(1994년 10월 25일자로 베처드(Bechard) 등에게 허여됨) 및 미국 특허 제5,681,590호(1997년 10월 28일자로 베처드 등에게 허여됨)에 기재되어 있다. 경구용 액체 알렌드로네이트 제형은 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,462,932호(1995년 10월 31일자로 브레너(Brenner) 등에게 허여됨)에 기재되어 있다. 정맥내용 알렌드로네이트 제형은 전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,780,455호(1998년 7월 14일자로 브레너 등에게 허여됨)에 기재되어 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 목표 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링시킬 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체 및 폴리하이드록시프로필-메타크릴아미드 등을 포함할 수 있다.

비스포스포네이트의 정확한 투여량은 투여 스케쥴, 선택된 특정 비스포스포네이트의 경구 효능, 포유동물 또는 사람의 연령, 신장, 성별 및 상태, 치료될 질환의 성질 및 중증도 및 기타 관련된 의학 및 물리적 요건에 따라서 변화시킬 있다. 따라서, 정확한 약제학적 유효량은 미리 명시할 수 없으며 간병인 또는 임상의사가 즉시 측정할 수 있다. 바람직한 양은 통상의 시험으로 동물 모델 및 사람 임상 연구로부터 측정할 수 있다. 일반적으로, 비스포스포네이트의 바람직한 양은 치아 우식증 억제 효과를 수득하는 정도로 선택한다.

하기 실시예는 본 발명의 범주내에서 양태를 추가로 기술하며 입증한다. 실시예는 단지 설명을 목적으로 기술하며, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 많은 변형이 가능하며 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.

약제학적 정제 조성물

정제는 전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,358,941호(1994년 10월 25일자로 베처드 등에게 허여됨)에 기재된 바와 같은 표준 혼합 및 형성 기술을 사용하여 제조한다. 정제는 피복용 팬, 피복용 컬럼, 블렌더 또는 동등한 장치를 사용하여 바람직한 왁스의 불연속적 막으로 연마한다.

예를 들어, 활성 알렌드론산을 기준으로 하여, 알렌드로네이트 일나트륨 삼수화물 약 10mg 또는 70mg을 함유하는 정제는 다음 성분의 상대적 중량을 사용하여제조한다.

	10mg 정제	70mg 정제
성분	정제당	정제당
알렌드로네이트 일나트륨삼수화물	13.05mg	91.37mg
무수 락토스, NF	104mg	114mg
미정질 셀룰로스, NF	80mg	140mg
마그네슘 스테아레이트, NF	1mg	1.75mg
크로스카멜로스 나트륨, NF	2mg	3.5mg
카르나우바 왁스	0.2mg	0.2mg

수득되는 정제는 골 재흡수를 억제하기 위한 본 발명의 방법에 따라서 투여하는데 유용하다.

유사하게, 활성 알렌드론산을 기준으로 하여 알렌드로네이트의 다른 상대적 중량을 포함하는 정제를 제조한다: 예를 들어, 정제당 약 5, 8.75, 17.5, 35 및 140mg을 함유하는 정제. 또한, 바람직한 활성 수준에서 기타 비스포스포네이트를 함유하는 정제를 유사하게 제조한다: 예를 들어, 키마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 또한, 비스포스포네이트의 배합물을 함유하는 정제를 유사하게 제조한다.

Claims

(a) 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분 약 0.5 내지 40중량% 및

(b) 무수 락토스 또는 함수 고속 유동 락토스 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 왁스를 포함하는 부형제 약 60 내지 99.5중량%를 포함하는 약제학적 정제.
제2항에 있어서, 왁스가 사과 껍질 왁스, 아보카도 왁스, 베이베리 왁스, 밀랍, 칸델리아 왁스, 카르나우바 왁스, 세레신, 세틸 에스테르, 수소화 호호바유, 수소화 호호바 왁스, 수소화 미정질 왁스, 수소화 쌀겨 왁스, 가수분해된 밀랍, 호호바 버터, 호호바 에스테르, 호호바 왁스, 라놀린 왁스, 미정질 왁스, 밍크 왁스, 몬탄산 왁스, 몬탄 왁스, 오렌지 껍질 왁스, 오우리큐리 왁스, 산화 밀랍, 산화 미정질 왁스, 오조케라이트, 야자핵 왁스, 파라핀 왁스, 파라핀, PEG-6 밀랍, PEG-8-밀랍, PEG-12 밀랍, PEG-20 밀랍, PEG-12 카르나우바, 칼륨 산화 미정질 왁스, 쌀 왁스, 셀락 왁스, 주정박(spent grain) 왁스, 황화 호호바유, 합성 밀랍, 합성 칸델리아 왁스, 합성 카르나우바, 합성 일본 왁스, 합성 호호바유, 합성 왁스 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 정제.
제3항에 있어서, 비스포스폰산이

4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및

4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리덴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 정제.
제3항에 있어서, 비스포스폰산이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 정제.
제4항에 있어서, 비스포스폰산이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 약제학적 정제.
제5항에 있어서, 희석제가 무수 락토스이고, 결합제가 미정질 셀룰로스이며, 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨이고, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 약제학적 정제.
제1항에 있어서, 왁스가 불연속적 왁스 연마제로서 존재하는 약제학적 정제.
제7항에 있어서, 왁스가 카르나우바 왁스인 약제학적 정제.
제8항에 있어서, 활성 비스포스폰산을 기준으로 하여, 비스포스폰산 약 5mg 내지 약 70mg을 포함하는 약제학적 정제.
(a) 비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분을 무수 락토스 또는 함수 고속 유동 락토스 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 압착 보조제, 풍미제, 풍미 증진제, 감미제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분과 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계,

(b) 혼합물을 윤활제로 윤활시키는 단계,

(c) 수득되는 윤활된 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압착시키는 단계 및

(d) 목적하는 정제를 왁스로 피복하여 불연속적 왁스 연마제를 형성시키는 단계를 포함하는, 약제학적 정제의 제조방법.
제10항에 있어서, 왁스가 사과 껍질 왁스, 아보카도 왁스, 베이베리 왁스, 밀랍, 칸델리아 왁스, 카르나우바 왁스, 세레신, 세틸 에스테르, 수소화 호호바유, 수소화 호호바 왁스, 수소화 미정질 왁스, 수소화 쌀겨 왁스, 가수분해된 밀랍, 호호바 버터, 호호바 에스테르, 호호바 왁스, 라놀린 왁스, 미정질 왁스, 밍크 왁스, 몬탄산 왁스, 몬탄 왁스, 오렌지 껍질 왁스, 오우리큐리 왁스, 산화 밀랍, 산화 미정질 왁스, 오조케라이트, 야자핵 왁스, 파라핀 왁스, 파라핀, PEG-6 밀랍, PEG-8-밀랍, PEG-12 밀랍, PEG-20 밀랍, PEG-12 카르나우바, 칼륨 산화 미정질 왁스, 쌀 왁스, 셀락 왁스, 주정박 왁스, 황화 호호바유, 합성 밀랍, 합성 칸델리아 왁스, 합성 카르나우바, 합성 일본 왁스, 합성 호호바유, 합성 왁스 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 비스포스폰산이

4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,

4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산,

1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및

4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리덴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제12항에 있어서, 비스포스폰산이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
제13항에 있어서, 비스포스폰산이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 방법.
제14항에 있어서, 희석제가 무수 락토스이고, 결합제가 미정질 셀룰로스이며, 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨이고, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 방법.
제15항에 있어서, 추가의 물이 압착 전에 혼합물에 첨가되지 않는 방법.
제16항에 있어서, 실온에서 수행되는 방법.
제17항에 있어서, 불연속적 왁스 연마제가 카르나우바 왁스인 방법.