JP2003503460A

JP2003503460A - 医薬錠剤

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Publication number: JP2003503460A
Application number: JP2001507483A
Authority: JP
Inventors: チエン，ツイー−シヨウ・エイチ; カトデア，アシヨウク・ブイ; ニヤイロ，トーマス・ジー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2003-01-28
Also published as: KR20020015063A; WO2001001991A1; HK1041816A1; CA2378521A1; AR024462A1; US20020187186A1; US20010036475A1; NZ515614A; US6623755B2; AU6055400A; IL146632A0; EP1196175A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ビスホスホン酸塩類等の薬剤学的な活性成分を投与するのに有用な新規な医薬錠剤に関するものである。これらの錠剤は表面特性が改善されていて、食道の通過を促すことができ、それにより、有害挙動腸作用について潜在的可能性を低減することができる。また、本発明は、前述の新規な医薬錠剤を製造するためのプロセスに関するものでもある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は新規な医薬錠剤に関するものである。これらの錠剤は表面特性が改善
されていて、食道の通過を促すことができ、それにより、有害な胃腸作用に対す
る潜在的可能性を低減することができる。これらの組成物は、ビスホスホン酸塩
類（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）等の薬剤学的な活性成分を投与するのに
有用である。

【０００２】（発明の背景）製薬業界では、薬剤学的な物質を経口用の錠剤型製剤に調合するのに様々な方
法を用いている。しかし、ビスホスホン酸類（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃａ
ｃｉｄｓ）の錠剤を製剤するための標準的な方法は重大な困難性を抱えている。

【０００３】特に、塩基性の窒素−含有官能性を担持するビスホスホン酸類は、標準的な製
剤のうちのラクトースと相互作用し、結果として退色や、不安定性、及び効力消
失をもたらし得る。活性成分のそのような劣化は、特に、水の存在、及び／又は
、高温下で顕著である。この不適合性は、特に、ビスホスホン酸の遊離アミノ基
が（ラクトース等の）糖の「グリコシド性」ヒドロキシル基と反応し、最終的に
褐色を帯びた分解産物の形成をもたらすＭａｉｌｌａｒｄ反応（または「褐変化
」反応）によるものと推測されている。この問題は、ラクトースを排除すること
により回避し得るが、不活性な希釈剤としてラクトースを使用することが一般的
に望ましい。

【０００４】それ故、本発明は、ビスホスホン酸と製剤中におけるラクトースとの間のその
ような相互作用を回避する錠剤型製剤及びその製造プロセスを提供することによ
り、この問題を解決する。加えて、本発明は、圧縮前の顆粒化や水の付加を必要
とせず、それらの成分を混合するだけでよいことから、加工上の利点も提供する
。

【０００５】調合上の問題に加えて、ビスホスホン酸塩類は、胃腸管からの吸収が乏しいと
いう問題も抱えている。本明細書にそれらの全体が参照として組み入れられるＢ
．Ｊ．Ｇｅｒｔｚらによる「アレンドロン酸ナトリウム（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔ
ｅＳｏｄｉｕｍ）の臨床薬理学（ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙｏｆＡｌｅｎｄｒｏｎａｔｅＳｏｄｉｕｍ）」（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ
ｉｓＩｎｔ．，Ｓｕｐｐｌ．３：Ｓ１３−１６（１９９３年））、及び、Ｂ．
Ｊ．Ｇｅｒｔｚらによる「アレンドロン酸塩（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）の経口
バイオアベイラビリティーに関する研究（Ｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅｏｒ
ａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）」（
ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
，ｖｏｌ．５８、第３号、ｐｐ．２８８−２９８（１９９５年９月））を参照の
こと。このバイオアベイラビリティーに関する問題を克服するため、静脈内投与
が用いられている。しかし、静脈内投与は、特に、患者に何回も繰り返し数時間
継続して静脈内注入を行わなければならないときには、経費が嵩み、且つ、不便
である。ビスホスホン酸塩の経口投与が望ましい場合には、胃腸管からの低バイ
オアベイラビリティーを補償するために比較的高用量を投与しなければならない
。この低バイオアベイラビリティーを補うため、通常は、患者は、胃が空の時に
ビスホスホン酸塩を摂取し、その後少なくとも３０分間は絶食することが推奨さ
れる。しかし、多くの患者は、日常ベースでのそのような絶食の必要性が不便で
あることがわかる。

【０００６】その上、ビスホスホン酸塩類の経口投与は、有害な胃腸作用、特には食道に関
係する有害な作用と関わっている。Ｈ．Ｆｌｅｉｓｃｈによる「骨疾患における
ビスホスホン酸塩類（ＢｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓｉｎＢｏｎｅＤｉ
ｓｅａｓｅ）」（検査室から患者へ（ｆｒｏｍｔｈｅｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｔｏｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ）、第３版、１９９７年）を参照のこと。ビス
ホスホン酸塩類のそのような経口投与は、時として、投与の直後に患者の病訴を
もたらすことがある；それらの病訴は、通常、患者により、胸やけ、食道やけ、
嚥下時の痛み及び／又は嚥下困難、及び／又は、胸骨の裏側及び／又は胸骨中央
に存在する痛みを特徴とする。これらの病訴は、結果としてそれらの局所性刺激
をまねく上皮組織及び粘膜組織の縻爛、潰瘍、または他のその種の刺激によりも
たらされる食道炎または食道刺激に由来するものと考えられている。この剤形が
食道に付着すると、その活性成分がゆっくりと溶解し、食道の粘膜表面に高度の
薬物集中が創出される。

【０００７】これらの好ましくない作用は、還流する胃酸の存在により悪化する。例えば、
ビスホスホン酸塩であるパミドロン酸塩は、食道潰瘍と関係している。本明細書
にその全体が参照として組み入れられるＥ．Ｇ．Ｌｕｆｋｉｎらによる「パミド
ロン酸塩：胃腸耐性における認知されていない問題（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ：
ＡｎＵｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄＰｒｏｂｌｅｍｉｎＧａｓｔｒｏｉｎｔ
ｅｓｔｉｎａｌＴｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）」（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、４：３２０−３２２（１９９４年））を参照のこ
と。それほど頻繁ではないが、アレンドロン酸塩の使用も食道炎及び／又は食道
潰瘍と関わりがある。本明細書にそれらの全体が参照として組み入れられるＰ．
Ｃ．ＤｅＧｒｏｅｎらによる「アレンドロン酸塩の使用に伴う食道炎（Ｅｓｏ
ｐｈａｇｉｔｉｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＷｉｔｈＴｈｅＵｓｅＯｆ
Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）」（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｖｏｌ．３３５、第１２４号、ｐｐ．１０１６−１０２１
（１９９６年））、Ｄ．Ｏ．Ｃａｓｔｅｌｌによる「丸剤食道炎：アレンドロン
酸塩のケース（ＰｉｌｌＥｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ：ＴｈｅＣａｓｅｏｆ
Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）」（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｖｏｌ．３３５、第１２４号、ｐｐ．１０５８−１０５９
（１９９６年））、及び、Ｕ．Ａ．Ｌｉｂｅｒｍａｎらによる「食道炎とアレン
ドロン酸塩（ＥｓｏｐｈａｇｉｔｉｓａｎｄＡｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）」（
ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、ｖｏ．３
３５、第１２４号、ｐｐ．１０６９−１０７０（１９９６年））を参照のこと。
ビスホスホン酸塩類の有害な胃腸作用の程度は、用量が多くなると共に高まるこ
とが示されている。本明細書にその全体が参照として組み入れられるＣ．Ｈ．Ｃ
ｈｅｓｔｎｕｔらによる「閉経後骨粗鬆症女性患者のアレンドロン酸塩治療：骨
塊及び骨再生に及ぼす多回投与の影響（ＡｌｅｎｄｒｏｎａｔｅＴｒｅａｔｍ
ｅｎｔｏｆｔｈｅＰｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｔ
ｉｃＷｏｍａｎ：ＥｆｆｅｃｔｏｆＭｕｌｔｉｐｌｅＤｏｓａｇｅｓｏ
ｎＢｏｎｅＭａｓｓａｎｄＢｏｎｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）」（Ｔｈ
ｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、ｖｏ．９９
、ｐｐ．１４４−１５２（１９９５年８月））を参照のこと。また、これらの有
害な食道作用は、ビスホスホン酸塩を適当な量の液体と共に摂取しない患者や、
投与後すぐに横になり、そのため、食道還流の機会が増える患者の場合には、よ
り起こりやすくなるようである。

【０００８】当技術分野で必要とされるのは、以上で列挙された有害な副作用を最小化する
経口的なビスホスホン酸塩の剤形である。そのような剤形は、ビスホスホン酸塩
のバイオアベイラビリティーを維持することにより治療効果を最大にしながら、
患者に及ぼす不快感を防止、及び／又は、その程度を低減するものでなければな
らない。

【０００９】しかし、現在使用されているビスホスホン酸塩類の剤形は問題を抱えている。
例えば、活性成分のバイオアベイラビリティーを維持するためには、ざらざらし
た艶出しされていない錠剤が有用である。この便益性にも関わらず、そのざらざ
らした表面構造は、食道を通過しにくくし、その為、上部胃腸管でビスホスホン
酸塩が早く放出され過ぎることとなり、それが原因で患者に不快感を招くことと
なる。

【００１０】上部胃腸管における活性成分の早発放出を克服するため、活性成分の放出を上
部胃腸管の通過後に遅らせる剤形、及び、あるケースでは胃の通過後に遅らせる
剤形、即ち腸溶錠が開発された。しかし、腸溶錠及び完全にコーティングされた
錠剤は、特定のケースでは、遅発放出型剤形を為していることが薬剤にとって望
ましくなかったり、あるいは、必要でないことがあるという欠点を抱えている。
その上、腸溶錠及び完全にコーティングされた錠剤は、活性成分のバイオアベイ
ラビリティーを低減させてしまう。

【００１１】当技術分野で望まれているものは、迅速な食道通過を促し、上部胃腸管での活
性成分の放出を最小化ないし回避し、活性成分を胃へ送達し、そして、活性成分
のバイオアベイラビリティーを維持する剤形である。

【００１２】本発明は、食道通過を容易にすると共に活性成分のバイオアベイラビリティー
を維持する錠剤型製剤及びそれを製造するためのプロセスを提供することにより
、この問題を解決する。驚くべきことに、本発明の不連続的なワックス艶出しは
、ビスホスホン酸塩類等の活性成分を投与するのに有用であることが発見された
。不連続的なワックス艶出しが為されたこれらの錠剤は、迅速な食道の通過をも
たらし、有害な作用の発生を最小化するという利点を有している。また、この不
連続的なワックスコーティングまたはワックス艶出しは、腸溶錠に比べ、活性成
分のバイオアベイラビリティーを妨げないという利点も有している。従って、こ
の発明は、活性成分のバイオアベイラビリティーを維持しながら、投与後の患者
の不快感を軽減及び／又は排除する剤形を提供する。

【００１３】本発明の一つの目的は、医薬組成物、好適には錠剤を提供することであり、そ
の錠剤が：活性成分であって、その活性成分がビスホスホン酸またはそれの薬剤
学的に許容可能な塩またはエステルである活性成分；賦形剤であって、その賦形
剤が希釈剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる賦形剤；及び、不連続的なワ
ックス艶出し；を含むことを特徴とするものである。

【００１４】本発明の別の目的は、以上で説明された通りの錠剤を調製するためのプロセス
を提供することである。

【００１５】通常の熟練者であれば、ここで為されている教示から、これらの目的及び他の
目的が明らかになるであろう。

【００１６】本出願は、数多くの出版物、特許公報、及び特許出願公報を参照しており、こ
れにより、それらの内容は、それらの全体が参照として組み入れられる。

【００１７】（発明の概要）本発明は、新規な医薬組成物、特には錠剤に関するものである。これらの組成
物は、食道の通過を促すことができるよう表面特性が改善されており、これによ
り、有害な胃腸作用についての潜在的な可能性を低減することができる。これら
の組成物は、ビスホスホン酸塩類等の薬剤学的な活性成分を投与するのに有用で
ある。

【００１８】一つの実施形態においては、本発明は医薬錠剤に関するものであり、その錠剤
が：（ａ）ビスホスホン酸、または、それの薬剤学的に許容可能な塩またはエステ
ルからなる群より選択される、約０．５重量％から４０重量％までの活性成分；
及び（ｂ）約６０重量％から９９．５重量％までの賦形剤であって、その賦形剤が
、無水ラクトース、または含水ファストフロー（ｆａｓｔｆｌｏｗ）ラクトー
ス、もしくはそれらの混合物からなる群より選択される希釈剤、結合剤、崩壊剤
、滑沢剤；及びワックスからなる賦形剤；を含むことを特徴とするものである。

【００１９】別の実施形態においては、本発明は、医薬錠剤を調製するためのプロセスに関
するものであり、そのプロセスは：（ａ）ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩またはエステルか
らなる群より選択される活性成分を、無水ラクトース、または含水ファストフロ
ーラクトース、あるいはそれらの混合物からなる群より選択される希釈剤、乾燥
結合剤、崩壊剤、及び、以下のものからなる群より選択される随意的に１つもし
くはそれ以上の付加的な成分：圧縮助剤、香味剤、香味増強剤、甘味剤、及び保
存剤；と混合することにより混合物を形成するステップ；（ｂ）その混合物を滑沢剤で滑沢化するステップ；（ｃ）結果として得られた滑沢化されたその混合物を望ましい錠剤の形態に圧
縮するステップ；及び（ｄ）不連続的なワックス艶出しを形成するため、その望ましい錠剤をワック
スでコーティングするステップ；を含むことを特徴とするものである。

【００２０】別に指示されていない限り、ここで使用されるすべての百分率及び割合は重量
によるものである。この件に関して、本発明は、随意的な成分、コンポーネント
、及びここに記載の方法の他、その本質的要素を含むことができ、その本質的要
素からなることができ、あるいは、本質的にその本質的要素からなることができ
る。

【００２１】（発明の詳細な説明）本発明は、ビスホスホン酸塩類等の薬剤学的活性成分を投与するのに有用な新
規な医薬組成物、特には錠剤に関するものである。本発明の組成物は、この組成
物の迅速な食道通過等、その組成物の表面特性の改善を可能にする不連続的なワ
ックス艶出しでコーティングされており、これにより、有害な胃腸作用について
の潜在的な可能性を低減することができる。また、この不連続的なワックス艶出
しによる改善された表面特性は、本組成物がその活性成分のバイオアベイラビリ
ティーを維持することも可能にし、これにより、活性成分の効力を保持すること
が可能になる。

【００２２】本発明は、約０．５重量％から４０重量％までの活性成分であって、その活性
成分がビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩またはエステルであ
る活性成分；約６０重量％から９９．５重量％までの賦形剤であって、その賦形
剤が、無水ラクトースまたは含水ファストフローラクトースからなる群より選択
される希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤；及び不連続的なワックス艶出しからな
る賦形剤；を含む医薬組成物を特徴とする。

【００２３】好適には、そのビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩またはエ
ステルは、窒素含有ビスホスホン酸塩またはまたはそれの薬剤学的に許容可能な
塩である。

【００２４】より好適には、その窒素含有ビスホスホン酸塩またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、以下のものからなる群より選択される：４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン
酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸
；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリデン；あるいは、それらの薬剤学的に許容可能な塩。

【００２５】より好適には、上述の窒素含有ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ま
たはそれの薬剤学的に許容可能な塩である。

【００２６】最も好適には、上述の窒素含有ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一
ナトリウム塩三水和物である。

【００２７】また、本発明は、約０．５重量％から４０重量％までの活性成分であって、そ
の活性成分がビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩である活性成
分；約６０重量％から９９．５重量％までの賦形剤であって、その賦形剤が、無
水ラクトースまたは含水ファストフローラクトースからなる群より選択される希
釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤；及び不連続的なワックス艶出しからなる賦形剤
；を含む医薬組成物であって、ここで、その医薬組成物が望ましい錠剤の形態を
為している医薬組成物も特徴とする。

【００２８】好適には、そのビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩は、窒素
含有ビスホスホン酸塩またはまたはそれの薬剤学的に許容可能な塩である。

【００２９】より好適には、その窒素含有ビスホスホン酸塩またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、以下のものからなる群より選択される：４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン
酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸
；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリデン；あるいは、それらの薬剤学的に許容可能な塩。

【００３０】より好適には、上述の窒素含有ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ま
たはそれの薬剤学的に許容可能な塩である。

【００３１】最も好適には、上述の窒素含有ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一
ナトリウム塩三水和物である。

【００３２】また、本発明は、医薬組成物及び錠剤を製造するためのプロセスに関するもの
でもある。そのプロセスは、完全にコーティングされた組成物及び錠剤に比べて
利点をもたらす不連続的なワックス艶出しにより、それらの組成物または錠剤を
コーティングするステップを含む。それらの組成物または錠剤は不連続的にコー
ティングされるため、その活性成分のバイオアベイラビリティーが保持される。

【００３３】また、本発明は、活性成分であり、その活性成分がビスホスホン酸またはそれ
の薬剤学的に許容可能な塩である活性成分を含有する錠剤を調製するためのプロ
セスであって、そのプロセスが：上述の活性成分を：無水ラクトース、及び含水ファストフローラクトース、並びにそれらの混合物
からなる群より選択される希釈剤、乾燥結合剤、崩壊剤、及び、圧縮助剤、香味剤、香味増強剤、甘味剤、及び保存剤からなる群より選
択される随意的に１つもしくはそれ以上の付加的な成分、と混合することにより、混合物を形成するステップ；滑沢剤でその混合物を滑沢化するステップ；結果として得られたその滑沢化された混合物を望ましい錠剤の形態に圧縮する
ステップ；及びその望ましい錠剤の形態を不連続的なワックス艶出しでコーティングするステ
ップ；を含むプロセスによっても特徴付けられる。

【００３４】好適には、そのビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩は、窒素
含有ビスホスホン酸塩またはまたはそれの薬剤学的に許容可能な塩である。

【００３５】より好適には、その窒素含有ビスホスホン酸塩またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、以下のものからなる群より選択される：４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン
酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸
；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリデン；あるいは、それらの薬剤学的に許容可能な塩。

【００３６】より好適には、上述の窒素含有ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ま
たはそれの薬剤学的に許容可能な塩である。

【００３７】最も好適には、上述の窒素含有ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一
ナトリウム塩三水和物である。

【００３８】好適には、上述の乾燥結合剤は微晶質セルロースである。

【００３９】好適には、上述の崩壊剤は、加工デンプン、加工セルロースポリマー、及びク
ロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅｓｏｄｉｕｍ）
、あるいはそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【００４０】より好適には、上述の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

【００４１】好適には、上述の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

【００４２】好適には、圧縮前に、その混合物に付加的な水は何も加えられない。

【００４３】好適には、上述のプロセスは環境温度で実施される。

【００４４】より好適には、圧縮前にその混合物に付加的な水は何も加えられず、且つ、上
述のプロセスが環境温度で実施される。

【００４５】元々は比較的高い融点を有する動物または植物由来の脂質を指していたワック
スという言葉は、現代の語法では、非常に様々な化学的に異なる脂質に対して適
用される。それらのワックスとして含まれるものは、動物性のロウ、植物性のロ
ウ、鉱物性のロウ、及び石油性のロウである。これにより、その全体が参照とし
て組み入れられるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｓｍｅｔｉｃＩｎｇｒｅ
ｄｉｅｎｔＤｉｃｔｉｏｎａｒｙａｎｄＨａｎｄｂｏｏｋ、第７版、ｖｏ
ｌ．１、ｐ．１６０４−０５（１９９７年）を参照のこと。

【００４６】好適には、不連続的なワックス艶出しは、以下のものからなる群より選択され
る：リンゴ皮ロウ、アボカドロウ、ベイベリーロウ、蜜ロウ、カンデリラロウ、
カルナウバロウ、セレシン、セチルエステル、水素化されたホホバ油、水素化さ
れたホホバロウ、水素化されたミクロクリスタリンワックス、水素化された米糠
ロウ、加水分解された蜜ロウ、ホホババター、ホホバエステル、ホホバロウ、ラ
ノリンワックス、ミクロクリスタリンワックス、ミンクワックス、モンタン酸ワ
ックス、モンタンワックス、オレンジ皮ロウ、オーリクリーロウ、酸化された蜜
ロウ、酸化されたミクロクリスタリンワックス、臭ロウ、パームナッツロウ、パ
ラフィン、ＰＥＧ−６蜜ロウ、ＰＥＧ−８蜜ロウ、ＰＥＧ−１２蜜ロウ、ＰＥＧ
−２０蜜ロウ、ＰＥＧ−１２カルナウバ、カリウム酸化ミクロクリスタリンワッ
クス、米ロウ、セラックロウ、廃穀物ロウ（ｓｐｅｎｔｇｒａｉｎｗａｘ）
、イオウ化されたホホバ油、合成蜜ロウ、合成カンデリラロウ、合成カルナウバ
、合成木ロウ、合成ホホバ油、合成ワックス、及びそれらの混合物。

【００４７】より好適には、不連続的なワックス艶出しはカルナウバロウである。

【００４８】ブラジルロウまたはカランダロウとしても知られているカルナウバロウは、薬
剤の調合において一般的に使用されるワックスのうちで最も硬く、最も高い融点
を有するワックスである。カルナウバロウは、錠剤の艶出しを行うための水性乳
濁液あるいは粉末として使用することができる。これにより、その全体が参照と
して組み入れられるＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、ｐ．５５２（１９９４年）を参照のこと。

【００４９】蜜ロウは、天然のもの（黄色蜜ロウ）を得ることもできるし、あるいは、化学
的に漂白されたもの（白色蜜ロウ）を得ることもできる。蜜ロウは、そのうちの
７０−７５％が、偶数の炭素鎖を持った直鎖一価アルコールの様々なエステルの
混合物からからなっており、その主要なエステルはパルミチン酸ミリシルである
。蜜ロウは、主に、錠剤に対する硬化剤、乳化剤、あるいは艶出し剤として使用
される。ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐ
ｉｅｎｔｓ、第２版、ｐ．５５８−６０（１９９４年）を参照のこと。

【００５０】無定形ワックス及び石油セレシンとしても知られているミクロクリスタリンワ
ックスは、通常はある時間的な期間にわたって呈される結晶構造の変化が起こら
ないように、混合物中に存在する他のワックスの結晶構造を改変するために使用
される。また、ミクロクリスタリンワックスは、ワックス混合物の滲出（ｓｗｅ
ａｔｉｎｇ）及び滲み出し（ｂｌｅｅｄｉｎｇ）を防止する。Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、ｐ．
５５４（１９９４年）を参照のこと。

【００５１】硬質ワックス、固形パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎｉｕｍｓｏｌｉｄｕｍ）
、及び硬パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎｉｕｍｄｕｒｕｍ）としても知られて
いるパラフィンは、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２を有する固体飽和炭化水素の精製され
た混合物である。パラフィンは、通常、石油または頁岩油から得られる。Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第
２版、ｐ．３２７（１９９４年）を参照のこと。

【００５２】鯨ロウ代替物及び合成鯨ロウとしても知られているセチルエステルワックスは
、主に飽和脂肪族アルコールと飽和脂肪酸のエステルからなる混合物である。Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ
、第２版、ｐ．１０４（１９９４年）を参照のこと。

【００５３】ラッカ及びラックとしても知られているセラックロウは、錠剤のコーティング
用に薬剤の調合で使用される天然の物質である。セラックロウは、通常、３５％
ｗ／ｖアルコール溶液として適用されるが、フィルムまたは糖質でコーティング
される前に錠剤を湿気から保護すべくそれらの錠剤を密封するときには、４０％
ｗ／ｖアルコール溶液としても適用される。セラックは、酸性条件下においては
不溶性であるが、それより高いｐＨ条件下では可溶性である。Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、ｐ．
４２２−２３（１９９４年）を参照のこと。

【００５４】本発明の医薬組成物及び錠剤は、一般的に、ビスホスホン酸塩療法が必要な哺
乳動物に投与される。好適には、それらの哺乳動物はヒトの患者であり、特には
、異常な骨吸収の治療または予防が必要な患者等、骨吸収の抑制が必要なヒトの
患者である。

【００５５】本発明の医薬組成物及び錠剤は、上部胃腸障害、例えば、ＧＥＲＤ、食道炎、
消化不良、潰瘍等を患っていることが確認されたヒトの患者、あるいは、それら
の障害を被りやすいヒトの患者に対してビスホスホン酸塩療法を施すのに特に有
用である。そのような患者の場合、従来のビスホスホン酸塩療法は、そのような
上部胃腸障害を潜在的に悪化させるか、あるいは、それらの障害を誘発させかね
ない。

【００５６】本明細書で使用する場合、「不連続的なワックス艶出し」という用語は、医薬
錠剤の表面積に対して連続的に適用されないワックス艶出しを意味している。そ
れ故、このワックス艶出しは、錠剤の約１％ないし９９％の表面積がワックス艶
出しでコーティングされるように、医薬錠剤に適用される。

【００５７】本明細書で使用する場合、「医薬錠剤」という用語は、賦形剤と、望ましい治
療方式に従って投与されたときに望ましい治療効果または治療的応答を引き出し
得る薬剤学的に有効な量のビスホスホン酸塩化合物とを含む、固体の剤形を意味
している。

【００５８】本明細書で使用する場合、「表面積」という用語は、医薬錠剤の外面の面積を
意味している。

【００５９】本明細書で使用する場合、「薬剤学的に有効な量」という用語は、望ましい治
療方式に従って投与されたときに、望ましい治療効果または治療的応答を引き出
し得るビスホスホン酸塩化合物の量を意味している。ビスホスホン酸塩の好適な
薬剤学的に有効な量は、骨吸収を抑制する量である。

【００６０】本明細書で使用する場合、「有害な胃腸作用の発生またはその潜在的可能性を
最小化する」という用語は、胃腸管、即ち、食道、胃、腸、及び直腸、特には上
部胃腸管、即ち、食道及び胃において、望ましくない副作用をきたす発生率また
はその潜在的可能性を低減すること、防止すること、低下させること、あるいは
少なくすることを意味している。非制限的な有害な胃腸作用は、これらに限定す
るものではないが、ＧＥＲＤ、食道炎、消化不良、潰瘍、食道の刺激、食道の穿
孔、腹痛、及び便秘を含む。

【００６１】本明細書で使用する場合、「薬剤学的に許容可能な」という用語は、ビスホス
ホン酸塩類のそれらの塩及び誘導体が、それらがそこから導出される遊離酸の形
態と総じて同一の薬理学的特性を有しており、且つ、毒性の観点からそれらが許
容可能であることを意味している。

【００６２】本明細書で使用する場合、「薬剤学的に許容可能な塩」という用語は、一般的
にはその遊離塩基を適当な有機酸または無機酸と反応させることにより調製され
る、本発明において有用な化合物の無毒な塩を指している。代表的な塩は以下の
ものを含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩
、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物
、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシラート、
エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グル
タミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミ
ン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸
塩、乳酸塩、ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物（ｍｅｔ
ｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、メチル硝酸塩（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒａｔｅ）、メチ
ル硫酸塩（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩
、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモアー
ト（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩
、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸
塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）
、トシラート、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩
。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持している場合には、それの適当な薬剤
学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；及び、適当な有
機リガンドと共に形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩；を含み得る。ま
た、それらの薬剤学的に許容可能な塩は、特に、無水物の形態の他、水和物の形
態も含む。

【００６３】本発明の化合物を利用する投薬方式は、患者または被検者のタイプ、種、年齢
、体重、性別、及び医学的状態；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者また
は被検者の腎機能及び肝機能；及び、使用される特定の化合物またはそれの塩；
を含む様々な要素に従って選択される。通常の熟練した医師、獣医、または臨床
医であれば、その状態が進行する危険性を低減させるために、またはその進行と
対抗するために、あるいはその進行を阻止するために必要なこの薬物の効果的な
量を容易に決定及び処方することができる。

【００６４】指示された効果を求めて使用する場合、本発明の経口的な用量は、１日につき
体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１．０ｍｇ／ｋｇ／
日までの範囲になるであろう。例えば、ある治療では、毎日約２．５ｍｇから約
５０ｍｇまでの範囲の好適な用量、好適には、骨粗鬆症の治療に際しては約５ｍ
ｇ、そして、骨粗鬆症の予防に際しては約１０ｍｇ、及び、ページェット病の場
合には約４０ｍｇの用量のアレンドロン酸塩が哺乳動物に投与されるであろう。
代替的に、１週間に１回、もしくは、１週間に２回、約８．７５ｍｇから約７０
ｍｇまでの用量を用いることもできよう。好適な１週量は、例えば骨粗鬆症の予
防の場合、約３５ｍｇであり、そして、例えば骨粗鬆症の治療の場合、約７０ｍ
ｇである。好適な週２回量は、例えば骨粗鬆症の予防の場合、約１７．５ｍｇで
あり、そして、例えば骨粗鬆症の治療の場合、約３５ｍｇである。それらの用量
は、期間によって変えてもよく、例えば、患者は、２年間等のある治療期間の間
は２０ｍｇ／日等の高用量を受け、その後は５ｍｇ／日等の低用量を受けること
もできる。代替的に、同様の有益な効果を伴って、低用量（即ち、約５ｍｇ）を
もっと長期間にわたり投与することもできる。本発明の経口的用量は、１日毎の
単回量として投与してもよいし、あるいは、分割された用量で投与することもで
きる。

【００６５】ビスホスホン酸塩類本発明の方法及び組成物は、ビスホスホン酸塩またはそれの薬剤学的に許容可
能な塩の投与を包含する。本発明のビスホスホン酸塩類は、次の化学式：

【００６６】

【化１】［式中、ｎは０から７までの整数であり、そして、Ａ及びＸは、ｎが０のときに
はＡとＸの両方がＨまたはＯＨから選択されないように、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、
ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝または環状
アルキル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３
−Ｃ１０分枝または環状アルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ
２、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、
ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、
ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、及びベンジルからなる群よ
り独立に選択されるか；あるいは、Ａ及びＸは、それらが付着される１つもしく
は複数の炭素原子と共に一緒になってＣ３−Ｃ１０環を形成する］で表される。

【００６７】前述の化学式において、それらのアルキル基は、その化学式を満たすに足る原
子が選択されることを条件として、直鎖状、分枝状、または環状であってよい。
上述のＣ１−Ｃ３０置換アルキルは広範囲の様々な置換基を含むことができ、そ
の非制限的な例は、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニ
ル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、
及びＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群より選択されるものを含む。

【００６８】また、前述の化学式は、Ａ及び／又はＸ置換基に対して、複合炭素環式、芳香
族、及びヘテロ原子構造物も包含すべく意図されており、その非制限的な例は、
ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル、及びクロロフェニルチオを
含む。

【００６９】本発明において有用な構造物の非制限的なクラスは、ＡがＨ、ＯＨ、及びハロ
ゲンからなる群より選択され、そして、ＸがＣ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３
０置換アルキル、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ１０アルキルまたはフェニル置換チオ
からなる群より選択されるものである。

【００７０】本発明において有用な構造物の非制限的なサブクラスは、ＡがＨ、ＯＨ、及び
Ｃｌからなる群より選択され、そして、ＸがＣ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３
０置換アルキル、Ｃｌ、及びクロロフェニルチオからなる群より選択されるもの
である。

【００７１】本発明において有用な構造物のサブクラスに関する非制限的な例は、結果とし
て得られる化合物が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス
ホン酸塩、即ちアレンドロン酸塩であるように、ＡがＯＨであり、Ｘが３−アミ
ノプロピル部分であり、そして、ｎがゼロの時である。

【００７２】ここで、それらのビスホスホン酸塩類の薬剤学的に許容可能な塩及び誘導体も
有用である。それらの塩の非制限的な例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
アンモニウム、及び、モノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−Ｃ１−Ｃ３０−ア
ルキル−置換アンモニウムからなる群より選択されるものを含む。好適な塩は、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアンモニウム
塩からなる群より選択されるものである。上述の誘導体の非制限的な例は、エス
テル、水和物、及びアミドからなる群より選択されるものを含む。

【００７３】本発明の治療薬について言及する際に本明細書で使用する場合、「ビスホスホ
ン酸塩」及び「ビスホスホン酸塩類」という用語は、ジホスホン酸塩類、ビホス
ホン酸類、及びジホスホン酸類、並びにこれらの物質の塩及び誘導体も包含すべ
く意図されていることに留意しなければならない。そのビスホスホン酸塩あるい
はビスホスホン酸塩類への言及における特定の命名法の使用は、特別に指示され
ていない限り、本発明の範囲を制限すべく意図されたものではない。通常の技術
の熟練者により現在使用されている命名法は種々混ざり合ったものであるため、
本発明におけるビスホスホン酸塩化合物の比重量または百分率への言及は、本明
細書で別に指示されていない限り、酸活性重量ベースである。例えば、「アレン
ドロン酸塩、薬剤学的に許容可能なそれの塩、及びそれらの混合物からなる群よ
り選択される、アレンドロン酸活性重量ベースで約５ｍｇの骨吸収抑制ビスホス
ホン酸塩」という表現は、選択されたそのビスホスホン酸塩化合物の量が、５ｍ
ｇのアレンドロン酸に基づいて計算されることを意味している。

【００７４】ここで有用なビスホスホン酸塩類の非制限的な例は以下のものを含む：アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス
ホン酸。

【００７５】アレンドロン酸塩（アレンドロン酸ナトリウム、またはアレンドロン酸一ナト
リウム三水和物としても知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。

【００７６】アレンドロン酸とアレンドロン酸塩は、１９９０年５月１日にＫｉｅｃｚｙｋ
ｏｗｓｋｉらに発行された米国特許第４，９２２，００７号；１９９１年５月２
８日にＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに発行された第５，０１９，６５１号；１９
９６年４月２３日にＤａｕｅｒらに発行された第５，５１０，５１７号；１９９
７年７月１５日にＤａｕｅｒらに発行された第５，６４８，４９１号に記載され
ており、これらの特許はすべて、本明細書にそれらの全体が参照として組み入れ
られる。

【００７７】シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａ
ｍａｎｏｕｃｈｉ（シマドロン酸塩）は、１９９０年１１月１３日にＩｓｏｍｕ
ｒａらに発行された米国特許第４，９７０，３３５号に記載されており、この特
許は、本明細書にその全体が参照として組み入れられる。

【００７８】１，１−ジクロロメチレン−１，１，−ジホスホン酸（クロドロン酸）、及び
その二ナトリウム塩（クロドロン酸塩、ＰｒｏｃｔｅｒａｎｄＧａｍｂｌｅ
）は、ベルギー国特許第６７２，２０５号（１９６６年）、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ３２、４１１１（１９６７年）に記載されており、これらの文献は共に
、本明細書にそれらの全体が参照として組み入れられる。

【００７９】１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホ
スホン酸（ＥＢ−１０５３）。

【００８０】１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。

【００８１】１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
，１−ビスホスホン酸（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ＢＭ−２１
０９５５としても知られている）（イバンドロン酸塩）は、１９９０年５月２２
日に発行された米国特許第４，９２７，８１４号に記載されており、この特許は
、本明細書にその全体が参照として組み入れられる。

【００８２】６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリド
ロン酸塩）。

【００８３】３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホ
ン酸（オルパドロン酸塩）。

【００８４】３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミド
ロン酸塩）。

【００８５】［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロ
ン酸塩）は、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されており、この特許は、
その全体が参照として組み入れられる。

【００８６】１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホ
ン酸（リセドロン酸塩）。

【００８７】（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロン酸
塩）は、１９８９年１０月２４日にＢｒｅｌｉｅｒｅらに付与された米国特許第
４，８７６，２４８号に記載されており、この特許は、本明細書にその全体が参
照として組み入れられる。

【００８８】１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１
−ビスホスホン酸（ゾレンドロン酸塩）。

【００８９】本発明において有用なビスホスホン酸塩類の非制限的なクラスは、アレンドロ
ン酸塩、シマドロン酸塩、クロドロン酸塩、チルドロン酸塩、エチドロン酸塩、
イバンドロン酸塩、リセドロン酸塩、ピリドロン酸塩、パミドロン酸塩、ゾレン
ドロン酸塩、それらの薬剤学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物からなる群
より選択される。

【００９０】本件で有用な上述のクラスの非制限的なサブクラスは、アレンドロン酸塩、そ
れの薬剤学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物を含む。

【００９１】上述のサブクラスの非制限的な例は、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物で
ある。

【００９２】医薬組成物本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（どちらも、持続放出型製剤または定時
放出型製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤
、シロップ剤、パスタ剤、ゲル剤、水剤、及び乳剤等の経口用剤形で投与するこ
とができる。同様に、それらは、静脈内（ボーラスまたは注入）用剤形、腹腔内
用剤形、局所用剤形（例えば、眼科用の点眼剤）、皮下用剤形、筋肉内用剤形、
あるいは経皮的剤形（例えば、貼布剤）で投与されてもよく、それらのすべての
使用する形態は、通常の製薬技術の熟練者に広く知られている。歯の吸収性病変
に対する治療手段として、効果的ではあるが無毒な量の望ましい化合物を使用す
ることもできる。

【００９３】本発明において有用な組成物は、薬剤学的に有効な量のビスホスホン酸塩また
はそれの薬剤学的に許容可能な塩を含んでいる。そのビスホスホン酸塩は、典型
的には、経口的な投与形態、即ち、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ
剤、沸騰性組成物、粉末剤等に関して適切に選択されたものであって、且つ、従
来の製薬上の常套手段とも矛盾しない適当な薬剤学的希釈剤、賦形剤、または担
体（ここでは、それらをまとめて「担体材料」と呼ぶ）と混ぜて投与される。例
えば、錠剤、カプセル剤、または粉末剤の形態で経口的に投与する場合には、そ
の活性成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメ
ロースナトリウム等の経口用の無毒な薬剤学的に許容可能な不活性担体と組み合
わせることができ；そして、例えばエリキシル剤及びシロップ剤、あるいは沸騰
性組成物等の液体の形態で経口的に投与する場合には、その経口用薬物成分は、
エタノール、グリセロール、水等のあらゆる経口用の無毒な薬剤学的に許容可能
な不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい場合もしくは必要な
場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、及び着色
剤も組み入れることができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコー
ス、無水ラクトース、フリー−フローラクトース、ベータ−ラクトース、及びト
ウモロコシ甘味料等の天然の糖、アカシア、グアー、トラガカント、またはアル
ギン酸ナトリウム等の天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
エチレングリコール、ワックス等を含むことができる。また、これらの剤形で使
用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を
含む。アレンドロン酸一ナトリウム三水和物及び他のビスホスホン酸塩類に対す
る錠剤型製剤は、１９９４年１０月２５日にＢｅｃｈａｒｄらに発行された米国
特許第５，３５８，９４１号、及び、１９９７年１０月２８日にＢｅｃｈａｒｄ
らに発行された米国特許第５，６８１，５９０号に記載されており、それらの特
許は共に、本明細書にそれらの全体が参照として組み入れられる。経口用の液体
アレンドロン酸塩製剤は、１９９５年１０月３１日にＢｒｅｎｎｅｒらに発行さ
れた米国特許第５，４６２，９３２号に記載されており、この特許は、本明細書
にその全体が参照として組み入れられる。静脈内用のアレンドロン酸塩製剤は、
１９９８年７月１４日にＢｒｅｎｎｅｒらに発行された米国特許第５，７８０，
４５５号に記載されており、この特許は、本明細書にその全体が参照として組み
入れられる。本方法において使用されるそれらの化合物は、標的可能な薬物担体
として、可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーは、
ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシルプロピル−メタクリ
ルアミド等を含むことができる。

【００９４】ビスホスホン酸塩の精確な用量は、投与計画、選んだ特定のビスホスホン酸塩
の経口力価、投与される哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別、及び状態、
治療すべき障害の性状及び重症度、並びに、他の関連する医学的及び物理的要素
に応じて変わるであろう。従って、精確な薬剤学的に有効な量は、前もって特定
することはできないが、施療者または臨床医であれば容易に決定することができ
る。適切な量は、動物モデル及びヒトでの臨床試験に基づく常套的な実験により
決定することができる。一般的には、歯の吸収性病変の抑制効果を得るべく、あ
る適当な量のビスホスホン酸塩が選定される。

【００９５】実施例以下の実施例は、本発明の範囲内にある実施形態を更に説明及び論証するもの
である。それらの実施例は単に例証の目的で与えられており、本発明の精神及び
範囲から逸脱することなく多くの変形態様が可能なため、それらの実施例を本発
明を限定するものと解釈すべきではない。

【００９６】医薬錠剤組成物１９９４年１０月２５日にＢｅｃｈａｒｄらに発行された米国特許第５，３５
８，９４１号（この特許は、本明細書にそれの全体が参照として組み入れられる
）に記載されている如き標準的な混合及び形成技術を用いて錠剤が調製される。
それらの錠剤は、コーティングパン、コーティングカラム、混合機、あるいはそ
れらと同等の装置を用いて、望ましいワックスの不連続的なフィルムで艶出しさ
れる。

【００９７】一例として、アレンドロン酸活性ベースで約１０ｍｇまたは７０ｍｇのアレン
ドロン酸一ナトリウム三水和物を含有する錠剤が、以下の相対重量からなる各種
の成分を用いて調製される。

【００９８】

【表１】

【００９９】結果として得られるそれらの錠剤は、骨吸収を抑制するため、本発明の方法に
従って投与するのに有用である。

【０１００】同様に、アレンドロン酸活性ベースで他の相対重量からなるアレンドロン酸塩
を含有する錠剤：例えば、１錠当たり約５ｍｇ、８．７５ｍｇ、１７．５ｍｇ、
３５ｍｇ、及び１４０ｍｇのアレンドロン酸塩を含有する錠剤；が調製される。
また、適当な活性レベルで他のビスホスホン酸塩類：例えば、シマドロン酸塩、
クロドロン酸塩、チルドロン酸塩、エチドロン酸塩、イバンドロン酸塩、リセド
ロン酸塩、ピリドロン酸塩、パミドロン酸塩、ゾレンドロン酸塩、及びそれらの
薬剤学的に許容可能な塩；を含有する錠剤も同様に調製される。また、ビスホス
ホン酸塩類の組み合わせ物を含有する錠剤も同様に調製される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者カトデア，アシヨウク・ブイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ニヤイロ，トーマス・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA44 BB01 DD67 EE51 EE55 FF67 4C086 AA01 AA02 DA34 DA38 MA05 MA35 MA52 NA06 ZA96

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬錠剤であって、該医薬錠剤が：（ａ）ビスホスホン酸、または、それの薬剤学的に許容可能な塩またはエステ
ルからなる群より選択される、約０．５重量％から４０重量％までの活性成分；
及び（ｂ）約６０重量％から９９．５重量％までの賦形剤であって、前記賦形剤が
、無水ラクトース、または含水ファストフローラクトース、もしくはそれらの混
合物からなる群より選択される希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤；及びワックス
からなる賦形剤；を含むことを特徴とする医薬錠剤。
【請求項２】前記ワックスが、リンゴ皮ロウ、アボカドロウ、ベイベリー
ロウ、蜜ロウ、カンデリラロウ、カルナウバロウ、セレシン、セチルエステル、
水素化されたホホバ油、水素化されたホホバロウ、水素化されたミクロクリスタ
リンワックス、水素化された米糠ロウ、加水分解された蜜ロウ、ホホババター、
ホホバエステル、ホホバロウ、ラノリンワックス、ミクロクリスタリンワックス
、ミンクワックス、モンタン酸ワックス、モンタンロウ、オレンジ皮ロウ、オー
リクリーロウ、酸化された蜜ロウ、酸化されたミクロクリスタリンワックス、臭
ロウ、パームナッツロウ、パラフィンロウ、パラフィン、ＰＥＧ−６蜜ロウ、Ｐ
ＥＧ−８蜜ロウ、ＰＥＧ−１２蜜ロウ、ＰＥＧ−２０蜜ロウ、ＰＥＧ−１２カル
ナウバ、カリウム酸化ミクロクリスタリンワックス、米ロウ、セラックロウ、廃
穀物ロウ、イオウ化されたホホバ油、合成蜜ロウ、合成カンデリラロウ、合成カ
ルカウバ、合成木ロウ、合成ホホバ油、合成ワックス、及びそれらの混合物、か
らなる群より選択されることを特徴とする、請求項２に記載の医薬錠剤。
【請求項３】前記ビスホスホン酸が：４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン
酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸
；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリデン；あるいは、それらの薬剤学的に許容可能な塩またはエステル；からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載の医薬錠剤。
【請求項４】前記ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩であることを
特徴とする、請求項３に記載の医薬錠剤。
【請求項５】前記ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物であることを特徴とする、
請求項４に記載の医薬錠剤。
【請求項６】前記希釈剤が無水ラクトースであり、前記結合剤が微晶質セ
ルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、そして、
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項５に記
載の医薬錠剤。
【請求項７】前記ワックスが不連続的なワックス艶出しとして存在するこ
とを特徴とする、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項８】前記ワックスがカルナウバロウであることを特徴とする、請
求項７に記載の医薬錠剤。
【請求項９】ビスホスホン酸活性ベースで約５ｍｇから約７０ｍｇまでの
前記ビスホスホン酸を含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬錠剤。
【請求項１０】医薬錠剤を調製するためのプロセスであって、該プロセス
が：（ａ）ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩またはエステルか
らなる群より選択される活性成分を、無水ラクトース、または含水ファストフロ
ーラクトース、あるいはそれらの混合物からなる群より選択される希釈剤、乾燥
結合剤、崩壊剤、及び、以下のものからなる群より選択される随意的に１つもし
くはそれ以上の付加的な成分：圧縮助剤、香味剤、香味増強剤、甘味剤、及び保
存剤；と混合することにより混合物を形成するステップ；（ｂ）該混合物を滑沢剤で滑沢化するステップ；（ｃ）結果として得られた滑沢化された該混合物を望ましい錠剤の形態に圧縮
するステップ；及び（ｄ）不連続的なワックス艶出しを形成するため、該望ましい錠剤をワックス
でコーティングするステップ；を含むことを特徴とする医薬錠剤の調製プロセス。
【請求項１１】前記ワックスが、リンゴ皮ロウ、アボカドロウ、ベイベリ
ーロウ、蜜ロウ、カンデリラロウ、カルナウバロウ、セレシン、セチルエステル
、水素化されたホホバ油、水素化されたホホバロウ、水素化されたミクロクリス
タリンワックス、水素化された米糠ロウ、加水分解された蜜ロウ、ホホババター
、ホホバエステル、ホホバロウ、ラノリンワックス、ミクロクリスタリンワック
ス、ミンクワックス、モンタン酸ワックス、モンタンロウ、オレンジ皮ロウ、オ
ーリクリーロウ、酸化された蜜ロウ、酸化されたミクロクリスタリンワックス、
臭ロウ、パームナッツロウ、パラフィンロウ、パラフィン、ＰＥＧ−６蜜ロウ、
ＰＥＧ−８蜜ロウ、ＰＥＧ−１２蜜ロウ、ＰＥＧ−２０蜜ロウ、ＰＥＧ−１２カ
ルナウバ、カリウム酸化ミクロクリスタリンワックス、米ロウ、セラックロウ、
廃穀物ロウ、イオウ化されたホホバ油、合成蜜ロウ、合成カンデリラロウ、合成
カルカウバ、合成木ロウ、合成ホホバ油、合成ワックス、及びそれらの混合物、
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】前記ビスホスホン酸が：４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン
酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１
，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸
；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリデン；あるいは、それらの薬剤学的に許容可能な塩またはエステル；からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】前記ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン−１，１−ビスホスホン酸またはそれの薬剤学的に許容可能な塩であること
を特徴とする、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】前記ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物であることを特徴とする
、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】前記希釈剤が無水ラクトースであり、前記結合剤が微晶質
セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、そして
、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１４
に記載のプロセス。
【請求項１６】圧縮前に該混合物に付加的な水が何も加えられないことを
特徴とする、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】該プロセスが環境温度で実施されることを特徴とする、請
求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】該不連続的なワックス艶出しがカルナウバロウであること
を特徴とする、請求項１７に記載のプロセス。