CN1620284B - 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 - Google Patents

含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 Download PDF

Info

Publication number
CN1620284B
CN1620284B CN028282361A CN02828236A CN1620284B CN 1620284 B CN1620284 B CN 1620284B CN 028282361 A CN028282361 A CN 028282361A CN 02828236 A CN02828236 A CN 02828236A CN 1620284 B CN1620284 B CN 1620284B
Authority
CN
China
Prior art keywords
staking punch
die head
ring
dosage form
thorax hole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN028282361A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1620284A (zh
Inventor
E·I·莱尔纳
V·罗森伯格
O·阿夸
M·弗拉斯纳-巴拉克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN1620284A publication Critical patent/CN1620284A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1620284B publication Critical patent/CN1620284B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/34—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses for coating articles, e.g. tablets

Abstract

提供一种用于对患者经口给药的固体剂型，包含用一种压缩粉末或粒状材料的环状体包鞘的芯片。该固体剂型的一种较好实施方案减少该有效成分与胃肠道粘膜层的接触，这特别有利于输送一种溃疡性药物。也提供一套包含一个柱状冲头的工具，和一种包含一个环状冲头和芯棒的冲压组件，以及用于制作该固体剂型的压片工艺。

Description

含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型，及其生产工艺和工具
相关申请的交叉参照
本发明申请要求2001年12月24日提交的临时申请序号60/342,442和2002年3月4日提交的临时申请序号60/361,821的权利，这两份临时申请均列为本文参考文献。
技术领域
本发明涉及粉末成形品、医药剂型、压片工艺和设备，以及用于经口输送那些会对食管和胃的衬里引起接触性刺激或溃疡的药物的改进固体剂型。
背景技术
胃肠副作用是很多药物的常见严重问题。这些副作用可以表现在恶心或腹泻或胃肠粘膜损伤。已经有人显示很多药物会造成食管粘膜内衬损害(食管炎)或胃粘膜衬里损害(胃炎)。在已知会引起这样的损害的药物中有非甾类抗炎药(“NSAID”)。见A.A.al-Quorain et.al.，“Non Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced Gastropathy”，J.INt.Med.Res.1993，21(2)，89-97；P.M.Goggins et.al.，“Prevalence of Heliobacter Pylori Infection and its Effect onSymptoms and non-Steroidal Anti-inflammatory Drug InducedGastro-intestinal Damage in patients with Rheumatoid Arthritis”Gut，1993，34(12)，1677-80；M.Frezza et.al.，“TheHistopathology of Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug InducedGastroduodenal Damage：Correlation  with Heliobacter Pylori，Ulcers and Haemorrhagic Events”J.Clin.Pathol.2001，54(7)，521-5及其中的参考文献。已知会引起这样的损伤的其它药物是二膦酸酯(盐)类。见K.O.Larsen，“Oesophagusskader Relatert tillBisphosphonater”Tidskr.Nor.Laegeforen 2000，120(20)，2397-9；D.Y.Graham，H.M.Malaty，“Alendronate and Naproxen Are Synergicfor Development of Gastric Ulcers”Arch.Inter.Med.2001，161(1)，107-110；F.L.Lanza et.al.，“Endoscopic Domparisonof Esophageal and Gastroduodenal Effects of Risedronate andAlendronate in Postmenopausal Women”Gastroenterology，2000，119(3)，631-8。文献上有一些迹象表明，在二膦酸酯(盐)当中，阿仑膦酸酯(盐)不引起溃疡。见D.C.Bauer et.Al.，“UpperGastrointestinal Tract Safety Profile of Alendronate：theFracture Intervention Trial”Arch.Intern.Med.2000，160(4)，517-25。然而，大量文献指出，阿仑膦酸与其余二膦酸共享这一特色。见J.K.Marshall et.al.，“a Randomized Controlled Trial to AssessAlendronate-associated Injury of the Upper GastrointestinalTract”Aliment.Pharmacol.Ther.2000，14(11)，1451-7；D.Y.Graham，H.M.Malaty，“Alendronate Gastric Ulcers”Aliment.Pharmacol.Ther.1999，13(4)，515-9；S.C.Abraham et.al.，“Alendronate-associated Esophageal Injury：pathologic andEndoxcopic Features”Mod.Pathol.1999，12(12)，1152-7；S.N.Elliott et.al.，“Alendronate  Induces Gastric Injury andDelays Ulcer Healing in Rodents”Life Sci.1998，62(1)，77-91；D.Y.Graham，“Excess Gastric Ulcers Are Associated withAlendronate Therapy”Am.J.Gastroenterol，1998，93(8)，1395-6；R.E.Colina et.al.，“A New Probable Probable Increasing Causeof Esophageal Ulceration：Alendronate”Am.J.Gastroenterol.1997，92(4)，704-6。
因消化某种药物而引起食管炎或胃炎的理由并非总是显而易见的。一些药物是足够腐蚀性的，以致它们会在它们溶解于胃中之后引起溃疡。然而，在非甾类抗炎药、二膦酸酯(盐)和很多其它药物的情况下，有许多证据暗示药物的固体形式会引起溃疡。见D.Jasperson，“Drug Induced Esophageal Disorders：pathnogenesis，Incidence，Prevention and Management”Drug Saf.2000，22(3)，237-249；S.J.Smith et al.，“Pill-induced Esophagitis Caused by OralRifampin”Ann.Pharmocother.1999，33(1)，27-31；J.W.Kikendall，“Pill Esophagitis”J.Clin.Gastroenterol.1999，28(4)，298-305；A.Minchoa，D.S.Greenbaum，“Pill Esophagitis Caused by Non-steroidal Antiinflammatoy Drugs”Am.J.Gasterenterol，199186(8)，1086-9。这样的食管炎称为药丸诱发食管炎或药丸食管炎，而当对胃衬里造成损害时可以称之为接触性胃炎。这些形式的粘膜损害可以通过防止含药物的固体药剂配方与粘膜表面的物理接触来缓解。
通过限制含药物的药丸与粘膜衬里之间的物理接触，可以减少药丸食管炎和接触性胃炎。文献上建议的解决方案包括能限制食管接触的包衣、能缩短食管通过时间的包衣、和能缩短食管通过时间的片剂形状改进。见A.C.Perkins et.al.，“The Use of Scintigraphy toDemonstrate the Rapid Esophageal Transit of the Oval Film-coatedPlacebo Risendronate Tablet Compared to a Round Uncoated PlaceboTablet When Administered with Minimal Volumes of Water”Int.J.Pharm.，2001，222(2)295-303；T.S-H.Chen，U.S.PatentApplication Serial No.2001/0036475；A.G.Daifotis et.al.，U.S.Patent No.5,994,329(药物经由其释放的肠溶包衣和薄膜包衣)。这些方法中每一种都有缺点。在胃中脱落的包衣可能比计划的更早脱除，而在食管中脱落的包衣会导致食管炎。进而，这样的包衣不会防止胃炎。能缩短食管通过时间的包衣或形状改进可能有助于防止食管炎，但还是不能防止胃炎。肠溶包衣能完全包裹该药丸直至它处于小肠中。虽然这可能防止接触性食管炎或胃炎，但它还是不能防止小肠中的溃汤，而且对于其吸收部位在胃肠道上部(胃或十二指肠)的药物来说是所不希望的。
防止药物配方的固体微粒与粘膜衬里之间的接触的一种进一步建议是将该药物完全密封在一种胶囊或包衣中，然后使该药物经由小孔或经由薄膜包衣扩散或经由微孔慢慢释放出来。这些建议可以通过使用一种渗透泵器件输送该药物或使用一种可渗透薄膜包衣例如Eudragit NE或Eudragit RL或RS来执行。渗透泵设想并非接触性食管炎和胃炎问题的一种有希望解决方案。虽然在大多数情况下药物是以溶液形式离开渗透泵的，但该渗透剂在高浓度下是溃疡性的。离开该小孔的药物加渗透剂流会引起溃疡，当该器件停留在该粘膜上时尤其如此。见V.Simkoet.al.，“Increased Risk in Esophageal Obstruction with SlowRelease Medications”J.Assoc.Acad.Minor，Phys.，1997，8(2)，38-42。可渗透薄膜包衣可以用来作为该问题的一种解决方案，但它限制可达到的药物释放分布，因为只能得到相对较慢的释放分布，而且即时释放或非常短时间的缓慢释放分布是与该薄膜包衣不兼容的。
鉴于上述，高度希望的是有一种能减少胃肠道衬里与该剂型中所含药物、尤其溃疡性药物之间的接触的可能固体剂型。因此，本发明的一个目的是提供一种固体剂型，该剂型能按照预定释放分布释放一种药物，并能在该剂型经由食管、胃和小肠输送期间减少该固体药剂与该胃肠道的衬里之间的接触。
已经发明了一套新型的工具和压片工艺来生产一种符合上述对目前可从商业源得到的压片机的严格要求的剂型。压片机是众所周知的，可以以多种设计得到，而且可以有一系列特色。一些物料通过额高的压机是为大批量生产设计的。其它的是为压缩包衣的施用、多层片剂的生产或镂蚀而改造的。要与本发明的新型工具一起使用的压片机上理想的设计特色，从随后本发明的较好实施方案详细描述的考虑将变得显而易见。
美国专利No.5,071,607描述了一对模头(冲压头)，该模头有偏斜到包鞘位置的贯穿手段，该手段当用来对一种物体压制包衣时能贯穿该物体。这些冲压头的改造得能贯穿渗透药物分配容器。该贯穿手段是该冲压头的重要组成部分。它们借助于来自冲压传动机构的压缩力从有鞘位置移向无鞘位置。由于与该冲压头连成一体，因而该贯穿手段不能独立于该冲压头的移动而移动或停滞。
美国专利No.3,146,169描述一种片剂，包含一个含药剂部分和一个覆盖该含药剂部分的表面的一部而非全部的非含药剂惰性部分，后者是升华硫磺、塑料、骨质磷酸盐、硫酸钡、蜡、硅酸钙和/或硅酸铝。惰性部分的功能是只让该含药剂部分的表面的一部(经由该惰性部分的一个单一孔)暴露于胃液，从而相对于惯常片剂而言减慢释放速率并使该释放速率保持恒定。该片剂是通过给压缩包衣机的上冲压面与下冲压面之间的空间进料相继批料制作的；首先，进料惰性材料颗粒；其次，进料预制的含药剂材料的芯；第三，进料该惰性材料的更多颗粒。给上冲压面提供一个突起部分，使得当该冲压面合拢时能将该惰性材料压缩在含药剂的内芯周围，呈一种有一个由上冲压面突起部分制作的孔的层的形式。该突起部分是尖端状的，并在含药剂部分以及惰性部分形成一个单一孔。
美国专利No.5,551,856描述了一种连接三个由液压手段独立地传动到冲压机主体的同心准直可移动冲压头的组件的装置。
鉴于以上所述，目前需要一种万能固体剂型，使得能减少胃肠道粘膜衬里与该剂型中所含固体药物之间的接触，以及这样一种剂型的生产设备和工艺。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于对患者经口给药的新颖固体剂型，其中，有效成分含于一种片芯中，该片芯包鞘于一种通过压缩而在该片芯周围形成的粉末或颗粒状材料的压缩环状体中。
本发明的另一个目的是提供一种用于对患者经口给药的固体剂型，该剂型能减少胃肠道粘膜衬里与该剂型中所含固体药物之间的接触。为了满足这个目的，提供了该固体剂型的一种较好实施方案，其中，该片芯陷入该环状体中，以防止它与胃肠道粘膜衬里接触。该固体剂型非常适合于经口输送溃疡性有效成分，例如二膦酸酯(盐)和非甾类抗炎药。在一种特别好的剂型实施方案中，该环状体有与该片芯的凹陷反向表面实质上同轴准直的相反环状面。该片芯的相反表面实质上暴露于外环境且药物释放是从该暴露表面发生的。
在适合于与非溃疡性药物一起使用的第二种剂型实施方案中，该片芯的相反表面不是凹陷的。确切地说，它们是与该环状体的环状面齐平的。
本发明的另一个目的是提供一种可以与商业上可得的压片机一起用来制作本发明的固体剂型的配套工具。这种配套工具包含一种一般柱状的冲压头，该冲压头有一个用于压住粉末或颗粒状材料的接触面。该接触面在其中心附近有一个突起，如果要用上冲压头制作一种有凹陷片芯的致密剂型的话。该配套工具进一步包含一种冲压头组件，该组件包含一个环状冲压头和一个可以与该环状冲压头滑动配合而且能在回缩位置与伸长位置之间移动的芯棒，当该配套工具使用时该芯棒偏向伸长位置。
本发明的又一个目的是提供本发明剂型的一种制作工艺。具体地说，该工艺包含：给一个由模头膛孔、芯棒和环状冲压头接触面界定的环状腔中填充粉末或颗粒状材料，把片芯定位在芯棒尖端顶上，把柱状冲压头推进到该模头膛孔中。
依靠该芯棒施加的偏力，该柱状冲压头将该片芯推进该模头膛孔中。如果该柱状冲压头配备一个突起部，则该突起部将该片芯推进该模头中。要不然，该柱状冲压头的接触表面将该片芯推进模头腔孔中。当该片芯被推进该模头膛孔中时，该芯棒依靠偏力回缩。同时，该柱状冲压头将粉末或颗粒状材料压缩成一种围绕该片芯的环状体。
该工艺进一步包含：将冲压头中的至少一个从膛孔中抽出，并将成品剂形推出，例如，将柱状冲压头抽出、将环状冲压头推进而将该剂型推出。
附图简要说明
图1显示一种按照本发明在粉末或粒状材料压缩环状体中有凹陷的有效成分片芯的固体剂型的剖视图、侧视图和顶视图。
图2是安装了配套工具的所显示一站式压片机的透视图。
图3是柱状冲压头和冲压头组件的剖面侧视图。
图4a-4e是在配备了按照本发明的配套工具的压片站从输送粉末或粒状材料到推出成品片剂的操作周期中说明各阶段的剖面侧视图。
图5是摄取了按照本发明含有70mg阿仑膦酸单钠盐的剂型和先有技术70mg阿仑膦酸单钠盐剂型的人尿中平均阿仑膦酸排泄速率图。
具体实施方式
本发明提供一种新颖固体剂型，以及用于生产该新颖剂型的工具和工艺。本发明的较好实施方案非常适用于溃疡性的给药。如同本公开文书中所使用的，在提到有效医药成分、药物或同赋形剂时，“溃疡性”这一术语系指当该药物或赋形剂作为固体与胃肠道的至少一部分的粘膜衬里接触时它会引起侵蚀性损害。阿仑膦酸，其它二膦酸和非选择性抑制COX-1和COX-2酶的非甾类抗炎药就是溃疡性药物。
该新颖剂型包含一种含有有效医药成分的片芯，该片芯包鞘于一种包含压缩粉末或粒状材料的环状体中。“包鞘”(sheathing)系指该环状体围绕该片芯，而且沿其环状表面与该片芯接触，但让该片芯的相反表面实质上裸露出来。该片芯含有至少一种有效医药成分，否则其配方就对本发明不重要。该片芯可以是为任何一种所希望的释放分布例如即时释放、延时释放、暴裂式或脉冲式释放、持久或零级释放而配制的。该环状体可以配制得能达到任何所希望的目的，例如胃滞留、易吞咽、味道掩蔽和该片芯中药物释放速率控制。该环状体也可以含有或涂布一种共同有效成分。
要输送的药物的类型也不是本发明的一种基本元素。“药物”和“有效医药成分”这些术语广泛地包括任何一种生物学上、生理学上、或药理学上有效的药剂。可以以本发明的压缩剂型给药的有效医药成分包括类肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂；毒蕈碱受体兴奋剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；神经肌肉阻断剂；神经节阻断剂和刺激剂；拟交感神经药；血清素受体兴奋剂和拮抗剂；中枢神经系统活性药物例如精神治疗药物、精神抑制药物、抗焦虑药物、抗抑郁药、抗狂躁药、麻醉剂、安眠药、镇静药、致幻觉药和抗致幻觉药；镇癫药；抗偏头痛药；帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病的治疗药；止痛药；镇咳剂；抗组胺药；H1、H2、H3受体拮抗剂；舒缓激肽受体拮抗剂；解热剂、抗炎剂、非甾类抗炎药；利尿药；Na+-Cl-同向转移抑制剂；加压素受体兴奋剂和拮抗剂；ACE抑制剂；血管紧张肽II受体拮抗剂；血管紧张肽原酶抑制剂；钙通道阻断剂；β-肾上腺素能受体拮抗剂；抗血小板剂；抗血栓剂；抗高血压剂；血管扩张剂；磷酸二酯酶抑制剂；抗心律失常药；HMG CoA还原酶抑制剂；H+，K+-ATP酶抑制剂；前列腺素和前列腺素类似物；轻泻药；止泻剂；止吐剂；促动力剂；抗寄生物剂例如抗疟剂、抗菌剂、原生动物感染治疗药和驱蠕虫药；抗微生物药例如磺胺、喹诺酮、β-内酰胺抗生素、氨基糖甙、四环素、氯酶素和红酶素；结核病治疗药、麻风治疗药；抗真菌剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂、免疫调制剂；补血剂；生长因子；维生素；矿物质；抗凝剂；激素和激素拮抗剂例如抗甲状腺药、雌激素、孕激素、雄激素、肾上腺皮质类固醇和肾上腺皮质类固醇抑制剂；胰岛素；高血糖剂；钙吸收抑制剂；cluco-类皮质激素；类视黄激素和重金属拮抗剂。
该环状体可以用任何一种粉末状或粒状医药可接受赋形剂形成，其本身可以包括医药上有效成分。具体地说，可以提到的是，可以将稀释剂、粘结剂、崩解剂、滑动剂、润滑剂、芳香剂、着色剂等包括在该环状体中。惯常赋形剂的粉末化和造粒以及用其形成具有就脆性、硬度和无封端性而言的给定特征的压缩体的技术是压片业内技术人员知识范围内的事。
用于形成该环状体的较好赋形剂包括羟丙基纤维素(例如KlucelTM)、羟丙基甲基纤维素(例如MethocelTM)、微晶纤维素(例如AvicelTM)、淀粉、乳糖、糖类、聚乙烯基吡咯烷酮(例如KollidonTM、PlasdoneTM)和磷酸钙。
在图1所示的一种特别好压缩剂型中，含有有效医药成分的片芯1凹陷于环状体2中，后者包含非溃疡性医药赋形剂。这种“凹陷”片剂特别适用于经口输送溃疡性药物。它通过使溃疡性药物局域化于一个能防止与胃肠粘膜衬里接触的片芯中而减少药丸食管炎和接触性胃炎的发病率。该药物因该片芯是凹陷的而受到屏蔽。使该片芯凹陷并没有显著改变该片芯的释放分布，因为该片芯表面的一个相当大部分处于与环境的流体沟通之中。能鲜明对照的是，在包衣的或胶囊化的剂型中，该包衣或胶囊必须由胃液突破，然后才能释放药物。在本发明中，该剂形的外曲面保护胃肠道的粘膜衬里而不中断片芯与环境之间的流体沟通。
可以使用本发明的较好凹陷剂型有利地输送的药物的实例是阿仑膦酸一钠一水合物、阿仑膦酸一钠三水合物、依替膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米膦酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、氟比洛芬(flubiprofen)、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松和羟布宗。
再回到图1，片芯1有相反的第一表面3和第二表面4以及一个在这些相反表面之间延伸和外环状表面5。片芯1较好是容易制造的圆柱形或碟形的，但不一定如此。在用于对人给药的剂型中，相反表面3或4中任意一个的最大跨度较好是约2mm～约12mm、更好约4mm～约7mm、最好约5mm。相反表面3和4要以是平的、凹的或凸的，对于在该片芯周围形成环状体期间承受平坦冲压表面所施加的适度轴向压缩力来说较好是平的。
在外曲面上，环状体2较好是圆柱状的，但它可以有任何横截面，例如卵圆的、椭圆的或扁长的。外直径较好是约5mm～约15mm、更好约7mm～约12mm、最好约9mm。内直径可以是小于外直径的可多达约2mm的任何尺寸。如果该环状体中的赋形剂在与胃液接触时溶胀，则小于2mm的狭小内直径可以减慢该药的释放。然而，在一些实施方案中，下限0.5mm可能依然是有用的。较好，内直径是3mm或更大。
环状体2有相反的第一环面6和第二环面7，一个在这两个环面之间延伸的外圆周表面8形成其外缘，和一个在这两个环面之间延伸的内圆周表面9形成其内缘，从而界定一个环。
如同在侧视图(图1B)中最好地看到的，环体2的内圆周表面9由3个纵向(轴向)段组成。第一段10和第二段11是端部，不接触该片芯的两侧。它们由一个接触片芯1的外圆周表面5的内部第三段12隔离开。该片芯的相反表面3和4因而从该环状体的环面6和7凹陷进来。相反表面3和4，相对于该环状体的环面6和7而言，较好凹陷约0.5mm～约4mm、更好约1.5mm(所述凹陷距离对应于对应端部段的长度)。表面3和4的凹陷深度可以相同，也可以不同。
通过使含有药物的片芯凹陷进去，该剂型与胃肠粘膜之间的任何接触就成为与由非溃疡性赋形剂和任选地一种或多种非溃疡性共同有效成形成的环状体的一个表面接触，而不是与固体溃疡性有效成分接触。然而，相反表面3和4中的一个或两个，当使用本发明的剂型给药非溃疡性药物时，也可以是与该环状体的环面6和7齐平的而不产生有害影响。
为了更好地理解本发明较好的凹陷剂型，有用的是设想该片芯的表面3和第一纵段10界定了第一空穴13。同样，该片芯的表面4和第二纵段11界定了第二空穴14。当该剂型到达胃之后而浸没于胃液中时，空穴13和14就充满胃液。胃液通过这些空穴接触该片芯，而药物则在溶解之后经由这些空穴离开。空穴13和14的宽度(平行于第一或第二相反表面测量)较好是约0.5mm～约10mm、更好是约3mm～约6mm、最好是约4.5mm。因此，药物释放并非通过渗透机理发生，例如使用美国专利No.5,071,607的装置制造的贯穿剂型所发生的那样。确切地说，在一个大型静态流体环境中，药物浓度因扩散而大致各向同性地和按指数方式地降低。成鲜明对照的是，药物产品的渗透释放会产生一种streaming流动，这会引起在离片剂可观的距离上药物和渗透剂的局部高浓度。溃疡性药物高浓度的渗透流，就如同固体药物一样，会潜在地刺激粘膜，当该片剂落入胃肠壁的摺层中时尤其如此。
该片芯的相反表面3和4较好是实质上裸露的，即实质上不被该环状体覆盖。“实质上裸露”系指这些相反表面中每一个的低于约50％被该环状体隐匿或隐藏而无法用肉眼检查。相反表面3和4的一部分，由于该片芯的直径和形状与用来压缩该环状体的工具的某些冲压部分的形状之间的差异，而可能被该环状体所隐匿，这一点从本发明工具形态描述的考虑将变得显而易见。这样的差异可能导致内段12得到来自端部段10和11的补偿，后者本身可以有不同的纵向截面，例如有不同的直径，如图1中所示。替而代之，由内圆周表面9界定的环的截面可以在其整个长度上是均匀的。尽管相反表面3和4的一部分可以被该环状体所隐匿，但不一定都是这种情况。
有含药物的片芯包鞘于非溃疡性赋形剂的压缩环状体中的固体剂型可以用一种构成本发明第二方面的新颖配套工具(toolset)生产。
这种配套工具可以与惯常压片机例如旋转式压片机和往复式压片机或者与专门设计和制造的压片机配合使用。商业上可得的旋转式压片机的实例是Manesty Express 25、Kilian RUD或RTS系列以及可比设备。商业上可得的往复式压片机的实例是Manesty F3以及Stokes公司、Kilian公司和Key工业公司制造的可比设备。
该配套工具的主元素是一种柱状冲压头和一种包含一个有一个环(或膛孔)的环状冲压头和一个可在该环状冲压头的环内滑动配合的芯棒的冲压组件，其中，该芯棒能在回缩位置与伸长位置之间移动，该芯棒偏向该伸长位置。该柱状冲压头和冲压组件的尺寸和形状选择得能配合到旋转式压片机或往复式压片机的模头膛孔中。
该配套工具很适合于与惯常一站式压片机一起使用，其中，相反的上下冲压头合作地压缩模头内的粉末状或粒状材料。参照图2，给一站式压片机提供一个水平模头台15，该模头台有一个用来接纳模头16的洞和用来将该模头锁定到位的控制手段。此类压机的模头惯常地具有相反的平坦表面，位于中心的膛孔17有一个从表面到表面伸展的高度抛光壁表面和一个用于配合该控制手段的圆周锁槽18。当下冲压头部分地插入时，该膛孔充当一个容器用来接纳要压缩的粉末状或粒状材料。该膛孔的外缘惯常地加工倒角，以有助于引导该冲压头进入该膛孔。该膛孔的横截面决定成品片剂横截面的尺寸和形状。材料数量和压缩压力决定该片剂的高度。该膛孔可以是圆柱状，但也可以是任何其它形状。
在操作上，给该膛孔填充材料，将上冲压头插入该膛孔中，在高压下冲压该材料，从而将该粉末或粒状材料压缩或冲压头的冲压或接触表面之间的片剂。
该膛孔的壁和上下冲压头的接触面一起界定了一个决定最终产品的尺寸和表面轮廓的模型。该最终产品可以通过选择适当膛孔形状和接触面轮廓而具有任何外部轮廓。
压缩之后，将上冲压头抽出并将下冲压头推进，以将该片剂推出。
通过独立传动的上下往复顶杆19和20，使上下冲压头推进和抽出。惯常地，也给单一冲压机在模头床以下提供一个与该洞同轴的固定安装点21。
适合于在一站式冲压机中使用的本发明配套工具包含一个柱状冲压头和一个冲压组件，后者包含一个环管、芯棒和环状冲压头。
现在参照图3，柱状冲压头22可以具有惯常柱状形状，并配备锁定手段例如锁定平面23，以将其固定到压片机的上往复顶杆19上。
柱状冲压头22包括接触面24。接触面24可以有任何所希望的轮廓，例如标准凹面、深凹面、超深凹面、改进球面或平面。较好，接触面24的轮廓是有倒角的平面。
用于生产有凹陷的本发明剂型的柱状冲压头也有一个在接触面24的中心位置的突起部25，如图所示。较好，突起部25的高度是约0.5mm～约4mm、更好是约1.5mm。该突起部的形状较好是圆柱状的或带锥度圆柱状的，但也可以是卵圆形、椭圆形、偏长形或任何其它所希望的形状。该突起部较好是圆柱状的而且有一个平的隆起表面26。该突起部25较好有约3mm～约7mm、更好约4.5mm的直径。在其它实施方案中，当要给药非溃疡性有效医药成分时特别适合于使用的突起部25是不存在。
冲压组27包含环管28、可与环管28滑动配合的芯棒29和可与芯棒29滑动配合的环状冲压头30。
环管28上提供了装配手段，例如围绕其圆周的外螺纹31，用于装配到位于模头台下面的固定装配点21上。如图所示，当安装时，相对于模头台而言，环管28的远端32有一个(以任选的六角截面显示的)紧固段，用于由板手紧固，以装配到固定装配点21上。当安装时，相对于模头台而言，在环管28的近端33，将该环定位得能接纳和引导芯棒29。
离开该环管的近端，该环的直径实质上大于该芯棒的直径，以为弹簧35等偏压手段提供一个壳体34。弹簧35的线圈环绕该芯棒。尽管线圈状弹簧是一种较好的偏压手段，但偏压可以由其它手段例如Belleville垫圈组件或弹性插入物执行。
弹簧35或其它偏压手段配合了固定到芯棒29上的截留环36。截留环36可以通过以该棒上的圆周槽37进行夹紧配合而固定到该芯棒上。该截留环可以是与该槽配合的惯常C形箍，它也可以是一个夹子或该偏压手段可以对其施加偏压力而且受限制而无法在平行于该芯棒长轴的方向上相对于芯棒29移动的任何其它结构。
如图所示，环状锁紧螺栓38在环管32的远端配合内螺纹39。穿过锁紧螺栓38的膛孔的尺寸选择能接纳并在环管的近端部分与该环配合而将芯棒29的运动限定于轴向移动。锁紧螺栓38也截留并能压缩该偏压手段。当该环管安装在固定装配点21上并以与环管28滑动配合的方式由截留环36的锁紧螺栓38截留时，芯棒29在模头台方向上受到偏压。通过使环管28相对于固定装配点21推进或回缩，例如当与固定装配点呈丝扣配合时旋转该环管，就能调节棒尖41的高度。
芯棒29的直径可以沿其长度改变。棒尖41的较好直径是约0.5mm～约10mm、更好是约4.5mm。然而，为了刚性，该芯棒应当是较粗的，较好在其大部分长度上是约4mm～约12mm、更好是约9mm。该棒可以从尖端的狭窄直径逐渐增大到较大的胫直径，它也可以在肩部42突然变化。
该芯棒可以有两件式构造。例如，芯棒尖端41可以通过在其下端提供外螺纹并在该芯棒上端的套提供内螺纹、或反之亦然，适配得能附着到该芯棒上。两件式构造使得该芯棒能在它受损时或在希望不同类型的芯棒尖端时进行更换。该芯棒尖端可以有任何所希望的直径或形状。
冲压组件27进一步包含环状冲压头30。环状冲压头30配备了用于附着到下往复顶杆20上的手段，例如锁紧平面43。穿过环状冲压头30的膛孔的尺寸选择得能接纳并围绕芯棒29，同时使得环状冲压头能独立于该芯棒做轴向移动。穿过环状冲压头30的膛孔沿该冲压头长度的直径可以改变，提供了环状法兰45用于与该芯棒上的肩部42配合。法兰45与肩部42的配合防止环状冲压头30和环管28在操作和安装期间互相接触。环状冲压头接触表面46在压缩期间压住粉末或粒状材料。接触面46可以有任何所希望的轮廓，例如标准凹面、深凹面、超深凹面、改进球面或平面。较好接触面46是平的且边缘有倒角，以便于成品片剂的推出。
柱状冲压头、环状冲压头、芯棒和环管较好是用金属、更好用钢、最好用不锈钢制造的。
在有凹陷片芯的最终剂型中，第一空穴13(图1)的深度决定于突起部25的高度。第二空穴14的深度决定于填充深度、芯棒上偏压的强度、材料的可压缩性、和片芯的厚度。这些参数可以通过常规实验来调节，以控制第二空穴14的深度，使得能与第一空穴13的深度适当匹配。
在第二种剂型实施方案中，该片芯的相反表面3和4中任意一个或两个是与环状体2的环面6和7齐平的。这种替代实施方案可以通过使用一个如上所述但没有突起部25的柱状冲压头来生产。当该柱状冲压头有平坦接触面时，表面3一般将与环面6齐平。相反表面4是否与环面7齐平将取决于填充深度、粉末或粒状材料的可压缩性、和该片芯的厚度，这些因素可以通过常规实验来调整，以得到一种相对于环面7而言有凹陷了所希望距离的表面4的剂型。
为了进一步说明本发明和配套工具的操作，现在描述一个操作循环。该操作循环是以一种构成本发明第三方面的工艺实施的。
首先说明一站式冲压机的操作循环。该循环始于在上一循环中形成的片剂推出之后发生的第一动作。现在参照图4a，进料导向板47在模头膛孔上横向移动，同时环状冲压头30处在推进位置上，使得接触面46实质上与该模头的顶表面齐平。在这样做的时候，进料导向板将成品片剂从环状冲压头顶上扫向一个滑槽，从而引导到一个收集片剂的容器中。当让环状冲压头30回缩时，芯棒29的尖端41仍保持与模头表面齐平(图4b)。环状冲压头的回缩引起形成一个环状腔，使得粉末或粒状材料的微粒靠重力和/或压力差从进料导向板进料到其中。一旦该腔充满，进料导向板就从该模头膛孔移开。
使用有压缩包衣的片剂的任何惯常生产装置例如Kilian RUD冲压机那种(图4c)，将预压缩片芯1定位在芯棒顶上。该定位手段不构成本发明的任何部分，为清晰起见已经省略。
上往复顶杆19(图4d)将柱状冲压头22推进。当柱状冲压头22接近膛孔时，突起部25的隆起表面26压在片芯1上。当柱状冲压头22进入膛孔17中时，该突起部依靠芯棒29施用的偏压力将片芯1推进该膛孔中。柱状冲压头22向模头膛孔中继续移动，将该粉末或粒状材料压缩成一种围绕该片芯的环状体。可以将压缩力施加在该粉末或粒状材料上而不使该片芯破裂，是因为在该粉末或粒状材料受到充分压缩之前该片芯就移动到该膛孔中。
业内技术人员也可以知道，突起部25可以代之以偏压向伸长位置的柱状冲压头上的芯棒，使得该棒的尖端在压缩期间会压到片芯1上。柱状冲压头的这样一种芯棒不一定会附着到冲压机上的固定装配点上。它会以比芯棒29更大的力受到偏压，从而柱状冲压头所施加的压力会依靠该芯棒的阻力将片芯推进膛孔中。
在粉末或粒状材料受到压缩之后，将柱状冲压头抽出。要么同时要么按顺序，环状冲压头30由下往复顶杆20推进到一个使得接触面46实质上与模头上表面齐平的位置，以将成品片剂提升到模头以上，从而使其能在随后的操作循环中从模头台上扫出(图4e)。同时，该芯棒偏向其与模头表面齐平的原始位置。
该配套工具非常适合于在旋转式压片机上使用。柱状冲压头的横截面尺寸和形状、以及该突起部(当存在时)的尺寸和形状，是与为在往复式压片机上使用而适配的冲压头上相同的。该配套工具的其它尺寸一般决定于特定压片机的尺寸和布局。这些尺寸可以容易地由业内技术人员确定。环状冲压头以及芯棒的横截面尺寸和形状是与为在往复式压片机上使用而适配的冲压头上相同的，其它尺寸也是决定于特定压片机的尺寸和布局。这些尺寸可以容易地由业内技术人员确定。此外，这些冲压头包括在远离其接触表面的那一端的、用于配合那些控制其沿模头膛孔的轴运动的凸轮和辊的惯常支承表面，例如以下列为参考文献的专利中所显示的那些。
在用于旋转式冲压机的环状冲压头中，芯棒偏压手段较好收纳于该环状冲压头中，并包括用于调节芯棒伸长程度和/或偏压的手段，例如调节螺钉或类似器件。
惯常的旋转式压片机是业内众所周知的。一些旋转式压片机和与其相关的改进详见美国专利No.5,462,427、5,234,646、5,256,046和5,635,223，这些均以其全文列为本文参考文献。旋转式压片机有一个围绕垂直轴旋转的移动式模头台。在该模头台上方和下方安装的是能与该模头台同步旋转的上下冲压头载体。这些冲压头载体一般可以是直径与该模头台大致相同的鼓形体，它们也可以有从一个较小直径环向外伸展的臂。这些冲压头载体上设有许多围绕其圆周或经由臂端的、呈规律性间隔的垂直孔或缝隙。当压片机处于运转状态时，冲压头就插入每个缝隙中，并使其接触面指向该模头台。每个冲压头都在与该接触面相反的那一端有一种支承手段。这些支承手段配合固定的凸轮和辊，从而在一个操作循环期间控制每个冲压头的垂直运动。这些凸轮和辊是如此安排的，使得在一个操作循环中，在下冲压头插入一个模头中的同时粉末或粒状材料能进料到该模头中。对该粉末或粒状材料施加压力，以产生一种压缩体。压缩之后，将该冲压头中的一个或多个从该模头中移出，并释放该剂型。旋转式压片机特别适用于大量生产，因为它们典型地含有许多同时运行的冲压头和模头组合。
现在描述一种使用了为在旋转式压片机上使用而适配的本发明配套工具的操作循环。当模头台旋转时，模头之一就从填充导向板或强制进料器下通过。在该模头从导向板或进料器下通过的同时，凸轮使该环状冲压头抽出。芯棒仍处于伸长位置，可长达上模头面。该环状冲压头抽出所留下的环状空间填充了粉末或粒状物。在下一站，用惯常手段例如在Kilian RUD等“压涂”机上所使用的那些，将片芯插入到芯棒尖端上。该片芯可以用任何方法定位在该芯棒顶上。在进一步旋转时，该模头来到压缩站，在此，有或无其突起部的柱状冲压头向下移动，将该片芯推进粉末或粒状材料床中。该柱状冲压头的力依靠偏压使该芯棒回缩，将粉末或粒状材料压缩成一种围绕该片芯的环形状。在剂型产品中，一个凹陷是由突起部的高度界定的，而另一个凹陷是由偏压强度、填充深度、粉末或粒状材料的可压缩性、和片芯厚度等因素的组合界定的。在该粉末受压缩之后，该模头进一步旋转到柱状冲压头从该模头中抽出的位置。要么同时要么按顺序，将环状冲压头提升直至它达到模头面。由于偏压的缘故，该芯棒同时提升到模头面。该片剂由一个推出元件从模头中扫出并予以收集。
虽然在用于制造按照本发明的固体剂型的配套工具和工艺的描述中提到了“上”和“下”这些要素，但这些要素的特定关系决定于使用它们的压片机的设计和构造。“上”和“下”这些术语的使用无意将本发明限定于这些要素的垂直排列。
已经这样参照某些较好实施方案描述了本发明，现在将用下列实施例进一步说明本发明。
实施例
本实施例综合了为确定在本发明的固体医药剂型(“受保护片剂”)给药时人体实验对象中阿仑膦酸钠吸收的速率和程度而设计的研究。
材料和方法
受保护片剂制作如下。
片剂芯：85.4g阿仑膦酸盐三水合物(TEVA Assia公司)和2.6g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)用20g水在一台Diosna(P1/6型)造粒机中造粒3分钟。造粒物在一台流态床干燥机中于40℃干燥1小时、经由0.8mm筛网研磨。该造粒物与11g聚乙烯聚吡咯烷酮NF(BASFPharma公司)共混5分钟。添加1g硬脂酸镁NF/EP(Mallinkrdt公司)，该造粒物再进一步共混0.5分钟。该共混物用一台装配了5mm平面带倒角冲压头的Manesty F3单一冲压头压片机压缩。片剂重量是94.9mg±1.0％RSD。该片芯的硬度是3～6kP。
受保护片剂：94g可压缩蔗糖(NutabTM，DMV International)和5g微晶纤维素(AvicelTM pH 102，FMC INternational)的混合物共混5分钟。添加1g硬脂酸镁(NF/EP，Mallinkrodt公司)，该混合物再共混半分钟。
给一台Manesty F3单一冲压头压片机装上一个按照本发明构造的弹簧偏压柱状冲压头和冲压组件。该芯棒是约5mm圆形片芯设计的，外片剂用模头和冲压头设计得能生产一种圆的9mm直径平面带倒角固体医药剂型。上冲压头有一个4.5mm直径和1.2mm高度的突起部。使该压片机运行、生产受保护片剂。片剂重量是474mg±0.62％RSD，受保护片剂的硬度是12～15kP。表达的阿仑膦酸的阿仑膦酸盐三水合物含量是66.8mg±1.38％RSD(82.4mg阿仑膦酸盐三水合物相当于70mg阿仑膦酸)。
含药物的内片剂从该环状体表面凹陷大约1mm。
药物动力学研究
进行一种涉及12名人类志愿者的临床试验来证实含有70mg阿仑膦酸的本发明固体剂型的药物动力学。将其药物动力学与先有技术的商业性70mg FosalanTM片剂(Merck，Sharpe & Dohme)的药物动力学进行比较。
方法
该研究是在空腹条件下的一种随机化、开放标记、2处理、2时期、2顺序交叉设计的。12名健康成人男性志愿者(年龄18～55岁)是该研究中的实验对象。
该研究分成第一和第二研究期，每一期持续36小时、这些研究期之间有14天“清洗”期。完成了这两个研究期的所有实验对象都纳入该分析。将实验对象随机指派成2组。一组在第一期中经由受保护片剂给药阿仑膦酸，在第二期中给药对照的Fosalan。第二组的给药顺序颠倒过来。
在这两个时期中，阿仑膦酸是在空腹状态下给药的。给药后4小时提供标准化膳食。在两个研究期中按照对所述实验对象都相同的标准化时间表提供快餐。任意地提供水。此外，在每个研究期期间，按规律性间隔，鼓励实验对象饮用至少200ml水。
通过在经口摄入试验片剂和对照片剂之后36小时期间(以下称“Ae0-36”)测定尿中排泄的阿仑膦酸累计水平，确定了阿仑膦酸的生物利用率。给药后立即取一个初始(t＝0)尿样。在36小时试验期内，在11个规律性安排的时点上采集尿样。使用一种经证实的HPLC-FLR试验，分析所有尿样的阿仑膦酸盐。
结果
从尿样分析得到主要药物动力学参数汇总在表1中。
表1  药物动力学参数
表2中提供按照本发明的剂型的药物动力学参数与先有技术剂型的药物动力学参数的比较。
表2  受保护片剂与先有技术的药物动力学比较
参照表1、表2和图5，人们可以看到，经由本发明固体剂型给药的阿仑膦酸给出与经由Fosalan给药基本上相同的药物动力学结果。36小时内排泄到尿中的阿仑膦酸盐的总量，对于2种处理来说是基本上相同的，最大排泄速率(平行于血浆药物水平的药物动力学研究中的Cmax)也是接近的。
对于所有实验对象和在两种处理中来说，向尿中排泄的分布都是类似的。大多数实验对象在1～2小时之间就有其最大排泄速率(Rmax)。对于实验对象中的5个来说，当他们服用Fosalan时，Rmax在给药后不到1小时出现。实验对象中的4个当他们服用受保护片剂时Rmax在不到1小时出现。实验对象之一当他服用Fosalan时，Rmax在第3小时出现，而实验对象中的2个当他们服用受保护片剂时Rmax在第3小时出现。
所排出阿仑膦酸的总量范围当给药Fosalan时是36.9μg～158.6μg，而当给药本发明的固体经口剂型时是30.1μg～284.4μg。只有2个实验对象有在2次处理之间排出阿仑膦酸总量之间差异的2倍以上。另外一个实验对象无论该阿仑膦酸盐如何给药都排出非常低量的阿仑膦酸。
经由本发明新颖固体剂型给药的阿仑膦酸的生物利用率相当于由先有技术剂型给药的阿仑膦酸的生物利用率。然而，先有技术剂型对阿仑膦酸与食管和胃的粘膜的接触没有提供任何保护，而本发明的生物当量新颖剂给予这样的保护。
参照某些较好实施方案这样描述了本发明之后，对于本发明所涉及的业内技术人员来说，其它实施方案将从这一描述显而易见。意图是本说明书仅被视为举例说明，本发明的范围和精神由随后的权利要求所指出。

Claims (35)

1.一种对患者经口给药用固体医药剂型，包含一种含有有效医药成分的基本上圆柱形的和具有相反的轴向表面的片芯，该片芯包鞘于一种在该片芯周围的压缩粉末或压缩粒状材料的基本上圆柱形的环状体中，该环状体具有与该片芯的相反的轴向表面实质上同轴地对准的相反环状面，其中
a)该片芯的形状包括相反的第一表面(3)和第二表面(4)以及一个在它们之间延伸的外圆周表面(5)，
b)该环状体的形状和方向根据该片芯而定，其中，第一相反环状面(6)和第二相反环状面(7)实质上同轴地与该片芯的相反表面(3)和(4)对准，外圆周表面(8)从这些环状面的外缘延伸，内圆周表面(9)从这些环状面的内缘延伸，
该片芯凹陷于一个环状体中，使得该片芯的外圆周表面(8)配合该环状体内圆周表面(9)的一段，且该片芯的相反表面(3)和(4)是实质上裸露的而且从该环状体的环状面(6)和(7)凹陷下来。
2.权利要求1的固体医药剂型，其中，所述片芯是为延时释放而配制的。
3.权利要求1的固体医药剂型，其中，该有效医药成分是二膦酸类或非甾类抗炎药。
4.权利要求3的固体医药剂型，其中，该有效医药成分选自下列组成的一组：阿仑膦酸一钠一水合物、阿仑膦酸一钠三水合物、依替膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米膦酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、氟比洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松和羟布宗。
5.权利要求1的固体医药剂型，其中，该有效医药成分是阿仑膦酸一钠一水合物。
6.权利要求4的固体医药剂型，其中，该有效医药成分是阿仑膦酸一钠三水合物。
7.权利要求2的固体医药剂型，其中，该片芯凹陷0.5mm～4mm。
8.权利要求1的固体医药剂型，其中，该环状体含有一种与权利要求1中限定的有效医药成分共同有效的成分。
9.权利要求1的固体医药剂型，其中，该粉末或粒状材料包括一种选自下列组成的一组的医药赋形剂：糖类、聚乙烯基吡咯烷酮和磷酸钙。
10.权利要求9的固体医药剂型，其中所述糖类选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素。
11.权利要求9的固体医药剂型，其中所述糖类是淀粉或乳糖。
12.权利要求1的剂型，其中，横跨该片芯的相反的第一表面(3)或第二表面(4)中任意一个的水平距离是2mm～12mm。
13.权利要求12的剂型，其中，横跨该片芯的相反的第一表面(3)或第二表面(4)中任意一个的水平距离是4mm～7mm。
14.权利要求1的固体医药剂型，其中，该片芯的相反表面从该环状体的环状面凹陷0.5mm～4mm。
15.权利要求1的剂型，其中，该环状体的内圆周表面由一个第一末端段(10)和第二末端段(11)以及一个内段(12)组成，进而其中该第一末端段(10)和该片芯的相反第一表面(3)界定第一空穴(13)，第二末端段(11)和该片芯的相反第二表面(4)界定第二空穴(14)，进而其中所述空穴(13)和空穴(14)平行于第一或第二相反表面测量的宽度是0.5～10mm。
16.权利要求15的剂型，其中，所述空穴(13)和空穴(14)平行于第一或第二相反表面测量的宽度是3mm～6mm。
17.权利要求1的剂型，其中，该片芯呈碟片或圆柱的形状。
18.一种权利要求1-17任一项的固体医药剂型的生产方法，包含通过压缩形成一种围绕片芯的粉末或粒状材料的环状体。
19.权利要求18的固体医药剂型生产方法，其中，该环状体的形成包含
a)给一个环状腔填充该粉末或粒状材料，该环状体由下列界定：
i)模头的膛孔，
ii)从一侧部分地插入该膛孔中的环状冲压头，
iii)处于伸长位置的芯棒，其中它经由该膛孔和该环状冲压头伸长，所述芯棒的尖端实质上与该环状冲压头相反一侧的模头表面齐平，其中该芯棒可在伸长位置与回缩位置之间移动，其中该尖端在该膛孔内，进而其中该芯棒偏压于该伸长位置，
b)将该片芯置于该芯棒的尖端，和
c)将柱状冲压头从与该环状冲压头相反的模头一侧向该膛孔推进，从而顶着该芯棒上的偏压力将片芯推进该膛孔中，使该芯棒回缩，压缩该片芯周围的粉末或粒状材料，形成该环状体。
20.权利要求19的方法，其中，该柱状冲压头接触面有一个中心突起部。
21.权利要求19的固体医药剂型生产方法，进一步包含
在将柱状冲压头向该膛孔推进之后，把这些冲压头中至少一个从该模头膛孔中抽出，并将该固体医药剂型从该膛孔中推出。
22.权利要求18的固体医药剂型生产方法，该方法使用一台配备下列部件和工具的压片机：
一个模头台，安装了一种有一个经由其中延伸的膛孔的模头，
一个柱状冲压头，安装在该模头台的一侧，与该膛孔同轴，可沿该膛孔的轴移动，接近于该模头台的一端的尺寸选择得能纳入该膛孔中，其末端有一个接触面用于压住粉末或粒状材料，
一个环状冲压头，安装在该模头台的另一侧，与该膛孔同轴，可独立于该柱状冲压头地沿该模头膛孔的轴移动，其中，该环状冲压头靠近该模头台的这一端的尺寸选择得能纳入该模头膛孔中，其末端有一个接触面用于压住粉末或粒状材料，和
一个芯棒，可在该环状冲压头的环内滑动配合，并同轴地对准该模头膛孔，该芯棒可在回缩位置与伸长位置之间移动，其中该芯棒经由该模头膛孔伸长，该棒的尖端实质上与该模头的表面齐平，该芯棒由偏压手段偏压到该伸长位置，
其中，该环状体的形成包含
a)给一个环状腔填充该粉末或粒状材料，该环状腔由下列界定：模头膛孔，处于其伸长位置的芯棒，和部分地插入该膛孔中的环状冲压头的接触面，
b)将该片芯放置在该伸长芯棒的尖端上，
c)推进该柱状冲压头，从而依靠该芯棒偏压手段施加的偏压力将该片芯推进该模头膛孔中，从而该芯棒至少部分地回缩，且从而使该粉末或粒状材料在该柱状冲压头与环状冲压头的接触面之间受到压缩，形成该环状体。
23.权利要求22的固体医药剂型生产方法，进一步包含在使该柱状冲压头向该膛孔推进之后将冲压头中至少一个从模头膛孔中抽出，并将该固体医药剂型从该膛孔中推出。
24.权利要求22的方法，其中，该柱状冲压头接触面有一个中心突起部。
25.权利要求22的固体医药剂型生产方法，
其中，该模头台是水平的，该柱状冲压头在该模头台上方，且该环状冲压头在该模头台下方，
其中，该压片机进一步配备一个进料导向板用于将粉末或粒状材料从上面输送到模头膛孔中，和一个固定地安装在该模头台下方且与该模头膛孔同轴的环管，该芯棒可在该环管的环内滑动配合并由容纳于该环管中的偏压手段施加偏压，和
其中，该环状腔是从该进料导向板填充的，该柱状冲压头在推进步骤之后抽出，通过将环状冲压头推进该膛孔中使该固体医药剂型从该膛孔中推出。
26.权利要求25的方法，其中，该环状腔是这样填充的：将进料导向板置于该模头膛孔上方，同时将环状冲压头定位，使其接触面近似地与该模头表面齐平，然后降低该下冲压头以形成该腔，用重力或压力差将该粉末或粒状材料吸进该腔中。
27.权利要求18的固体医药剂型生产方法，该方法使用一台配备下列部件和工具的压片机：
一个总体上平面和圆的模头台，该模头台能围绕垂直于该平面的轴旋转而且围绕其圆周在规律性间隔上有多个贯穿其中的膛孔，
安装在该模头台一侧的第一冲压头载体和安装在该模头台另一侧的第二冲压头载体，每个冲压头载体都与该模头台同步地围绕该轴旋转，而且都提供多个垂直的孔或缝隙，每个孔或缝隙都与一个贯穿该模头台的膛孔重合，
多个环状第一冲压头，每个都可以在第一冲压头载体的垂直孔或缝隙之一内滑动配合，这些第一冲压头中每一个都有一个其尺寸选择得能纳入膛孔中的靠近模头台的端部，且其末端都有一个环状接触面用于压住该粉末或粒状材料，这些第一冲压头中每一个都进一步有一个可在该环内滑动配合而且与该模头膛孔同轴对准的芯棒，该芯棒可在回缩位置与伸长位置之间移动，其中该芯棒经由该模头膛孔伸长，使该棒的尖端实质上与该模头台的表面齐平，该芯棒由偏压手段偏压到该伸长位置，
多个第二冲压头，每一个都可以在第二冲压头载体的垂直孔或缝隙之一内滑动配合，这些第二冲压头中每一个都有一个其尺寸选择得能纳入膛孔中的靠近模头台的端部，其末端有一个接触面用于压住该粉末或粒状材料，
这些冲压头在轴的方向上运动的控制手段，
其中，该环状体的形成包含：
a)给一个环状腔填充该粉末或粒状材料，该环状腔由下列界定：模头膛孔，处于其伸长位置的芯棒，和部分地插入该膛孔中的第一冲压头的接触面，
b)将该片芯放置在该伸长芯棒的尖端上，
c)将第二冲压头推进该模头膛孔中，从而依靠芯棒偏压手段所施加的偏压力将该片芯推进该模头膛孔中，从而使该芯棒至少部分地回缩，且从而使该粉末或粒状材料在第一和第二冲压头的接触面之间受到压缩，形成该环状体。
28.权利要求27的固体医药剂型生产方法，进一步包含：在将第二冲压头推进该膛孔中之后，把这些冲压头中至少一个从模头膛孔中抽出，并将该固体医药剂型从该膛孔中推出。
29.权利要求27的方法，其中，第二冲压头接触面有一个中心突起部。
30.权利要求27的方法，其中，该环状腔是这样填充的：旋转进料导向板下的模头台，同时将第一冲压头定位，使得其接触面实质上与该模头台表面齐平，然后使第一冲压头回缩以形成该腔，并由重力或压力差将该粉末或粒状材料吸进该腔中。
31.一种用于实施根据权利要求1-17任一项的压缩的固体医药剂型的生产方法的配套工具，该配套工具包含
a)一种柱状冲压头，和
b)一种冲压组件，包含一个环状冲压头和一个可与该环状冲压头的环滑动配合的芯棒，其中该芯棒能在回缩位置与伸长位置之间移动，且其中该芯棒偏压于伸长位置。
32.权利要求31的配套工具，进一步包含一个有贯穿于其中的膛孔的模头，其中，在回缩位置与伸长位置之间移动的程度近似地等于或小于该模头的厚度。
33.权利要求31的配套工具，其中，该柱状冲压头有一个有中心突起部的接触面。
34.权利要求31的配套工具，适配得能用于一种有一个模头台的压片机中，该模头台用于安装一种有贯穿于其中的膛孔的模头，使得该膛孔的轴垂直于该模头台，一种可沿该膛孔的轴移动的第一传动往复顶杆，和一种从可沿该模头膛孔的轴移动的第一传动往复顶杆来看在该模头台相反侧的、独立于第一顶杆的第二传动往复顶杆，其中，
a)该柱状冲压头适配得能安装到该压片机的往复顶杆之一上，且其末端尺寸选择得能纳入该模头膛孔中，
b)该环状冲压头适配得能安装到该压片机的往复顶杆中的另一个上，且其末端尺寸选择得能纳入该模头膛孔中，和
c)该冲压组件进一步包含一种环管，该环管适配得能安装到该压片机上一个与该模头膛孔同轴的固定点上，且其中该芯棒可在该环管的环内滑动配合并由容纳于该环管中的偏压手段施加偏压。
35.权利要求31的配套工具，适配得能用于一种压片机中，该压片机有：
一个总体上平面的圆形模头台，该模头台能围绕垂直于该平面的轴旋转，而且在围绕其圆周的有规律间隔上有许多贯穿其中的膛孔，
安装在模头台一侧的第一冲压头载体和安装在模头台另一侧的第二冲压头载体，每个冲压头载体都与该模头台同步地围绕该轴旋转，并提供多个用于接纳冲压头的垂直孔或缝隙，每个孔或缝隙都与贯穿该模头台的一个膛孔对准，
用于控制冲压头在轴的方向上运动的手段，其中：
a)该柱状冲压头适配得能与第一冲压头载体上的孔或缝隙滑动配合，且其末端尺寸选择得能纳入一个膛孔中，
b)该环状冲压头适配得能与第二冲压头载体上的孔或缝隙滑动配合，且其末端尺寸选择得能纳入一个膛孔中，和
c)该芯棒能独立地相对于该环状冲压头运动。
CN028282361A 2001-12-24 2002-11-12 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 Expired - Fee Related CN1620284B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34244201P 2001-12-24 2001-12-24
US60/342,442 2001-12-24
US36182102P 2002-03-04 2002-03-04
US60/361,821 2002-03-04
PCT/US2002/036081 WO2003057136A2 (en) 2001-12-24 2002-11-12 Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1620284A CN1620284A (zh) 2005-05-25
CN1620284B true CN1620284B (zh) 2010-04-28

Family

ID=26993007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN028282361A Expired - Fee Related CN1620284B (zh) 2001-12-24 2002-11-12 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7611722B2 (zh)
EP (2) EP1465606A4 (zh)
JP (1) JP4414228B2 (zh)
KR (1) KR100897837B1 (zh)
CN (1) CN1620284B (zh)
BR (1) BR0215413A (zh)
CA (1) CA2470495A1 (zh)
EA (1) EA006053B1 (zh)
HU (1) HUP0600680A3 (zh)
IL (1) IL162459A0 (zh)
MX (1) MXPA04006310A (zh)
NO (1) NO20043152L (zh)
NZ (3) NZ534104A (zh)
WO (1) WO2003057136A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10258575B2 (en) 2015-06-03 2019-04-16 Triastek, Inc. Oral drug dosage forms having desired drug release profiles and uses thereof
US11571391B2 (en) 2018-01-09 2023-02-07 Triastek, Inc. Oral drug dosage forms compromising a fixed-dose of an ADHD non-stimulant and an ADHD stimulant

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2470495A1 (en) 2001-12-24 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
CN1649569B (zh) * 2002-03-04 2010-05-05 特瓦制药工业有限公司 控释剂型
KR100801946B1 (ko) * 2002-11-12 2008-02-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 티자니딘의 협측 및 설하 전달용의 약학 조성물 및 제형과티자니딘의 설하 또는 협측 투여 방법
MXPA06004327A (es) * 2003-10-20 2007-01-26 Teva Pharma Composiciones y forma de dosificacion para el efecto retardado de levodopa.
CN1921866A (zh) * 2004-02-19 2007-02-28 特瓦制药工业有限公司 使用雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的改善的联合治疗
TWI356036B (en) * 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
AU2011204852B2 (en) * 2004-06-09 2013-01-10 Glaxosmithkline Llc Apparatus and method for pharmaceutical production
US20060002986A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical product
EA200700158A1 (ru) * 2004-07-26 2007-08-31 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. Лекарственные формы с ядром таблетки, покрытым энтеросолюбильной оболочкой
CN101888833A (zh) * 2004-07-26 2010-11-17 特瓦制药工业有限公司 包含肠溶衣包被的芯片的剂型
WO2006014973A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
US20060024368A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Reza Fassihi Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives
DK1836665T3 (da) * 2004-11-19 2013-04-15 Glaxosmithkline Llc Fremgangsmåde til specialtilpasset afgivelse af medikamentkombinationsprodukter med variabel dosis til individualisering af terapier
US20070003621A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EP1945188A2 (en) * 2005-11-07 2008-07-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Levodopa compositions
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
US9744137B2 (en) 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
ES2555066T3 (es) 2006-11-17 2015-12-28 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
CA2673511A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
GB0702974D0 (en) * 2007-02-15 2007-03-28 Jagotec Ag Method and apparatus for producing a tablet
WO2011110989A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Wockhardt Limited A device for the manufacture of a dosage form with a hole and method of manufacture
KR101572336B1 (ko) 2010-12-22 2015-11-26 퍼듀 퍼머 엘피 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태
AU2011346758C1 (en) 2010-12-23 2015-09-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
WO2012129237A2 (en) 2011-03-20 2012-09-27 Trustees Of Boston University Therapeutic agent for emphysema and copd
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
ES2851175T3 (es) 2013-02-05 2021-09-03 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10137092B2 (en) * 2013-12-23 2018-11-27 Xiaoguang WEN Double-layer tablet and preparation method thereof
FR3021666B1 (fr) * 2014-05-28 2017-12-08 Eurotab Tablette multicouches a cavite, dispositif et procede de compaction d'une telle tablette
JP2019502776A (ja) 2015-11-20 2019-01-31 アイエスピー インヴェストメンツ エルエルシー ラクタム部分を有する増殖性ポリマー
WO2018213579A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Massachusetts Institute Of Technology Self-actuating articles
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
US11877576B2 (en) * 2018-06-22 2024-01-23 Ideaz, Llc Diphenyl tablets and methods of preparing the same
CN113463047A (zh) * 2021-08-18 2021-10-01 广东先导稀材股份有限公司 一种靶材制备电动辅助装置

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1609460A (en) * 1925-01-28 1926-12-07 Western Electric Co Apparatus for molding articles under high pressure
US3149375A (en) * 1961-08-18 1964-09-22 Corning Glass Works Apparatus and method for molding cup-shaped bodies
US5074857A (en) * 1985-06-11 1991-12-24 Coopers Animal Health Limited Bolus for releasing a biologically active substance into a liquid environment
US5088915A (en) * 1988-06-08 1992-02-18 Korsch Ohg Maschinenfabrik Coated-core press
US6264985B1 (en) * 1994-09-06 2001-07-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Laminated tablet with pointed core

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US508915A (en) * 1893-11-21 Wabhinqton
US36475A (en) * 1862-09-16 Improvement in machines for making horseshoes
US1806300A (en) * 1930-02-01 1931-05-19 Moraine Products Company Briquetting machine
US2027915A (en) * 1933-01-27 1936-01-14 Albert S Kux Compressing machine
US2573365A (en) * 1947-10-04 1951-10-30 Sylvania Electric Prod Apparatus for fabricating insulating members for lamp bases and the like
GB972128A (en) 1960-01-21 1964-10-07 Wellcome Found Pellets for supplying biologically active substances to ruminants and the manufacture of such pellets
US3353215A (en) * 1965-11-10 1967-11-21 Haller John Powdered material briquetting press
US3593366A (en) * 1968-12-11 1971-07-20 Wolverine Pentronix Multiple punch tool set for powder compacting press
GB1242259A (en) * 1968-12-13 1971-08-11 Birmingham Small Arms Co Ltd Improvements in or relating to compacting machines
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3977404A (en) * 1975-09-08 1976-08-31 Alza Corporation Osmotic device having microporous reservoir
US4061453A (en) * 1975-10-06 1977-12-06 Wolverine Aluminum Corporation Tooling for a powder compacting press
DE2604648C2 (de) * 1976-02-04 1980-10-09 Emil Korsch Spezialfabrik Fuer Komprimiermaschinen, 1000 Berlin Rundlaufpresse
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
US4352648A (en) * 1980-12-22 1982-10-05 Toolmakers, Incorporated Powdered metal press and tooling therefor
US4443171A (en) * 1982-04-14 1984-04-17 Wesjay, Inc. Multi-motion mechanical press
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
NO166131C (no) * 1985-06-20 1991-06-05 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser.
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
US5071607A (en) 1990-01-31 1991-12-10 Alza Corporatino Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device
KR920003605B1 (ko) * 1990-03-27 1992-05-04 한국과학기술연구원 피페라지닐 퀴놀론 유도체의 제조방법
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
DE4025484C1 (zh) 1990-08-08 1991-10-10 Korsch Maschfab
JPH07115233B2 (ja) * 1990-08-10 1995-12-13 株式会社ヨシツカ精機 粉末成形プレス
US5234646A (en) 1990-08-30 1993-08-10 Shionogi & Co., Ltd. Method for molding powder under compression
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
EP0546593B1 (en) * 1991-10-30 1997-09-03 Glaxo Group Limited Multi-layered compositions containing histamine or serotonin antagonists
US5277570A (en) * 1992-03-30 1994-01-11 Siggers David L Press for pressing a compressible material
JPH0798279B2 (ja) 1992-11-05 1995-10-25 株式会社ヨシツカ精機 粉末成形プレスのパンチ接続方法および接続装置
US6406714B1 (en) * 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
JP3345133B2 (ja) * 1992-12-21 2002-11-18 サンスター株式会社 練歯磨組成物
US6399592B1 (en) * 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
WO1994014455A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss
DE9306785U1 (zh) 1993-05-05 1993-07-08 Kilian & Co. Gmbh Maschinenfabrik, 5000 Koeln, De
US5653926A (en) * 1993-09-10 1997-08-05 Fuisz Technologies, Ltd. Method and apparatus for forming compression dosage units
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
WO1995014568A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Stackpole Limited Phased split die
DE4401358C2 (de) 1994-01-15 1995-11-23 Korsch Pressen Gmbh Vorrichtung zum Befestigen der Matrizen im Matrizentisch einer Rundlauf-Tablettiermaschine
KR0125115B1 (ko) * 1994-03-22 1997-12-05 김은영 (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
DE9409108U1 (de) * 1994-06-03 1994-08-04 Fette Wilhelm Gmbh Preßstempel für eine Tablettiermaschine
US5672364A (en) * 1994-07-07 1997-09-30 Sankyo Seisakusho Co. & Eisai Co., Ltd. Apparatus for manufacturing tablets
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
CN1181012A (zh) * 1995-02-17 1998-05-06 麦克公司 减小非椎骨骨折危险的方法
US20010051616A1 (en) * 1995-02-17 2001-12-13 David B. Karpf Method of lessening the risk of vertebral fractures
TW287975B (en) * 1995-11-16 1996-10-11 Honda Motor Co Ltd Method of and apparatus for manufacturing pressed powder body
DE29520473U1 (de) * 1995-12-22 1996-03-28 Koch Rudolf Vorrichtung zur Herstellung von Tabletten
US6620358B2 (en) * 1996-07-03 2003-09-16 Gunter Voss Process for manufacturing tablets
JP4098376B2 (ja) * 1996-09-05 2008-06-11 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 錠剤特性の優れた水溶性ビタミン組成物およびその製造法
US5994377A (en) * 1996-10-21 1999-11-30 Gilead Sciences, Inc. Piperidine compounds
CN1182839C (zh) 1996-11-25 2005-01-05 阿尔萨公司 递增剂量的剂型
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
DK0989848T3 (da) 1997-06-11 2005-01-17 Procter & Gamble Filmovertrukken tablet til forbedret sikkerhed i øvre mave-tarm-kanal
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) * 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
IL121623A (en) * 1997-08-26 2000-06-29 Unipharm Ltd Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
US20010046977A1 (en) * 1997-11-25 2001-11-29 Merck & Co., Inc. Use of alendronate for the prevention of osteoporosis
AU757104B2 (en) * 1998-06-24 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
KR20000011247A (ko) 1998-07-23 2000-02-25 김윤 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
US6008207A (en) * 1998-08-13 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Anhydrous alendronate monosodium salt formulations
ATE334993T1 (de) * 1998-08-27 2006-08-15 Teva Pharma Hydratformen des natriumsalzes von alendronat, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
EP0998932A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6414006B1 (en) * 1998-10-15 2002-07-02 Merck Frosst Canada & Co. Methods for inhibiting bone resorption
AU1525700A (en) * 1998-11-19 2000-06-05 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Increasing bone strength with selected bisphosphonates
PL350126A1 (en) 1999-02-17 2002-11-04 Teva Pharma Novel process for preparing alendronic acid
AU748949B2 (en) * 1999-06-23 2002-06-13 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
AR024462A1 (es) 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
US6963008B2 (en) * 1999-07-19 2005-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
ES2153794B1 (es) * 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
JP2003510360A (ja) * 1999-10-04 2003-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
PE20011065A1 (es) * 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
US20020151459A1 (en) * 2000-02-25 2002-10-17 Merck & Co., Inc. Methods for identifying compounds useful for inhibiting farnesyl diphosphate synthase
US6476006B2 (en) * 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
KR100463775B1 (ko) * 2000-12-04 2004-12-29 가부시키가이샤 무라타 세이사쿠쇼 분말 공급 장치 및 분말 성형 장치
DE10114868C1 (de) * 2001-03-26 2002-10-31 Oxeno Olefinchemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphosphinen und deren Verwendung
TR200101250A2 (tr) * 2001-05-10 2003-04-21 E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses
US20030158154A1 (en) 2001-07-17 2003-08-21 Moshe Fleshner-Barak Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
US6645974B2 (en) * 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
GB2383042A (en) * 2001-10-18 2003-06-18 Cipla Ltd Amorphous alendronate sodium
US6863901B2 (en) * 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
CA2470495A1 (en) 2001-12-24 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it
ITMI20020146A1 (it) 2002-01-29 2003-07-29 Lyogen Ltd Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione
DE10216997A1 (de) * 2002-04-16 2003-10-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bis(perfluoralkyl)phosphinsäuren und deren Salze
ITMI20020908A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione di sodio alendronato
AU2003233569A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of certain diluents for making bisphosphonic acids
US20050026871A1 (en) * 2002-07-17 2005-02-03 Moshe Flashner-Barak Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin D derivative
WO2005035542A1 (en) 2003-10-14 2005-04-21 Pliva-Istrazivanje I Razvoj D.O.O. Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof
DE10350676A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines Alkenylphosphonsäure-Derivats
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1609460A (en) * 1925-01-28 1926-12-07 Western Electric Co Apparatus for molding articles under high pressure
US3149375A (en) * 1961-08-18 1964-09-22 Corning Glass Works Apparatus and method for molding cup-shaped bodies
US5074857A (en) * 1985-06-11 1991-12-24 Coopers Animal Health Limited Bolus for releasing a biologically active substance into a liquid environment
US5088915A (en) * 1988-06-08 1992-02-18 Korsch Ohg Maschinenfabrik Coated-core press
US6264985B1 (en) * 1994-09-06 2001-07-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Laminated tablet with pointed core

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈富华.防止阿仑膦酸钠导致食管炎.中国药师2 3.1999,2(3),125.
陈富华.防止阿仑膦酸钠导致食管炎.中国药师2 3.1999,2(3),125. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10258575B2 (en) 2015-06-03 2019-04-16 Triastek, Inc. Oral drug dosage forms having desired drug release profiles and uses thereof
US10363220B2 (en) 2015-06-03 2019-07-30 Triastek, Inc. Compartmented pharmaceutical dosage forms
US10973767B2 (en) 2015-06-03 2021-04-13 Triastek, Inc. Oral drug dosage form comprising drug in the form of nanoparticles
US11278499B2 (en) 2015-06-03 2022-03-22 Triastek, Inc. Oral drug dosage form comprising various release profiles
US11571391B2 (en) 2018-01-09 2023-02-07 Triastek, Inc. Oral drug dosage forms compromising a fixed-dose of an ADHD non-stimulant and an ADHD stimulant

Also Published As

Publication number Publication date
US7611722B2 (en) 2009-11-03
EA200400862A1 (ru) 2004-12-30
AU2002352613A1 (en) 2003-07-24
BR0215413A (pt) 2004-12-14
MXPA04006310A (es) 2005-04-19
WO2003057136A2 (en) 2003-07-17
NO20043152L (no) 2004-09-02
EP2172192A1 (en) 2010-04-07
EP1465606A2 (en) 2004-10-13
NZ552513A (en) 2008-08-29
HUP0600680A2 (en) 2007-02-28
NZ552514A (en) 2008-08-29
US20030206954A1 (en) 2003-11-06
IL162459A0 (en) 2005-11-20
EA006053B1 (ru) 2005-08-25
EP1465606A4 (en) 2009-04-22
KR20040073512A (ko) 2004-08-19
JP2005517678A (ja) 2005-06-16
HUP0600680A3 (en) 2008-04-28
NZ534104A (en) 2007-03-30
JP4414228B2 (ja) 2010-02-10
KR100897837B1 (ko) 2009-05-15
WO2003057136A3 (en) 2004-02-12
CA2470495A1 (en) 2003-07-17
US20050112202A1 (en) 2005-05-26
CN1620284A (zh) 2005-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1620284B (zh) 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具
US20060233879A1 (en) Controlled released dosage forms
US20020015733A1 (en) Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
AU2009200353A1 (en) Controlled release dosage forms
US20060153918A1 (en) Dosage forms with an enterically coated core tablet
KR100855327B1 (ko) 핵을 갖는 성형품의 제조방법
RU2451504C2 (ru) Способ получения мультичастиц с применением роликового компактора
CA2965237C (en) Pharmaceutical capsule containing at least two tablets
AU2002352613B2 (en) Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it
JP2007523184A (ja) ラロキシフェン及びアレンドロネートの組合せを用いての改良された療法
ZA200405012B (en) Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of power or granular material, and process and tooling for producing it.
ZA200407023B (en) Controlled release dosage forms
WO2009120054A1 (es) Metoclopramida de liberación prolongada de 24 horas
KR20050023235A (ko) 방출 조절 투여 형태

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100428

Termination date: 20101112