KR100801946B1

KR100801946B1 - 티자니딘의 협측 및 설하 전달용의 약학 조성물 및 제형과티자니딘의 설하 또는 협측 투여 방법

Info

Publication number: KR100801946B1
Application number: KR1020057008527A
Authority: KR
Inventors: 이츠하크 이 러너; 모쉬 플래시너바라크; 베레드 로젠버거
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2002-11-12
Filing date: 2003-11-03
Publication date: 2008-02-12
Also published as: WO2004043431A1; BR0315482A; JP2006508122A; KR20050075398A; AU2003287488A1; AU2003287488B8; MXPA05005038A; EP1567124A1; US20040122065A1; AU2003287488B2; CN1738600A; CA2505861A1; EA200500764A1; NZ540106A

Abstract

근육 경련 억제제인 티자니딘의 설하 및 협측 투여는 간에서의 초회-통과 대사의 회피에 의해 그의 생체 이용률을 증가시키며 생체 이용률에 있어서의 환자간의 변동을 감소시킨다.

Description

티자니딘의 협측 및 설하 전달용의 약학 조성물 및 제형과 티자니딘의 설하 또는 협측 투여 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND DOSAGE FORMS FOR BUCCAL AND SUBLINGUAL DELIVERY OF TIZANIDINE AND METHODS OF ADMINISTERING TIZANIDINE SUBLINGUALLY OR BUCCALLY}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2002년 11월 12일에 출원된 미국 가출원 제60/425,326호의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 그 전문이 참고 인용된다.

본 발명은 진경제에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 티자니딘의 개선된 투여 방법 및 제형에 관한 것이다.

비체계적 화학명은 티자니딘이고 하기의 화학식 1을 가지는 5-클로로-N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민은 중추 신경에 작용하는 α₂-아드레날린 수용체 작동제이다. 이는 광범위한 병인으로 발생하는 근육 경련; 일반적인 경련(참고 문헌 2∼5); 다발성 경화증에 의해 야기되는 근육 경련(참고 문헌 6∼8); 척수 손상(참고 문헌 9, 10); 및 뇌 손상(참고 문헌 11, 12)의 억제를 위해 처방된다. 티자니딘은 또한 만성 두통의 치료에 대해서도 평가되었는 데 결과는 긍정적이었다(참고 문헌 13∼16).

티자니딘 히드로클로라이드는 상표명 Zanaflex^TM으로 즉시 방출형 경구용 정제 제제으로 시판된다. Zanaflex^TM은 활성 성분이 위와 소장 내층 점막을 통하여 혈류 내로 흡수되는 통상적인 경구용 제제이다. 이러한 투여 경로는 본 명세서에서 장 전달로 언급된다. 대안으로 경구용 약학 조성물 및 제형은 활성 성분이 방출되는 동안 보유될 수 있다. 활성 성분에 따라, 구강 내층 점막을 통하여 흡수될 수도 있다.

티자니딘의 생체이용률은 환자에 따라 매우 가변적인데, 개체별 투여 수준의 적정이 필요하다. 티자니딘은 간 독성을 야기할 수 있는데, 이는 티자니딘의 투여량 및 혈장 수준이 조심스럽게 제어되어야 하는 다른 이유이다(참고 문헌 1, 18). Zanaflex^TM으로 투여되는 티자니딘은 장 점막에 의해 본질적으로 완전히 흡수되지만, 모두 약리학적으로 불활성인 것으로 나타나는 대사 산물로의 간 초회-통과 대사(first-pass hepatic metabolism)로 인해 티자니딘의 생체 이용률은 단지 약 40%이다. 위 흡수를 포함하지 않는 대안 투여 경로는 간에서의 초회-통과 대사를 우회 할 것이다. 상기 다수의 대안 경로, 즉, 안과용 제제 형태의 투여, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 흡입, 경피 및 국소 투여와, 구강 및 설하 투여가 존재한다. 설하 투여는 약물이 구강 내층 점막을 통하여 구강 안으로, 그리고 그곳에서 혈류로 확산되는 동안 환자가 혀 아래에 약학 조성물 또는 제형을 보유하는 것을 포함한다. 협측 투여에 있어서, 환자는 약학 조성물 또는 제형을 혀 아래에 보유하는 대신 볼과 잇몸 사이에 보유한다. 위 전달에 대한 다른 대안과 마찬가지로, 협측 및 설하 투여는 간 초회 통과 대사의 회피에 의해 티자니딘의 생체 이용률을 인식가능하게 상승시킬 수도 있다. 그러나 몇몇 약물만이 상기 경로에 의해서 성공적으로 제공될 수 있다. Remington's Pharmaceutical Sciences 670(Mack Publishing: Easton, Pa. 1980). 약물은 구강 점막에 의해 빠르게 흡수되어야 하며, 그렇지 않으면 타액이 구강으로부터 약물을 씻어낼 것이다. 또한 물과 메탄올에만 약간 용해성인 티자니딘은 pH가 증가함에 따라 용해성이 감소된다(참고 문헌 1). 타액의 pH는 대략 중성이거나 약간 염기성이다. 타액의 pH는 삼킨 기존의 티자니딘 정제가 용해되는 위액의 pH보다 훨씬 더 높다. 구강의 pH 범위에서 티자니딘의 낮은 용해도로 인한 생체 이용률의 감소는, 그렇지 않을 경우 구강을 통한 약물의 흡수로 실현될 수도 있는 모든 생체 이용률의 증가를 감소시키거나 제압할 수 있다.

전술한 내용에 비추어 보면, 상기 약물의 생체 이용률을 증가시키고 용량의 가변성이 감소되도록 티자니딘을 투여하는 방법을 개선시키는 것이 매우 바람직하다는 것을 인식할 것이다.

인용된 참고 문헌의 목록

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도 1은 본 발명의 바람직한 제형의 구체예에 따른, 코어가 환상체로 둘러싸인 다중압착형 정제의 투시도이다.

발명의 개요

티자니딘을 협측 또는 설하로 효과적으로 투여함으로써 본 발명의 전술한 목적이 성취되며, 근육 경련 억제제인 티자니딘의 투여에 대해 종래 기술과 결부된 단점이 본 발명으로 극복된다.

본 발명의 한 방법 상의 측면에 따라, 티자니딘의 생체 이용률은, 티자니딘을 종래의 장 제형의 투여량과 유사한 양으로 투여한 것에 비해, 설하 또는 협측 투여하면 증가된다. 티자니딘의 혈류 중 농도의 무한대로 외삽된 곡선 아래의 면적으로 측정되는 생체 이용률의 증가는 10% 이상 크게 증가될 수 있다.

종래의 장 제형으로 투여 시 티자니딘의 생체 이용률은 환자마다 매우 가변적이다. 본 발명의 다른 방법 상의 측면에 따라, 티자니딘의 설하 또는 협측 투여는 티자니딘의 생체 이용률의 환자간 가변성을 감소시킨다. 본 발명에 따라 티자니딘을 환자 집단에 설하 또는 협측 투여하면, 환자 집단의 티자니딘의 혈류 중 농도의 상대 표준 편차를 10% 이상 감소시킬 수 있다.

본 발명은 또한 티자니딘의 설하 및 협측 투여를 위하여 특수 제작된 제형도 제공한다. 티자니딘의 용해도는 pH 차이로 인해 위액에서보다 타액에서 더 낮다. 제형의 구체예 중 하나는 설하 또는 협측 강(cavity)에서 국소적 환경의 pH를 산성화하여 혈류 내로 티자니딘의 방출을 촉진하는 산미료를 포함한다. 본 발명의 또다른 제형은, 티자니딘이 방출되는 동안 구강에서 티자니딘의 축적을 피하기에는 충분히 느리지만 구강에서 상기 제형을 보유하는 환자가 수용하기에는 충분히 빠른 티자니딘의 적기 방출을 가능하게 한다. 상기 제형 중에는 구강에서 응결되며 혀 아래 또는 볼과 잇몸 사이의 공간에 부합되어 큰 접촉 표면적 및 쾌적한 느낌을 제공하는 액체가 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명자들은 티자니딘(또한 "약물")의 협측 및 설하 투여가 이 약물의 생체 이용률을 개선시키고 환자들간의 흡수 가변성을 크게 감소시킨다는 것을 발견하였다.

따라서 본 발명의 한 측면은 티자니딘의 협측 또는 설하 투여로 근육 경련을 치료하는 방법이다. 티자니딘은 장기간 구강에 보유될 수 있으며, 구강 내층 점막을 통하여 흡수될 수 있는 구강 내로 상기 약물의 확산 또는 침식을 가능하게 하는 임의의 약학 조성물 또는 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 제형은 정제, 로젠지, 트로키, 향정(pastilles), 환제(pills), 점성 액체, 페이스트, 스프레이, 드롭, 겔, 패치 등을 포함한다.

숙련된 제형 분야의 과학자가 공지된 기술을 이용하여 대처하고 극복할 수 있는, 약물을 협측 및 설하 투여하기 위한 특별한 문제점이 존재한다. 제형 분야의 화학자가 이러한 문제를 해결하는 것을 추가로 가능하게 하기 위하여, 본 발명은 하기 티자니딘의 협측 및 설하 투여를 위해 특수 제작된 약학 조성물 및 제형을 제공한다.

약물의 설하 및 협측 투여의 문제 중 하나는 약물의 방출 속도의 제어를 포함한다. 약물이 구강에서 흡수될 수 있는 것보다 더욱 빠르게 방출되면, 타액 중의 약물 농도가 증가하고, 이것을 삼키면 통상적인 경구 제형으로 제공된 약물처럼 위에서 흡수될 것이다. 따라서 방출 속도의 제어는 약물의 생체 이용률 및 환자들 간의 흡수에 있어서의 가변성에 영향을 줄 것이라 인식된다.

바람직하게 본 발명의 치료 방법에 있어서, 상기 약물 투여 후 티자니딘의 80% 이상을 20분 이내에 방출하는데, 이는 대부분의 환자가 그보다 오랜 기간 동안 혀 아래에 정제 또는 로젠지를 보유하는 것을 좋아하지 않기 때문이다. 더 바람직하게 상기 조성물 또는 제형은 티자니딘의 80% 이상을 5분 이내에 방출한다.

본 발명의 다른 측면은 협측 또는 설하 투여로 티자니딘의 생체 이용률을 증가시키는 방법이다. 생체 이용률은 약물이 치료 효과를 발휘하는 생리학적 부위에 도달하는 투여 약물의 비율을 나타내는데, 그 생리학적 부위는 일반적으로 다수의 약물에 있어서 혈류로 간주하며, 티자니딘에 대한 본 개시 내용에서도 이와 같이 간주한다. 약물의 생체 이용률은 시간에 따라 적분된 혈장 내 약물(또는 몇몇 경우 활성 대사 산물)의 농도로 가장 손쉽게 표현된다. 이 양은 보통 "곡선 아래의 면적(area under the curve)" 또는 "AUC"로 언급된다. 상이한 제형 및 상이한 경로로 투여되는 약물의 생체 이용률은 상이한 시점에 두 제형 모두를 복용한 환자로부터의 AUC를 비교하여 비교할 수 있다. 인간에 대한 상이한 제형의 비교 연구를 위한 우수한 실험실 실행에 따라, 시험 대상의 집단을 동일한 수의 두 그룹으로 나눈다. 제어된 조건 하에, 한 그룹에는 한 제형의 약물을 투여하고, 다른 그룹에는 다른 제형을 투여한다. 상기 약물의 혈장 농도는 소정의 시간 동안 모니터링되며, 데이터는 수집 및 분석된다. 이어서 약물이 신체에서 제거되는 "휴약(wash out)"기를 거친 상기 연구의 두 번째 시기는 약물 혈장 농도 0으로 시작될 것이다. 두 번째 시기에서, 제1 제형의 약물을 투여받은 그룹에 제2 제형의 약물을 투여하고, 제2 제형을 투여받은 그룹에는 제1 제형을 투여하여, 모니터링, 데이터 수집 및 분석을 반복한다. 동일한 집단에 두 제형 모두를 투여하면 연령, 성별 및 개체의 생리학적 인자로 인한 생체 이용률의 비교의 오류가 최소화된다.

사실상 시험 대상의 혈장 농도는 제한된 시간, 및 제한된 빈도로 측정하여 시험 대상의 불편을 최소화한다. 상기 제한된 기간에 걸친 약물의 혈장 농도의 적분은 개체에 대한 AUC를 제공한다. 개체 내 약물의 혈장 농도는 모니터링 기간 마지막에 반드시 0으로 하락될 필요는 없다. 따라서 AUC는 상기 개체에 대한 약물의 상대적인 생체 이용률을 과소평가할 것이다. 임상 연구 결과 분석용으로 변형된 데이터 분석용 소프트웨어가 구매가능하다. 이러한 소프트웨어는 모니터링 기간 동안 곡선의 형상에 기초하여 모니터링 기간이 경과한 후에도 혈장 농도 곡선을 외삽할 수 있다. 곡선 외삽 부분 아래의 면적은 적분으로 측정하고, 그 면적을 모니터링 기간 동안 측정된 면적에 더해 무한대로 외삽된 곡선 아래의 면적 또는 "AUC_inf."에 도달한다. AUC_inf는 약물이 실질적으로 완전히 제거되기 전 모니터링이 중단되는 경우의 AUC보다 상대적 생체 이용률의 더욱 정확한 측정치를 제공한다.

본 발명에 따른 티자니딘의 협측 또는 설하 투여는, 사용되는 특정 조성물 또는 제형의 AUC_inf를 동등한 투여량의 티자니딘을 함유하는 통상적인 경구 제형을 삼키는 환자(들)에 대한 AUC_inf와 비교하여 측정되는 바와 같이, 이 약물의 생체 이용률을 10% 이상 증가시키는 것이 바람직하다. 대안으로, 생체 이용률의 증가를 상이한 강도의 제형에 대하여 측정할 수 있지만, 단, 차이를 고려한다. 더 바람직하게, 본 발명에 따른 설하 또는 협측 투여는 상기 약물의 생체 이용률을 20% 이상 증가시킨다.

유리 염기 형태의 티자니딘의 사용, 상이한 염 음이온의 사용 또는 상이한 용매화 상태에 대해 보상하기 위한 활성 성분의 상이한 중량을 제제에 첨가하는 것과 상관 없이, 동등한 투여량은 대략 동일한 수치의 티자니딘(mmol)을 함유하는 것이다. 생체 이용률의 증가는 상기 참고 문헌 1에 기술된 바와 같이 경구 투여되는 즉시 방출형의 제형, 특히 Zanaflex^TM에 대해 참고 인용되는데, 이는 Zanaflex^TM이 본질적으로 완전히 흡수된다고 알려져 있기 때문이다. 따라서 Zanaflex^TM은 본 발명 이전에 당업자들에 알려진 생체 이용률의 개선 기준으로 본 발명자들이 알고 있는 가장 큰 척도이다. 티자니딘 외에 시판되는 Zanaflex^TM은 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 미정질 셀룰로오스 및 무수 락토오스를 함유한다.

본 발명의 방법에 있어서, 티자니딘을 유리 염기 또는 염의 형태로 투여하는 것에 상관없이, 유리 염기의 중량을 기준으로 약 2∼약 8 mg, 더 바람직하게는 약 2∼약 4 mg의 티자니딘을 함유하는 개별 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 개별 용량은 하루 동안 6∼8시간 간격으로 일일 누적 용량이 약 4∼약 36 mg, 더 바람직하게는 약 8∼24 mg이 될 때까지 투여하는 것이 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 티자니딘의 협측 또는 설하 투여로 환자 집단의 개체간 티자니딘의 혈장 수준의 변동을 감소시키는 방법을 제공한다. 환자 집단은 근육 경련을 앓는 임의의 사람 그룹을 포함하며, 이들이 공통의 연계성을 공유하기 때문에 그룹으로 분류할 수 있다. 근육 경련이 공통의 병인인 연계성을 갖는 환자 그룹 외에, 1인의 의사 또는 의료진의 관리 하에 있거나 동일한 건강 관리 시설에서 근육 경련 치료를 받는 환자의 그룹을 나타낼 수도 있다.

일반적으로, 집단의 변동을 통계학적으로 분석하는 다수의 방법이 있다. 가장 간단한 상황은 집단에 대해 단일 파라미터로 변동을 분석하는 것이다. 파라미터의 변동은 집단에 대한 파라미터의 표준 편차(s.d.) 또는 분산(s.d.²)을 계산하여 정량화할 수 있다. 상대 표준 편차(r.s.d.)는 집단에 대한 파라미터의 평균값으로 나눈 파라미터의 표준 편차이다. r.s.d.는 집단간 파라미터의 변동 정도의 유의적인 비교를 가능하게 한다. 본 발명에 따라, 티자니딘을 협측 또는 설하 투여하여 얻은 흡수의 지속성(consistency)의 개선은 삼키는 종래의 경구 제형의 티자니딘을 투여한 집단의 r.s.d.보다 티자니딘을 설하 또는 협측 투여한 집단에 대한 더욱 낮은 AUC_inf의 상대 표준 편차에 반영된다. 바람직하게, 티자니딘을 협측 또는 설하 투여한 집단의 r.s.d.는 약 10% 더 낮고, 더 바람직하게는 약 20% 더 낮고, 가장 바람직하게는 약 30% 더 낮다. 비교되는 두 집단은 상이한 시점에서 상기 경로를 통해 티자니딘을 투여받은 동일한 개체를 바람직하게 포함하며, 휴약기를 두어 투여 기간을 분리한다.

실시예에 보고된 본 연구를 완료한 10명의 시험 대상 중 하나를 제외한 모두는 설하 투여에 의해 티자니딘의 생체 이용률 증가를 나타냈다. 경구 투여되는 티자니딘에 대하여 반응성이 좋지 않아 설하 또는 협측 치료로 전환된 환자 중 10% 이상이 개선된 반응성을 나타내는 경우, 이는 상기 환자 및 통상적인 경구 치료(전환되지 않음)에 대해 반응성이 좋은 환자를 포함하는 집단의 변동이 감소됨을 나타내는 것이다. 그러므로 본 발명에 따라, 경구 제형에서 설하 또는 협측 제형으로 바꾼 환자 중 10% 이상이 개선된 근육 경련 억제를 보이는 의료 기록 또는 관찰 결과는 의사 또는 건강 관리 시설의 환자들 간의 반응성의 가변성이 감소됨을 또한 나타낸다.

본 발명의 방법은 설하 또는 협측 투여에 적절한 티자니딘을 함유하는 임의의 약학 조성물 또는 제형을 사용하여 행할 수 있다. 정제, 캡슐 등과 같은 분리형(discrete) 제형은 유리 염기의 중량을 기준으로 바람직하게는 약 2∼약 8 mg, 더 바람직하게는 약 2∼약 4 mg의 티자니딘의 용량을 포함한다.

적절한 조성물 및 제형은 비독성 약학적 허용 부형제와 함께 제조된다. 부형제는 협측 및 설하 제형의 제조 분야의 당업자에게 알려져 있다. 성분 및 예시적 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th ed.(Mack Publishing 1980)]에서 찾을 수도 있다. 미국 특허 제4,020,558호; 제4,229,447호; 제3,972,995호; 제3,870,790호; 제3,444,858호; 제2,698,822호; 제3,632,743호를 비롯한 특허 문헌도 협측 및 설하 제형의 다수의 개시 사항을 포함하며, 상기 특허 모두는 본 명세서에 그 전문이 참고 인용된다.

보통 협측 및 설하 제형으로 제형화되는 부형제는 말토덱스트린, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 전분 시럽, 당 및 α-락토오스를 포함한다. 활성 성분 및 부형제를 협측 및 설하 투여용의 약학 조성물 및 제형으로 처리하는 통상적인 방법은 제형 당업자에게 잘 알려져 있다.

바람직한 약학 조성물 및 제형은 투여한 지 약 20분 이내, 더 바람직하게는 투여한지 약 5분 이내에 티자니딘의 약 80% 이상을 방출한다.

본 발명의 추가 측면은 티자니딘의 협측 및 설하 투여를 위하여 특수 제작된 조성물 및 제형을 제공한다. 티자니딘은 중성 환경인 구강에서보다 산성 환경인 위에서 더 잘 흡수된다. 바람직하게는 pH2∼7로의 타액 산성화는 티자니딘의 흡수성을 개선한다.

따라서, 본 발명의 조성물 및 제형의 바람직한 구체예는 소정의 약물 방출 기간 동안 설하의 강(cavity) 또는 협측의 강의 국소적인 환경을 산성화할 수 있다. 상기 제형은 산성화 유효량의 산미료를 함유한다. 산미료는 환자의 구강에 넣은 후 본 제형 또는 조성물 주위의 국소적인 환경을 산성화하는 부형제이다. 이는 설하 또는 협측 강의 모든 영역에 유효한 타액을 산성화할 필요는 없으며, 단지 티자니딘이 방출되는 제형의 표면과 인접한 구강 점막간의 직접적인 유체 전달을 제공하는 타액만을 산성화하면 된다. 산미료는 약물의 경구 투여를 위해 승인되거나 또는 일반적으로 안전한 것으로 인식되는(generally recognized as safe, GRAS) 부형제이다. 임의의 승인되거나 안전한 유기산, 예를 들어 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말산, 소르브산 및 타르타르산이 적합하다. 바람직한 산미료는 시트르산이다.

임의의 특정 조성물 또는 제형에 유효한 산미료의 양은 여러 인자, 예를 들어 의도된 약물 방출 속도, 산미료의 선택, 산미료가 구강으로 방출되는 속도, 및 심지어 환자의 타액 분비의 심원성(profundity)에 따라 달라진다. 한 방법은 상기 제형 또는 약학 조성물을 코팅하는 환자의 타액의 pH를 샘플링하고 이것이 pH2∼7의 범위, 더 바람직하게는 pH2∼5의 범위 내에 있는지 보는 것이다. 상기 일상적인 실험은 부당한 것으로 생각되지 않는다.

티자니딘의 약학 조성물의 한 바람직한 구체예는 혀 아래 또는 볼과 잇몸 사이에 둘 경우 응결되는 액체이다. 응결된 액체는 경시적으로 티자니딘을 서서히 방출하는 점막 부착성 고체 또는 반고체이다. 상기 구체예는 겔화 조성물이 구강의 표면에 부합되어 더 편안한 느낌을 주는 장점을 보유한다. 본 액체 조성물은 단백질, 다당류, 셀룰로오스 중합체 및 폴리아크릴레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 친수성 중합체를 포함한다. 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라겐을 포함한다. 다당류는 펙틴, 카라기난 및 알긴산과 그의 염, 구아 고무, 및 트래거캔스 고무를 포함한다. 셀룰로오스 중합체는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다. 바람직한 친수성 중합체는 분자량이 25000∼250만 Da 범위인 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 상기 친수성 중합체는 Hercules Corporation의 상표명 Klucel^TM, 및 Dow Chemical Company의 상표명 Methocel^TM로 입수가능하다. 이러한 약학 조성물의 대안 구체예는 역의 열 겔화(냉각 대신 가열 시의 겔) 특성을 갖는 중합체의 용액을 포함한다. 상기 중합체의 예는 미국 특허 제6,004,573호; 제6,117,949호 및 제6,201,072호에 기술되어 있는 메틸셀룰로오스, 트리블록 폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리에틸렌 글리콜 공중합체와, 미국 특허 제5,702,717호에 기술되어 있는 폴리(에테르-에스테르)블록 공중합체를 기재로 하는 감온성이며 생분해성인 중합체가 있다.

본 액체의 응결시, 중합체 사슬은 본 조성물 중에도 존재하는 탄닌산을 통한 수소 결합으로, 또는 대안으로 필적하게 유효한 다양성자 가교제로 가교된다. 바람직한 가교제는 USP 탄닌산이다. 중합체 및 탄닌산을 함유하는 약물의 협측 투여용 액체 약학 조성물은 본 출원의 발명자가 발명자인 국제 특허 공보 제WO 99/04764호에 기술되어 있지만, 상기 공보에는 티자니딘을 설하 또는 협측 투여로 전달하기 위해 제작된 약학 조성물 중 상기 성분을 사용하는 것을 교시하거나 제안하지 않는다.

구강에서 응결되는 바람직한 액체 제형은 약 0.1∼약 0.5 중량%의 티자니딘, 약 0.1∼약 5 중량%의 친수성 중합체 및 약 0.1∼약 0.5 중량%의 탄닌산을 포함하고, 조성물의 나머지는 물, 에탄올 및 이의 혼합물인 것이 바람직한 용제, 및 기타 부형제(예, 착색제, 착향제, 장성(tonicity) 변경제, 점도 변경제, 보존제 등)로 이루어진다. 바람직한 양 이내의 탄닌산을 함유하는 응결성 액체 조성물은 일반적으로는 별도의 산미료를 필요로 하지 않는데, 이는 탄닌산이 수소 결합 가교제 및 산미료 모두로 기능하기 때문임을 유념해야 한다.

특히 본 발명의 바람직한 제형은 다중 압착 단계에 의해 환상체로 둘러싸인 티자니딘을 함유하는 내부 정제 코어로 형성되는 정제이다. 상기 정제 구성의 장점은 정제의 티자니딘 함유 부분이 취급에 의해, 그리고 일단 사용되면, 저작에 의해 분해되지 않는다는 것이다.

도 1을 참조로, 보호된 제형은 압착형 분말 또는 과립상 물질로 이루어지는 환상체 중 피복된 티자니딘을 함유하는 코어 정제를 포함한다. 코어 정제는 제1 및 제2 대향 표면과 원주 표면을 가진다. "피복(sheathing)"은 환상체가 코어 정제를 둘러싸고 그 원주 표준 주위에서 코어 정제와 접촉하지만, 코어 정제의 대향 표면들은 실질적으로 노출된 채로 둔다는 것을 의미한다. 티자니딘을 함유하는 코어 정제(1)는 환상체(2)의 우묵한 곳에 둔다. 코어 정제(1)는 대향되는 제1 및 제2 대향 표면(3 및 4)과 상기 대향 표면 사이에 연장되는 외부 원주 표면(5)을 가진다. 코어 정제(1)는 제조의 용이성을 위하여 바람직하게는 원통형 또는 디스크형이지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 대향 표면(3 또는 4) 중 어느 하나를 가로지르는 최대 거리는 바람직하게는 약 2∼약 12 mm, 더 바람직하게는 약 4∼약 7 mm, 가장 바람직하게는 약 5 mm이다. 대향 표면(3 및 4)은 평평하거나, 오목하거나 볼록할 수 있으며, 바람직하게는 평평하다.

외부 윤곽에 있어서, 환상체(2)는 바람직하게는 원통형이지만, 임의의 단면, 예를 들어 난형(oval), 타원형(elliptical) 또는 장방형(oblong)을 가질 수 있다. 외경은 바람직하게는 약 5∼약 15 mm, 더 바람직하게는 약 7∼약 12 mm, 가장 바람직하게는 약 9 mm이다. 내경은 외경보다 최대 약 2 mm 작은 임의의 크기일 수 있다. 바람직하게는 내경은 3 mm 이상이다.

부형제의 압착형 환상체에 피복된 약물 함유 코어 정제를 가지는 고체 제형은 본원에 그 전문이 참고 인용된 2003년 4월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제10/419536호 및 2003년 11월 12일에 출원된 PCT 출원 번호 제PCT/US02/36081호에 기술되어 있고, 2003년 7월 17일에 국제 특허 공보 제03/057136호로 공개된 신규한 공구(tooling) 세트를 이용하거나, 당 업계에 공지된 다른 다중 압착 기술로 제조할 수 있다.

코어 정제는 임의의 원하는 방출 프로필, 예를 들어 즉시 방출, 지연 방출, 파열(burst) 또는 펄스(pulsed) 방출, 지속 또는 0차 방출 형태로, 가장 바람직하게는 즉시 방출형으로 제형화할 수 있다. 즉시 방출형의 경우, 방출의 촉진을 위하여 코어는 바람직하게 크로스포비돈과 같은 붕해제를 함유한다. 즉시 방출형 코어 정제를 위한 다른 바람직한 부형제는 α-락토오스 일수화물, 미정질 셀룰로오스, 소듐 사카린, 및 스테아르산마그네슘이다. 코어 정제를 위한 바람직한 조성물은 약 1∼10부의 티자니딘 히드로클로라이드, 50∼70부의 α-락토오스, 10∼20부의 미정질 셀룰로오스, 약 0.1∼1부의 소듐 사카린 및 15∼25부의 크로스포비돈을 함유하며, 존재할 수도 있는 다른 부형제는 배제된다. 코어 정제는 산미료를 또한 함유할 수 있다.

환상체는 염두에 두고 있는 임의의 소정의 목적(예, 맛 마스킹)으로 제형화할 수 있다. 환상체는 또한 산미료를 함유할 수 있다. 환상체는 임의의 약학적 허용 부형제로 형성될 수 있다. 특히, 희석제, 결합제, 붕해제, 글리단트, 윤활제, 착향제, 착색제 등을 환상체에 포함할 수 있다. 통상적인 부형제를 이용한 블렌딩 및 과립화는 타정 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.

환상체를 형성하기 위한 바람직한 부형제는 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들어 Klucel(등록상표)), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어 Methocel(등록상표)), 미정질 셀룰로오스(예를 들어 Avicel(등록상표)), 전분, 락토오스, 당, 압착성 당, 크로스포비돈(예를 들어 Kollidon^TM), 폴리비닐피롤리돈(예를 들어 Plasdone(등록상표)) 및 인산칼슘을 포함한다. 그러나 환상체를 형성하기 위한 더 바람직한 부형제는 α-락토오스 일수화물, 미정질 셀룰로오스 및 압착성 당이다. 특히 바람직한 환(ring) 부형제는 입자 크기 분포가 d(15) < 32 ㎛ 및 d(90) < 250 ㎛인 약 75%의 α-락토오스 일수화물 및 25%의 미정질 셀룰로오스의 분무 건조 혼합물이다. 상기 혼합물은 독일 바세르부르크 소재의 Meggle AG의 상표명 Microcellac^TM으로 시판된다. 압착성 당은 덴마크 회르숄름 소재의 CHR. Hansen의 상표명 Nu-Tab^TM으로 사용가능하다.

바람직한 환상체의 조성은 약 45∼50부의 압착성 당, 약 30∼40부의 α-락토오스 일수화물, 1∼10부의 미정질 셀룰로오스, 및 1∼10부의 크로스포비돈이다.

특정 바람직한 구체예를 참조로 본 발명을 설명하였으며, 이제 본 발명을 하기의 실시예로 추가로 예시하는데, 하기의 실시예는 단지 예시하려는 것으로 본 발명을 이에 한정하려는 것은 아니다.

설하용 정제 제조법

본 연구에 사용되는 설하용 정제는 티자니딘 2 mg을 함유하는, 빠르게 붕해하는 제형의 내부 코어 및 보호성 부형제의 외부 환상체로 형성하였다.

내부 코어는 4.5부의 티자니딘 히드로클로라이드 및 20부의 크로스포비돈을 2분 동안 혼합하여 제조하였다. 0.5부의 소듐 사카린, 73.6부의 Microcellac 100^TM, 및 0.4부의 멘톨을 첨가하고 3분 더 혼합을 계속하였다. 1부의 스테아르산마그네슘 을 첨가하고 0.5분 동안 혼합을 계속하였다. 이 혼합물을 5 mm의 얕은 경사형 펀치가 갖추어진 Manesty f3 타정 프레스 상에서 압착하였다. 형성된 정제는 직경이 5 mm이고, 중량이 각각 45 mg이며, 두께는 약 2 mm이고 경도는 1∼3.5 Kp이었다.

외부 환상체는 48.5부의 Nu-Tab^TM, 45부의 Microcellac 100^TM, 0.5부의 소듐 사카린 및 5부의 크로스포비돈을 5분 동안 혼합하고, 1부의 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 추가 0.5분 동안 혼합하고, 이어서 2003년 4월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제10/419536호 및 국제 특허 공보 제WO03/057136호에 기술되어 있는 것과 같은 도구 세트가 갖추어진 Manesty f3 타정 프레스 상에서 압착하여 제조하였다. 전체 정제 중량은 290 mg이었다. 외경은 9 mm였다. 정제의 높이는 약 4.5 mm이고 경도는 5∼9 Kp였다.

약동학적 실험

교차 연구에서 12명의 지원자 대상에게 시판되는 경구용 제제인 티자니딘(Zanaflex^TM) 4 mg 및 본원에 개시된 설하용 정제 2 mg을 투여하였다. 두 그룹을 무작위로 고르고, 투여 사이에 1주일의 휴약기를 두었다. 약물 투여 시 지원자는 단식 상태였다. 설하용 정제를 혀 아래에 5분 동안 두고, 만약 있다면, 나머지 정제는 삼켰다. 경구용 제형은 물 한 잔과 투여하였다. 투여 후 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 및 7.0시간에 혈액 샘플을 채취하였다. 전혈로부터 혈장을 분리하고 티자니딘 농도를 인가된 HPLC 분석으로 측정하였다. 분석자가 샘플을 모르게 하였다(blinded). 모든 12명의 지원자가 설하 시험 부문에 참여하였지 만, 1명의 지원자는 경구 전달 부문에 참여하지 않았다.

결과

표 1은 설하 제형으로 티자니딘 2 mg을 투여한 12명의 시험 대상에 대한 혈장 중 티자니딘을 분석한 결과를 모아놓은 것이다.

표 2는 시판되는 표준 경구용 제형으로 티자니딘 4 mg을 투여한 동일한 12명의 시험 대상 중 11명의 데이터를 모아 놓은 것이다(시험 대상 6은 본 실험 부문에 참여하지 않음).

표 3은 두 그룹 모두에 대한 계산된 약동학적 파라미터를 모아 놓은 것이다.

2 mg의 설하(시험) 대 4 mg의 경구(참조) 제형에 대한 약동학적 데이터의 요약

시험 대상 번호	AUC (h*pg/g)	AUC_inf (h*pg/g)	t_1/2 (h)	T_max (h)	C_max (pg/g)
1-시험	2799.9	2799.9	1.1	1.0	1278.8
2-시험	3110.7	3393.0	1.9	1.0	988.1
3-시험	4503.7	4783.8	1.7	0.5	1553.8
4-시험	2404.4	2404.4	1.9	2.0	766.8
5-시험	5882.8	6366.6	1.8	1.0	2019.7
6-시험	2383.6	2383.6	1.5	1.0	1197.4
7-시험	6824.0	8040.4	2.2	1.5	1845.4
8-시험	5274.2	5483.9	1.5	1.0	1973.3
9-시험	3513.6	3513.6	1.8	2.0	1880.6
10-시험	3982.3	3982.3	1.3	0.5	1961.9
11-시험	2166.2	2166.2	1.0	1.5	1055.6
12-시험	2201.0	2201.0	1.1	1.5	1021.8
1-참조	2778.2	2778.2	1.2	1.0	1263.9
2-참조	-	-	-	2.0	1934.8
3-참조	6148.4	6536.5	1.8	0.5	2750.7
4-참조	2851.8	3289.6	2.8	2.5	1138.6
5-참조	12031.1	13246.5	1.8	1.0	5715.1
7-참조	12500.7	13153.8	1.2	2.5	3448.2
8-참조	11197.2	11607.9	1.3	1.0	3417.3
9-참조	3592.6	3592.6	1.1	1.0	2513.3
10-참조	3488.9	3488.9	1.3	0.5	1680.1
11-참조	4100.0	4100.0	1.8	0.5	2336.9
12-참조	3805.9	3805.9	1.2	1.0	1504.6
AVG(시험)	3753.9	3959.9	1.6	1.3	1461.9
AVG(참조)	6249.5	6560.0	1.6	1.2	2518.5
geomn(시험)	3481.9	3608.7	1.5	1.1	1391.6
geomn(참조)	5254.5	5462.0	1.5	1.0	2254.8
s.e.(시험)	451.4	540.2	0.1	0.1	132.7
s.e.(참조)	1162.1	1256.6	0.1	0.2	382.2
s.d.(시험)	1564	1871	0.4	0.5	460
s.d.(참조)	4026	4353	0.5	0.8	1324
r.s.d.(시험)	0.4166	0.4725	---	---	---
r.s.d.(참조)	0.6442	0.6636	---	---	---
Δ% r.s.d	-35.3	-28.8	---	---	---

흡수된 평균 총량(무한대로 외삽된 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC_inf))이 경구용 정제 4 mg에 대해 6560인 반면, 설하용 정제 2 mg에 대한 결과는 3960이었다. 용량에 대한 정규화는 경구 전달의 경우 1640/mg, 및 설하 전달의 경우 1980/mg을 제공하는데, 이는 생체 이용률이 20% 증가되었음을 반영한다. 2 mg의 설하 전달에 대한 평균 C_max는 1462(731/mg)인 반면, 4 mg의 경구 투여에 있어서는 2519(630/mg)로서, 약 16% 더 높았다. 경구용 제형의 경우 AUC의 표준 편차는 4353(상대 표준 편차: 66%)인 반면, 2 mg의 설하용 제형의 경우 상기 데이터의 표준 편차는 1871(상대 표준 편차: 47%)로, 이는 변동이 28.8% 감소함을 반영한다. 따라서, 본 발명자들은 본 연구로 상기 약물이 장에서 흡수되는 통상적인 경구 전달에 비해 설하 및 협측 전달이 덜 가변적인 결과 및 개선된 생체 이용률을 제공함을 보였다.

본 발명을 소정의 특정 구체예와 관련하여 설명하였지만, 다양한 변경이 하기의 청구의 범위로 규정한 것과 같은 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 행해질 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.

Claims

진경(anti-spasmodic)량의 티자니딘 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 티자니딘 경구 제형으로서, 상기 제형은 티자니딘이 구강 내층 점막을 통하여 흡수되도록 협측 또는 설하 투여되고, 티자니딘 생체이용률 AUC_inf는 위장관을 통해 흡수되는 동량의 티자니딘을 함유하는 즉시 방출형 티자니딘 장 제형의 AUC_inf와 비교하여 10% 이상 증가되는 것인 제형.
제1항에 있어서, AUC_inf의 증가가 20% 이상인 것인 제형.
제1항에 있어서, 장 제형이 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 미정질 셀룰로오스 및 무수 락토오스를 포함하는 것인 제형.
제3항에 있어서, 장 제형이 자나플렉스^TM(ZANAFLEX^TM)인 것인 제형.
제1항에 있어서, 제형이 즉시 방출형 티자니딘 장 제형에 대한 AUC_inf의 상대 표준 편차보다 10% 낮은 AUC_inf의 상대 표준 편차를 가지는 것인 제형.
제5항에 있어서, 제형이 즉시 방출형 티자니딘 장 제형에 대한 AUC_inf의 상대 표준 편차보다 20% 낮은 AUC_inf의 상대 표준 편차를 가지는 것인 제형.
제6항에 있어서, 제형이 즉시 방출형 티자니딘 장 제형에 대한 AUC_inf의 상대 표준 편차보다 30% 낮은 AUC_inf의 상대 표준 편차를 가지는 것인 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 2 mg 내지 8 mg의 티자니딘을 함유하는 것인 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 2 mg 내지 4 mg의 티자니딘을 함유하는 것인 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 80 중량% 이상의 티자니딘을 20분 이내에 구강으로 방출하는 것인 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 80 중량% 이상의 티자니딘을 5분 이내에 구강으로 방출하는 것인 제형.
치료적 유효량의 티자니딘, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 투여 후에 제형과 유체 연결되어 타액을 산성화시키는데 충분한 양의 산미료를 포함하는 티자니딘 경구 제형으로서, 상기 제형은 티자니딘이 구강 내층 점막을 통하여 흡수되도록 협측 또는 설하 투여되고, 80 중량% 이상의 티자니딘이 20분 이내에 제형으로부터 방출되는 것인 제형.
제12항에 있어서, 80 중량% 이상의 티자니딘이 5분 이내에 제형으로부터 방출되는 것인 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 타액의 pH가 2 내지 7인 것인 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 타액의 pH가 2 내지 5인 것인 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 산미료가 약학적으로 허용가능한 유기산인 것인 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 유기산이 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말산, 소르브산 또는 타르타르산인 것인 제형.
제17항에 있어서, 유기산이 시트르산인 것인 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 친수성 중합체 및 다양성자성 가교제를 추가로 포함하며, 제형이 투여 후에 응결하는 액체인 것인 제형.
제19항에 있어서, 친수성 중합체가 단백질, 다당류, 셀룰로오스 중합체 또는 폴리아크릴레이트인 것인 제형.
제20항에 있어서, 단백질이 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 또는 콜라겐인 것인 제형.
제20항에 있어서, 다당류가 구아 고무, 트래거캔스 고무, 펙틴, 카라기난, 알긴산 또는 그 염인 것인 제형.
제20항에 있어서, 셀룰로오스 중합체가 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것인 제형.
제23항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 2500 내지 250만 달톤 범위의 분자량을 가지는 것인 제형.
제19항에 있어서, 다양성자성 가교제가 탄닌산인 것인 제형.
제25항에 있어서, 0.1 내지 0.5 중량%의 티자니딘, 0.1 내지 5 중량%의 친수성 중합체 및 0.1 내지 0.5 중량%의 탄닌산을 포함하는 것인 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 제형이 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 환상체에 피복된 티자니딘의 내부 코어를 포함하는 정제인 것인 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 내부 코어가 티자니딘, α-락토오스 일수화물, 미정질 셀룰로오스, 소듐 사카린 및 크로스포비돈을 포함하는 것인 제형.
제28항에 있어서, 1∼10부의 티자니딘, 50∼70부의 α-락토오스 일수화물, 10∼20부의 미정질 셀룰로오스, 0.1∼1부의 소듐 사카린 및 15∼25부의 크로스포비돈을 함유하는 것인 제형.
제27항에 있어서, 부형제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 락토오스, 당, 압착성 당, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈 또는 인산칼슘인 것인 제형.
제27항에 있어서, 환상체가 α-락토오스 일수화물, 미정질 셀룰로오스, 압착성 당 및 크로스포비돈을 포함하는 것인 제형.
제31항에 있어서, 30~40부의 α-락토오스 일수화물, 1~10부의 미정질 셀룰로오스, 45~40부의 압착성 당 및 1~10부의 크로스포비돈을 함유하는 것인 제형.