JP4414228B2 - 活性成分の芯錠剤が粉末または顆粒状材料の圧縮環状体の鞘に収められた剤形とその製造方法および器具類 - Google Patents
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Description
本出願は、2001年12月24日出願の米国特許仮出願第60/342,442号および2002年3月4日出願の米国特許仮出願第60/361,821号に基づく利益を請求し、これらは両者とも本明細書に援用される。
技術分野
本発明は、粉末成形、医薬剤形、錠剤成形法と設備、および食道および胃の内面に接触性の刺激または潰瘍化を引き起こす薬剤の経口送達用の改良型固形剤形に関する。
胃腸の副作用は多くの薬剤に共通のまた深刻な問題である。これらの副作用は、吐き気または下痢の形で、また胃腸の粘膜の傷を伴って現れることがある。多くの薬剤は、食道(食道炎)または胃(胃炎)の粘膜内面に損傷を引き起こすことが明らかにされている。このような損傷を引き起こすことが分かっている薬剤のなかには非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)がある。A. A. alQuorain等の論文「Non Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced Gastropathy」, J. Int. Med. Res. 1993, 21 (2), 89-97、P. M. Goggins等の論文「Prevalence of Heliobacter Pylori Infection and its Effect on Symptoms and non-Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced Gastro-intestinal Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis」, Gut, 1993, 34 (12), 1677-80、およびM. Frezza等の論文「The Histopathology of Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced Gastroduodenal damage: Correlation with Heliobacter Pylori, Ulcers and Haemorrhagic Events」, J. Clin. Pathol. 2001, 54 (7), 521-5およびこの中の参考資料を参照されたい。このような損傷を引き起こすことが知られている他の薬剤はビスホスホン酸類である。K. O. Larsenの論文「Oesophagusskader Relatert till Bisphosphonater」, Tidsskr. Nor. Laegeforen 2000, 120 (20), 2397-9、D. Y. GrahamおよびH. M. Malatyの論文「Alendronate and Naproxen Are Synergic for Development of Gastric Ulcers」, Arch. Inter. Med. 2001, 161 (1), 107-110、およびF. L. Lanza等の論文「Endoscopic Comparison of Esophageal and Gastroduodenal Effects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women」, Gastroenterology, 2000, 119 (3), 631-8を参照されたい。この文献中にはビスホスホン酸類のなかでアレンドロン酸は潰瘍化を引き起こさないといういくつかの指摘もある。
本発明の一目的は、圧縮によって芯錠剤の周囲に形成される粉末または顆粒状材料の圧縮環状体の鞘に収められた芯錠剤中に活性成分を含有する、患者に経口投与するための新規な固形剤形を提供することである。
本発明は、新規な固形剤形およびその固形剤形を製造するための器具類と方法を提供する。本発明の好ましい実施形態は潰瘍性薬剤の投与に適している。活性医薬成分、薬剤、または賦形剤に関して本開示中で用いられる用語「潰瘍性」とは、その薬剤または賦形剤が固体として粘膜内面、すなわち胃腸管の少なくとも一部分と接触した場合、糜爛性の損傷を引き起こすことを意味する。COX-1およびCOX-2酵素を非選択的に阻害するアレンドロン酸、他のビスホスホン酸類、およびNSAID類は潰瘍性の薬剤である。
上側および下側のきねは、独立に駆動する上側および下側の往復動ラム19および20によって前進しまた引き抜かれる。通常、単きね式プレスはまた、開口部と同軸のダイテーブル下方に固定取付け位置21を備える。
次に図3を参照すると円柱形きね22は、通常の円柱形状のものであることができ、それを錠剤プレスの上側往復動ラム19に固定するために固定用平坦部23などの固定手段を備える。
つば28は、ダイテーブルの下方に定められた固定取付位置21に取り付けるためにその周囲を取り巻いて雄ねじ31のような取付手段を備える。図に示すように装着したときダイテーブルに関してつば28の末端部32は、固定取付位置21に取り付けるためのレンチによる締め付け用把持部分(六辺形断面で示すが随意である)を有する。装着したときダイテーブルに関してつば28の近接端33では環形は、コアロッド29を受け入れ、案内するのに必要な大きさである。
凹部に挿入された芯錠剤を含む完成状態の剤形において第一の空隙部13の深さ(図1)は、突起部25の高さによって決まる。第二の空隙部14の深さは、装填深さ、コアロッドに対する偏倚の強さ、材料の圧縮性、および芯錠剤の厚さによって決まる。これらのパラメータは、第一の空隙部13の深さと適切に釣り合う第二の空隙部14の深さを調節するように定型的な実験により調整することができる。
保護性錠剤を次のように作製した。
錠剤コア:
アレンドロン酸三水和物(TEVA Assia Ltd.)85.4 gおよびキシリトール(Danisco Sweeteners OY社)2.6 gをグラニュレーターDiosna(モデルP1/6)中で水20 g により3分間造粒した。この顆粒を流動床乾燥機中で40℃で1時間乾燥し、0.8 mmのふるいを通して粉砕した。この顆粒をクロスポビドンNF(BASF Pharma社)11 gと5分間混和させた。ステアリン酸マグネシウムNF/EP(Mallinkrodt Inc.)1 gを加え、さらにこの顆粒を追加して0.5分間混和させた。この混和物を、5 mm の平坦な角を落としたきねを備えたManesty F3単発式錠剤機を用いて圧縮した。錠剤重量は94.9 mg±1.0%RSDであった。芯錠剤の硬さは3〜6kPであった。
圧縮性スクロース(Nutab(商標)、DMV International社)94 gと微晶質セルロース(Avicel(商標)pH102、FMC International社)5 gの混合物を5分間混和させた。ステアリン酸マグネシウム(NF/EP、Mallinkrodt Inc.)1 gを加え、この混合物をさらに0.5分間混和させた。
薬剤を含有する内部錠剤は、環状体表面から約1 mm凹んだ所に挿入された。
12人のヒトボランティアを使った臨床試験を行ってアレンドロン酸70 mgを含有する本発明の固形剤形の薬物動態を実証した。この薬物動態を、従来技術による市販のFosalan(商標)錠剤(Merck、Sharpe & Dohme社)70 mgと比較した。
方法
調査は、絶食条件下で、無作為化、オープンラベル、2回処理、2期間、2順序のクロスオーバー法により行った。この調査の被験者は、12人の健康な男性の成人ボランティア、年齢18〜55歳であった。
尿試料の分析から得られた主な薬物動態学的パラメータを以下の表1にまとめる。
このようにいくつかの好ましい実施形態に関して本発明の特徴を述べたが、他の実施形態も本発明が関係する当業者にはこの記述から明らかなはずである。本明細書は単に例示的なものと考えられるものであり、本発明の範囲および精神は別添の特許請求の範囲によって示される。
Claims (37)
- 患者に経口投与するための固形医薬剤形であって、以下の:
i)活性医薬成分を含有する芯錠剤、ここで、該芯錠剤は、向い合う第一および第二面と、それらの間に延在する外周面とを含む輪郭を有する;及び
ii)前記芯錠剤の周囲の圧縮された粉末または圧縮された顆粒状材料の環状体、ここで、該環状体は、前記芯錠剤に関して輪郭と向きを有し、第一および第二の向い合う環状面は、前記芯錠剤の向い合う面と同軸方向に並び、外周面がこれら環状面の外縁から延在し、かつ、内周面がこれら環状面の内縁から延在する;
を含み、前記芯錠剤の向かい合う面が、前記環状体の環状面から凹んでいる、
前記固形医薬剤形。 - 前記活性医薬成分が環状体の環の中に放出される、請求項1に記載の固形医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が潰瘍性である、請求項2に記載の固形医薬剤形。
- 前記活性医薬成分がビスホスホン酸またはNSAIDである、請求項3に記載の固形医薬剤形。
- 前記活性医薬成分が、アレンドロン酸一ナトリウムの一水和物、アレンドロン酸一ナトリウムの三水和物、エチドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、パミドロン酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルビプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンブタゾンからなる群から選択される、請求項1に記載の固形医薬剤形。
- 前記活性医薬成分がアレンドロン酸一ナトリウムの一水和物である、請求項5に記載の固形医薬剤形。
- 前記活性医薬成分がアレンドロン酸一ナトリウムの三水和物である、請求項5に記載の固形医薬剤形。
- 前記芯錠剤の向い合う面は、前記環状体の環状面から少なくとも0.5 mm〜4 mm凹んでいる、請求項1に記載の固形医薬剤形。
- 前記環状体が、請求項1に記載の活性医薬成分と共働する活性成分を含有する、請求項1に記載の固形医薬剤形。
- 前記粉末または顆粒状材料が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、デンプン、ラクトース、糖類、ポリビニルピロリドン、およびリン酸カルシウムからなる群から選択される医薬用賦形剤を含む、請求項1に記載の固形医薬剤形。
- 前記芯錠剤の各向い合う面から面の距離が、2 mm〜12 mmである、請求項1に記載の剤形。
- 前記芯錠剤の各向い合う面から面の距離が、4 mm〜7 mmである、請求項11に記載の剤形。
- 前記芯錠剤の外周面が前記環状体の内周面のセグメントと係合するように芯錠剤が環状体内に位置し、かつ、該芯錠剤の向い合う両面が露出し、かつ環状体の両環状面から凹んだ所にある、請求項1に記載の固形医薬剤形。
- 前記芯錠剤の向い合う面が環状体の両環状面から0.5 mm〜4 mm凹んだ所にある、請求項13に記載の固形医薬剤形。
- 前記環状体の内周面が、第一および第二末端セグメントと1つの内方セグメントとからなり、さらに前記第一末端セグメントと前記芯錠剤の向い合う第一面とが第一の空隙部を画定し、かつ前記第二末端セグメントと前記芯錠剤の向い合う第二面とが第二の空隙部を画定し、さらにこの各空隙部から空隙部の距離が0.5 mm〜10 mmである、請求項13に記載の剤形。
- 各空隙部から空隙部の前記距離が3 mm〜6 mmである、請求項15に記載の剤形。
- 前記芯錠剤が円盤または円柱の形状である、請求項1に記載の剤形。
- 請求項1に記載の固形医薬剤形を製造するための製造器具一式であって、
a)円柱形きね、および
b)環状きねと、この環状きねの環と摺動可能に係合できるコアロッドとを備え、前記コアロッドが引っ込んだ位置と突き出た位置との間で移動することができ、かつ前記コアロッドが突き出た位置に偏倚するきねアセンブリ、
を備える製造器具一式。 - さらに、貫通した穴を有するダイを備え、前記引っ込んだ位置と突き出た位置の間の移動範囲がほぼこのダイの厚さ以下である、請求項18に記載の製造器具一式。
- 前記円柱形きねが、中央に位置した突起部のある接触面を有する、請求項18に記載の製造器具一式。
- 穴の軸がダイテーブルに垂直であるような貫通した穴を有するダイを取り付けるためのダイテーブルと、その穴の軸に沿って動くことができる第一の作動往復動ラムと、この第一の作動往復動ラムに対してダイテーブルの反対側にあり、第一のラムから独立してダイ穴の軸に沿って動くことができる第二の作動往復動ラムとを有するプレスに使用するように改造され、
a)前記円柱形きねがプレスの一方の往復動ラムに取り付けるように改造され、かつダイ穴に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、
b)前記環状きねがプレスのもう一方の往復動ラムに取り付けるように改造され、かつダイ穴中に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、
c)さらに前記きねアセンブリがダイ穴と同軸にプレス上の固定位置に取り付けるように改造されたつばを備え、また前記コアロッドがこのつばの環内に摺動可能に係合され、このつば中に収納された偏倚手段によって偏倚する、
請求項18に記載の製造器具一式。 - 水平面に垂直な軸の回りで回転することができ、かつその周囲に一定の間隔で複数個の貫通した穴を有する平らで円形のダイテーブルと、
ダイテーブルの一方の側面に取り付けられた第一のきねの受けおよびダイテーブルのもう一方の側面に取り付けられた第二のきねの受けであって、各きねの受けがダイテーブルと同期して軸の回りを回転し、またこれらのきねを受け入れるための複数個の垂直な孔または溝を備え、この各孔または溝がダイテーブルを貫通する穴と位置合わせされている、きねの受けと、
軸方向のきねの運動を制御する手段と
を有するプレスに使用するように改造され、
a)前記円柱形きねがこの第一のきねの受け中で前記孔または溝と摺動可能に係合するように改造され、かつ穴に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、
b)前記環状きねがこの第二のきねの受け中でこの孔または溝と摺動可能に係合するように改造され、かつ穴に受け入れられるような寸法に作られた端部を有し、また
c)前記コアロッドが環状きねに対して独立に動くことができる、
請求項18に記載の製造器具一式。 - 請求項18に記載の製造器具一式を使用することによって芯錠剤の周りに粉末または顆粒状材料の環体を形成するステップを含む、請求項1に記載の固形医薬剤形の製造方法。
- 前記環状体を形成するステップが、
a)i)ダイの穴と、
ii)一方の側からこの穴に部分的に挿入される環状きねと、
iii)前記穴および環状きねを貫通して伸び、その先端部が環状きねの反対側でダイの面と面一である、突き出た位置にあるコアロッドであって、この突き出た位置とその先端部が穴の内側にある引っ込んだ位置との間で移動可能であり、さらにその突き出た位置に偏倚する、コアロッドと、
によって画定される環状の空腔を粉末または顆粒状材料で満たすステップ、
b)前記コアロッドの先端部に芯錠剤を置くステップ、および
c)前記環状きねと反対側のダイ側から穴の方へ円柱形きねを前進させ、それによって芯錠剤をコアロッドに加えられる偏倚力に逆らって穴に押し込み、かつコアロッドを引っ込ませ、また芯錠剤の周囲の粉末または顆粒状材料を圧縮して環状体を形成するステップを含む、請求項23に記載の固形医薬剤形の製造方法。 - 前記円柱形きねの接触面が中央に位置した突起部を有する、請求項24に記載の方法。
- さらに、円柱形きねを穴の方へ前進させ、穴から固形医薬剤形を排出した後にダイからきねの少なくとも一方を引き抜くステップを含む、請求項24に記載の固形医薬剤形の製造方法。
- 部品および製造器具類、すなわち
貫通して穴が延在しているダイ取付用ダイテーブルと、
穴と同軸にダイテーブルの一方の側に取り付けられ、穴の軸に沿って移動することができる円柱形きねであって、ダイテーブルに近接したその端部が穴に受け入れられるような寸法に作られ、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための接触面で終わる、円柱形きねと、
穴と同軸にダイテーブルのもう一方の側に取り付けられ、円柱形きねと独立にダイ穴の軸に沿って移動することができる環状きねであって、ダイテーブルに近接したその環状きねの端部が穴に受け入れられるような寸法に作られ、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための接触面で終わる、環状きねと、
環状きねの環内に摺動可能に係合し、ダイ穴と同軸に並んだコアロッドであって、引っ込んだ位置と突き出た位置の間で移動可能であり、ロッドの先端がダイの面と面一の状態で穴を貫通して伸び、偏倚手段によって突き出た位置に偏倚している、コアロッドと、
を備えた錠剤プレスを使用し、
その環状体を形成するステップが、
a)環状の空腔を前記粉末または顆粒状材料で満たすステップであって、その環状の空腔がダイ穴、その突き出た位置にあるコアロッド、および穴に部分的に挿入された環状きねの接触面によって画定される、ステップと、
b)前記突き出たコアロッドの先端部に芯錠剤を置くステップと、
c)前記円柱形きねを前進させ、それによって芯錠剤をコアロッドの偏倚手段により加えられる偏倚力に逆らってダイ穴に押し込み、それによってコアロッドを少なくとも部分的に引っ込ませ、またそれによって粉末または顆粒状材料を円柱形きねと環状きねの接触面の間で圧縮して環状体を形成するステップと
を含む、請求項23に記載の固形医薬剤形の製造方法。 - さらに、前記円柱形きねをダイ穴の方へ前進させて穴から固形医薬剤形を排出するステップの後に、穴から前記両きねの少なくとも一方を引き抜くステップを含む、請求項27に記載の固形医薬剤形の製造方法。
- 前記円柱形きねの接触面が中央に位置する突起部を有する、請求項27に記載の方法。
- 前記ダイテーブルが水平であり、前記円柱形きねがダイテーブルより上方にあり、かつ前記環状きねがダイテーブルより下方にあり、また
前記錠剤プレスが上方からダイ穴へ粉末または顆粒状材料を供給するための送りシューと、ダイ穴と同軸にダイテーブルの下方に固定して取り付けられたつばとをさらに備え、前記コアロッドがこのつばの環内に摺動可能に係合し、かつつば中に収納された偏倚手段によって偏倚し、また
前記環状の空腔をこの送りシューによって満たし、円柱形きねを前記前進のステップの後に引き抜き、環状きねを穴中に前進させることによって固形医薬剤形を穴から排出する、請求項27に記載の固形医薬剤形の製造方法。 - 接触面がダイ面と面一である状態に前記環状きねを位置決めすると同時に前記送りシューをダイ穴を覆うように配置し、次いで下側のきねを下げて空腔を形成し、粉末または顆粒状材料を重力または圧力差によりこの空腔中に引き入れることによって前記環状の空腔を満たす、請求項30に記載の方法。
- 部品および製造器具類、すなわち
水平面に垂直な軸の回りで回転することができ、かつその周囲に一定の間隔で複数個の貫通した穴を有する平らで円形のダイテーブルと、
ダイテーブルの一方の側面に取り付けられた第一のきねの受けおよびダイテーブルのもう一方の側面に取り付けられた第二のきねの受けであって、各きねの受けがダイテーブルと同期して軸の回りを回転し、かつ複数個の垂直な孔または溝を備え、この各孔または溝がダイテーブルを貫通する穴と位置合わせされている、きねの受けと、
複数個の環状の第一のきねであって、それぞれが前記第一のきねの受けの垂直な孔または溝の1つの中に摺動可能に係合し、これら第一のきねのそれぞれが穴に受け入れられるような寸法に作られたダイテーブル近接した端部を有し、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための環状の接触面で終端し、さらにこれら第一のきねのそれぞれが環内に摺動可能に係合し、かつダイ穴と同軸に並んだコアロッドを有し、このコアロッドが引っ込んだ位置と突き出た位置の間で移動可能であり、ロッドの先端がダイの面と面一の状態で穴を貫通して伸び、突き出た位置に偏倚手段によって偏倚している、第一のきねと、
複数の環状の第二のきねであって、それぞれが前記第二のきねの受けの垂直な孔または溝の1つの中に摺動可能に係合し、これら第二のきねのそれぞれが穴に受け入れられるような寸法に作られたダイテーブル近接した端部を有し、かつ粉末または顆粒状材料を押し付けるための環状の接触面で終端する、第二のきねと、
軸方向のきねの運動を制御する手段と
を備えた錠剤プレスを使用し、
その環状体を形成するステップが、
a)環状の空腔を前記粉末または顆粒状材料で満たすステップであって、その環状の空腔がダイ穴、その突き出た位置にあるコアロッド、および穴に部分的に挿入された第一のきねの接触面によって画定される、ステップと、
b)前記突き出たコアロッドの先端部に芯錠剤を置くステップと、
c)第二のきねをダイ穴中に前進させ、それによって芯錠剤をコアロッドの偏倚手段により加えられる偏倚力に逆らってダイ穴に押し込み、それによってコアロッドを少なくとも部分的に引っ込ませ、またそれによって粉末または顆粒状材料を第一および第二のきねの接触面の間で圧縮して環状体を形成するステップと
を含む、請求項23に記載の固形医薬剤形の製造方法。 - さらに、前記第二のきねを穴の方へ前進させて穴から固形医薬剤形を排出した後に、ダイ穴から前記両きねの少なくとも一方を引き抜くステップを含む、請求項32に記載の固形医薬剤形の製造方法。
- 前記第二のきねの接触面が中央に位置する突起部を有する、請求項32に記載の方法。
- 接触面がダイテーブル面と面一である状態に前記第一のきねを位置決めすると同時に送りシューの下にあるダイテーブルを回転させ、次いでこの第一のきねを引っ込めて空腔を形成し、粉末または顆粒状材料を重力または圧力差によりこの空腔中に引き入れることによって前記空腔を満たす、請求項32に記載の方法。
- 請求項23に記載の方法によって製造された固形医薬剤形。
- 前記芯錠剤が、遅延放出のために配合されたものである、請求項1に記載の固形医薬剤形。
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