JP4098376B2 - 錠剤特性の優れた水溶性ビタミン組成物およびその製造法 - Google Patents

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、錠剤特性の優れた水溶性ビタミン組成物およびその製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
水溶性ビタミン類、例えば、L−アスコルビン酸を有効成分として含有する錠剤を造る場合には、多量の結合剤が必要であり、そのため、L−アスコルビン酸の含有量が制限される。そこで、L−アスコルビン酸高含有率を有する錠剤および錠剤強度(硬度)の高い錠剤を製造するための種々の試みがなされている。
例えば、米国特許3,453,368号では、L−アスコルビン酸85〜95重量%を5〜15重量%の化工デンプン(modified starch)と混合し、湿式練合を行い、得られた粒状体を粉砕、乾燥することによりL−アスコルビン酸含有顆粒を得、さらに、これに滑沢剤を混合し、打錠してL−アスコルビン酸含有錠剤を得ている。
しかしながら、この方法では、均質な顆粒を得ることが困難で、顆粒の流動性も良好とはいえず、また、この顆粒を用いて得られる錠剤は、その機械的強度(硬度)が十分ではない。
【0003】
一般に、錠剤は、製造工程および流通工程や使用時に、壊れたり、磨損したりしないように、錠剤の機械的強度(硬度)が要求され、製造法および種々の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の検討の試みがなされている。
例えば、特公昭58−403号では、200メッシュの篩を通過するL−アスコルビン酸粉末を流動層造粒装置中で流動させながら、これに、水溶性、有機溶媒可溶性セルロース類等の結合剤約1〜約10重量%を含む溶液を噴霧コーティングして、L−アスコルビン酸に対して約2〜約4重量%の結合剤を含有させることを特徴とする打錠性の優れたL−アスコルビン酸顆粒の製造法、このL−アスコルビン酸顆粒に滑沢剤を混和し、打錠することを特徴とするL−アスコルビン酸高含有製剤の製造法が開示されている。
また、特公昭61−21526号では、乾物基準で約98.5〜99.5重量%のL−アスコルビン酸ナトリウムと水溶性、有機溶媒可溶性セルロース類等の結合剤からなり、特定の粒度分布を有する錠剤用の顆粒およびそれを用いた錠剤が開示されている。
特公平5−66928号では、可溶性ポリビニルピロリドンと特定の粒度分布を有するアスコルビン酸とを用いる錠剤用の顆粒が開示され、速い崩壊速度を有する錠剤が得られることが記載されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
上記のような、錠剤の機械的強度(硬度)を向上させる従来の技術によれば、ある程度の強度の向上ができるが、未だ十分ではない。また、機械的強度(硬度)の比較的高い錠剤では、崩壊時間が長くなる傾向がある。
かくして、本発明は、従来のものより高い機械的強度(硬度)を有し、かつ崩壊性の優れた、すなわち、崩壊速度の速い錠剤を得ることのできる、錠剤特性の優れた水溶性ビタミン組成物およびその製造法を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の事情に鑑み、種々研究した結果、ある種の添加剤を使用すると、結合剤の量を増やすことなく、圧縮成型性が改善でき、このとき造粒に用いる噴霧液の濃度は高くなるが、粘度は上昇せず、そのため添加剤を加える前とほぼ同じ時間で造粒することができることを見いだし、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は、水溶性ビタミン類約90〜99.8重量%を含有し、高分子結合剤と、単糖類、二糖類、糖アルコール、デキストリンおよび有機酸からなる群から選ばれる少なくとも一種の添加剤とを含有してなることを特徴とする水溶性ビタミン組成物を提供するものである。
また、本発明は、高分子結合剤溶液で、水溶性ビタミン類を被覆しつつ、造粒することを特徴とする本発明の水溶性ビタミン組成物の製造法も提供する。本発明の製造法においては、高分子結合剤溶液で、水溶性ビタミン類と、添加剤との混合物を被覆しつつ、造粒しても、高分子結合剤と、添加剤との溶液で、水溶性ビタミン類を被覆しつつ、造粒してもよい。造粒法としては、流動層造粒法、噴霧乾燥法、練合法、転動造粒法等の自体公知の方法が採用できるが、流動層造粒法が好ましい。
【0007】
本発明の組成物を、例えば、公知の滑沢剤等と混合し、常法により錠剤とすることができる。本発明によれば、水溶性ビタミンの含有量が高く、錠剤特性の優れた錠剤が得られるところから、本発明においては、水溶性ビタミン類として、一回の服用量の多い、L−アスコルビン酸またはその誘導体が好ましい。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明の組成物で用いる水溶性ビタミン類としては、医薬、食品、飼料、農薬等に一般に使用される水溶性ビタミンが挙げられる。
水溶性ビタミンは、天然および合成の双方の純粋な、または実質的に純粋なビタミン、あるいは、その化学的誘導体およびその混合物で、例えば、チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸、ビオチン、ビタミンB12、L−アスコルビン酸、L−アスコルビン酸カルシウム、L−アスコルビン酸ナトリウム、リポ酸、イノシトール等が挙げられ、単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いる。
本発明の組成物におけるビタミン類の配合量は、用いる個々のビタミンの種類によって適宜選択できるが、組成物の全重量に基づいて約90〜99.8重量%の範囲で配合する。
【0009】
本発明においては、上記のごとく、水溶性ビタミン類としてL−アスコルビン酸またはその誘導体、例えば、L−アスコルビン酸ナトリウム、L−アスコルビン酸カルシウム等を使用することが好ましい。特に限定するものではないが、本発明で用いられるL−アスコルビン酸粉末の粒子は、200メッシュの篩を60%以上通過するもの、さらに好ましくは、200メッシュの篩を80%以上通過し、かつその50%以上が325メッシュの篩を通過するものが用いられる。ここに、「メッシュ」はタイラー社規格(W.S.Tyler Standard)によるものである。粉末としては、破砕されたものおよび破砕されていないものを用いてもよい。
【0010】
高分子結合剤としては、水溶性セルロース類(例、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシメチルセルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロース等)、高分子化合物(例、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、プルラン、アルファ化デンプン、糊化された化工デンプン、アラビアゴム、ゼラチンなど)等が挙げられる。また有機溶媒可溶性のものとして、例えば、有機溶媒可溶性セルロース類(例、セルロースアセテートフタレート、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロースなど)等が挙げられる。好ましくは、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、商品名、信越化学工業(株)「TC−5」等が使用できる。
【0011】
本発明の組成物には、水溶性ビタミン類と、高分子結合剤とに加え、さらに、単糖類、二糖類、糖アルコール、デキストリンおよび有機酸からなる群から選択される一種以上の添加剤が配合される。
例えば、単糖類およびその糖アルコールとして、L−アラビノース、D−キシロース、D−2−デオキシリボース、D−リボース、D−およびL−ガラクトース、D−グルコース、D−マンノース、D−フルクトース、L−ソルボース、L−フコース、L−ラムノース、D−グルコサミン、D−ソルビトール、D−マンニトール、ガラクチトール、エリスリトール等が挙げられ、特に、グルコースが好ましい。
二糖類およびその糖アルコールとしては、セルビオース、ゲンチオビース、イソマルトース、コージビオース、ラクトース、ラクチトール、ラミナリビオース、マルトース、メリビオース、ニゲロース、ソホロース、スクロース、パラチノース、α,α−トレハロース、パラチニット等が挙げられ、特に、マルチトール、ラクチトールが好ましい。
【0012】
本発明で用いる有機酸類は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、フマル酸等の脂肪族モノ〜トリカルボン酸、D−ガラクチュロン酸、D−グルクロン酸、D−マンヌロン酸等のウロン酸、L−アスコルビン酸、D−イソアスコルビン酸、そのナトリウム塩等の水溶性ビタミン類に属する有機酸、アラニン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、オキシプロリン、グルタミン等のアミノ酸が挙げられる。なお、着色等の問題から、アミノ酸よりも、脂肪族カルボン酸、ウロン酸、水溶性ビタミン類に属する有機酸が好ましい。
【0013】
これらの添加剤は、それぞれ単独または組み合わせて使用でき、組成物全量に対して、高分子結合剤との合計重量が0.2〜10重量%、好ましくは0.6〜5重量%となるような割合で使用できる。
なお、添加剤として、高分子結合剤と同じ成分、例えば、デキストリンを使用する場合は、その合計量がこの範囲になるように使用し、添加剤として、水溶性ビタミン類に該当する成分、例えば、L−アスコルビン酸や、そのナトリウム塩を使用する場合、添加剤に対応する部分は、用いる水溶性ビタミン類とは、個別に秤量し、別途、高分子結合剤と共に添加することが好ましい。
【0014】
本発明の組成物を製造するには、流動層造粒法、噴霧乾燥法、練合法、転動造粒法等の自体公知の方法により、高分子化合物溶液で水溶性ビタミン類を被覆しつつ、造粒する。上記のごとく、高分子化合物溶液で、水溶性ビタミン類と、添加剤との混合物を被覆しつつ、造粒しても、高分子化合物と、添加剤との溶液で、水溶性ビタミン類を被覆しつつ、造粒してもよい。
好ましくは流動層造粒法を採用する。流動層造粒法は流動層乾燥装置の下部から吹き上げる流体(主として熱風)中に、粉体を浮遊懸濁させた状態に保ちながら、高分子類を噴霧して造粒する方法であり、造粒と乾燥を同一装置内で行うことができる、例えば、グラット(西独Glart社、大川原製作所)、エアロマティック、マルチプレックス(スイス、Aeromatic AG社、(株)パウレック)、カルミック(米国、GalmicEngineering社、伊藤忠商事)、グローマックス(不二パウダル)、フローコーター、スパイラルフロー(フロイント産業)等の装置を用いて行うことができる。
【0015】
本発明において、被覆のために用いる溶液とするための溶媒としては、例えば、水、有機溶媒[例、アルコール類(例、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール)、アセトン等]等、溶液に添加する上記糖類および高分子類を溶解しうるものが挙げられる。溶液の濃度は、実用的な濃度にすればよく、例えば、約1〜20重量%、さらに好ましくは約3〜15重量%である。
【0016】
上記造粒により得られた本発明の組成物の顆粒に、滑沢剤を混合して打錠することにより、水溶性ビタミン類の含量を高く保ちつつ、十分な機械的強度(硬度)を有する錠剤を製造することができる。
打錠のために用いられる、滑沢剤等の他の添加剤を添加してもよい。滑沢剤としては、通常の錠剤の製造の際に用いられるもの、例えば、ステアリン酸類(例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸)、ショ糖脂肪酸エステル、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。滑沢剤の量および種類は強度や崩壊性の点で実用的な錠剤が得られるような範囲で選択される。通常、その量は水溶性ビタミン類、例えば、L−アスコルビン酸に対して約0.5〜7重量%用いることが望ましい。
【0017】
得られた錠剤は、例えば、水溶性ビタミンとして、L−アスコルビン酸を95%含有する流動層造粒された顆粒を使用した場合、ロータリー錠剤機(6HUK、菊水製作所)を用いて、打錠圧1.6トンで圧縮して得られる、11.0mmφ、8.5R、530mg/錠の錠剤の機械的強度(硬度)が、打錠圧1.4トンで圧縮して得られる同様な錠剤の機械的強度を下回ることがなく、すなわち、打錠圧1.6トンにて打錠障害による錠剤硬度の低下を起こすことなく、また、錠剤硬度測定器(Schleuinger Model 6D)を使用して測定した硬度(測定値を錠剤の断面積で割った値)として、15kp/cm2以上、好ましくは20kp/cm2以上、通常、20〜35kp/cm2の機械的強度を有している。
一方、一般に、機械的強度(硬度)の高い錠剤は崩壊および溶出時間が遅いのが通例であるが、打錠圧1.4トンで圧縮して得られる該錠剤は、例えば、崩壊試験器(NT−40HS、富山産業(株))を用いた、補助盤を用いない崩壊試験法による崩壊時間が20分以下、通常、18分以下となる錠剤特性を有する。かくして得られた錠剤も、本発明の範囲内のものである。
【0018】
このように、本発明によれば、水溶性ビタミン類酸粉末を少量の高分子類で均一に被覆することができるので、水溶性ビタミン類、例えば、L−アスコルビン酸高含有製剤を得ることができる。例えば、上記の量の滑沢剤を用いて錠剤にすると、約90〜99重量%のL−アスコルビン酸を含有する錠剤を得ることができ、L−アスコルビン酸の量として1錠中、約50〜2000mgの実用的な錠剤を得ることがでる。
また、本発明によれば、微粉をほとんど含まず流動性に優れた顆粒が得られ、これは取り扱いに都合がよく、また粉塵の舞い立ちは少ない。また、他剤との配合の際に混合性、安定性に優れたビタミン顆粒組成物とすることができる。
【0019】
【実施例】
以下に、実験、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。実施例中で用いる「%」は、特に断りのない限り「重量%」を、また、「部」は特に断りのない限り「重量部」を表す。
実験1
添加剤のスクリーニング
L−アスコルビン酸(以下、VCと略記する場合がある)の圧縮成型性改善に効果のある添加剤を得るため、種々の添加剤についてスクリーニングを行なった。
方法
以下に示した造粒、整粒、打錠条件に従って錠剤を作製し、錠剤硬度および崩壊時間を測定した。錠剤硬度については硬度計の測定値(kp)を錠剤の断面積(cm2)で割った値で算出した。
本実験では、L−アスコルビン酸95%、結合剤として、ハイドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)3%を使用し、残り2%の添加剤についてスクリーニングを行なった。コントロール(比較例1)にはL−アスコルビン酸97%、HPMC3%の造粒物(無添加品)を用いた(したがって、比較例1と被験試料とのL−アスコルビン酸含量は異なっている)。また、L−アスコルビン酸95%およびHPMC5%を用いた造粒物(比較例2)も用いた。
【0020】
添加剤の添加方法は、主として、造粒に使用する噴霧液に溶解する方法(溶液添加法)を用いた。すなわち、HPMC30gと、水345gとの糊液に添加剤20gを溶解し、これを噴霧液としてL−アスコルビン酸950gを流動層造粒した。このとき噴霧液の粘度はほとんど変化しなかった。
この他に、添加剤を溶解せず粉末として添加する方法(粉末添加法)についても一部検討した。すなわち、L−アスコルビン酸950gと添加剤20gの混合粉末970gを、HPMC30gと、水345gとの糊液で流動層造粒した。
操作条件、打錠条件、崩壊試験条件、使用した添加剤は以下のとおりである。
【0021】
造粒条件
【0022】
【表1】
【0023】
整粒条件
打錠条件
【0024】
錠剤硬度測定
崩壊試験条件
結果
結果を表2および表3に示した。
【0025】
【表2】
【表3】
【0026】
表2および3に示すごとく、比較例1の無添加品の場合、打錠圧1.6トンでは錠剤硬度の著しい低下が認められ、打錠圧1.4トンよりも低い値を示していた。これは、一般的に、キャッピングといわれる現象で打錠障害の一つであり、比較例1の圧縮性が十分ではないことを示している。
これに対し、例えば、スクロースでは錠剤硬度の低下は認められなかった。本スクリーニングに供したほとんどのサンプルでは、打錠圧1.6トンにおいても錠剤硬度の低下は認められず、なかには、2%のHPMCを添加した、すなわち、結合剤を5%とした比較例2と同等あるいはそれ以上の圧縮性を示した例も認められた。また、2%のアスコルビン酸をHPMC糊液に添加し、造粒した被験試料のL−アスコルビン酸含量は97%であり、比較例1のL−アスコルビン酸含量と同じであるが、2%分のアスコルビン酸を糊液に添加し造粒することにより、圧縮性の改善が認められた。
【0027】
実験2
L−アスコルビン酸含量97%での効果
実験1ではスクリーニング試料のL−アスコルビン酸含量は95%であり、比較例1のL−アスコルビン酸含量97%とは異なっていた。そこで、L−アスコルビン酸含量97%のときにも添加剤の効果が認められるかどうかをグルコースについて検討した。
方法
噴霧液の組成をHPMC20g、グルコース10g、水345gとし、これを用いて流動層内でVC970gを造粒した。比較例3の噴霧液組成はHPMC30g、水345gとし、同様に造粒を行った。造粒条件、打錠条件、各評価の条件は実験1と同じとし、比較例1は実験1におけると同じである。
結果
結果を表4に示す。
【0028】
【表4】
【0029】
表4から明らかなごとく、比較例1では打錠圧1.6トンにて顕著な錠剤硬度の低下が認められたのに対し、グルコース添加試料(実施例1)では、同じ条件下で非常に高い錠剤硬度を示していた。
グルコースの添加効果は、L−アスコルビン酸が97%のとき、特に、0.8〜1.6%の範囲が好ましく、少ないと効果は少なく、多い場合には、結合剤であるHPMCの添加量が減り、造粒が進みにくい。このことは、グルコースが単なる結合剤として働いているものでないことを示している。
【0030】
実験3
L−アスコルビン酸含量97%で、アルファ化デンプンを用いたときの効果
結合剤としてアルファ化デンプンを用い、実験2と同様の実験を行った。
方法
噴霧液の組成を、アルファ化デンプン(アミコールC、日澱化学(株))20g、グルコース10g、水345gとし、これを用いて流動層内でL−アスコルビン酸970gを造粒し、以後、実験2と同様に処理した。比較例3は、L−アスコルビン酸970gおよびアルファ化デンプン30gを用いて造粒したものである。
結果
結果を表5に示す。
【0031】
【表5】
【0032】
表5に示すごとく、比較例3では打錠圧1.6トンにて顕著な錠剤硬度の低下が認められたのに対し、グルコース添加試料(実施例2)では同じ条件下で高い錠剤硬度を示していた。
【0033】
実験4
湿式造粒法(練合法)での効果
実験1〜3において、流動層造粒における添加剤の圧縮性改善効果を示した。そこで湿式造粒法(練合法)においても同様の効果があるかどうかを、グルコースを用いて検討した。
方法
下記の条件で4試料(実施例3、4および比較例4、5)を作製し、圧縮成型性の評価を行った。整粒条件以降の処理は実験1と同じに行った。
【0034】
グルコースはいずれも水に溶解して添加した。
【0035】
造粒条件
結果
結果を表6に示す。
【0036】
【表6】
【0037】
表6から明らかなごとく、グルコースを添加したサンプルはいずれもHPMC5%品よりも高い錠剤硬度を示していた。
【0038】
実験5
造粒物に添加剤を混合したときの効果
添加剤として、L−アスコルビン酸の圧縮性改善効果の認められたスクロースについて、造粒前に噴霧液に添加したとき(HPMC糊液中にスクロースを溶解)と、造粒後の造粒末に混合したとき(HPMCでのみ造粒を行い、打錠前に滑沢剤と共にスクロースを粉糖として混合)とで圧縮性改善効果に差が認められるかどうかについて検討した。
方法
スクロース添加造粒品は実験1で作製したと同様な試料(実施例5)、比較例1は実験1で作製したと同様なものである。スクロース混合品は比較例1にスクロース2%を打錠前に混合したもの(実施例6)である。
打錠条件等は実験1と同じとした。
結果
結果を表7に示す。
【0039】
【表7】
【0040】
表7に示すごとく、造粒後にスクロースを添加した実施例6に圧縮性改善効果は認められなかった。添加剤は造粒前に添加されることによってその効果を発揮することが明らかとなった。
【0041】
実験6
ビタミンB1におけるグルコース添加の効果
L−アスコルビン酸において認められた添加剤の圧縮性改善効果が、ビタミンB1においても認められるかどうかについて検討を行った。
方法
ビタミンB1の95%含有試料(HPMC3%、グルコース2%)(実施例7)についてその圧縮性を、比較例6(97%品 HPMC3%)と比較した。造粒条件等は実験1と同じにした。
結果
結果を表8に示す。
【0042】
【表8】
【0043】
ビタミンB1についてもグルコースを添加することにより、L−アスコルビン酸で認められたと同様の圧縮性改善効果が認められた。
【0044】
実験7
ビタミンB6におけるグルコース添加の効果
L−アスコルビン酸において認められた添加剤の圧縮性改善効果が、ビタミンB6においても認められるかどうかについて検討を行った。
方法
ビタミンB6の95%含有試料(HPMC3%、グルコース2%)(実施例8)についてその圧縮性を、比較例7(97%品 HPMC3%)と比較した。造粒条件等は実験1と同じにした。
結果
結果を表9に示す。
【0045】
【表9】
【0046】
ビタミンB6についてもグルコースを添加することにより、L−アスコルビン酸で認められたと同様の圧縮性改善効果が認められた。
【0047】
【発明の効果】
本発明の組成物は、打錠性のすぐれた、特に錠剤にすることにより機械的強度(硬度)の高い、また、障害打錠が少なく、また容易に崩壊するため、幅広い分野に用いることができる。

Claims (4)

  1. L−アスコルビン酸90〜99.8重量%を含有し、ハイドロキシプロピルメチルセルロースと、マルチトール、ラクチトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、L−アラビノース、マンニトール、L−ソルボース、エリスリトール、ソルビトールおよびデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも一種の添加剤とを含有してなるL−アスコルビン酸組成物であって、ハイドロキシプロピルメチルセルロースの溶液で、L−アスコルビン酸と、添加剤との混合物を被覆しつつ、あるいはハイドロキシプロピルメチルセルロースと、添加剤との溶液で、L−アスコルビン酸を被覆しつつ、流動層造粒法によって造粒を行うことを含む方法により得られるL−アスコルビン酸組成物。
  2. L−アスコルビン酸90〜99.8重量%を含有し、ハイドロキシプロピルメチルセルロースと、マルチトール、ラクチトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、L−アラビノース、マンニトール、L−ソルボース、エリスリトール、ソルビトールおよびデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも一種の添加剤とを含有してなるL−アスコルビン酸組成物の製造法であって、該方法が、ハイドロキシプロピルメチルセルロースの溶液で、L−アスコルビン酸と、添加剤との混合物を被覆しつつ、あるいはハイドロキシプロピルメチルセルロースと、添加剤との溶液で、L−アスコルビン酸を被覆しつつ、流動層造粒法によって造粒を行うことを含むL−アスコルビン酸組成物の製造法。
  3. 請求項1記載の組成物を用いて得られるL−アスコルビン酸の錠剤。
  4. 添加剤が、グルコース、マルチトールまたはラクチトールである請求項1記載の組成物。
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