JPH026409A - ジホスホン酸誘導体経口医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分！ＩｒＰ］ 本発明は、ジホスホン酸誘導体に基づき、ラウリル酸硫
酸ナトリウムを適当量含む経口的医薬組成物に関する。

この医薬組成物はヒトにおける生物学的利用能を有する
。

［発明の構成］ 特許請求の範囲および明細書において、以後、ジホスホ
ン酸誘導体とは式、 ｏｒｔ、。

１Ｏ−Ｐ　　−Ｃ−Ｐ−ＯＨ（Ｉ） ０１−Ｉ　　　Ｒ２ＯＨ で表わされる化合物 り式中、 Ｒｏは、水Ｔ、ｆｒｙ、子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、アミノ、またはジアルキル（Ｃ＋−Ｃ，）アミノ、
を表わし、 Ｒ１は、ハロゲン、置換されない、または塩素原子、ヒ
ドロキシル、アミノまたはジアルキル（Ｃ１ｃ４）アミ
ノにより置換された、１−５個の炭素原子を含む直鎖ア
ルキルを表わずか、あるいは Ｒ２は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチ
オ、クロロフェニルチオ、ピリジル、またはチオモルフ
ォリン−４−イルを表わす］、および製薬学的に許容さ
れる無機酸または有機酸の塩である。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］これ
らの化合物は公知である。これらの化合物は骨に関する
症状、または関節炎に関する症状の経口的処置に有効な
薬物であると報告されており、ベルギー特許第９０２３
０８号、ベルギー特許第、８６５４３４号、ヨーロッパ
特許第２０３６４９号、西ドイツ特許第２１３０７９４
号、ベルギー特許第８２２９３０号、アメリカ合衆国特
許４１３４９６９号、ヨーロッパ特許第１６２５１０号
、フランス特許第２５２５２２３号、ヨーロッパ第３９
０３３号、アメリカ合衆国特許第４５７８３７６号、ア
メリカ合衆国特許第４６２１０７７号、日本国特許第５
５−９８１９３号、ヨーロッパ特許第１８６４０５号、
ヨーロッパ特許第１００７１８号、国際公開第８６１０
　Ｏ９０２号、国際公開第８７１０３５９８号およびフ
ランス特許第２５３１０８８号に具体的に開示されてい
る。

つぎのような化合物をジホスホン酸誘導体として特に挙
げることができる。

−１−ヒドロキシエチリデンジホスホン酸（国際−役名
工チドロン酸）、およびそのナトリウム塩、 −２−（ピリジン−２−イル）エチリデンジホスホン酸
（国際−役名ピリドロン酸）、およびそのナトリウム塩
、 一ジクロロメヂレンジホスホン酸（国際−役名クロドロ
ン酸）、およびそのナトリウム塩、−３−アミノ−１−
ヒドロキシプロピリデンジホスホン酸（国際−役名パミ
ドロン酸）、およびそのナトリウム塩、 ４−アミノ−！−ヒドロキシブヂリデンジホスホン酸お
よびその塩、 −６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンジホスホン
酸およびその塩、 −フエノキシメチレンジホスホン酸およびその塩チオモ
ルフォリノメヂレンジホスホン酸およびその塩、および −４−クロロフェニルチオメヂレンジホスホン酸、以後
、化合物へと称し、その製薬学的に許容される塩、およ
び化合物Ａのニナトリウム塩。

化合物Ａおよびその塩はフランス特許２５３１０８８に
開示されている。これらの化合物は抗リウマチ性および
抗関節炎性を有し、骨吸収を阻害する。これらの化合物
はリウマチ様多発関節炎、ページエツト病および骨粗し
よう症の処置に用いられる。

ジホスホン酸誘導体は、骨に関する症状、または関節炎
に関する症状の経口的処置に有用であることは公知であ
る。これらの誘導体は、経口的に投与された時は十分吸
収されないことも知られており、この吸収の不十分さを
克服するために、有効物質を大量投与する必要があるこ
とも知られている。

アメリカ合衆国特許第４２３０７００号はジホスホン塩
および抗くる病剤であるビタミンＤを同時に投与するこ
とを特徴とするベージェット病の治療法を記載している
。上記特許の明細書（第９頁、第６−１０行、第４９−
５０行）に、次のように記載されている。

一経口的投与方法がより好ましい方法である、−有効物
質（ジホスホン塩ト）の経口的吸収が制限されるために
有効物質の大量投与が必要である、および 一有効物質の大量投与量の吸収により有毒作用を生ずる
ので、これは避けねばならない。

上記特許の実施例１は次のような組成を宵するカプセル
を開示している： ｌ−ヒドロキジエチリデン ジホスホン酸二ナトリウム塩　３５０　　　　Ｈビタミ
ン［）３　　　　　　　　　３０００　　　１０澱粉　
　　　　　　　　　　　　　　５５．６０ｘ９ラウリル
硫酸ナトリウム　　　　　　　２．９０１１１１Ｆこの
実施例では、カプセル中に含まれるラウリル硫酸ナトリ
ウムの量は、１−ヒドロキシ−エチリデンジホスホン酸
のニナトリウム塩に対し約０゜８重量％であり、遊離酸
に対し約ｌｆｆ１ｍ％である。

ヨーロッパ特許出願第８８４６２号は有機ホスホン酸塩
の製薬学的有効および効果的ｍおよびステロイドの製薬
学的有効および効果的量を含む医薬組成物を記載してお
り、また重量％組成物が、医薬組成物において慣用的に
用いられる添加剤を慣用的割合で含み得ると記載してい
る。ラウリル硫酸ナトリウムはこの使用可能な添加剤中
で述べられている。

上記明細書は、経口投与につき、有機ホスポン、酸塩の
わずか１０％が腸に吸収され、残りは排泄されると指摘
している。

［課題を解決するための手段］ 今回、我々は、もしラウリル硫酸ナトリウムが、経口的
医薬組成物のジホスホン酸誘導体に、ジホスホン酸誘導
体に対し１．５重量％に等しいかそれより多く添加され
るならば、上記ジホスホン酸誘導体の吸収が改善される
ことを発見した。

また、驚くべきことに、吸収の改善により、有毒作用を
表わし得る吸収ピークを生ぜずに吸収される物質量を増
大させることを発見した。

我々は、全＜驚＜べきことに、ジホスホン酸誘導体の非
常に良い吸収が、個体間の吸収の差を著しく減少さＵ“
、従って、ジホスホン酸誘導体の投与ｍに対して処置弘
者に、より均一な反応をもたらすことを発見した。

最後に、この改善された生物学的利用能は治療に通常採
用される投与量より少量のジホスホン酸誘導体の投与ｍ
により血中濃度を十分かつ均一にし得ることが判明した
。

この特性は、上記の２つの明細書中で、ラウリル硫酸ナ
トリウムは具体的に述べられているが、アメリカ合衆国
特許第４２３０７００号の場合のように、あるいは一般
的に表面活性剤としてのヨーロッパ特許出願第８８４６
２号の場合のように、いずれら吸収増強作用をもたらす
には不十分な割合であることを寸慮すれば非常に驚くべ
きことである。

すなわち、本発明は、ジホスホン酸誘導体に対しラウリ
ル硫酸ナトリウム１．５−６重量％を含むジホスホン酸
誘導体、または製薬学的に許容され得る塩に基づく医薬
組成物に関する。

本発明による、より好ましい医薬組成物は、エヂドロン
酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、クロドロン酸、４−
クロロフェニルチオメチレンジホスホン酸、４−アミノ
−１−ヒドロキンブチリデンジホスポン酸、４−アミノ
−１−ヒドロキンブチリデンジホスポン酸、６−アミノ
［−ヒドロキシへキシリデンジホスホン酸、フェノキン
メチレンジホスホン酸、チオモルフォリノメチレンジホ
スホン酸、または製薬学的に許容され得る塩の１つから
選択されるジホスホン酸誘導体を含むものである。

この組成物はラウリル硫酸ナトリウムを含まない組成物
と比較して、ヒトに対する生物学的利用能を改碧する。

特に、この医薬組成物は有効物質として、化合物Ａ、ま
たはそのニナトリウム塩を含むものである。

本医薬組成物は、好ましくは、４−クロロフェニルチオ
メヂレンジポスホン酸（化合物Ａ）１００−５００ｇｇ
、またはそのニナトリウム塩の酸相当爪および、ラウリ
ル硫酸ナトリウムの徂はジホスホン酸誘導体に対し１．
７−４重量％を含む。

本発明による医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、あるいは点Ａη液、その他の剤型であってよく、錠
剤の剤型がより好ましい。

本発明による医薬組成物はまた、経口剤の製造のために
薬剤学で慣用的に使用される成分もまた含むことができ
る。すなわち、本発明による組成物は、崩壊剤、流動化
剤、滑沢剤および適当な賦形剤を含むことができる。

ラクトース、セルロース、またはデンプンを賦形剤とし
て用いることができる。ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、Ｌ−ロイシン、または、例えばトリベヘン
酸グリセリンを滑沢剤として含み得る。カルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロー
ズナトリウム、例えば、架橋ポリビニルピロリドンを崩
壊剤として使用し得る。シリカのみ、またはコロイド性
二酸化ケイ素を流動化剤として用い得る。

本発明はさらに、本発明の組成物に発泡溶解性経口剤お
よび本発泡対化合物を添加して得られた発泡経口剤に関
する。使用し得る発泡対化合物の例としては、酒石酸と
炭酸ナトリウム、またはクエン酸と炭酸ナトリウムがあ
る。

錠剤は本発明の好ましい剤型である。

本発明はさらに、瞬間溶解錠、発泡錠およびコーティン
グ錠に関する。

医薬組成物は実施例により説明するが、本発明の範囲を
限定するものでない。

実施例１ 分割１（Ｄｉｖｉｓｉｂｌｅ　Ｔａｂｌｅｔ）−化合物
Ａ２００ｇに相当する 化合物へのニナトリウム塩　　２４０ｚｙ−ラウリル硫
酸ナトリウム 一架橋カルボキシメチルセル ローズナトリウム 一ラクトース微結晶 一ステアリン酸マグネシウム ４．５所 ４Ｒ９ ７７ｊ１９ ４．５所 ５０ｘｇ 実施例２ 分割錠 一化合物Δ２００９に相当する 化合物へのニナトリウム塩　　　２４０ｍ９−ラウリル
硫酸ナトリウム　　　　　　８　　ｕ−架橋カルボキシ
メチルセル ローズナトリウム　　　　　　　　２４１ｇ−ラクトー
ス微結晶　　　　　　　１７３．５１７−ステアリン酸
マグネシウム　　　　　４　、５　’Ｒ９４５０巧 ヒトにおける生物学的利用能の検討を実施例１および２
により製造した錠剤により行なった。

この検討は健康な被験者に対する、本発明の実施例１に
よる組成物を経口投与後得られた結果と、化合物Ａ２０
０ｘｙに相当する活性物質の同量を含むが、ラウリル硫
酸ナトリウムを含まないカプセルまたはサチェット（ｓ
ａｃｈｅｔ）を経口投与後得られた結果を比較して行っ
た。

カプセルは有効物質および適当な賦形剤を含む。

サヂエツトは有効物質だけを含む。

臨床試験法 年令２０〜２８才の１２人の男性被験者が試験に参加し
た。いずれの被験者ら特別な病歴はない。

臨床および実験室的試験法は通常のものであった。

被験者はいずれも試験前２週間は薬物を服用仕す、ある
いは試験直前の４８時間内はカルシウム過多食品を摂取
しなかった。

一夜断食後、３種の製剤（錠剤、カプセル、サヂエット
）を低カルシウム含有（Ｉ，５５ｇｇ）のミネラ、ル水
１５０ｊ１１２とともに服用する。

試験は１週間の間隔をおいて、３回の投与からなる。１
回投与毎に、化合物Ａ４００ＪＩ９に相当する！ｎを、
カプセル剤２個、錠剤２個、またはケチエツト２個の剤
型で投与される。

製剤が投与される順番は、次のような６種の順序に従う
ものである。

被験者 投与順序 １．２　　　　錠剤　　　　カプセル ３．４　　　錠剤　　　　ザチェット ５．６　　　カプセル　　錠剤 ７．８　　　カプセル　　ザチェット ９．１０　　　ザチェット　錠剤 ＩＩ、＋２　　　ザチェット　　カプセルサチェット カプセル サヂエット 錠剤 カプセル 錠剤 血液サンプルＦ３ｚＱをっぎのような時間に採取する：
処置前、医薬組成物投与後０．５．１．０、ｌ。

５．２．０．２，５．３．０．４．０．６，０．８．０
．１０、ＯＳ　１２．０．２４．０．３６．０および４
８時間後である。

未変化有効物質を各サンプルにつき測定した。

サンプルの測定 化合物ＡをＵＶ検知を有する高性能液体クロマトグラフ
ィーにより測定する。

方法の選択性、正確度および再現性を検討した。

定ｍの限界は約０．０５Ｒ９／（ｌである。

検爪曲線を毎日作製し、対照サンプルをすべての検体に
添加した。

薬物動態学的検討 っぎのような薬物動態学的パラメーターを化合物Ａの血
漿濃度から決定した。

Ｃｍａｘ　：観察した最大血漿濃度 Ｔｍａｘ　：　Ｃｍａｘ値に到達する必要時間ＡＵＣ：
血漿濃度曲線下の面積、０〜４８時間を台形法により測
定 各サンプル間の比較を容易にするために、最大血漿濃度
、曲線正面積を下記の修正ファクターを適用して体重７
０に９に対する標帖化を行った。

標準化パラメーター−測定パラメーター薬物動態学的パ
ラメーター 各被験者の血漿像分析試験は、被験者のあるものについ
ては、サチェットおよびカプセルの製剤の場合の結果に
大きなばらつきを示した。これらの差異は錠剤の場合は
より少ない程度であることは判明したが、ずつかりは消
えなかった。ＣｍａｘおよびＡＵＣ値は錠剤に関しては
より差が少なかった（差異の係数は錠剤については３０
％のオーダーであり、カプセルおよびザチェット剤につ
いてはより大きい６０％のオーダーであった）。結果を
下記の第１表にまとめた。

錠剤２個、カプセル剤２個、サチェット２個の剤型で、
１回有効物質４００ｍｇ投与後得られた平均薬物動態学
的パラメーター 錠剤 カプセル パラメーター Ｔｍａｘ　（ｈ）　　　　１．２５　　　　３．１５（
±Ｓ　Ｄ）　　　　　（０，４０）　　　（０，８７）
Ｃｍａｘ’ｔｏ／１２）　　３．ＯＱ （±Ｓ　Ｄ）　　　　　（０，９８） 八〇Ｃ０−４８ｈ＊ （所、ｈ／Ｑ＞　　　　　３０．９１ （±５Ｄ） １．０６ １１．９４ （０，９２） （７，６３） （９，７９） ザチェット ３．１３ （Ｉ，０３） ０．９７ （０，６２） （７，７５） 標準偏差（±ＳＤ）を各位について示す。

＊体ｍ７０ｋｇに対する標準化パラメーター血漿５度が
ピークに達する時間（Ｔ　ｍａｘ）は、カプセルおよび
ザヂエットの場合よ一つ錠匁こ場合；ま著しく短い（Ｉ
ｉ：剤：１．２５±０．４０、カプセル：３．１５±０
．８７、サチェット、３　【３±１．０３）。サヂエッ
トとカプセルの違いはほとんど有意差がない。

錠剤はカプセルおよびザチェットと比較して非常に著し
い差異をもって、はっきりとより高い血漿濃度を示す（
錠剤：３．００±０．９８ｍｇ／ｌ、カプセル：１．０
Ｇ±０．９２ｍｇ／ｌ、サチェット＝０゜９７±０．６
２ｍｇ／ｌ）。カプセルとサチェットの違いはほとんど
有意差がない。

検討した３剤につき４８時間における血漿濃度曲線（Ａ
ＵＧ）の下の面積は本発明による錠剤の平均生物活性が
他の２剤のそれの３倍大きいことを示している。曲線下
の面積間の違いは錠剤とサチェットおよび錠剤とカプセ
ルの間で非常に大きい有意差がある。対照的に、カプセ
ルとザチヱットの間には著しい差はない。

人について生物学的利用能の検討を実施例２により調製
した錠剤につき同様の条件下で反復して行った。

得られた結果を下記にまとめるニ ーＴｍａｘ　　　：１．５６ｈ（±１．０２）−〇ｍａ
ｙ、＊　　＋２．４６ｍｇ／ｌ（±０．９８）−ＡＵＣ
＊、０−４８時間 ＋２３．９４ｍｇ、ｈ／１（±５．２１）標準偏差（±
５Ｔ））を示した。

＊体重７０ｋｇに対する標準化パラメーターこれらの結
果を実施例１により調製した錠剤につき得られたものと
比較する。

試験結果 本発明による医薬組成物はつぎのような利点を有する。

化合物Ａのより速い吸収 一錠剤につき他の２剤のそれより約３倍高い生物学的利
用能、および、 一血漿濃度時間につき個体差の減少 本発明による医薬組成物投与後、耐性の低下の徴候は少
しら見られなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ
   シル、アミノ、またはジアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ミノを表し、Ｒ＿２は、ハロゲン原子、置換されない、
   または塩素原子、ヒドロキシル、アミノあるいはジアル
   キル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アミノにより置換された、１−
   ５個の炭素原子を含む鎖状アルキルを表すか、またはＲ
   ＿２は、フェノキシ、フェニル、チオール、フェニルチ
   オ、クロロフェニルチオ、ピリジル、またはチオモルフ
   ォリン−４−イルを表で示されるジホスホン酸誘導体、
   または製薬学的に許容されるそれらの塩の１つを含む経
   口投与のための医薬組成物において、ジホスホン酸誘導
   体に対し、ラウリル硫酸ナトリウムを１．５−６重量％
   含むことを特徴とする医薬組成物。 ２、ジホスホン酸誘導体が、エチドロン酸、ピリドロン
   酸、クロドロン酸、パミドロン酸、４−クロロフェニル
   チオメチレンジホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキ
   シブチリデンジホスホン酸、６−アミノ−１−ヒドロキ
   シヘキシリデンジホスホン酸、フェノキシメチレンジホ
   スホン酸、チオモルフォリノメチレンジホスホン酸、ま
   たは製薬学的に許容されるそれらの塩の１つから選ばれ
   る、請求項１記載の医薬組成物。 ３、ジホスホン酸誘導体が、４−クロロフェニルチオメ
   チレンジホスホン酸、またはその二ナトリウム塩である
   、請求項１記載の医薬組成物。 ４，４−クロロフェニルチオメチレンジホスホン酸を１
   ００−５００ｍｇ、またはその二ナトリウム塩の遊離酸
   相当量、およびラウリル硫酸ナトリウム１．７−４重量
   ％を含む、請求項１−３のいずれか１項記載の医薬組成
   物。