CN1217666C

CN1217666C - 白介素－6产生抑制剂

Info

Publication number: CN1217666C
Application number: CN998054836A
Authority: CN
Inventors: 小池顺造; 船场由利子; 棚桥正彦; 冈崎诚二; 伊东政俊
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1998-12-25
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2005-09-07
Anticipated expiration: 2019-06-23
Also published as: CA2321864A1; US6579860B1; CN1298305A; EP1057488A1; WO2000038693A1; EP1057488A4

Abstract

本发明提供一种以甲二膦酸衍生物为有效成分的白介素-6产生抑制剂，它具有抑制白介素-6产生的效果，可以有效预防、治疗白介素-6异常产生引起的疾病。可以期待该药物能够有效预防、治疗与白介素-6有关的疾病，例如血小板增多、炎症性疾病、免疫应答异常、骨质疏松、慢性关节风湿、高钙血、多发性骨髓瘤、恶病质、肾炎等疾病。

Description

白介素-6产生抑制剂

技术领域

本发明涉及以甲二膦酸衍生物、其酯、其盐或其任意一种的水合物为有效成分的白介素-6产生抑制剂或血小板增加抑制剂。

背景技术

细胞因子是指特别是在免疫应答、造血反应以及炎症反应等中主要承担细胞间情报转递的一组体液因子的总称。迄今为止已经对多种细胞因子进行鉴定并对其功能进行解析，结果发现细胞因子的作用影响到发育、分化、维持体内平衡等各种生物机能，细胞因子的产生异常增加与多种疾病密切相关。

其中，白介素-6作为诱导B细胞最终分化成抗体产生细胞的B细胞分化因子已于1986年分离出其cDAN〔Hirano T.等，Nature，324，73-76(1986)〕。已知白介素-6是由T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及成纤维细胞、血管内皮细胞、角化细胞、肾小球膜细胞等各种细胞分泌的，作用于B细胞分化或T细胞活化、分化等免疫系统〔Hirano T.等，Immunol.Today，11，443-449(1990)〕。另外，白介素-6除与白介素-3协调使造血干细胞增殖之外〔Ikebuehi K等，Proc.Natl.Acad.Sci.，84，9035-9039(1987)〕，还可以作为血小板造血因子促进巨核细胞成熟，诱导血小板增加〔Ikebuchi K等，Proc.Natl.Acad.Sci.，86，5953-5957(1989)〕，并促进破骨细胞样多核细胞的分化〔Kurihara H等，J.Immunol.，144，4226-4230(1990)〕等，与造血系统关系密切。而且，除诱导a2-巨球蛋白或CRP等急性期蛋白〔Woloski BMR等，Proc.Natl.Acad.Sci.，82，1443-1447(1985)〕之外，还与神经系统的细胞增殖或分化有关〔Hirano T等，Immunol.Today，11，443-449(1990)〕，具有非常多的作用。

白介素-6虽然如上所述具有多种功能，但是我们已经逐步清楚它的过度产生与多种疾病的发病、发展、维持有很密切的关系。

例如，已有报道指出闭经后骨质疏松症患者的骨髓中白介素-6的信使RNA表达上升〔Raston S.H.，J.Bone Miner.Res.，9，883-890(1994)〕。

另外，已知慢性关节风湿患者的关节液中或滑膜组织的培养上清液中可以检出大量白介素-6〔Hirano T.等，Eur.J.Immunol.，18，1797-1801(1988)〕，此外还有报道指出在全身性红斑狼疮中促进B细胞产生白介素-6，自分泌地活化B细胞〔Umland SP.等，J.Immunol.，142，1528-1535(1989)〕等，认为它与自身免疫疾病有关。

而且，发现在多发性骨髓瘤中白介素-6作为增殖因子作用于骨髓瘤(myeloma)〔Kawana M.等，Nature，322，83-85(1988)〕、〔Klein B.等，Blood，73，517-526(1989)〕、〔Zhang XG.，J.Exp.Med.，179，1337-1342(1994)〕、〔Nishimoto N.等，J，Exp.Med.，179，1343-1347(1994)〕，认为在多发性骨髓瘤患者中白介素-6通过成骨细胞或基质细胞过度产生〔Barille S.，Blood，86，3151-3159(1995)〕、〔Caligaris-Capio F.等，Blood，77，2688-2693(1991)〕。

心房粘液瘤患者由肿瘤细胞产生大量的白介素-6Kanda T.等，Inter.J.Cardiol.，45，144-146(1994)〕。

有报道指出在卡斯尔氏(Castlman)综合症中，由肥大的淋巴结产生大量白介素-6，且血清中的白介素-6浓度与淋巴结肥大、高γ-球蛋白血(hyperγ-globulinemia)、血清中急性期蛋白水平有关〔Yoshizaki K.等，Blood，74，1360-1367(1989)〕。

另外，还有报道指出伴有炎症反应或肿瘤等的恶病质与白介素-6有关〔Oldenburg HS.等，Eur.J.Immunol.，23，1889-1894(1993)〕、〔Yasumoto K.等，Cancer Res.，55，921-927(1995)〕，而且引起肿瘤等的高钙血也与白介素-6关系密切〔Strassmann G.等，Cytokine，5，463-468(1993)〕。

原发性肾小球肾炎患者的尿中与健康人相比白介素-6活性高，成为肾小球膜细胞的增殖因子〔Horii Y.等，J.Immunol，143，3949-3955(1989)〕。另外，在川崎病患者中，血清和尿中的白介素-6活性上升〔Ueno Y.等，Clin.Exp.Immunol，76，337-342(1989)〕。

干癣患者的血清中白介素-6浓度明显上升，而且病变部位的白介素-6的信使RNA表达以及蛋白表达上升〔Grossman RM.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，6367-6371(1989)〕。

白介素-6诱导血小板增加，该血小板是担任止血机构主要功能的一种血球成分，在骨髓组织中由前体细胞——巨核细胞产生。巨核细胞沿其成熟过程分为成巨核细胞、前巨核细胞、巨核细胞和血小板产生巨核细胞。在该血小板的造血过程中与各种体液因子，即血小板造血因子有关，通过其微妙的平衡使血液中的血小板数经常保持一定。作为该血小板造血因子也已知例如白介素-3、白介素-7、白介素-11、白血病抑制因子(LIF)、红细胞生成素、血小板生成素等。

健康人末梢血中的血小板数通过上述体液因子的作用保持恒定，但是如果由于某种原因使该平衡瓦解或造血干细胞产生异常，末梢血中的血小板数就会异常增加，陷入所谓血小板增多的状态。血小板增多包括原发性血小板增多、继发性血小板增多、反应性血小板增多等。患有血小板增多时，如果血小板持续增多，会伴有末梢贫血、瞬时性脑缺血等血栓以及紫斑、皮下出血、鼻出血、血便、牙龈出血、头颅出血等出血症状，有时会发展成心肌梗塞、脑梗塞这种大血管梗塞的严重症状。

原发性血小板增多的原因是骨髓组织内的血小板前体细胞的克隆异常。原发性血小板增多的治疗可以频繁采用使用白消安等烷基化剂的骨髓抑制疗法，但是已有报道指出长期使用白消安会引发恶性肿瘤。另外，目前也采用使用阿斯匹林等的血小板功能抑制疗法，但是有报道指出它具有使出血症状恶化的副作用，因而至今尚未得到另人满意的治疗方法。

反应性血小板增多是由基础疾病附带引起的二次血小板增多，基础疾病例如肿瘤、缺铁、出血、急性炎症性疾病或慢性关节风湿、溃疡性大肠炎、骨髓炎等慢性炎症性疾病、骨质疏松等。详细的机理尚有许多不清楚的地方，但是有报道指出在出血、缺铁等作为原因疾病时，认为红细胞生成素的活性上升是主要原因，另外慢性关节风湿或肿瘤等作为原因疾病时，白介素-6的产生亢进是主要原因，并确认血小板增多的患者的血小板数与血清中白介素-6的浓度成正比。

这样，可以认为白介素-6与各种疾病的发病、发展、维持有密切关系，因而，可以期待抑制白介素-6产生的药物作为上述列举的各种疾病的治疗药和/或预防药是非常有用的。迄今为止，甾体类药物等作为抑制包括白介素-6在内的细胞因子产生的药物是已知的，但是存在消化器官损害、中止给药引起全身状态恶化的频度高等问题，目前的现状是还没有另人满意的药物出现。另外，反应性血小板增多的治疗是在显著的血小板增多长时间持续或具有动脉硬化等血栓的危险因素时采用阿斯匹林等血小板功能抑制疗法，但是会引起出现症状的恶化等，其现状是尚未得到另人满意的治疗方法。

另外，与白介素-6有关的上述疾病只是举出的例子，并不仅限于此。

另一方面，已知二膦酸衍生物具有抑制骨吸收的效果，其中一部分化合物已经在医疗中应用，用于抑制肿瘤诱发性骨溶解、佩吉特氏病(Paget’s disease)或骨质疏松中过度的骨吸收。这些化合物已经公开于例如特开昭54-2341号公报、特开昭61-43196号公报、特开昭5-73091号公报、特开平2-288886号公报等。

另外，特公平8-26048号公报中公开了一种二膦酸衍生物，它具有抗炎效果、抗风湿效果、改善骨代谢疾病的效果、抑制白介素-1产生·活性的效果、抗氧化效果，在特开昭59-42395号公报、特开平1-160993号公报中也公开了具有抗炎效果的二膦酸衍生物。而且，已知二膦酸衍生物大多具有抗炎效果，例如〔Lawrence F.，Arthritisand Rheumatism，22，340-346，1979〕中公开了氯膦酸(clodronate)和依替膦酸(etidropnate)的抗炎效果。

但是，这些二膦酸衍生物对于白介素-6产生的效果随化合物的结构变化较大。例如有报道指出氯膦酸可以抑制小鼠巨噬细胞产生细胞因子，但是依替膦酸没有这种效果，帕米膦酸(pamidrona te)相反可以使细胞因子的释放增强〔Pannanen N.等，Pharmaceutic alResearch，12(6)，916-922，1995〕。另外，有报道指出通过将阿仑膦酸(alendronate)投给佩吉特氏病患者，可以使血清中的白介素-6浓度上升〔Schweitzer DH.等，J.Bone and Miner.Res.，10(6)，956-962，1995〕。尽管这些二膦酸衍生物存在结构上的类似性和抗炎作用的共通性，但是对于白介素-6产生的效果根据化合物变化较大。

另外，特公平8-26048号公报中公开了一种二膦酸衍生物，它具有抑制细胞因子之一——白介素-1产生的效果。但是，各种细胞因子是通过各不相同的独立的表达机理来控制的，这种二膦酸衍生物对其它细胞因子的产生具有的效果尚不清楚，另外也不清楚其抑制血小板增加的效果。

本发明的目的在于提供一种与上述目的相符能抑制白介素-6异常产生、治疗上述所列疾病的新型白介素-6产生抑制剂。

发明公开

本发明提供一种以通式(I)所示甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或它们的水合物为有效成分的白介素-6产生抑制剂或血小板增加抑制剂。作为产生能够被抑制的白介素-6以外的细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)-α、嗜中性粒细胞趋化因子(特别是白介素-8和/或GRO-α)、单核细胞趋化因子(MCP-1)等。

...通式(1)

{式中，

(a)R¹是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅氧烷基(烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)

R²是Ar-A…、Het¹-A…(这里Ar是未取代或取代的芳基，Het¹是通过环碳原子结合的未取代或取代的单环5或6元一氮杂芳基、二氮杂芳基或硫氮杂芳基，…表示双键或单键，A是-(D)b-(CH₂)c-〔D是硫、氧、NR⁷(R⁷表示氢或碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)，c是0～3的整数，b是0或1〕、或-(CH＝CH)d-CH＝(d是0或1，A表示-(CH＝CH)d-CH＝时，R¹不存在)

R³、R⁴、R⁵和R⁶是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、或药理学上允许的阳离子，可以相同也可以不同。或者

(b)R¹是氢或羟基，R²是Ar-B-、Het²-B-(这里B为亚烷基，Ar与上述定义相同，Het²是通过环碳原子或环氮原子结合的未取代或取代的一氮杂芳基、二氮杂芳基或硫氮杂芳基，R³、R⁴、R⁵和R⁶与上述定义相同。)}

发明的最佳实施方式

上述通式(I)表示的化合物具体如下所述。

Ar表示的未取代的芳基为苯基，取代芳基例如被低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基和/或卤素单取代或多取代，例如二取代或三取代的苯基。

Het¹所表示的通过环碳原子结合的未取代或取代单环5或6元一氮杂芳基、二氮杂芳基或硫氮杂芳基优选为选自2-、4-或5-咪唑基、3-吡唑基、4-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基的基团，其是未取代或被低级烷基取代的基团。

Het²所表示的通过环碳原子或环氮原子结合的未取代或取代单环5或6元一氮杂芳基、二氮杂芳基或硫氮杂芳基优选为选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或吡啶基的基团，其是未取代或被低级烷基取代的基团。

通过环碳原子或环氮原子结合的未取代或取代双环的一氮杂芳基、二氮杂芳基或硫氮杂芳基例如咪唑并〔1，2-a〕吡啶基，优选咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基。

卤素例如氟或溴，优选氯，也可以是碘。

亚烷基优选低级亚烷基，而且Ar-烷基例如苯基-低级烷基，如上所述，该苯环可以被取代。

C1-C8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，也包括相应的戊基、己基和庚基。

C1-C8的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基，还包括相应的戊氧基、己氧基、庚氧基。

C1-C8的烷硫基例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和正丁硫基。

低级亚烷基为直链或支链状C1-C7的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，4-或1，5-二甲基-1，5-亚戊基。

用低级这一用语修饰的基团或化合物含有8个以下的碳原子，优选含有4个以下的碳原子。

通式(I)的A为-(D)b-(CH₂)c-，且…表示单键时，D为硫、氧、NR⁷(R⁷表示氢或碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)，c是0～3的整数，b是0或1。更优选b和c分别为0或1。

而且，R¹为羟基或三烷基甲硅氧烷基(烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)，而且D为硫、氧或NR⁷(R⁷与上述定义相同)，b＝1时，c＝0的物质化学稳定性差，因而不优选。但是，这种情况下，c＝1～3的物质稳定，是优选的物质。特别优选的A的具体实例为CH₅、CH₂CH₂、S、NH、SCH₂、SCH₂CH₂、SCH₂CH₂CH₂、NHCH₂、O、OCH₂等。另外，也包括苯基不通过A(即b＝c＝0的情况)直接与甲二膦酸的碳结合的化合物。另外，A为-(CH＝CH)d-CH＝时意味着…为双键，R¹不存在，这时d为0或1。

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示的碳原子数为1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。另外，R¹为三烷基甲硅氧烷基(烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)时，碳原子数为1～8的直链或支链状烷基也是同样的。

R³、R⁴、R⁵和R⁶表示的药理学允许的阳离子例如金属阳离子、铵NR₄(其中R为氢或碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)等。特别优选的金属阳离子为碱金属类(例如锂、钠、钾等)以及碱土金属类(例如镁、钙等)的阳离子。但是其它金属例如铝、锌、铁等的阳离子也包括在本发明内。铵为氨、伯胺、仲胺、叔胺的铵离子以及季铵。例如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、异丁胺、叔丁胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等的铵离子以及四甲铵、四乙铵等。其中优选钠、钾、氨、烷胺的阳离子。

另外，R³～R⁶的阳离子可以相同，也可以不同。另外阳离子与氢混合的物质，例如一阳离子盐、二阳离子盐、三阳离子也包括在本发明内。优选通式(I)所示的甲二膦酸衍生物是R³～R⁶全为氢的物质；R³～R⁶中3个为氢，余下的1个为钠的物质，或3个为氢，余下的1个为铵的物质；或R³～R⁶中2个为氢，余下的2个为钠的物质，或2个为氢，余下的2个为铵的物质。

本发明涉及通式(I)所示甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物作为白介素-6产生抑制剂或血小板增加抑制剂的用途。

…通式(I)

{式中，

(a)R¹是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅氧烷基(烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)，

R²是Ar-A…、Het¹-A…(这里Ar是未取代或取代的芳基，Het¹是通过环碳原子结合的未取代或取代的单环5或6元一氮杂芳基、二氮杂芳基或硫氮杂芳基，…表示双键或单键，

A是-(D)b-(CH₂)c-〔D是硫、氧、NR⁷(R⁷表示氢或碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)，c是0～3的整数，b是0或1〕、或-(CH＝CH)d-CH＝(d是0或1，A表示-(CH＝CH)d-CH＝时，R¹不存在)，

(b)R¹是氢或羟基，R²是Ar-B-、Het²-B-(这里B为亚烷基，Ar与上述定义相同，Het²是通过环碳原子或环氮原子结合的未取代或取代的一氮杂芳基、二氮杂芳基或硫氮杂芳基，R³、R⁴、R⁵和R⁶与上述定义相同。)}。

而且，本发明还涉及通式(I)中(a)R¹是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅氧烷基(烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)，R²是Ar-A…(这里Ar为通式(II)

···通式(II)

〔式中Z表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基，该烷基未被取代或具有氮、氧或硅原子的取代基，或碳原子数为6～15的苯基(也可以被碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、碳原子数为1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代)或萘基，X表示硫、氧、氮，Y表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、卤素、碳原子数为2～8的直链或支链状烯基或碳原子数为3～8的环烷基，m表示0～2的整数，n表示0～2的整数〕，或Het¹-A…(这里Het¹是未取代的噻唑基或吡啶基，或被低级烷基取代的噻唑基或吡啶基)，…表示双键或单键，A、R³、R⁴、R⁵、R⁶与上述定义相同；或者(b)R¹是氢或羟基，R²是Ar-B-或Het²-B-(这里B为亚烷基，Ar与上述定义相同，Het²是通过环碳原子或环氮原子结合的未取代或被低级烷基取代的咪唑基、吡啶基或咪唑并〔1，2-a〕吡啶基)的甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物作为白介素-6产生抑制剂或血小板增加抑制剂的用途。

更具体的说，具有上述通式(II)所示Ar的甲二膦酸衍生物的取代基如下所述。

作为取代基ZX中Z是碳原子数为1～8的直链或支链状未取代或具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、2-氨基乙基、2-N-甲基氨基乙基、2-N，N-二甲基氨基乙基、2-羟基乙基、2-烷氧基乙基、2-三烷基甲硅氧烷基乙基、2-氨基丙基、2-N-甲基氨基丙基、2-N，N-二甲基氨基丙基、3-氨基丙基、3-N-甲基氨基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、2-羟基丙基、2-烷氧基丙基、2-三烷基甲硅氧烷基丙基等。另外，其它Z是碳原子数为6～15，是苯基、取代苯基、萘基。作为苯基的取代基，可以举出碳原子数为1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等，碳原子数为1～8的直链或支链状烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。卤素是氟、氯、溴或碘。取代基ZX的位置是邻、间、对。

取代基Y的碳原子数为1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。碳原子数为2～8的直链或支链状烯基例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基等。碳原子数为3～8的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。取代基Y的位置没有特别的限定。X为硫、氧、氮，m、n为0、1、2。

本发明中用作白介素-6产生抑制剂或血小板增加抑制剂的甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物优选通式(I)中(a)R¹是氢，R²是未取代或卤素取代的苯硫基、烷基取代的苯硫基、烷氧基取代的苯硫基、烷硫基取代的苯硫基、未取代或卤素取代的苯氧基、烷基取代的苯氧基、烷氧基取代的苯氧基或烷硫基取代的苯氧基、未取代或卤素取代的吡啶硫基、烷基取代的吡啶硫基、烷氧基取代的吡啶硫基、烷硫基取代的吡啶硫基，R³、R⁴、R⁵和R⁶与上述定义相同；或者

(b)R¹是氢或羟基，R²是Het²-B-(这里B为C1-C7的亚烷基，Het²是通过环碳原子或环氮原子结合的未取代或低级烷基取代的咪唑基、吡啶基或咪唑并〔1，2-a〕吡啶基)，R³、R⁴、R⁵和R⁶与上述定义相同的物质。

更优选通式(I)中(a)R¹是氢，R²是未取代或氯取代的苯硫基、C1-C8烷基取代的苯硫基、C1-C8烷氧基取代的苯硫基、C1-C8烷硫基取代的苯硫基、未取代或氯取代的苯氧基、C1-C8烷基取代的苯氧基、C1-C8烷氧基取代的苯氧基、C1-C8烷硫基取代的苯氧基、2-、3-或4-吡啶硫基，R³、R⁴、R⁵和R⁶与上述定义相同；或者(b)R¹是氢或羟基，R²是Het²-B-(这里B为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚戊基，Het²是咪唑基-1-基、咪唑-3-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、5-甲基咪唑-2-基、4-甲基咪唑-5-基、2-或3-吡啶基、或咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基)，R³、R⁴、R⁵和R⁶与上述定义相同的甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物。

进一步优选通式(I)中R¹是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅氧烷基(烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基)，R²是Ar-A…(这里Ar为通式(II)

…通式(II)

〔式中Z表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基，X表示硫，Y表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、卤素、碳原子数为2～8的直链或支链状烯基或碳原子数为3～8的环烷基，m表示1，n表示0或1〕，…表示单键，R³、R⁴、R⁵、R⁶与上述定义相同的甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物。

通式(I)所示甲二膦酸衍生物中，优选选自1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(咪唑-3-基)乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(咪唑-5-基)乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-3-(咪唑-4-基)丙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(4-甲基咪唑-5-基)乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸、2-(2-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸、(2-吡啶硫基)甲烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸、苯氧基甲烷-1，1-二膦酸、(4-氯苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸、4-(甲氧基苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸、(4-甲硫基苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸的甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物。

本发明的特定方式选自1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸、2-(2-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸、(4-氯苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸、4-(甲氧基苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸、(4-甲硫基苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸、1-羟基-2-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸的甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物。

通式(I)表示的甲二膦酸衍生物可以通过如上所述已知的，或者可以通过自身已知的方法制备出来。因此，例如通式(I)的化合物中R¹是氢且R²是Ar-S-的物质可以通过使甲二膦酸四低级烷基酯在强金属碱，例如NaH的存在下，与Ar-S-S-Ar的二硫化物反应，然后将得到的四低级烷基酯水解得到。

本发明涉及的通式(I)所示甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物作为白介素-6产生抑制剂是有用的，期待它可以有效预防、治疗与白介素-6有关的疾病，例如血小板增多、炎性疾病、免疫应答异常、骨质疏松、慢性关节风湿、高钙血、多发性骨髓瘤、恶病质、肾炎、全身性红斑狼疮、心房粘液瘤、卡斯尔氏综合症、川崎病、干癣等疾病。

另外，本发明涉及的通式(I)所示甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物可以抑制血液中血小板数的异常增加，可以期待它具有作为血小板增加抑制剂预防、治疗血小板增多，即原发性血小板增多、继发性血小板增多、反应性血小板增多，对于预防、治疗这些疾病所伴有的末梢贫血、瞬时性脑缺血等血栓以及紫斑、皮下出血、鼻出血、血便、牙龈出血、头颅出血等出血症状、心肌梗塞或脑梗塞这种大血管梗塞等也是有效的。

使用本发明的甲二膦酸衍生物作为白介素-6产生抑制剂或血小板增加抑制剂时，可以直接或与公知的可药用载体、赋形剂等混合后作为药物组合物使用。给药方式可以采用片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂等口服给药方式，注射剂、软膏剂、栓剂等非口服给药方式。给药量根据给药对象、给药途径、症状等有所不同，可以按照约0.1mg～5g，优选约1mg～2g，1日1次～分数次，或1次/1日～7日的比例口服或非口服给药。

以下结合实施例更具体地说明本发明。

实施例

实施例1：抑制由人末梢血单核细胞产生白介素-6

使用(4-甲硫基苯基)硫甲二膦酸二钠(以下称为化合物1)作为被测药物进行下述药理试验。以肝素作为抗凝固剂由健康男子取血，采用比重离心法分离末梢血单核细胞。用无血清培养基(AIM-V)将该单核细胞调制成2.5×10⁶个细胞/ml，添加LPS(10μg/ml)以及化合物1，在37℃、5％CO₂恒温箱中培养24小时。培养结束后离心分离，回收上清液。

采用HS Human IL-6Immunoassay(R&D公司生产)测定回收的培养上清液中白介素-6的浓度。

测定的结果如表1所示。另外，表1中用“未刺激时”表示未进行LPS刺激时的值。

表1

	白介素-6的浓度(pg/ml)
	白介素-6的浓度(pg/ml)	未刺激时	160
仅进行LPS刺激	35400	未刺激时	160
仅进行LPS刺激	35400	LPS刺激+化合物1(10^-4M)	28400

由表1可知通过添加化合物1可以抑制由LPS刺激引起的人末梢单核细胞产生白介素-6。

实施例2：抑制大鼠非特异性关节炎所伴有的白介素-6

将结核菌(Mycobacterium Butyricum)干燥死菌体免疫佐剂0.1mg悬浊于液体石蜡0.1ml中，注射于Lewis雌性大鼠8周龄的左后肢足踝皮内。以灭菌蒸馏水作为溶剂，将化合物1溶解在其中，按照每1kg体重0.5mg的比例，从免疫佐剂处理9日后，连续2周每日皮下给药。对照组用灭菌蒸馏水皮下给药。从免疫佐剂处理当日至第37日采取血清。

采用小鼠浆细胞瘤细胞株——7TD1细胞的增殖活性测定所采取的血清中白介素-6的浓度。也就是说，在96孔微孔板中以50ml的容量用含有10％牛胎儿血清和50μM2-巯基乙醇的RPMI1640培养基对得到的血清进行2倍梯度稀释。向其中分别添加预先调节为2×10⁴个细胞/ml浓度的7TD1细胞50μl。这种状态下，将细胞培养72小时，通过细胞的增殖率求出白介素-6的活性。细胞增殖是在培养结束4小时前添加3-〔4，5-二甲基噻唑-2-基〕2，5-二苯基四唑鎓溴盐，以活细胞的线粒体还原生成的色素在595nm处的吸光度为指标，采用人白介素-6的标准品(每1pg蛋白量为1单位活性)制成标准曲线，将试样中白介素-6的浓度作为单位数计算出来。

得到的测定结果采用平均值±标准误差表示，如表2所示。另外，未进行免疫佐剂处理的大鼠的结果作为未处理组一并记于表2中。另外，表中根据t-检验得到的统计学检验结果(相对于未进行免疫佐剂处理的组)表示为

(危险率p＜0.01)，而且根据Dunnett检验得到的统计学结果(相对于溶剂给药组)表示为**(危险率p＜0.01)。

表2

由表2可知经免疫佐剂处理的血清中白介素-6浓度与未采用免疫佐剂处理的组相比显著上升，与此相对，化合物1给药组的血清中白介素-6活性被显著抑制。

实施例3：抑制大鼠非特异性关节炎伴有的血小板增加

将结核菌(Mycobacterium Butyricum)干燥死菌体免疫佐剂0.1mg悬浊于液体石蜡0.1ml中，注射于Lewis雌性大鼠8周龄的左后肢足踝皮内。以灭菌蒸馏水作为溶剂，将化合物1溶解在其中，按照每1kg体重2.5mg的比例，从免疫佐剂处理8日后连续4周每日皮下给药。对照组用灭菌蒸馏水皮下给药。从免疫佐剂处理当日至第36日采取血液，测定末梢血中的血小板数。

得到的测定结果采用平均值±标准误差表示，如表3所示。另外，未进行免疫佐剂处理的大鼠的结果作为未处理组一并记于表3中。另外，表中根据t-检验得到的统计学检验结果(相对于未进行免疫佐剂处理的组)表示为

表3

由表3可知经免疫佐剂处理的末梢血中血小板数与未采用免疫佐剂处理的组相比显著增加，与此相对，化合物1给药组的血小板数显著降低。

工业实用性

通式(I)所示甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物作为白介素-6产生抑制剂是有用的，期待它可以有效预防、治疗与白介素-6有关的疾病，例如血小板增多、炎症性疾病、免疫应答异常、骨质疏松、慢性关节风湿、高钙血、多发性骨髓瘤、恶病质、肾炎、全身性红斑狼疮、心房粘膜瘤、卡斯尔氏综合症、川崎病、干癣等疾病。

Claims

1、通式(I)所示甲二膦酸衍生物、其酯、其可药用盐或其中任意一种的水合物在制备白介素-6产生抑制剂中的应用，

…通式(I)

式中，

(a)R¹是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基，其中烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基；R²是所述Ar为通式(II)，

…通式(II)

式中，Z表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基，该烷基未被取代或具有氮、氧或硅原子的取代基，或碳原子数为6～15的苯基，该苯基也可以被碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、碳原子数为1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代，或者萘基；X表示硫、氧或氮；Y表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、卤素、碳原子数为2～8的直链或支链状烯基或碳原子数为3～8的环烷基，m表示0～2的整数，n表示0～2的整数；

或者为所述Het¹是未取代的噻唑基或吡啶基，或被碳原子数为1～8的烷基取代的噻唑基或吡啶基；

表示双键或单键；

所述A是-(D)b-(CH₂)c-，其中，D是硫、氧、NR⁷，所述R⁷表示氢或碳原子数为1～8的直链或支链状烷基；c是0～3的整数，b是0或1；或者是-(CH＝CH)d-CH＝，其中，d是0或1，A表示-(CH＝CH)d-CH＝时，R¹不存在；

R³、R⁴、R⁵和R⁶是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、或药理学上允许的阳离子，可以相同也可以不同。

2、如权利要求1所述的应用，通式(I)中，(a)R¹是氢，R²是未取代或卤素取代的苯硫基、C1-C8烷基取代的苯硫基、C1-C8烷氧基取代的苯硫基、C1-C8烷硫基取代的苯硫基、未取代或卤素取代的苯氧基、C1-C8烷基取代的苯氧基、C1-C8烷氧基取代的苯氧基、C1-C8烷硫基取代的苯氧基、未取代或卤素取代的吡啶硫基，R³、R⁴、R⁵和R⁶与权利要求1中的定义相同。

3、如权利要求1所述的应用，通式(I)中，(a)R¹是氢，R²是未取代或氯取代的苯硫基、C1-C8烷基取代的苯硫基、C1-C8烷氧基取代的苯硫基、C1-C8烷硫基取代的苯硫基、未取代或氯取代的苯氧基、C1-C8烷基取代的苯氧基、C1-C8烷氧基取代的苯氧基、C1-C8烷硫基取代的苯氧基、2-、3-或4-吡啶硫基，R³、R⁴、R⁵和R⁶与权利要求1中的定义相同。

4、如权利要求1所述的应用，通式(I)中，R¹是氢、碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基，其中烷基是碳原子数为1～8的直链或支链状烷基，R²是

所述Ar为通式(II)所示，

…通式(II)

式中，Z表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基，X表示硫，Y表示碳原子数为1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、卤素、碳原子数为2～8的直链或支链状烯基或碳原子数为3～8的环烷基，m表示1，n表示0或1，

表示单键，

R³、R⁴、R⁵、R⁶与权利要求1中的定义相同。

5、如权利要求1所述的应用，其中甲二膦酸衍生物选自苯氧基甲烷-1，1-二膦酸、(4-氯苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸、4-(甲氧基苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸和(4-甲硫基苯基)硫甲烷-1，1-二膦酸。

6、如权利要求1至5任一项所述的应用，其中所述白介素-6产生抑制剂为血小板增加抑制剂。

7、如权利要求6所述的应用，其中作为其治疗对象的疾病为血小板增多症。