JP2022515739A - がん、炎症性疾患、ｒａｓ病、及び線維性疾患の処置のためのｒａｓスーパーファミリーと相互作用する化合物 - Google Patents

がん、炎症性疾患、ｒａｓ病、及び線維性疾患の処置のためのｒａｓスーパーファミリーと相互作用する化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書では、所定の場合では、Ｋ－Ｒａｓ及びその変異体を含む、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質のＧＴＰ結合ドメインへの化合物の結合を介して、異常なＲａｓスーパーファミリーシグナル伝達を伴うがん、炎症性疾患、ＲＡＳ病、及び線維性疾患を処置するための方法及び組成物、ならびにそのような組成物をアッセイするための方法が提供される。本明細書では、ＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ、例えば、野生型ＫＲａｓ、ＫＲａｓのＧ１２Ｄ変異体、ＫＲａｓのＧ１２Ｃ変異体、ＫＲａｓのＱ６１Ｈ変異体、Ｒａｃ１及びＲｈｏＡタンパク質へのＧＴＰ結合と競合する小分子の同定のための無細胞アッセイが提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１９日に出願された米国仮出願番号６２／７８２，１８９の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の利益を主張する。前述の出願の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１．分野
本明細書では、タンパク質のＲａｓスーパーファミリーのＲａｓ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、及びＣｄｃ４２メンバーを伴う異常なＲａｓシグナル伝達に起因するがん、炎症性疾患、ＲＡＳ病、及び線維性疾患を、これらの分子のＧＴＰ結合ドメインへの化合物の結合を介して処置するための組成物及び方法が提供される。
２．背景
がんの病理生物学
がんは主に、所与の正常な組織に由来する異常な細胞の数の増加、これらの異常な細胞による隣接組織の浸潤、または局所リンパ節及び遠位部位への悪性細胞のリンパまたは血液を介する拡散を特徴とする。臨床的データ及び分子生物学的研究は、がんが、所定の条件下で新生組織形成に進行し得る小さな新生物発生前変化から始まる複数工程プロセスであることを示している。新生物性病変は、特に新生物細胞が宿主の免疫的監視から逃れる条件下で、クローン進化し、浸潤、成長、転移、及び不均一性に関する増大する能力を発達させ得る。（Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ．ａｎｄ Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１－１７．１２（３ｒｄ ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３））
腫瘍発達の様々な段階は、通常以下のように記載され得る：
ａ）腫瘍進化は、正常な集団内の細胞が、その増殖する傾向を拡大する遺伝子変異を保持した場合に開始する。
ｂ）そのような遺伝子的に変化した細胞及びそれらの子孫は正常に見え続けるが、それらは、過剰に繁殖して過形成と称される状態につながる。変化した細胞はまた、限定されないが、それらに対する免疫系の反応を含む、それらの局部細胞及び細胞外環境の変化を引き起こすシグナル伝達因子または他の分子を分泌し得る。そのような環境的作用は、今度は、変化した細胞の生存性、増殖、及さらなる変異に影響を及ぼし得る。ある程度の時間（数ヶ月または数年）の後、これらの変化した細胞のごく一部が、後の細胞成長の制御の喪失及びそれらの環境に対するさらなる潜在的作用を伴う追加の変異を維持し得る。
ｃ）これらの細胞の子孫は、過剰に増殖するだけでなく、形状及び配向が異常に見える。その場合、組織は、異形成と称される状態を示すと言われる。いくらかの時間の後、１つ以上の追加の変異が、細胞挙動及びそれらの環境に対する細胞の作用をさらに変化させ得る。
ｄ）影響を受けた及び遺伝子的に変化した細胞は依然として、成長及び出現においてより異常となる。腫瘍塊が組織間の任意の境界を通って浸潤しない場合、それはｉｎ ｓｉｔｕ腫瘍と称される。この腫瘍は、無期限に閉じ込められたままとなり得るが、一部の細胞はさらに多くの変異を獲得し得る。
ｅ）遺伝子的変化により腫瘍塊が下層組織の浸潤を開始し、細胞を血液またはリンパ液に放出することが可能になると、悪性または浸潤性腫瘍が生じる。不良細胞は、身体全体にわたって新たな腫瘍部位（転移）を導入し得る。
転移は、浸潤－転移カスケードと称される複数工程の細胞生物学的プロセスの最終生成物を表し、これは、解剖学的に離れた器官部位へのがん細胞の散在及びそれらのその後の異組織微小環境への適応を伴う。これらの事象の各々は、腫瘍細胞内の遺伝子的及び／またはエピジェネティックな変化の獲得及び非新生物性間質細胞の吸収によって進行し、これらは一緒に巨視的転移を生成するのに必要な形質を初期の転移細胞に付与する。（Ｖｏｌａｓｔｙａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，ｖｏｌ．１４７，２７５－２９２）
非常に様々ながんが身体全体を通して種々の組織に影響を及ぼし、このことは医学文献に詳細に記載されている。ヒトのがんの８５％超は、がん腫、肉腫及びリンパ腫を含む固形腫瘍である。固形腫瘍の種々のタイプは、それらを形成する細胞のタイプについて命名される。例には、肺、結腸、直腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、及び腸のがんが含まれる。他のヒト腫瘍は、免疫細胞及び他の血液細胞の形成に関与する細胞に由来し、これには白血病及び骨髄腫が含まれる。
がんの発生率は、一般集団が高齢化するにつれて、新たながんが発生するにつれて、及び感受性のある集団が増大するにつれて上昇し続けている。そのため、がんを有する対象を処置するために使用され得る新たな方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。
がんを処置する方法
現在のがん療法は、患者における新生物細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、標的療法、免疫療法及び／または放射線処置を含み得る（Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，Ｓｅｃｔｉｏｎ ＩＶ；ａｎｄ Ｂａｕｄｉｎｏ ＴＡ “Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅ Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１５；１２（１）：３－２０）。
そのような療法は、独立して、または組み合わせて使用され得る。療法の選択は、がんの前歴及び特質、患者の状態、ならびに、その状況下において、考えられる治療剤及び方法の予期される有効性及び有害作用に依存する。
化学療法に関して、多様な化学療法剤及び種々のがんの処置に利用可能なそのような薬剤の送達方法が存在する。ほとんどの第１世代化学療法剤は、腫瘍特異的ではなく、広い全身性作用を有し、毒性があり、重度の吐き気、骨髄抑制、及び免疫抑制を含む重大でしばしば危険な副作用を引き起こし得る。
また、化学療法剤の組み合わせの投与でさえも、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に対して耐性であるか、または耐性になる。実際、処置プロトコルで使用される特定の化学療法剤に耐性の細胞は、それらの薬剤が特定の処置で使用される薬物のものとは異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に耐性があることがしばしば判明している。この現象は、多剤耐性と称される。薬物耐性のため、多くのがんは、標準的な化学療法処置プロトコルに対して難治性であることが証明されている。
よって、がんを処置、予防及び管理するための代替的な化合物、組成物及び方法の必要性が存在する。
さらに、外科的切除及びアジュバント療法は、非常に限定された原発腫瘍を治癒し得る一方で、転移性疾患は、その全身性の特質及び散在した腫瘍細胞の既存の治療剤に対する耐性のため概ね治療不能である。このことは、がんによる死亡の９０％超が、これらの悪性病変が発生する原発腫瘍ではなく、転移に起因する理由を説明している。
炎症性疾患の病理生物学
炎症は、免疫細胞、血管及び分子メディエーターが関与する、病原体、損傷細胞、または刺激物などの有害な刺激に対する身体組織の複雑な保護的生物学的反応である。炎症の機能は、細胞損傷の初期の原因を排除し、元の傷害及び炎症プロセスから損傷した壊死細胞及び組織を取り除き、組織修復を開始することである。（Ｆｅｒｒｅｒｏ－Ｍｉｌｉａｎｉ Ｌ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＯＨ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ ＰＳ，Ｇｉｒａｒｄｉｎ ＳＥ；Ｎｉｅｌｓｅｎ；Ａｎｄｅｒｓｅｎ；Ｇｉｒａｒｄｉｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００７）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７）
炎症は、急性または慢性のいずれかとして分類される。急性炎症は、有害な刺激物に対する身体の初期反応であり、血液から損傷した組織への血漿及び白血球（特に顆粒球）の移動の増加によって生じる。一連の生化学的事象は、炎症反応を伝播し、成熟させ、これには局部血管系、免疫系、及び損傷した組織内の様々な細胞が関与する。
慢性炎症として知られている長期炎症は、炎症プロセスからの組織の同時に起こる破壊及び治癒を特徴とする。それは、単核細胞などの炎症の部位に存在する細胞のタイプにおける進行性シフトにつながり、サイトカイン、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及びＣＲＰの全身性濃度を増加させる。（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ａ．Ｍ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｂ．Ｋ．（２００５）．Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．９８（４）：１１５４－１１６２）
多くのタンパク質が炎症に関与する。それらの一部は、それらの正常な機能及び発現を損なうか、そうでなければ制御不全にし得る遺伝子変異の影響を受けやすい。
炎症性疾患を処置する方法
小分子及び生物製剤の両方が炎症性疾患を処置するために使用される。しかしながらほとんどの処置は、概ね一時しのぎである。
慢性炎症性疾患を機構的に低減し得る処置を発見するための明らかな満たされていない医学的必要性が残っている。
線維性疾患の病理生物学
線維症、すなわち、瘢痕組織を構成する細胞外マトリックス分子の蓄積は、組織傷害の一般的結果である。肺線維症、腎臓線維症、及び肝硬変は、満たされていない大きな医学的必要性を全体的に表す一般的な線維性疾患の一部である。（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＳＬ，Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ，Ｄｕｆｆｉｅｌｄ ＪＳ，Ｖｉｏｌｅｔｔｅ Ｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１３ Ｊａｎ９；５（１６７）：１６７ｓｒ１）。
線維成長のメカニズムは、炎症及び他の経路を含み、通常、上皮細胞、線維芽細胞、内皮細胞、及びマクロファージを含む罹患細胞のアクチン細胞骨格の再編成を含む。
アクチンフィラメント集合及びアクトミオシン濃縮は、セリン／トレオニンキナーゼのＲｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）ファミリー（ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２）によって指示され、よって、Ｒｈｏは線維成長と関連している。
組織線維症は、病的状態及び死亡の主な原因である。米国における死亡の４５％は、線維性障害に起因する。（Ｗｙｎｎ ＴＡ．“Ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ＴＨ１／ＴＨ２ Ｐａｒａｄｉｇｍ．”Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４ Ａｕｇ：４（８）：５８３－５９４．）処置は通常、一時しのぎである。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、進行性の肺瘢痕、短い生存期間中央値、及び限られた治療オプションを特徴とし、新たな薬理学的療法の多大な必要性を生み出している。それは、肺上皮への反復的な環境的傷害から生じると考えられる。
がん、炎症性、及び線維性疾患の標的化療法
標的療法は、個人の遺伝子及びタンパク質に関する情報を使用して疾患を予防、診断、及び処置する医療の形態である、精密医療とも称されるものの土台である。そのような治療法は、時に「分子標的薬」、「分子標的療法」、または類似する名称で呼ばれる。それらを発見するプロセスは、しばしば「合理的薬物設計」と称される。このコンセプトは、「個別化医療」とも称され得る。
所定のエンドポイントまたは細胞機能につながる細胞内の分子間の一連の作用は、分子経路と称される。
分子標的薬は、経路内の特定の標的分子、または構造的に関連する一連の標的分子と相互作用し；よって、疾患関連プロセスなどのその経路のエンドポイント作用を調節し；よって、治療的利益を生み出す。
分子標的薬は、小分子または生物製剤、通常は抗体であり得る。それらは、単独でまたは他の治療剤及び方法と組み合わせて有用であり得る。
それらは、特定の分子、または関連する一連の分子を標的とし、通常はそれらの他の分子との相互作用を最小にするように設計されているので、標的治療法は、より少ない有害な副作用を有し得る。
標的化抗がん薬は、広く言えば、がんの成長、進行、抑制もしくは排除の欠如、または拡散に関与する特定の分子または構造的に関連する一連の分子（全体として「分子標的」）と相互作用することによってがんの成長及び拡散を阻止する。そのような分子標的には、例えば、限定されないが、シグナル伝達、遺伝子発現調節、アポトーシス誘導もしくは抑制、血管新生阻害、または免疫系調節を含む１つ以上の細胞機能に関与するタンパク質または遺伝子が含まれ得る。
いくつかの場合では、標的がん治療法の開発は、がん細胞には存在するが正常細胞には存在しない、またはがん細胞に豊富に存在するか、もしくはより高度に刺激される遺伝子またはタンパク質を同定すること（特に、それらががんプロセスに関与することが知られている場合）、及び次いでそれらの標的と相互作用し、所望の治療効果に関連する薬剤を発見することを含む。
標的がん療法は通常、いくつかの点で標準的がん化学療法とは異なる：
ａ．標的療法は、それらの標的（複数可）と相互作用するように意図的に選択または設計される一方で、多くの標準的化学療法は、それらが一般に細胞を死滅させることが判明したので同定された。
ｂ．標的化療法は、がんに関連する特定の分子標的に作用することが意図されている一方で、ほとんどの標準的化学療法は、急速に分裂するすべての正常細胞及びがん細胞に作用する。しかしながら、それらはまた、知られている及び時に知られていない他の分子との相互作用、いわゆる標的外効果を有し得る。
ｃ．ほとんどの標的療法は細胞増殖抑制性である（すなわち、それらは腫瘍細胞の増殖を阻止する）一方で、標準的化学療法剤は通常、細胞毒性である（すなわち、それらは腫瘍細胞を死滅させる）。しかしながら、抗体薬物コンジュゲートなどの一部の標的療法は細胞毒性である。
標的療法のモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）及び標的化小分子は、炎症性疾患のための処置として使用されている（Ｋｏｔｓｏｖｉｌｉｓ Ｓ，Ａｎｄｒｅａｋｏｓ Ｅ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１４；１０６０：３７－５９）。特に、処置中の疾患が従来の技術のみを使用した療法に対して難治性である場合、それらは単独療法としてまたは他の従来の治療様式と組み合わせてのいずれかで使用される。
線維性障害、例えば、特発性肺線維症、肝臓線維症、及び全身性硬化症のためのいくつかの処置は、炎症経路を標的としている。
Ｒａｓ ＧＴＰアーゼファミリー
タンパク質のＲａｓスーパーファミリーは、細胞表面受容体といくつかの細胞内シグナル伝達カスケードとの間のシグナル伝達物質として作用する実質的なアミノ酸配列相同性を有する低分子量ＧＴＰアーゼである。これらの分子は、細胞生存、増殖、運動性、及び細胞骨格組織などの必須の細胞機能の制御に関与する（Ｋａｒｎｏｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，９：５１７－５３１（２００８）参照）。
研究は、主にアミノ酸配列相同性に基づいてＲａｓスーパーファミリーの多数のサブファミリーを定義してきた。これらのサブファミリーはしばしば、最も一般的に研究されたクラスのメンバーに基づいて略された様式で称される。
実質的な配列相同性を有するＲａｓスーパーファミリーの１つのサブファミリーのＧＴＰ結合ドメインは、一般的にＲａｓファミリーまたはＲａｓと称される。
３つの異なる遺伝子から発現したＲａｓタンパク質の４つのアイソフォームが存在する：Ｈ－Ｒａｓ（ハーヴェー肉腫ウイルス性がん遺伝子）、Ｎ－Ｒａｓ（神経芽細胞腫がん遺伝子）、及びスプライスバリアントＫ－Ｒａｓ４Ａ及びＫ－Ｒａｓ４Ｂ（キルステン肉腫ウイルス性がん遺伝子）（Ｋａｒｎｏｕｂ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ参照）。
実質的な配列相同性を有するＲａｓスーパーファミリーの別のサブファミリーのＧＴＰ結合ドメインは、一般的にＲｈｏファミリーと称され、Ｒｈｏ、Ｒａｃ及びＣｄｃ４２と称されるタンパク質及びタンパク質の群を含む。
Ｒａｓの機能及び経路
すべてのＲａｓアイソフォームは、ＧＤＰ／ＧＴＰ結合、ＧＴＰアーゼ活性、及びエフェクター相互作用に貢献する領域のすべてにおいて配列同一性を共有しており、機能的な冗長性を示唆している。しかしながら、研究では、各Ｒａｓアイソフォームは、正常な生理的プロセス及び発病において他のＲａｓタンパク質とは異なる様式で独自に機能し得ることが明確に実証されている（Ｑｕｉｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．，５：１０５－１１６（２００９））。
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、成長因子受容体、サイトカイン受容体及びインテグリンなどのいくつかの細胞表面受容体がＲａｓを活性化する。
Ｒａｓタンパク質は、ＧＴＰ及びＧＤＰの結合によってそれぞれ与えられる「オン」と「オフ」のコンフォメーション間を循環する。生理的条件下では、これらの２つの状態間の遷移は、ＧＴＰ交換のためにＧＤＰの交換を刺激することによってＲａｓタンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えば、セブンレスの息子（Ｓｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ）（Ｓｏｓ）（Ｂａｒ－Ｓａｇｉ Ｄ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．５、１６５－１６９（１９９４））によって、及びＲａｓを介したＧＴＰのＧＤＰへの加水分解を加速させるＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）によって制御される。
Ｒａｓでのヌクレオチド交換に機能的なＳｏｓの領域は、約５００残基に及び、Ｓｏｓ及び他のＲａｓ特異的ＧＥＦ、例えば、Ｃｄｃ２５、Ｓｄｃ２５ならびにＲａｓグアニン－ヌクレオチド－放出因子（ＧＲＦ）において保存されている配列のブロックを含有する（Ｂｏｇｕｓｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３６６，６４３－６５４（１９９３））。
Ｒａｓは、活性化されると、細胞の成長、分化、増殖、アポトーシス及び移動に影響を及ぼす「ＭＡＰＫ経路」（Ｒａｓ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路とも称される）のシグナル伝達を開始する。ＭＡＰＫ経路は、キナーゼ間の一連の相互作用を通じて機能する。「オン」のＧＴＰ結合状態のＲａｓによって活性化されると、Ｒａｆ、ＭＬＫ、またはＴＡＫなどのＭＡＰＫキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫ３）は、ＭＥＫなどのＭＡＰＫキナーゼをリン酸化及び活性化し、これは次いでＥＲＫ１／２などの１つ以上のＭＡＰＫをリン酸化し、その活性を増大させる。
Ｒａｓ活性化はまた、細胞の生存、増殖、移動、抗アポトーシス及び細胞周期制御に影響を及ぼす「Ａｋｔ経路」のシグナル伝達を開始する。「オン」のＧＴＰ結合状態のＲａｓは、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を活性化し、これは今度は、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）トリスリン酸（ＰＩＰ３）の生成を誘導する。これらの脂質は、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢまたはＰＫＢとしても知られている）及びその上流活性化因子ＰＤＫ１を含む、プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを保有するタンパク質のための血漿膜ドッキング部位として機能する。共有基質をリン酸化するＡｋｔの３つの高度に関連するアイソフォーム（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３）が存在するが、アイソフォーム特異的Ａｋｔ基質も同定されている。膜において、Ａｋｔは、ＰＤＫ１、ＰＤＫ２及びｍＴＯＲＣ２によってリン酸化され、活性化される。Ａｋｔ経路はまた、直接的に相互作用し、かつＰＩ３Ｋを活性化する受容体型チロシンキナーゼ、インテグリン、Ｂ及びＴ細胞受容体、サイトカイン受容体ならびにＧタンパク質結合受容体によって活性化される。
Ｒａｓ活性化はまた、Ｒａｃ１ ＧＥＦ及びＲａｌ－グアニンヌクレオチド解離刺激因子（ＧＤＳ）などの、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）以外の他の分子経路を介するシグナル伝達と関連している。ＰＩ３Ｋに関して、それは、いくつかの細胞機能、例えば、生存、抗アポトーシス及び細胞周期制御に重要な細胞内シグナル伝達を制御するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部である。
Ｒａｓ機能不全は、重要な疾患及び疾患プロセスと因果関係がある
Ｒａｓならびに、ＭＡＰＫ及びＡｋｔを含むその下流経路は、広く研究されてきた。それらは、所定のがん、炎症性障害、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害、ＩＩ型糖尿病及び所定のＲＡＳ病を含む様々な疾患と因果関係がある。
Ｒａｓ自体の変異性活性化を含む異常なＲａｓ活性化、上流のシグナル伝達を介した野生型タンパク質の過剰活性化、及びタンパク質の活性を終了させるために必要とされるＧＡＰ機能の喪失に対する複数の別個の経路が存在する。
文献では、一年に１００万件の死亡がＫ－Ｒａｓにおける変異だけに起因している。（Ｆｒａｎｋ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ．“Ｋ－Ｒａｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ．”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｅｒｌｉｎ）２０１６：９４：２５３－２５８）
Ｒａｓは、がん遺伝子として文献によく記載されている。Ｒａｓがん遺伝子は、モデル生物においてがんを開始させ得る。Ｒａｓ活性を阻害するか、またはＲａｓの特定の変異アレルを阻害する抗体を用いたマイクロインジェクション研究；肺腺癌または膵臓癌のマウスモデルにおけるＫ－Ｒａｓの除去；及びＨ－Ｒａｓの除去はすべて、マウスモデルにおける腫瘍退縮につながる。
ヒトのがんの約３０％（Ｐｒｉｏｒ ＩＡ，Ｌｅｗｉｓ ＰＤ，Ｍａｔｔｏｓ Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２ Ｍａｙ １５；７２（１０）：２４５７－６７）が、残基Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１で最も頻繁な変異を有する変異したＲａｓタンパク質を有する。これらの発がん性変異は、ＧＴＰ加水分解不全及びＲａｓ依存性下流エフェクター経路の活性化の増大につながるＧＴＰ結合状態のＲａｓの蓄積をもたらす。
表１は、ヒト悪性腫瘍の例示的であるが網羅的ではないリストでＫ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓ変異の頻度に関する最近のデータをまとめている。
Figure 2022515739000001
Ｒａｓ変異体、及びいくつかの場合では、Ｒａｓ過剰活性化は、文献において、細胞増殖、ＤＮＡチェックポイント完全性、複製ストレス関連クローン選択、アポトーシスの抑制、代謝再プログラム化、オートファジー、微小環境リモデリング、免疫反応回避、及び転移プロセスを含む広い範囲の重要ながん関連プロセスと関連している。種々の腫瘍タイプ及びがん発達の段階にわたるこれらの作用の詳細なメカニズム、相互依存、及び頻度は、包括的に解明されていないままである。
文献において発がん性Ｒａｓに関連する増殖作用には、成長因子の転写上方制御；成長因子受容体発現の上方制御；増殖を促進するインテグリンの上方制御及び細胞静止に関連するものの下方制御；細胞周期進入に必要な転写因子の上方制御；細胞周期移行を介する加速；抗増殖性ＴＧＦβシグナル伝達の下方制御；ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の抑制が含まれる。
ＭＡＰＫシグナル伝達は、ＫＲａｓ変異肺癌細胞においてプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の発現を増強することが示されている。よって、Ｒａｓ変異は、がんに対する免疫反応の抑制に関連している。（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１６ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １５；ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１６６６２６）抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、非小細胞肺癌を含む腫瘍に対する臨床活性を実証した。
Ｒａｓはまた、ＭＡＰＫ及びＡｋｔ経路を通じて、様々な病理学的炎症状態の原因として関係している。ＥＲＫ１／２ならびにＡｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３に加えて、ＭＡＰＫのＥＲＫ５、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８アイソフォームは、炎症反応に関係している。（Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ，１（３），２１８－２２６）
Ｒａｓは、以下を含む炎症性疾患と因果関係がある：身体障害の最も一般的な原因である（Ｈｏｏｔｍａｎ ＪＭ，Ｂｒａｕｌｔ ＭＷ，Ｈｅｌｍｉｃｋ ＣＧ，Ｔｈｅｉｓ ＫＡ，Ａｒｍｏｕｒ ＢＳ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ａｍｏｎｇ ａｄｕｌｔｓ－Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ２００５，ＭＭＷＲ，２００９，５８（１６）：４２１－６）関節リウマチ（Ａｂｒｅｕ ＪＲ，ｄｅ Ｌａｕｎａｙ Ｄ，Ｓａｎｄｅｒｓ ＭＥ，Ｇｒａｂｉｅｃ ＡＭ，Ｓａｎｄｅ ｖａｎ ｄｅ ＭＧ，Ｔａｋ ＰＰ，Ｒｅｅｄｑｕｉｓｔ ＫＡ：Ｔｈｅ Ｒａｓ ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒ ＲａｓＧＲＦ１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２００９，１１：Ｒ１２１－１０．１１８６／ａｒ２７８５）；アテローム性動脈硬化症（Ｆｏｎａｒｏｗ Ｇ（２００３），Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．７０：４３１－４３４）；クローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｉｇｎａｃｉｏ ＣＳ，Ｓａｎｄｖｉｋ ＡＫ，Ｂｒｕｌａｎｄ Ｔ，Ａｎｄｒｅｕ－Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ ＪＣ，Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ，２０１７ Ｍａｒ １６．ｄｏｉ：１０）；潰瘍性結腸炎；脊椎関節症；特発性肺線維症；若年性関節炎；乾癬；乾癬性関節炎など。
Ｒａｓは、推定自己免疫性リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）患者のサブセットで最初に同定された非悪性臨床症候群であるＲａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害と因果関係がある。（Ｋａｔｈｅｒｉｎ Ｃａｌｖｏ，ｅｔ ａｌ．“ＪＭＭＬ ａｎｄ ＲＡＬＤ（Ｒａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｅｕｋｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）：ｃｏｍｍｏｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｙｅｔ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｅｎｔｉｔｉｅｓ”Ｂｌｏｏｄ，２０１５ Ａｐｒ ３０；１２５（１８）：２７５３－２７５８）
異常なＲａｓシグナル伝達は、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群、及びコステロ症候群を含むＲＡＳ病のファミリーに因果関係がある。
治療分子標的としてのＲａｓ
前述した疾患の細胞ベース及び動物モデルにおけるＲａｓスーパーファミリーメンバーシグナル伝達の妨害は、疾患プロセスを調節する。
よって、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質、特にＲａｓ及び下流経路要素は、標的治療法の開発のための理論的分子標的として長い間議論されてきた。理論的には、分子は、そのようなＲａｓシグナル伝達を妨害することができた場合、異常なＲａｓシグナル伝達と関連する疾患における治療剤として機能するであろう。
理論的には、異常なＲａｓシグナル伝達を下方制御するメカニズムは、Ｒａｓを「オン」配置以外に留める手法でＧＴＰ結合を伴うＲａｓシグナル伝達プロセスにおける１つ以上の工程を妨害することであり得ると認識されていた。理論的には、分子は、そのようなＲａｓシグナル伝達を妨害することができた場合、異常なＲａｓシグナル伝達と関連する疾患における治療剤として機能するであろう。
しかしながら、これは、２つの広く受け入れられた知見に基づく理論的治療方策であったが、それはまた、達成が可能ではないであろうと科学的コミュニティによって長い間受け入れられてきた。
ＧＴＰ及びＧＤＰは、１～２桁のピコモル濃度の親和性でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することが判明している。
ＧＴＰの細胞濃度は、実質的にこの範囲を超えることが判明している。
ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰ及びＧＤＰの１～２桁のピコモル濃度の範囲の親和性に関する広く受け入れられている知見は、Ｒａｓと放射性標識されたＧＤＰ及びＧＴＰとの間の動力学的及びフィルター結合測定によって決定された（Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ Ｊ，Ｋａｌｂｉｔｚｅｒ ＨＲ，Ｊｏｈｎ Ｊ，Ｇｏｏｄｙ ＲＳ，Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ Ａ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８７ Ｊａｎ ２，１６２（１）：４９－５５；ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｊ，Ｓｏｈｍｅｎ Ｒ，Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ Ｊ，Ｌｉｎｋｅ Ｒ，Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ Ａ，Ｇｏｏｄｙ ＲＳ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０ Ｊｕｎ ２６，２９（２５）：６０５８－６５）。
これらの知見に基づいて、しばしばそれらを引用して、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインは、卓越した雑誌の諭説、レビュー、及び研究論文において「薬物化不可（ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ）」であると広く受け入れられ、報告されている。（Ｐａｐｋｅ Ｂ，Ｄｅｒ ＣＪ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７ Ｍａｒ １７，３５５（６３３０）：１１５８－１１６３；Ｓｔｅｐｈｅｎ ＡＧ，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ Ｄ，Ｂａｇｎｉ ＲＫ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１４ Ｍａｒ １７，２５（３）：２７２－８１；ａｎｄ Ｏｓｔｒｅｍ ＪＭ，Ｓｈｏｋａｔ ＫＭ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１６ Ｎｏｖ，１５（１１）：７７１－７８５）
したがって、標的Ｒａｓ治療法に関する研究は、ＧＴＰ結合部位以外のＲａｓタンパク質のドメインに焦点が当てられてきた。これらの努力には、例えば、細胞膜の内側へのＲａｓ結合を防止するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を開発すること、及び交換因子Ｓｏｓまたは下流エフェクターとのＲａｓの相互作用と競合する分子を開発することの模索が含まれている。
よって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰ結合と可逆的に競合する分子を開発することはできないと考えられてきた。しかしながら、それをする化合物は、その分野における必要性を満たすであろう。
・Ｒｈｏファミリーの機能及び経路
ＲａｓスーパーファミリーのＲｈｏサブファミリーには現在、およそ２２種のタンパク質が含まれ、そのほとんどは、科学者が一般的にＣｄｃ４２、Ｒａｃ、及びＲｈｏと称されるものを含むサブグループに分けている。（Ｂｏｕｒｅｕｘ Ａ，Ｖｉｇｎａｌ Ｅ，Ｆａｕｒｅ Ｓ，Ｆｏｒｔ Ｐ（２００７）．“Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｏ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｒａｓ－ｌｉｋｅ ＧＴＰａｓｅｓ ｉｎ ｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ”．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｅｖｏｌ ２４（１）：２０３－１６）。
Ｒｈｏサブファミリーの３つの最も一般的に研究されたメンバーは、Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ１、及びＲｈｏＡである。
Ｃｄｃ４２群には、Ｃｄｃ４２、ＴＣ１０、ＴＣＬ、Ｃｈｉｐ、及びＷｒｃｈ－１が含まれる。
Ｒａｃ群には、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３、及びＲｈｏＧが含まれる。
ＲｈｏＡ群には、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、及びＲｈｏＣが含まれる。
Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ、またはＲｈｏ群に含まれない他のＲｈｏサブファミリーＧＴＰアーゼには、ＲｈｏＥ／Ｒｎｄ３、ＲｈｏＨ／ＴＴＦ、Ｒｉｆ、ＲｈｏＢＴＢ１、ＲｈｏＢＴＢ２、Ｍｉｒｏ－１、Ｍｉｒｏ－２、ＲｈｏＤ、Ｒｎｄ１、及びＲｎｄ２が含まれる。
他のＲａｓスーパーファミリータンパク質のように、ＲｈｏサブファミリーのＧＴＰアーゼは、それぞれＧＴＰ及びＧＤＰの結合によって与えられる「オン」と「オフ」のコンフォメーション間を循環する。生理的条件下では、これらの２つの状態間の遷移は、ＧＤＰの放出及びＧＴＰの結合を刺激することによってＲｈｏサブファミリータンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）によって、ならびにＲｈｏサブファミリーメンバーを介したＧＴＰのＧＤＰへの加水分解を加速させるＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）によって制御される。グアニンヌクレオチド解離阻害因子（ＧＤＩ）タンパク質は、Ｒｈｏタンパク質と大きな複合体を形成し、膜内及びサイトゾルへの拡散を防止するのを助け、よって、アンカーとして作用し、Ｒｈｏ活性化の厳密な空間的制御を可能にする。
Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、細胞骨格組織化、細胞の極性、移動、転写及び増殖、ならびに、より詳細には、膜及び小胞輸送、細胞周期、微小管安定性、アクチン膜結合、アクチン重合、ミオシンリン酸化、ＡＰＩ依存性遺伝子発現、細胞接着、細胞収縮性、細胞接着、及びＭＴＯＣ配向に広く関与する非常に多数の下流経路に影響を及ぼす細胞内タンパク質である。（Ｍａｒｔｉｎ Ｓｃｈｗａｒｔｚ．“Ｒｈｏ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｔ ａ Ｇｌａｎｃｅ．”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４：（１１７：ｐｐ．５４５７－５４５８）及び（Ｂｕｓｔｅｌｏ ＸＲ，Ｓａｕｚｅａｕ Ｖ，Ｂｅｒｅｎｊｅｎｏ ＩＭ（２００７）．“ＧＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｏ／Ｒａｃ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”ＢｉｏＥｓｓａｙｓ．２９（４）：３５６－３７０）。
Ｒｈｏファミリーの機能不全は、重要な疾患と因果関係がある
ＲｈｏサブファミリーＧＴＰアーゼは、制限のない増殖潜在性の獲得、アポトーシスからの生存及び回避、血管新生、組織浸潤、運動性、ならびに転移の確立を含む、がんの開始及び進行のほとんどの工程に寄与することが報告されている。（Ｍａｔｔｅｏ Ｐａｒｒｉ ａｎｄ Ｐａｏｌｏ Ｃｈｉａｒｕｇｉ．“Ｒａｃ ａｎｄ Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ．”Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．２０１０（８：２３））
高いＲｈｏサブファミリータンパク質レベルは頻繁に、ヒトの腫瘍に関連している。高いＲｈｏＡレベルは、ヒトの肝臓、皮膚、結腸、卵巣、膀胱、胃、食道の扁平上皮細胞、精巣、及び乳癌に関連している。高いＲｈｏ Ｂ、Ｃ、またはＨレベルは、乳房、扁平上皮細胞、膵臓、乳房、肝臓、卵巣、頭頚部、前立腺、非小細胞肺、及び胃癌ならびに黒色腫の転移と関連している。高いＲａｃ１レベルは、ヒトの精巣、胃、乳房、及び扁平上皮細胞癌に関連している。高いＲａｃ２またはＲａｃ３は、乳房、結腸、頭頸部、及び扁平上皮細胞癌に関連している。（Ｍａｔｔｅｏ Ｐａｒｒｉ ａｎｄ Ｐａｏｌｏ Ｃｈｉａｒｕｇｉ．“Ｒａｃ ａｎｄ Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ．”Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．２０１０（８：２３）。Ｒａｃ１のＰ２９Ｓなどの機能獲得変異は、黒色腫、乳房、頭頸部癌で検出された（Ａｌａｎ ＪＫ，Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ ＥＡ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅｓ．２０１３Ｊｕｌ－Ｓｅｐ；４（３）：１５９－６３）
がんで頻繁に変異する（約３０％）Ｒａｓタンパク質とは異なり、Ｒｈｏサブファミリータンパク質自体は一般に、がんで変異することが判明していない。むしろ、がんにおけるＲｈｏサブファミリータンパク質の異常な活性は、これらのタンパク質の過剰発現によって、またはＧＥＦの活性化もしくは過剰発現及びＧＡＰもしくはＧＤＩの不活性化もしくは喪失などのそれらの活性を制御する分子の異常な制御によって生じるようである（Ａｌａｎ ＪＫ，Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ ＥＡ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅｓ．２０１３Ｊｕｌ－Ｓｅｐ；４（３）：１５９－６３）。
ＲａｃとＲｈｏタンパク質間の相互作用は、がんに関連する所定の形態の間葉細胞及びアメーバ様細胞の運動を調節すると考えられている。
Ｒｈｏサブファミリー関連キナーゼ（ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２）は、特発性肺線維症に関連するものを含む複数の線維化プロセスのメディエーターとして関係している。（Ｋｎｉｐｅ ＲＳ，Ｔａｇｅｒ ＥＭ，ａｎｄ Ｌｉａｏ ＪＫ．“Ｔｈｅ Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅｓ：ｃｒｉｔｉｃａｌ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２０１５ ６７（１）：１０３－１７．）
・治療分子標的としてのＲｈｏファミリーメンバー
疾患のプロセスでのそれらの役割を考慮すると、Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、潜在的な治療分子標的として同定されている。
Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、がんにおける潜在的な治療分子標的として同定されている。
Ｒｈｏサブファミリーメンバーは、線維性疾患における潜在的な治療分子標的として同定されている。
Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ．ａｎｄ Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１－１７．１２（３ｒｄ ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３） Ｖｏｌａｓｔｙａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，ｖｏｌ．１４７，２７５－２９２ Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，Ｓｅｃｔｉｏｎ ＩＶ；ａｎｄ Ｂａｕｄｉｎｏ ＴＡ "Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅ Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ"，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１５；１２（１）：３－２０ Ｆｅｒｒｅｒｏ－Ｍｉｌｉａｎｉ Ｌ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＯＨ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ ＰＳ，Ｇｉｒａｒｄｉｎ ＳＥ；Ｎｉｅｌｓｅｎ；Ａｎｄｅｒｓｅｎ；Ｇｉｒａｒｄｉｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００７）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７
３．概要
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許出願番号１６／０１３，８７２に開示されているように、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）及びマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）を利用するＫ－ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰの親和性が測定されている。Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ及び同僚（上記参照）が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許番号１６／０１３，８７２の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＰＡ及びＭＳＴ研究において、野生型及び変異体Ｋ－ＲａｓにわたるＫ－ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰの親和性は、１００～４６５ナノモル濃度の範囲であることが本明細書で判明し、開示されている。そのため、これにより、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、ＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する小分子などの化合物を発見することができたという新規で予想外の結論に至った。
本明細書では、ＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ、例えば、野生型ＫＲａｓ、ＫＲａｓのＧ１２Ｄ変異体、ＫＲａｓのＧ１２Ｃ変異体、ＫＲａｓのＱ６１Ｈ変異体、Ｒａｃ１及びＲｈｏＡタンパク質へのＧＴＰ結合と競合する小分子の同定のための無細胞アッセイが提供される。
本明細書では、ＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ、例えば、野生型ＫＲａｓ、ＫＲａｓのＧ１２Ｄ変異体、ＫＲａｓのＧ１２Ｃ変異体、ＫＲａｓのＱ６１Ｈ変異体、ＨＲａｓ、Ｒａｃ１及びＲｈｏＡタンパク質へのＧＴＰ結合と競合する小分子の同定のための無細胞アッセイが提供される。
このアッセイをスクリーニング及び分析ツールとして利用することで、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにＧＴＰと競合的に結合する８０種を超える小分子が提供され、これにより、新規かつ予想外の結合親和性の知見の重要性を確認する。本明細書では、無細胞アッセイを含む、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する化合物の親和性を試験する方法が提供される。
このアッセイを利用することで、本明細書で提供される８０種を超える小分子もまた、Ｒａｃ及びＲｈｏの両方のＧＴＰアーゼ結合ドメインにＧＴＰと競合的に結合することも実証された。本明細書では、無細胞アッセイを含む、Ｒａｃ及びＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する化合物の親和性を試験する方法が提供される。
また、本明細書では、細胞ベースアッセイにおいて、これらの分子のいくつかが、ＭＡＰＫ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍細胞株の増殖を下方制御することが実証された。
また、本明細書では、細胞ベースアッセイにおいて、これらの分子のいくつかが、ＡＫＴ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍細胞株の増殖を下方制御することが実証された。
また、本明細書では、細胞ベースアッセイにおいて、これらの分子のいくつかが、ＭＡＰＫ経路及びＡＫＴ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍細胞株の増殖を下方制御することが実証された。
さらに、本明細書では、細胞ベースアッセイにおいて、これらの分子のいくつかが、炎症性サイトカインの分泌を下方制御することが実証された。
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許番号１６／０１３，８７２において、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物についてのそのドメインに対するそれまでに予期されていなかったＧＴＰ競合的結合を可能にすることが発見され、開示されている。それらには以下のアミノ酸が含まれる：Ａｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７、及びさらにＧＴＰ結合に必要とされるＭｇ２０２。
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許番号１６／０１３，８７２において、Ｒａｃ１のＧＴＰ結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物についてのそのドメインに対するそれまでに予期されていなかったＧＴＰ競合的結合を可能にすることが発見され、開示されている。それらには以下のアミノ酸が含まれる：Ｇｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、及びさらにＧＴＰ結合に必要とされるＭｇ２０２。
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許番号１６／０１３，８７２において、ＲｈｏＡのＧＴＰ結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物についてのそのドメインに対するそれまでに予期されていなかったＧＴＰ競合的結合を可能にすることが発見され、開示されている。それらには以下のアミノ酸が含まれる：Ｇｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２、及びさらにＧＴＰ結合に必要とされるＭｇ２０２。
したがって、本明細書では、Ｒａｓの機能を阻害する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１０μＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１μＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、５００ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、４６５ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２７０ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２００ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１５０ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１００ｎＭ未満のＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、４６５ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、２７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）で高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイでは、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、４６５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｓを阻害し、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓを阻害する。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ４６５ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ１０μＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２０μＭで１５％を超える阻害、例えば、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｓの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓを阻害する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異体形態である。
本明細書ではまた、Ｒｈｏの機能を阻害する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１０μＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１μＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、５００ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２７０ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２００ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１５０ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１３０ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１００ｎＭ未満のＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、２７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、１３０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）で高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイでは、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒｈｏを阻害し、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで１５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏを阻害する。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ１３０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ１０μＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２０μＭで１５％を超える阻害、例えば、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒｈｏの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏを阻害する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異体形態である。
本明細書ではまた、Ｒａｃの機能を阻害する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１０μＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１μＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、５００ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２７０ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２００ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１７０ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１５０ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、１００ｎＭ未満のＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに対する結合親和性（Ｋｄ）を有する。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、２７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、１７０ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋｄ）で高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイでは、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、Ｒａｃを阻害し、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、方法において使用するための化合物は、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃを阻害する。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ１７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ１７０ｎＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ１０μＭ未満の対応するＩＣ５０値でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２０μＭで１５％を超える阻害、例えば、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Ｒａｃの機能を阻害する方法は、高度に保存されたＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合し、かつ２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃを阻害する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーを阻害する化合物を投与することによってがんを処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーを阻害する化合物を投与することによって炎症を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーを阻害する化合物を投与することによってＲＡＳ病を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってＲＡＳ病を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーを阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってＲＡＳ病を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってＲａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってＲＡＳ病を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによってＲＡＳ病を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインへのＧＴＰの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を処置または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ、特にＭＡＰＫ１／２のリン酸化、Ａｋｔ（例えば、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３）細胞増殖、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αサイトカインの分泌を阻害する。したがって、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害及びＲＡＳ病を処置する組成物及び方法において有用である。
本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｃへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ及びＡｋｔシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。したがって、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を処置する組成物及び方法において有用である。
本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲｈｏへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ及びＡｋｔシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。したがって、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を処置する組成物及び方法において有用である。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノピリミジン、ピリミジンまたはピロロトリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、５，６－ジメトキシ－Ｎ－（ヘテロアリール）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、５，６－ジヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５，６－ジヒドロキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５－メトキシ－６－アリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－ヘテロアリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－（アリールアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－（（ヘテロアリール）アミノ）－５－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－アミノ－５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、または４－アルコキシチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン部位を含有する。
４．詳細な説明
４．１．定義
本明細書に示される本開示の理解を容易化するために、多数の用語が以下に定義されている。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語ついて複数の定義が存在する場合、別段記述されない限り、このセクションにおけるものが優先される。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明らかに示さない限り複数の言及を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、例えば、患者を含む動物、例えば、哺乳動物である。
本明細書で使用される場合、生物学的活性は、化合物、組成物または他の混合物をｉｎ ｖｉｖｏで投与すると生じる化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性または生理的反応を指す。よって、生物学的活性は、そのような化合物、組成物及び混合物の治療効果及び薬物動態挙動を包含する。生物学的活性は、そのような活性について試験するために設計されたｉｎ ｖｉｔｒｏ系において観察され得る。
本明細書で使用される場合、化合物の薬学的に許容可能な誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、クラスレート、溶媒和物または水和物が含まれるがこれらに限定されない。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための既知の方法を使用して当業者によって容易に調製され得る。生成された化合物は、実質的な毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与され得、薬学的に活性であるか、またはプロドラッグである。薬学的に許容可能な塩には、アミン塩、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、１－パラ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、例えば、限定されないが、リチウム、カリウム及びナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、限定されないが、バリウム、カルシウム及びマグネシウム；遷移金属塩、例えば、限定されないが、亜鉛；及び無機塩、例えば、限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウム；ならびにさらに、例えば、限定されないが、鉱酸の塩、例えば、限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩；及び有機酸の塩、例えば、限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、メシル酸塩、及びフマル酸塩が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエステルには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸を含むがこれらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルが含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエノールエーテルには、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである）が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエノールエステルには、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである）が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能な溶媒和物及び水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒もしくは水分子、または１～約１００、または１～約１０、または１～約２、３または４つの溶媒もしくは水分子との複合体である。
本明細書で使用される場合、処置は、疾患または障害の症状１つ以上が、改善し、またはそうでなければ有益に変化する任意の手法を意味する。処置はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用、例えば、がん、炎症またはＲＡＳ病を処置するための使用を包含する。
本明細書で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、恒久的か一時的か、持続的か一過性かにかかわらず、組成物の投与に起因し得る、またはそれと関連し得る任意の緩和を指す。
本明細書で使用される場合、及び別段示されない限り、用語「管理する」「管理すること」及び「管理」は、疾患または障害に既に罹患している対象における特定の疾患または障害の再発を予防すること、及び／または疾患または障害に罹患している対象が寛解状態のままである時間を長引かせることを包含する。その用語は、疾患または障害の閾値、発症及び／または継続期間を調節すること、または対象が疾患または障害に反応する状況を変化させることを包含する。
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、最大反応の５０％の阻害を、そのような反応を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
本明細書で使用される場合、Ｋｄは、化合物（またはリガンド）とタンパク質（またはタンパク質の結合ドメイン）との間の測定された平衡解離定数を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓスーパーファミリー」は、５つの主要ファミリーＲａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｂ、Ｒａｎ及びＡｒｆ、またはそれらの変異体からなる低分子量グアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）のタンパク質スーパーファミリーを意味する。５つの主要ファミリーのサブファミリー、例えば、Ｒｈｏ主要ファミリーのＲａｃサブファミリーも含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓ」または「Ｒａｓファミリー」または「Ｒａｓサブファミリー」または「Ｒａｓ群」は、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；ＲＲＡＳ２、またはそれらの変異体を意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｒｈｏ」または「Ｒｈｏファミリー」または「Ｒｈｏサブファミリー」または「Ｒｈｏ群」は、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはそれらの変異体を意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｒａｃ」または「Ｒａｃファミリー」または「Ｒａｃサブファミリー」または「Ｒａｃ群」は、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはそれらの変異体を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＧＴＰ結合部位」または「ＧＴＰ結合ドメイン」はいずれとも、ＧＴＰを結合させるタンパク質の領域、及び別の化合物が結合し得る前記タンパク質の周囲領域を意味し、そのような結合は、ＧＴＰが前記タンパク質に結合する能力を阻害する。
本明細書で使用される場合、「ＧＤＰ結合部位」または「ＧＤＰ結合ドメイン」はいずれとも、ＧＤＰを結合させるタンパク質の領域、及び別の化合物が結合し得る前記タンパク質の周囲領域を意味し、そのような結合は、ＧＤＰが前記タンパク質に結合する能力を阻害する。
本明細書で使用される場合、「グアノシン結合領域」は、ＧＤＰまたはＧＴＰのグアノシン部分との相互作用を媒介するＧＤＰ結合ドメインまたはＧＴＰ結合ドメインの一部であるタンパク質の領域を意味する。
本明細書で使用される場合、「金属領域」は、マグネシウム（Ｍｇ２０２）結合部位に近接する、ＧＤＰ結合ドメインまたはＧＴＰ結合ドメインの部分であるタンパク質の領域を意味する。
本明細書で使用される場合、「代替的Ｔｙｒ３２コンフォメーション」は、ＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：４ｅｐｒと比較したＫＲａｓ結晶構造ＰＤＢコード：３ｇｆｔにおけるＴｙｒ３２の領域でのＧＴＰまたはＧＤＰ結合ドメインのコンフォメーションを意味する。
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含有し得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかのものであり得、またはその混合物であり得る。よって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であり得、または立体異性体混合物またはジアステレオマー混合物であり得る。このように、当業者は、（Ｒ）形態の化合物の投与が、ｉｎ ｖｉｖｏでエピマー化を受ける化合物の場合、（Ｓ）形態の化合物の投与に等しいことを認識する。
本明細書で使用される場合、実質的に純粋は、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）などの標準的な分析方法によって決定されるように、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるのに十分に均質であるか、またはさらなる精製が物質の酵素的及び生物学的活性を検出可能に変化させないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製のための方法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合、さらなる精製は、化合物の特定の活性を増加させる場合がある。本開示は、すべてのそのような可能性のある異性体、ならびに、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）及び（Ｓ）、または（Ｄ）及び（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得、または従来の技術、例えば、キラル逆相ＨＰＬＣを使用して分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれることが意図されている。例えば、式Ａは、限定されないが、以下の３つの互変異性構造を含む。
Figure 2022515739000002
本明細書で使用される場合、アルキル、アルコキシ、カルボニルなどの命名は、当業者によって通常理解されるように使用される。
本明細書で使用される場合、アルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、指定されない場合、１～２０個の炭素、または１～１６個の炭素を含有し、線状または分岐状である。２～２０個の炭素のアルケニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１～８個の二重結合を含有し、２～１６個の炭素のアルケニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１～５個の二重結合を含有する。２～２０個の炭素のアルキニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１～８個の三重結合を含有し、２～１６個の炭素のアルキニル炭素鎖は、所定の実施形態では、１～５個の三重結合を含有する。本明細書の例示的なアルキル、アルケニル及びアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、イソヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、アセチレニル及びヘキシニルが含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、約１個または約２個の炭素～最大で約６個の炭素を有する炭素鎖を指す。本明細書で使用される場合、「アルキ（ケニ）（キニ）ル」は、少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を含有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、炭化水素鎖に挿入された１つ以上の酸素、硫黄（Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２基を含む）、または置換もしくは非置換窒素原子（－ＮＲ－及び－Ｎ＋ＲＲ－基を含み、窒素置換基（複数可）は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’またはＣＯＲ’であり、Ｒ’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ＯＹまたは－ＮＹＹ’であり、Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を有し、一実施形態では、鎖中に１～約２０個の原子、別の実施形態では１～１２個の原子を有する線状または分岐状脂肪族炭化水素基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、所定の実施形態では、３～１０個の炭素原子、他の実施形態では、３～６個の炭素原子の飽和単環式または多環式環系を指し、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合をそれぞれ含む単環式または多環式環系を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、所定の実施形態では、３～１０個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニル基は、さらなる実施形態では、４～７個の炭素原子を含有し、シクロアルキニル基は、さらなる実施形態では、８～１０個の炭素原子を含有する。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基の環系は、縮合、架橋またはスピロ接続様式で一緒に接合されていてもよい１つの環または２つ以上の環から構成され得る。「シクロアルキ（ケニ）（キニ）ル」は、少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、不飽和または部分飽和である。
本明細書で使用される場合、「炭素環式」は、環を構成する原子のすべてが、炭素原子、例えば、ベンゼンまたはシクロプロパンである単環式または多環式環系を指す。いくつかの実施形態では、炭素環式環は、不飽和または部分飽和である。
本明細書で使用される場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、及び「置換シクロアルキニル」は、それぞれ、１つ以上の置換基、所定の実施形態では１～３または４つの置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基であって、置換基は、本明細書で定義されているとおりであり、一実施形態ではＱから選択されるものを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、６～１９個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式基を指す。アリール基には、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチルなどの基が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、所定の実施形態では、約５～約１５員の単環式または多環式芳香族環系であって、環系中の原子の１つ以上、一実施形態では１～３つが、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素であるヘテロ原子であるものを指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、一実施形態では３～１０員、別の実施形態では４～７員、さらなる実施形態では５～６員の単環式または多環式非芳香族環系であって、環系中の原子の１つ以上、所定の実施形態では、１～３つが、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素であるヘテロ原子であるものを指す。ヘテロ原子（複数可）が窒素である実施形態では、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノ、アミジノ、スルホニルで任意に置換されており、または窒素は、四級化されてアンモニウム基を形成してもよく、置換基は上記のように選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル環は、飽和である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル環は、不飽和または部分飽和である。
本明細書で使用される場合、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」及び「置換ヘテロシクリル」は、それぞれアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基であって、１つ以上の置換基、所定の実施形態では１～３または４つの置換基で置換されており、その置換基は、本明細書で定義されるとおりであり、一実施形態ではＱから選択されるものを指す。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキルの水素原子のうちの１つがアリール基に置き換わっているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアラルキル」は、アルキルの水素原子のうちの１つがヘテロアリール基に置き換わっているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本明細書で使用される場合、擬ハライドまたは擬ハロ基は、ハライドと実質的に同様に挙動する基である。そのような化合物は、ハライドと同じ様式で使用され、同じ様式で処置され得る。擬ハロゲンには、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、及びアジドが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンに置き換わっているアルキル基を指す。そのような基には、クロロメチル、トリフルオロメチル及び１－クロロ－２－フルオロエチルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、ＲＯ（Ｒはハロアルキル基である）を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」は、二価ラジカルである－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒは、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ（Ｒ’及びＲは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである）を指し、「カルボキサミド」は、式－ＮＲ’ＣＯＲ（Ｒ’及びＲは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである）の基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキルアミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（Ｒ及びＲ’の一方は、低級アリールを含むアリール、例えば、フェニルであり、Ｒ及びＲ’の他方は、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒは、低級アリールを含むアリール、例えば、フェニルである）を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシカルボニル」は、－ＣＯＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、低級アリールを含むアリール、例えば、フェニルである）を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」及び「アルキルチオ」は、ＲＯ－及びＲＳ－（Ｒは、低級アルキルを含むアルキルである）を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、ＲＯ－及びＲＳ－（Ｒは、低級アリールを含むアリール、例えば、フェニルである）を指す。
任意の所与の置換基の数が特定されていない場合（例えば、「ハロアルキル」）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの１つ以上を含み得る。
本明細書で使用される場合、「環状構造」は、シクロアルキル、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
置換が特定されていない場合（例えば、「アリール」）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「アリール」は、「置換アリール」基を含み得る。いくつかの実施形態では、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の置換基、一実施形態では１、２、３または４つの置換基Ｑで任意に置換されており、各Ｑは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（その各々が、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａ；でさらに任意に置換されている）；ならびに（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素または重水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（各々が、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）であるか；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒に１つ以上、一実施形態では、１、２、３、もしくは４つの置換基Ｑａで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する）から選択され；
各Ｑａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；ならびに（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素または重水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＱ置換基は、それらが結合している原子と一緒に、縮合環系を形成し得る。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物についての略語は、別段示されない限り、それらの一般的使用法、認識されている略語、生化学命名法のＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ委員会（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２－９４４参照）、または有機化学のＩＵＰＡＣ命名法（Ｆａｖｒｅ ＨＡ ａｎｄ Ｐｏｗｅｌｌ ＷＨ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｎａｍｅｓ ２０１３，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ：Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３：Ｐｒｉｎｔ ＩＳＢＮ ９７８－０－８５４０４－１８２－４，ＰＤＦ ｅＩＳＢＮ ９７８－１－８４９７３－３０６－９，ＤＯＩ １０．１０３９／９７８１８４９７３３０６９；Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９７９ ＩＵＰＡＣ；及び有機化合物のＩＵＰＡＣ命名法へのガイド（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９３），１９９３，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９９３ ＩＵＰＡＣ参照）。
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象」及び「患者」は、例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象、一実施形態では、ヒトに関して本明細書で互換的に使用される。
用語「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、障害、疾患、もしくは病態、または障害、疾患、もしくは病態と関連する症状の１つ以上を軽減もしくは撲滅すること；または障害、疾患、もしくは病態自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを含むことを意味する。
用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患、もしくは病態、及び／またはその付随する症状の発症を遅延及び／または防止する；対象が障害、疾患、もしくは病態に罹患することを阻止する；または、障害、疾患、もしくは病態に罹患する対象のリスクを低減する方法を含むことを意味する。
用語「治療的有効量」は、投与された場合、処置されている障害、疾患、または病態の症状の１つ以上の発症を予防し、またはその症状の１つ以上をある程度軽減するのに十分な量の化合物を含むことを意味する。用語「治療的有効量」はまた、研究者、獣医師、医師、または臨床医によって求められる生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量を指す。本明細書で提供される化合物の治療的有効量は、１回の用量で投与され得（すなわち、単回用量投与）、または分割され、経時的に投与され得る（すなわち、連続投与または複数の副次的用量投与）。単回用量投与、連続投与、または複数の副次的用量投与は、例えば、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、システム、動物、またはヒトにおいて化合物のレベルを維持するために繰り返され得る。
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理的に許容可能な担体」、または「生理的に許容可能な賦形剤」は、薬学的に許容可能な物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒、または封入物質を指す。一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容可能」であり、合理的な利益／リスク比に見合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織または器官と接触して使用するのに好適である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄ．；Ｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ，２００９を参照されたい。
用語「約」または「およそ」は、値の測定または決定の仕方に部分的に依存する、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差内を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内を意味する。
用語「重量パーセント」または「重量％」は、組成物の総重量の割合としての組成物（例えば、薬学的組成物）中の特定の成分（例えば、活性化合物または賦形剤）の重量を指す。よって、組成物中の成分のすべての重量割合の合計は１００％である。
用語「活性成分」及び「活性物質」は、病態、障害、または疾患の１つ以上の症状を処置、予防または改善するために単独でまたは１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学的に活性な異性体または同位体変種であり得る。
用語「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」は、病態、障害、または疾患の１つ以上の症状を処置、予防または改善するために対象に投与される化合物、またはその薬学的組成物を指す。
所定の実施形態では、「光学的に活性」及び「エナンチオマー的に活性」は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上のエナンチオマー過剰率を有する分子の集合物を指す。所定の実施形態では、化合物は、対象となるラセミ体の総重量を基準として、約９５％以上の一方のエナンチオマー及び約５％以下の他方のエナンチオマーを含む。
光学活性化合物の説明において、接頭辞Ｒ及びＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。（＋）及び（－）は、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向を示すために使用される。（－）という接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計回りに回転させることを示す。（＋）という接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右または時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の符号（＋）及び（－）は、分子の絶対配置Ｒ及びＳとは関係しない。
用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素－１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない１つ以上の同位体の不自然な割合を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、安定な形態、すなわち、非放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、及びヨウ素－１２７（１２７Ｉ）を含むがこれらに限定されない１つ以上の同位体の不自然な割合を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、不安定な形態、すなわち、放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素－１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない１つ以上の同位体の不自然な割合を含有する。本明細書で提供される化合物において、当業者の判断に従って実現可能である場合、任意の水素は、例えば、２Ｈであり得、または任意の炭素は、例えば、１３Ｃであり得、または任意の窒素は、例えば、１５Ｎであり得、任意の酸素は、１８Ｏであり得ることが理解される。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、不自然な割合の重水素を含有する。いくつかの実施形態では、化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、同位体変種である。
用語「溶媒和物」は、溶質の１つ以上の分子、例えば、本明細書で提供される化合物、及び化学量論的または非化学量論的量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能である。一実施形態では、複合体または凝集体は、結晶形態である。別の実施形態では、複合体または凝集体は、非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が含まれるがこれらに限定されない。
語句「その同位体変種；またはその薬学的に許容可能な塩；またはその薬学的に許容可能な溶媒和物」は、語句「そこで参照される化合物の同位体変種；またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な塩；またはそこで参照される化合物の同位体変種の薬学的に許容可能な塩；またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物；またはそこで参照される化合物の同位体変種の薬学的に許容可能な溶媒和物；またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物；またはそこで参照される化合物もしくはその変種の同位体変種の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物またはその変種」と同じ意味を有する。
４．２．ＲＡＳのＧＴＰ結合ドメイン
ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰの親和性に関するデータ
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許出願番号１６／０１３，８７２に開示されているように、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）及びマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）を利用するＫ－ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰの親和性が測定されている。Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ及び同僚が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。
ＳＰＡ及びＭＳＴ研究において、野生型及び変異体Ｋ－ＲａｓにわたるＫ－ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに対するＧＴＰの親和性は、１００～４６５ナノモル濃度の範囲である（表２における結果を参照）ことが国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許出願番号１６／０１３，８７２において判明し、開示されている。そのため、これにより、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、ＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する小分子などの化合物を発見することができたという新規で予想外の結論に至った。ＲｈｏサブファミリーのＲａｃ－１及びＲｈｏ－Ａメンバーについて実施されたＳＰＡ及びＭＳＴの研究は、これらのＲｈｏサブファミリーメンバーの結合ドメインに対するＧＴＰの親和性が、１２０～１７０ナノモル濃度の範囲にあることを示している（表２における結果を参照）。
Figure 2022515739000003
ＳＰＡの手順に関してはＫｈａｗａｊａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ ｉｎ ｌｅａｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８ Ｎｏｖ；３（１１）：１２６７－８０を参照されたい。ＭＳＴ技術に関する以下の参考文献を参照されたい：Ｗｉｅｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１０），Ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｌｉｑｕｉｄｓ ｕｓｉｎｇ ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ；Ｊｅｒａｂｅｋ－Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（２０１１），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０１２），Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓａｌ ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｉｍｅｒｉｃ Ｇｒｂ２；Ｓｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ（２０１２），Ｌａｂｅｌ－Ｆｒｅｅ ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅｓ ｓｉｔｅｓ ａｎｄ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ；Ｓｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１２），ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｑｕａｎｔｉｆｉｅｓ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｕｎｄｅｒ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；Ｐａｒｋｅｒ ＆ Ｎｅｗｓｔｅａｄ，Ｎａｔｕｒｅ（２０１４），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｎｉｔｒａｔｅ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｔｈｅ ｐｌａｎｔ ｎｉｔｒａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＮＲＴ１．１；及びＪｅｒａｂｅｋ－Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２０１４），ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ。
ＧＴＰと競合してＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する小分子の発見
本明細書では、ＧＴＰと競合してＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する小分子の同定のためのアッセイが提供される。
本明細書及び国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許番号１６／０１３，８７２に記載される薬物発見のための有用なアプローチは、ＧＴＰとＧＴＰ結合タンパク質との間の相互作用に競合し、阻害する小分子阻害剤を同定することである。ＧＴＰ結合タンパク質のＧＤＰ／ＧＴＰ結合部位と相互作用することによって、そのように同定された小分子は、ＧＴＰ結合タンパク質のＧＤＰ結合または他の不活性なコンフォメーションを誘導し、よって、ＧＴＰ結合タンパク質の下流のシグナル伝達経路を遮断し得る。
本明細書に開示されるアッセイは、無細胞系で試験される小分子がＧＴＰまたはＧＤＰ結合と競合する能力を測定し、定量する。アッセイは、化合物ライブラリーをスクリーニングするために、及び医薬品化学構造活性相関（ＳＡＲ）の研究及び最適化の努力をサポートするために、少量でまたは高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）に使用され得る。
これは、競合的結合アッセイである。それは、固相上でのタンパク質の固定化、小分子薬候補との相互作用、及び次いで標識された天然ＧＴＰまたはＧＤＰリガンドとの競合的結合を伴う。
一実施形態では、本明細書では、１つ以上の化合物が、ＧＴＰ結合ドメインに結合する、及びＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合に競合する能力を試験する方法であって、
ａ）Ｒａｓスーパーファミリータンパク質またはその変異体をタグ化タンパク質として発現させること、
ｂ）１つ以上の化合物をタグ化タンパク質に接触させ、続いてその組み合わせたものをインキュベーションすること、
ｃ）標識ＧＴＰまたは標識ＧＤＰを各タンパク質－化合物の組み合わせに添加し、続いて得られた混合物をインキュベーションすること、及び
ｄ）結合した標識ＧＴＰまたは結合した標識ＧＤＰの量を測定すること
を含む、方法が提供される。
一実施形態では、方法は、工程ａ）と工程ｂ）との間に、リガンドがコーティングされたシングルまたはマルチウェルプレートの１つ以上のウェルにタグ化タンパク質を添加すること及びタグ化タンパク質をインキュベーションすることをさらに含む。
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳまたはその変異体である。
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓのＧ１２Ｄ変異体タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓのＧ１２Ｃ変異体タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓ野生型タンパク質である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、ＫＲａｓのＱ６１Ｈ変異体タンパク質である。
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである。方法の一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、Ｒｈｏ－Ａタンパク質である。
方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである。方法の一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質は、Ｒａｃ－１タンパク質である。
方法の一実施形態では、タグ化タンパク質は、Ｈｉｓでタグ化されている。方法の一実施形態では、リガンドは、ニッケルである。方法の一実施形態では、標識ＧＴＰは、Ｃｙ３－ＧＴＰまたはＣｙ５－ＧＴＰである。方法の一実施形態では、緩衝液は、２５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液－Ｉである。方法の別の実施形態では、緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．０）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液－ＩＩである。
アッセイの形式は、ニッケルコーティングされたプレート及びＣｙ３またはＣｙ５蛍光プローブで共有結合的に標識された天然型のＧＴＰへのＨｉｓタグ化タンパク質の結合を伴う。
理論的には、アッセイは、任意のＧＴＰまたはＧＤＰ結合タンパク質を用いて使用するのに好適である。実施例は、アッセイが、組換えタンパク質として発現及び精製されたＲａｓ及びＲａｓ変異体、Ｒａｃ－１ならびにＲｈｏ－Ａヒトタンパク質について利用され得ることを実証している。
種々のタグ／リガンドの組み合わせがアッセイにおいて使用され得る。タンパク質は、Ｈｉｓ、ＨＡ、ＦｌａｇまたはＧＳＴなどのタグを有する融合タンパク質として発現され得、または、タンパク質は、化学反応を介してビオチンなどのタグによって標識され得る。タグと相互作用するカウンター分子（リガンドまたはバインダー）は、固相と結合するか、またはそれをコーティングする。固相は、プレート（９６、３８４または１５３６ウェルプレート）ならびにセファロース、アガロース及びセルロースなどのカラムビーズであり得る。バインダーには、ニッケル、銅またはコバルトなどの金属、ならびに抗体、グルタチオン及びストレプトアビジンが含まれ得る。タグ：リガンドの組み合わせの例には、Ｈｉｓ（ポリヒスチジン、少なくとも６つのヒスチジン）：ニッケル、ＧＳＴ（グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ）：グルタチオン、ＨＡ（ヒトインフルエンザ血球凝集素のアミノ酸９８～１０６）：抗ＨＡ抗体、Ｆｃ（ヒトＩｇＧの定常領域）：プロテインＡ、ＦＬＡＧ（ペプチドＤＹＤＤＤＤＫ）：抗体（Ｍ１．Ｍ２、４Ｅ１１）、Ｍｙｃ（ｍｙｃタンパク質に由来するペプチドＥＱＫＬＩＳＥＥＤ）：抗ｍｙｃ抗体、及びビオチン：ストレプトアビジン（またはアビジン）が含まれる。
これまで、ＧＴＰタンパク質相互作用について小分子の競合剤を測定する試みは、試験される小分子がＧＴＰ結合タンパク質への標識ＧＴＰの結合を防止する能力に依存してきた。このアッセイの構成要素は、高感度のＣｙ３またはＣｙ５プローブの使用である。使用され得る同様のプローブには、溶液中の１マイクロモル濃度未満の濃度で検出され得る他の高感度フルオロフォア、及び放射性標識が含まれる。
小分子標的治療法の開発及び機能を可能にするＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸の同定
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許出願番号１６／０１３，８７２に記述されているように、Ａｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７ならびにＭｇ２０２を含む、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸は、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへの競合的結合を可能にすることも発見された。
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許出願番号１６／０１３，８７２に記載されているように、ＧＤＰ、ＧＴＰアナログであるＧＮＰ（グアノシン５’－［β，γ－イミド］トリホスフェートトリナトリウム塩水和物）、または小分子を用いるＲＣＳＢ ＰＤＢ（ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ）からのＲａｓスーパーファミリータンパク質の構造を組み込む分子モデリング研究は、Ｒａｓスーパーファミリータンパク質に結合した場合にＧＤＰ、ＧＴＰまたは小分子に近接するＲａｓスーパーファミリードメインにおけるアミノ酸を決定するために使用された。
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許出願番号１６／０１３，８７２に記述されているように、Ｇｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、及びＭｇ２０２を含む、Ｒａｃ１のＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへの競合的結合を可能にすることも発見された。
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８６１３及び米国特許出願番号１６／０１３，８７２に記述されているように、Ｇｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２、及びＭｇ２０２を含む、ＲｈｏＡのＧＴＰ結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とＧＴＰとの間のそのドメインへの競合的結合を可能にすることも発見された。
４．３．処置の方法
４．３．１ がん
一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Ｒｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Ｒａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２

０μＭで１５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇ

ｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異体形態である。
別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノピリミジン、ピリミジンまたはピロロトリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、５，６－ジメトキシ－Ｎ－（ヘテロアリール）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、５，６－ジヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５，６－ジヒドロキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５－メトキシ－６－アリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－ヘテロアリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－（アリールアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－（（ヘテロアリール）アミノ）－５－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－アミノ－５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、または４－アルコキシチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン部位を含有する。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態では、本明細書では、がんを管理する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
また、本明細書では、がんのために以前に処置されているが、標準的な療法に対して非反応性である対象、及び以前に処置されていない対象を処置する方法が提供される。また、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群でより一般的であるが、対象の年齢にかかわらず対象を処置する方法が提供される。また、問題の疾患または病態を処置する試みにおいて手術を受けた対象、及びそうでない対象を処置する方法が提供される。がんを有する対象は、不均一な臨床兆候及び様々な臨床アウトカムを有するので、対象に与えられる処置は、彼／彼女の予後に応じて変わり得る。熟練臨床医は、過度の実験をせずに、がんを有する個々の対象を処置するのに有効に使用され得る特定の二次薬剤、手術のタイプ、及び非薬物ベースの標準的療法のタイプを容易に決定することができる。
本明細書で使用される場合、用語「がん」には、固形腫瘍及び血液媒介性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない。用語「がん」は、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、喉、及び子宮のがんを含むがこれらに限定されない皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患を指す。具体的ながんには、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄの大腸癌、切除不能大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン難治性前立腺癌、切除済高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が含まれるがこれらに限定されない。
所定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、転移性である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、薬物耐性である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、小腸癌、胆道癌、子宮内膜癌、皮膚癌（黒色腫）、子宮頸癌、尿路癌、または膠芽腫である。
所定の実施形態では、がんは、血液媒介性腫瘍である。所定の実施形態では、血液媒介性腫瘍は、転移性である。所定の実施形態では、血液媒介性腫瘍は、薬物耐性である。所定の実施形態では、がんは、白血病である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療的有効量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を投与することによって様々なタイプの白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を処置、予防または管理することを包含する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における急性白血病を処置、予防または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、これには、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変種（Ｍ３Ｖ））、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増多症を伴うＭ４変種（Ｍ４Ｅ））、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変種（Ｍ３Ｖ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増多症を伴うＭ４変種（Ｍ４Ｅ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。よって、対象における急性骨髄性白血病を処置、予防または管理する方法は、急性骨髄性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を単独でまたは組み合わせて対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて急性骨髄性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置、予防または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性リンパ性白血病には、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、及びリンパ節に由来する白血病が含まれる。急性リンパ性白血病は、フランス－アメリカ－イギリス（ＦＡＢ）形態学的分類スキームに従って、Ｌ１－成熟出現リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２－未成熟及び多形性（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、及びＬ３－リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）として分類され得る。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、成熟出現リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ１型である。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、未成熟及び多形性（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ２型である。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。所定の実施形態では、急性リンパ性白血病は、Ｔ細胞白血病である。一実施形態では、Ｔ細胞白血病は、末梢性Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。よって、対象における急性リンパ性白血病を処置、予防または管理する方法は、急性リンパ性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を単独でまたは第２の活性剤と組み合わせて対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて急性リンパ性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置、予防または管理することを包含する。方法は、慢性骨髄性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて慢性骨髄性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置、予防または管理することを包含する。方法は、慢性リンパ性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第２の活性剤と組み合わせて慢性リンパ性白血病を処置、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
所定の実施形態では、本明細書では、腎機能不全を有する対象における疾患を処置、予防、及び／または管理する方法が提供される。所定の実施形態では、本明細書では、腎機能不全を有する対象におけるがんを処置、予防、及び／または管理する方法が提供される。所定の実施形態では、本明細書では、限定されないが、疾患、加齢、または他の対象の要素に起因する腎機能不全を有する対象のために適切な用量調整を提供する方法が提供される。
所定の実施形態では、本明細書では、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫を処置、予防、及び／または管理する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書では、予後因子を使用する、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の処置または管理のための方法が提供される。
所定の実施形態では、本明細書では、腎機能不全またはその症状を有する対象における再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を処置、予防、及び／または管理する方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を、腎機能不全を有する再発性／難治性多発性骨髄腫を有する対象に投与することを含む、方法が提供される。
所定の実施形態では、化合物の治療的または予防的有効量は、１日当たり約０．００５～約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１～約５００ｍｇ、１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１～約１００ｍｇ、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ、１日当たり約０．５～約１００ｍｇ、１日当たり約１～約１００ｍｇ、１日当たり約０．０１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．５～約５０ｍｇ、１日当たり約１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２～約２５ｍｇ、１日当たり約０．０５～約１０ｍｇ、１日当たり約０．０５～約５ｍｇ、１日当たり約０．１～約５ｍｇ、または１日当たり約０．５～約５ｍｇである。
所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、１日当たり約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または約１５０ｍｇである。
一実施形態では、本明細書に記載の条件のための、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の推奨される１日用量範囲は、１日当たり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの範囲内であり、これは一実施形態では、１日１回の用量として、または１日を通して分割された用量で与えられる。いくつかの実施形態では、投薬量は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投薬量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの範囲である。１日当たりの具体的な用量には、１日当たり０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇが含まれる。
特定の実施形態では、推奨される開始投薬量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇであり得る。別の実施形態では、推奨される開始投薬量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、または５ｍｇであり得る。用量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇ／日まで増やされ得る。特定の実施形態では、化合物は、約２５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約４ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約３ｍｇ／日の量で投与され得る。
所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１～約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
投与される用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表され得る。当業者は、用量をｍｇ／ｋｇ／日から所与の対象の身長もしくは体重のいずれかまたはその両方に対してｍｇ／ｍ２／日に変換する仕方が容易に分かるであろう（例えば、Ｎａｉｒ ＡＢ，Ｊａｃｏｂ Ｓ．Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｄｏｓｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ．Ｊ Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａ ２０１６；７：２７－３１参照）。例えば、６０ｋｇのヒトの場合の１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、およそ３７ｍｇ／ｍ２／日に等しい。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
他の実施形態では、投与される化合物の量は、約５～約１００ｎＭ、約５～約５０ｎＭ、約１０～約１００ｎＭ、約１０～約５０ｎＭまたは約５０～約１００ｎＭの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
本明細書で使用される場合、用語「定常状態での血漿濃度」は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の期間の後に達する濃度である。定常状態に達すると、化合物の血漿濃度の時間依存曲線に小さなピーク及びトラフが存在する。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲の化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分である。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０１～約２５μＭ、約０．０１～約２０μＭ、約０．０２～約２０μＭ、約０．０２～約２０μＭ、または約０．０１～約２０μＭの範囲の化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分である。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約１００～約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００～約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００～約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００～約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分である。
いくつかの実施形態では、投与される化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、投与される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つで処置される対象は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の前に抗がん療法で処置されていない。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つで処置される対象は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の前に抗がん療法で処置されている。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つで処置される対象は、抗がん療法に対して薬物耐性を発症している。
本明細書で提供される方法は、対象の年齢にかかわらず患者を処置することを包含するが、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群においてより一般的である。
処置される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋込）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与経路によって投与され得る。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独で、または各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルと共に好適な投薬単位で製剤化され得る。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、非経口で投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、静脈内に投与される。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単回用量、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして；あるいは経時的に、例えば、経時的な連続注入または経時的な分割ボーラス用量などで送達され得る。化合物は、必要に応じて、例えば、対象が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または対象が疾患の進行もしくは許容できない毒性を経験するまで繰り返し投与され得る。例えば、固形腫瘍の場合の安定した疾患は、通常、測定可能な病変の垂直直径が最後の測定から２５％以上増加していないことを意味する。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９２（３）：２０５ ２１６（２０００）。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の視覚化及び他の一般的に許容されている評価モダリティなどの当該技術分野で知られている方法によって決定される。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日１回（ＱＤ）で投与され得るか、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日用量に分割され得る。また、投与は、連続的（すなわち、連続した日に毎日または１日毎）、断続的、例えば、サイクル（すなわち、薬物を用いない数日、数週、または数ヶ月の休息を含む）であり得る。本明細書で使用される場合、用語「毎日」は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体などの治療化合物が、例えば、ある期間、各日に１回以上投与されることを意味することが意図されている。用語「連続」は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体などの治療化合物が、少なくとも１０日～５２週間の途切のない期間、毎日投与されることを意味することが意図されている。用語「断続的」または「断続的に」は、本明細書で使用される場合、規則的または不規則のいずれかの間隔で停止及び開始することを意味することが意図されている。例えば、本明細書で提供される化合物またはその誘導体の断続的投与は、１週当たり１～６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、連続して２～８週間の毎日の投与、次いで最大１週間の投与しない休息期間）、または隔日での投与である。用語「サイクル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で提供される化合物またはその誘導体などの治療化合物が、毎日または連続的に投与されるが休息期間を伴うことを意味することが意図されている。いくつかのそのような実施形態では、投与は、２～６日間で１日１回であり、次いで５～７日間の投与をしない休息期間である。
いくつかの実施形態では、投与の頻度は、およそ１日毎の用量～およそ１ヶ月毎の用量の範囲である。所定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週２回、毎週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、または４週毎に１回である。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日３回投与される。なおも別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日４回投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日～６ヶ月、１週～３ヶ月、１週～４週、１週～３週、または１週～２週で１日当たり１回投与される。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１週間、２週間、３週間、または４週間、１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、４日間１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、５日間１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、６日間１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１週間１日当たり１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、２週間１日当たり１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、３週間１日当たり１回投与される。なおも別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、４週間１日当たり１回投与される。
第２の活性剤との併用療法
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体はまた、本明細書に記載のがんの処置及び／または予防において有用な他の治療剤と組み合され得るか、または組み合わせて使用され得る。
一実施形態では、本明細書では、がんを処置、予防、または管理する方法であって、１つ以上の第２の活性剤と組み合わせて、及び任意に放射線療法、輸血、または手術と組み合わせて本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が提供される。第２の活性剤の例は、本明細書に開示されている。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」は、複数の療法（例えば、１つ以上の予防及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、療法（例えば、予防及び／または治療剤）が疾患または障害を有する対象に投与される順序を限定しない。第１の療法（例えば、予防または治療剤、例えば、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される化合物、例えば、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体）は、対象への第２の療法（例えば、予防または治療剤）の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週前に）、同時に、または後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週後に）投与され得る。三重療法も本明細書で企図される。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体及び１つ以上の第２の活性剤の対象への投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時にまたは順次に行われ得る。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び処置されているがんに依存する。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の経路は、第２の療法の投与の経路とは独立である。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、静脈内に投与される。よって、これらの実施形態によれば、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口でまたは静脈内に投与され、第２の療法は、経口で、非経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮で、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬で、鼻腔内に、リポソームで、吸入により、膣に、眼内に、カテーテルもしくはステントによる局部送達により、皮下に、脂肪内に、関節内に、髄腔内に、または遅延放出投薬形態で投与され得る。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及び第２の療法は、経口でまたはＩＶによって同じ投与様式によって投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ある投与様式によって、例えば、ＩＶによって投与される一方で、第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投与様式、例えば、経口で投与される。
一実施形態では、第２の活性剤は、約１～約１０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で静脈内または皮下に１日１回または２回投与される。第２の活性剤の具体的な量は、使用される特定の薬剤、処置または管理されている疾患のタイプ、疾患の重症度及び段階、及び本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の量、ならびに対象に同時に投与される任意の追加の活性剤に依存する。
本明細書で提供される組成物及び方法において、１つ以上の第２の活性成分または薬剤が、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と一緒に使用され得る。第２の活性剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）であり得る。
大分子活性剤の例には、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が含まれるがこれらに限定されない。典型的な大分子活性剤は、生物学的分子、例えば、天然に存在するまたは合成もしくは組換えタンパク質である。本明細書で提供される方法及び組成物において特に有用なタンパク質には、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの造血前駆体細胞及び免疫学的に活性な形成細胞の生存及び／または増殖を刺激するタンパク質が含まれる。他の有用なタンパク質は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞内のコミットメントされた赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。具体的なタンパク質には、インターロイキン、例えば、ＩＬ－２（組換えＩＬ－ＩＩ（「ｒＩＬ２」を含む）及びカナリア痘ＩＬ－２）、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－１８；インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－Ｉａ、及びインターフェロンガンマ－Ｉｂ；ＧＭ－ＣＦ及びＧＭ－ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが含まれるがこれらに限定されない。
所定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、約１～約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５～約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０～約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０～約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で４または６週サイクルにおいて約５日間皮下に投与される。所定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦは、静脈内に２時間にわたって約６０～約５００ｍｃｇ／ｍ２または皮下に約５～約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で投与され得る。所定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下に投与され得、総顆粒球数の上昇に応じて調整され得る。Ｇ－ＣＳＦの維持用量は、約３００（より小さな対象）または４８０ｍｃｇの量で皮下に投与され得る。所定の実施形態では、ＥＰＯは、１週当たり３回、１０，０００単位の量で皮下に投与され得る。
方法及び組成物において使用され得る具体的なタンパク質には、米国でＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）の商品名で販売されているフィルグラスチム；米国でＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）の商品名で販売されているサルグラモスチム；及び米国でＥｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）の商品名で販売されている組換えＥＰＯが含まれるがこれらに限定されない。
ＧＭ－ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許番号５，３９１，４８５；５，３９３，８７０；及び５，２２９，４９６（これらのすべてが、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製され得る。Ｇ－ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許番号４，８１０，６４３；４，９９９，２９１；５，５２８，８２３；及び５，５８０，７５５；（これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製され得る。
また、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と組み合わせて使用するために、ネイティブ、天然に存在する、及び組換えタンパク質が提供される。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでタンパク質の、それに基づく薬理学的活性の少なくとも一部を示す天然に存在するタンパク質の変異体及び誘導体（例えば、改変形態）が包含される。変異体の例には、タンパク質の天然に存在する形態における対応する残基とは異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれるがこれらに限定されない。また、用語「変異体」は、それらの天然に存在する形態（例えば、非グリコシル化形態）に通常存在する炭水化物部位を欠くタンパク質が包含される。誘導体の例には、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を対象となるタンパク質またはタンパク質の活性部分に融合することによって形成されるタンパク質が含まれるがこれらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：９１－１０１（２００１）を参照されたい。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と組み合わせて使用され得る抗体には、モノクローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物もしくはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、または多形体はまた、抗ＴＮＦ－α抗体、及び／または抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブと組み合され得るか、または組み合わせて使用され得る。
大分子活性剤は、抗がんワクチンの形態で投与され得る。例えば、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２、Ｇ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦを分泌させる、または分泌を引き起こすワクチンが、提供される方法及び薬学的組成物において使用され得る。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７－８４（２００１）を参照されたい。
小分子である第２の活性剤は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与と関連する有害作用を軽減するために使用され得る。しかしながら、一部の大分子のように、多くは、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と共に（例えば、前に、後にまたは同時に）投与された場合、相乗効果を提供することが可能と考えられる。小分子の第２の活性剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが含まれるがこれらに限定されない。
所定の実施形態では、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤またはＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
本明細書に記載の方法または組成物において使用される抗がん剤には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ－２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；Ａｒａ－Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモフォシン；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オマセタキシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトトレキサート；グルクロン酸トリメトトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩含まれるがこれらに限定されない。
方法または組成物に含まれる他の抗がん薬には、２０－エピ－１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン剤、前立腺癌；抗エストロゲン剤；抗新生物剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス制御剤；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ－Ｃ－オクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；ジヒドロタキソール、９－；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、グリベック（登録商標））；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレックスト；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣体；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクックス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれるがこれらに限定されない。
方法または組成物において特に有用な具体的な第２の活性剤には、リツキシマブ、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ギリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ－１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ－Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ａｒａ－Ｃ、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ－２、ＧＭ ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で提供される方法の所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と組み合わせた第２の活性剤の使用は、当業者によって適切と考えられるように、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の間または直後に改変または遅延され得る。所定の実施形態では、単独でまたは他の療法と組み合わせて本明細書で提供される化合物、またはその誘導体が投与されている対象は、適切な場合、制吐剤、骨髄成長因子、及び血小板の輸血を含む対症療法を受け得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体が投与されている対象は、当業者の判断に従って第２の活性剤として成長因子が投与され得る。いくつかの実施形態では、エリスロポエチンまたはダルベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ）と組み合わされた本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与が提供される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、局部進行性または転移性移行細胞膀胱癌を有する対象にゲムシタビン及びシスプラチンと共に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、以下のように第２の活性成分と組み合わせて投与される：再発性または進行性脳腫瘍または再発神経芽細胞腫を有する小児対象にはテモゾロミド；再発性または進行性ＣＮＳ癌の場合はセレコキシブ、エトポシド及びシクロホスファミド；再発または進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新たに診断された多形性膠芽腫を有する対象にはテモダール；再発膠芽腫を有する対象にはイリノテカン；脳幹神経膠腫を有する小児対象にはカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫を有する小児対象にはプロカルバジン；予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断されたまたは再発多形性膠芽腫を有する対象にはシクロホスファミド；高悪性再発悪性神経膠腫の場合はギリアデル（登録商標）；未分化星状細胞腫の場合はテモゾロミド及びタモキシフェン；または神経膠腫、膠芽腫、未分化星状細胞腫または未分化乏突起膠腫の場合はトポテカン。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、メトトレキサート、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン調節剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、及び／またはＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）と共に転移性乳癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、テモゾロミドと共に神経内分泌腫瘍を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゲムシタビンと共に再発または転移性頭部または頚部癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゲムシタビンと共に膵臓癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、タキソール、及び／またはタキソテールと組み合わせて結腸癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン及び／またはＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）と共に、難治性大腸癌を有する対象または結腸もしくは直腸腺癌において第一療法に失敗するまたは不十分な成果を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて、デュークスＣ＆Ｄの大腸癌を有する対象または転移性大腸癌について以前に処置されている対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン、ゼローダ、及び／またはＣＰＴ－１１と組み合わせて難治性大腸癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン及びイリノテカンと共に、難治性大腸癌を有する対象または切除不能もしくは転移性大腸癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたはインターフェロンアルファもしくはカペシタビンと組み合わせて切除不能または転移性肝細胞癌を有する対象に；またはシスプラチン及びチオテパと組み合わせて原発性または転移性肝臓癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ペグ化インターフェロンアルファと組み合わせてカポジ肉腫を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、フルダラビン、カルボプラチン、及び／またはトポテカンと組み合わせて難治性または再発性または高リスク急性骨髄性白血病を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、リポソームダウノルビシン、トポテカン及び／またはシタラビンと組み合わせて望ましくない核型急性骨髄芽球性白血病を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフトチニブ、及び／またはイリノテカンと組み合わせて非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ドキセタキソールと共にｃａｒｂｏ／ＶＰ１６及び放射線療法で以前に処置されている非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カルボプラチン及び／またはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パクリタキセル及び／または胸部放射線療法と組み合わせて非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、タキソテールと組み合わせてステージＩＩＩＢまたはＩＶの非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））と組み合わせて小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ＡＢＴ－７３７（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）と組み合わせてリンパ腫及び他の血液癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたは第２の活性成分、例えば、ビンブラスチンまたはフルダラビンと組み合わせて、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性もしくは難治性低悪性濾胞性リンパ腫を含むがこれらに限定されない様々なタイプのリンパ腫を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、タキソテール、ＩＬ－２、ＩＦＮ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）及び／またはダカルバジンと組み合わせて様々なタイプまたはステージの黒色腫を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたはビノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫、または胸膜埋込物もしくは悪性胸水中皮腫症候群を有するステージＩＩＩＢ非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ－ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ－Ａ、ビンクリスチン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて様々なタイプまたはステージの多発性骨髄腫を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて再発性または難治性多発性骨髄腫を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々なタイプまたはステージの卵巣癌、例えば、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、難治性卵巣癌または再発卵巣癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ－ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロンまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々なタイプまたはステージの前立腺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々なタイプまたはステージの腎細胞癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ＩＦＮ、ＣＯＸ－２阻害剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、及び／またはスリンダクと組み合わせて様々なタイプまたはステージの婦人科、子宮または軟部組織肉腫癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと組み合わせて様々なタイプまたはステージの固形腫瘍を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと組み合わせて強皮症または皮膚血管炎を有する対象に投与される。
また、対象に安全かつ有効に投与され得る抗がん薬または薬剤の投薬量を増加させる方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、方法が本明細書に包含される。この方法によって利益を受け得る対象は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸、またはそれらの組み合わせの特定のがんを処置するための抗がん薬と関連した有害作用を罹患する可能性が高い者である。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与は、そうでなければ抗がん薬の量を制限するであろうほどの重度の有害作用を軽減または低減する。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、抗がん薬の対象への投与と関連した有害作用の発生の前、間、または後に、約０．１～約１５０ｍｇ、約１～約５０ｍｇ、または約２～約２５ｍｇの範囲の量で経口で毎日投与される。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、抗がん薬に関連する有害作用、例えば、限定されないが、好中球減少症または血小板減少症を回避するために、特定の薬剤、例えば、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ ＣＳＦと組み合わせて投与される。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、抗がん薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、及びステロイドを含むがこれらに限定されない追加の活性成分と組み合わせて不要な血管新生と関連するまたはそれを特徴とする疾患及び障害を有する対象に投与される。
別の実施形態では、本明細書では、がんを処置、予防及び／または管理する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を、がんを処置、予防または管理するために現在使用されている手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、または他の非薬物系療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と併せて（例えば、前、間、または後に）投与することを含む、方法が包含される。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及び従来の療法の組み合わされた使用は、所定の対象において予期しない有効な独自の処置レジメンを提供し得る。理論によって制限されることなく、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、従来の療法と同時に与えられた場合、付加的または相乗的効果を提供し得ると考えられる。
本明細書の他の個所で論述されるように、本明細書では、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と関連する有害なまたは望ましくない作用を減少、処置及び／または予防する方法が包含される。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及び他の活性成分は、従来の療法と関連する有害作用の発生の前、間、または後に対象に投与され得る。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、従来の療法の使用の前、間、または後に、約０．１～約１５０ｍｇ、約１～約２５ｍｇ、または約２～約１０ｍｇの範囲の量で経口で毎日単独で、または本明細書に開示される第２の活性剤と組み合わせて投与され得る。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及びドキセタキソールは、ｃａｒｂｏ／ＶＰ１６及び放射線療法で以前に処置された非小細胞肺癌を有する対象に投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、免疫抗がん薬または免疫抗がん薬の組み合わせと組み合わせて、様々なタイプまたはステージのがんを有する対象に投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、Ｏｐｄｉｖｏ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｙｅｒｖｏｙまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、様々なタイプまたはステージのがんを有する対象に投与される。
４．３．２ 炎症
本明細書で論述されるように、ＭＡＰＫの活性化は、炎症反応の構成要素である。よって、Ｒａｓ及び／またはＲａｓスーパーファミリーメンバーの阻害を介するＭＡＰＫ阻害剤である本明細書で提供される化合物は、炎症性疾患の処置において有用である。
本明細書で論述されるように、Ａｋｔの活性化は、炎症反応の構成要素である。よって、Ｒａｓ及び／またはＲａｓスーパーファミリーメンバーの阻害を介するＡｋｔ阻害剤である本明細書で提供される化合物は、炎症性疾患の処置において有用である。
一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態で

は、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５

、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異体形態である。
別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノピリミジン、ピリミジンまたはピロロトリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、５，６－ジメトキシ－Ｎ－（ヘテロアリール）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、５，６－ジヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５，６－ジヒドロキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５－メトキシ－６－アリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－ヘテロアリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－（アリールアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－（（ヘテロアリール）アミノ）－５－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－アミノ－５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、または４－アルコキシチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン部位を含有する。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、炎症性疾患は、炎症関連がんの発症である。本明細書に開示されるように、本明細書で提供される化合物は、がんの処置において有用である。免疫炎症性状態は、腫瘍発症の中間段階の重要なメディエーターとして機能することがよく認識される。慢性炎症は、個体をがんにかかりやすくし得ることもよく知られている。慢性炎症は、細菌性、ウイルス性、及び寄生虫性感染症を含む多様な要素によって引き起こされる。炎症が長く持続するほど、関連する発がんのリスクが高くなる。抗炎症がん療法は、前がん細胞が完全にがん化することを防止するか、または既存の腫瘍が体内の離れた部位に広がることを妨げる。よって、一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、炎症性がんの処置において有用である。そのようながん、及び感受性細胞を新生物変化にかかりやすくさせる慢性炎症状態には、胃腺癌（胃炎）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫（胃炎）、膀胱、肝臓及び直腸癌（住血吸虫症）、胆管癌及び結腸癌（胆管炎）、胆嚢癌（慢性胆嚢炎）、卵巣及び子宮頸癌（骨盤内炎症性疾患、慢性子宮頸炎）、皮膚癌（骨髄炎）、大腸癌（炎症性腸疾患）、食道癌（逆流性食道炎、バレット食道）、膀胱癌（膀胱炎症（膀胱炎））、中皮腫及び肺癌（石綿症、珪肺症）、口腔扁平上皮癌（歯肉炎、扁平苔癬）、膵臓癌（膵炎、プロテアーゼ変異）、外陰部扁平上皮癌（硬化性苔癬）、唾液腺癌（唾液腺炎）、肺癌（気管支炎）及びＭＡＬＴリンパ腫（シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎）が含まれる。Ｓｈａｃｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６（２），２１７－２６。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、気道内の炎症性疾患、例えば、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置において有用である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、喘息及び特発性肺（ｌｕｎｇ）線維症または特発性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症（ＩＰＦ）、肺線維症、及び間質肺疾患の処置において有用である。当業者に知られているように、線維芽細胞の筋線維芽細胞と呼ばれる細胞型への分化は、細胞が創傷修復の一時的なプロセスで細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の沈着に寄与するときに創傷治癒中に生じる。慢性炎症性疾患、例えば、喘息において、病理学的組織リモデリングがしばしば生じ、これは、罹患組織における増加した数の筋線維芽細胞の機能によって媒介される、Ｈｉｎｚ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２００７；１７０：１８０７－１８１６。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、筋線維芽細胞分化の特質であるアルファ平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）の発現によって測定されるように、ＴＧＦ－β誘導筋線維芽細胞分化を防止または低減する（Ｓｅｒｉｎｉ，Ｇ．ａｎｄ Ｇａｂｂｉａｎｉ，Ｇ．１９９９；Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２５０：２７３－２８３）。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、アカントーシス、アトピー性皮膚炎、様々な形態の湿疹、接触性皮膚炎（アレルギー性皮膚炎を含む）、全身性硬化症（強皮症）、創傷治癒、及び薬疹の処置において有用である。
一実施形態では、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及び他の関節炎病態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連病態、湿疹、シェーグレン症候群、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー痛、自己免疫性筋炎、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイソーシス（ｓａｒｃｏｉｓｏｓｉｓ）、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後症状を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再かん流傷害、ならびに高血圧及び／または心不全に関連する合併症、例えば、血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再かん流傷害、腎臓再かん流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、及び心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝臓疾患及び腎炎、胃腸病態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス性及び細菌性感染症、敗血症、敗血性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症に起因する筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植拒絶反応、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、急性痛風、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、アテローム性動脈硬化症、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、巨細胞動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、器官関与を伴う血管炎、例えば、糸球体腎炎、巨細胞動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、器官関与を伴う血管炎、移植器官の急性拒絶反応、内毒素血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、インフルエンザ、ヘルペス帯状疱疹、単純ヘルペス、コロナウイルスなどのウイルス感染症と関連するＳＩＲＳまたはドライアイ症候群（または角結膜炎乾燥（ＫＣＳ））である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、慢性または急性の神経病性及び侵害性痛、例えば、限定されないが、アロディニア、炎症痛、炎症性痛覚過敏症、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、熱傷、背痛、眼痛、内臓痛、がん痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、座骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後痛、脳卒中後痛、及び生理痛の処置において有用である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、脳血管障害によって引き起こされる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、外傷性脳損傷と関連するＣＮＳ機能の低下の処置において有用である。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、強直性脊椎炎、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性狼瘡、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性結腸炎の処置において有用である。
炎症性疾患の処置に使用される場合、本明細書で提供される化合物は、がんの処置について本明細書に記載される投薬量、投与経路で及び／またはｐＫプロファイルを達成するために投与され得る。
４．３．３ ＲＡＳ病
本明細書で論述されるように、Ｒａｓシグナル伝達は、ＲＡＳ病において因果関係がある。よって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する本明細書で提供される化合物は、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群、及びコステロ症候群を含むＲＡＳ病の処置において有用である。
一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、Ｒｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、Ｒａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０

及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈ

ｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異体形態である。
別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノピリミジン、ピリミジンまたはピロロトリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、５，６－ジメトキシ－Ｎ－（ヘテロアリール）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、５，６－ジヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５，６－ジヒドロキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５－メトキシ－６－アリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、または５－メトキシ－６－ヘテロアリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール部位を含有する。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
４．３．４ Ｒａｓ関連自己免疫自己免疫性白血球増殖障害
本明細書で論述されるように、Ｒａｓは、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害と因果関係がある。よって、Ｒａｓの機能を阻害する本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害の処置において有用である。
一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、Ｒａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物、または投与される化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物、または投与される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７

、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６及びＬｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノピリミジン、ピリミジンまたはピロロトリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、５，６－ジメトキシ－Ｎ－（ヘテロアリール）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、５，６－ジヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５，６－ジヒドロキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５－メトキシ－６－アリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－ヘテロアリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、５－メトキシ－６－（アリールアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－（（ヘテロアリール）アミノ）－５－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、６－アミノ－５－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、または４－アルコキシチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン部位を含有する。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
４．３．５ 線維性疾患
本明細書で論述されるように、Ｒａｓスーパーファミリーメンバーは、線維性疾患の処置における潜在的標的である。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｓの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、４７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び４７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲｈｏの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１３０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１３０ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Ｒａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合することによってＲａｃの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０及び１０μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１μＭ未満のＩＣ５０及び１μＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、５００ｎＭ未満のＩＣ５０及び５００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び２７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２００ｎＭ未満のＩＣ５０及び２００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１７０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１７０ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０及び１５０ｎＭ未満のＫｄ

でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、１００ｎＭ未満のＩＣ５０及び１００ｎＭ未満のＫｄでＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで１５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで２５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで５０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで７５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで８５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９０％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９５％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、２０μＭで９９％を超える阻害でＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの１９個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１

７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちの２３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインにおけるＡｌａ１１、Ｇｌｙ１２、Ｖａｌ１４、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｓｅｒ１７、Ａｌａ１８、Ｐｈｅ２８、Ｖａｌ２９、Ａｓｐ３０、Ｇｌｕ３１、Ｔｙｒ３２、Ａｓｐ３３、Ｐｒｏ３４、Ｔｈｒ３５、Ｉｌｅ３６、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、Ｌｙｓ１１７、Ａｓｐ１１９、Ｌｅｕ１２０、Ｓｅｒ１４５、Ａｌａ１４６、Ｌｙｓ１４７またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である。別の実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＨＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＫＲＡＳである。一実施形態では、Ｒａｓは、ＮＲＡＳである。別の実施形態では、Ｒａｓは、本明細書に記載のＲａｓの変異体形態である。
別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１４、Ａｌａ１５、Ｃｙｓ１６、Ｇｌｙ１７、Ｌｙｓ１８、Ｔｈｒ１９、Ｃｙｓ２０、Ｐｈｅ３０、Ｐｒｏ３１、Ｇｌｕ３２、Ｔｙｒ３４、Ｖａｌ３５、Ｐｒｏ３６、Ｔｈｒ３７、Ａｓｐ５９、Ｌｙｓ１１８、Ａｓｐ１２０、Ｌｙｓ１６２またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＣＤＣ４２である。一実施形態では、Ｒｈｏは、ＲＨＯＡである。別の実施形態では、Ｒｈｏは、本明細書に記載のＲｈｏの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書では、線維性疾患病を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、高度に保存されたＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの２つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの３つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの４つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの５つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの６つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの７つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの８つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの９つ以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１０個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１１個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１２個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１３個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１４個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１５個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１６個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１７個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちの１８個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインにおけるＧｌｙ１２、Ａｌａ１３、Ｇｌｙ１５、Ｌｙｓ１６、Ｔｈｒ１７、Ｃｙｓ１８、Ｌｅｕ１９、Ｐｈｅ２８、Ｉｌｅ３３、Ｐｒｏ３４、Ｖａｌ３６、Ａｌａ５９、Ｔｈｒ１１５、Ｌｙｓ１１６、Ａｓｐ１１８、Ｌｅｕ１１９、Ｃｙｓ１５７、Ａｌａ１５９、またはＭｇ２０２のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、Ｒｈｏは、Ｒａｃである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３またはＲＨＯＧである。一実施形態では、Ｒａｃは、ＲＡＣ１である。別の実施形態では、Ｒａｃは、本明細書に記載のＲａｃの変異体形態である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、２０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１５００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１２５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、７５０ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、６６５ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、５００ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノピリミジン、ピリミジンまたはピロロトリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン部位を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物において使用するための化合物は、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、５，６－ジメトキシ－Ｎ－（ヘテロアリール）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン、５，６－ジヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５，６－ジヒドロキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド、５－メトキシ－６－アリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール、または５－メトキシ－６－ヘテロアリールオキシ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－オール部位を含有する。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＡ１、ＩＩＩＡ２、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、またはＩＩＩＦの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例１～１３５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
４．４．組成物及び方法において使用するための化合物
本明細書では、１つ以上のＲａｓスーパーファミリーメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１つ以上のＲａｓスーパーファミリーメンバーへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。
本明細書では、ＲａｓのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｓへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ、特にＭＡＰＫ１／２のリン酸化、Ａｋｔ（例えば、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３）細胞増殖、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αサイトカインの分泌を阻害する。したがって、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害及びＲＡＳ病を処置する組成物及び方法において有用である。
本明細書では、ＲａｃのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲａｃへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ及びＡｋｔシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。したがって、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を処置する組成物及び方法において有用である。
本明細書では、ＲｈｏのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつＲｈｏへのＧＴＰの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、ＭＡＰＫ及びＡｋｔシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害する。したがって、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を処置する組成物及び方法において有用である。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｓへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲｈｏへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｒａｓ、Ｒｈｏ及びＲａｃへのＧＴＰ結合を阻害する。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＭＡＰＫ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍細胞株の増殖を下方制御する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＡＫＴ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍細胞株の増殖を下方制御する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＭＡＰＫ経路及びＡＫＴ経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍細胞株の増殖を下方制御する。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式Ｉのもの：
Figure 2022515739000004
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ１は、独立して、
Figure 2022515739000005
 からなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022515739000006
 である）
である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2022515739000007
 である。
所定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＡのもの：
Figure 2022515739000008
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒは、独立して、水素またはメチルからなる群から選択され、
Ｒ１Ａは、独立して、
Figure 2022515739000009
 からなる群から選択され、
Ｒ２Ａは、
Figure 2022515739000010
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＡの化合物は、
Figure 2022515739000011
 である。
所定の実施形態では、式ＩＡの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＡの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＡのもの：
Figure 2022515739000012
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ３は、
Figure 2022515739000013
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＡの化合物は、
Figure 2022515739000014
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＡの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＡの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＡ１のもの：
Figure 2022515739000015
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ３Ａは、
Figure 2022515739000016
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＡ１の化合物は、
Figure 2022515739000017
 である。
別の実施形態では、式ＩＩＡ１の化合物は、
Figure 2022515739000018
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＡ１の化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＡ１の化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＢのもの：
Figure 2022515739000019
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ４Ｒ５は、
Figure 2022515739000020
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＢの化合物は、
Figure 2022515739000021
 である。
式ＩＩＢの別の実施形態では、式ＩＩＢの化合物は、
－ＮＲ４Ｒ５が、
Figure 2022515739000022
である化合物である。
一実施形態では、式ＩＩＢの化合物は、
Figure 2022515739000023
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＢの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＢの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＣのもの：
Figure 2022515739000024
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ６Ｒ７は、
Figure 2022515739000025
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＣの化合物は、
Figure 2022515739000026
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＣの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＣの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＤのもの：
Figure 2022515739000027
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ８は、
Figure 2022515739000028
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＤの化合物は、
Figure 2022515739000029
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＤの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＤの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＥのもの：
Figure 2022515739000030
 またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、Ｒ８Ａは、
Figure 2022515739000031
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＥの化合物は、
Figure 2022515739000032
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＥの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＥの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＡのもの：
Figure 2022515739000033
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ９Ｒ１０は、
Figure 2022515739000034
 であり、
Ｒ１１は、
Figure 2022515739000035
 またはＢｒであり、
Ｒ１２は、Ｐｈである）
である。
一実施形態では、式ＩＩＩＡの化合物は、
Figure 2022515739000036
Figure 2022515739000037
Figure 2022515739000038
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＡの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＡの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＡ１のもの：
Figure 2022515739000039
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ９Ａ１Ｒ１０Ａ１は、
Figure 2022515739000040
 であり、
Ｒ１１Ａ１は、
Figure 2022515739000041
 またはＢｒであり、
Ｒ１２Ａ１は、Ｐｈである）
である。
一実施形態では、式ＩＩＩＡ１の化合物は、
Figure 2022515739000042
Figure 2022515739000043
Figure 2022515739000044
 である。
別の実施形態では、式ＩＩＩＡ１の化合物は、
Figure 2022515739000045
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＡ１の化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＡ１の化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＡ２のもの：
Figure 2022515739000046
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ９Ａ２Ｒ１０Ａ２は、
Figure 2022515739000047
 であり、
Ｒ１１Ａ２は、
Figure 2022515739000048
 であり、
Ｒ１２Ａ２は、
Figure 2022515739000049
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＩＡ２の化合物は、
Figure 2022515739000050
Figure 2022515739000051
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＡ２の化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＡ２の化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＢのもの：
Figure 2022515739000052
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ１３Ｒ１４は、
Figure 2022515739000053
 であり、
Ｒ１５は、
Figure 2022515739000054
 であり、
Ｒ１６は、
Figure 2022515739000055
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＩＢの化合物は、
Figure 2022515739000056
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＢの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＢの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＣのもの：
Figure 2022515739000057
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ１７Ｒ１８は、
Figure 2022515739000058
 であり、
Ｒ１９は、
Figure 2022515739000059
 であり、
Ｒ２０は、Ｐｈであり、
Ｒ２１は、水素またはメチルである）
である。
一実施形態では、Ｒ２１が水素である式ＩＩＩＣの化合物。
一実施形態では、Ｒ２１がメチルである式ＩＩＩＣの化合物。
一実施形態では、式ＩＩＩＣの化合物は、
Figure 2022515739000060
Figure 2022515739000061
別の実施形態では、式ＩＩＩＣの化合物は、
Figure 2022515739000062
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＣの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＣの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＤのもの：
Figure 2022515739000063
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ２２Ｒ２３は、
Figure 2022515739000064
 であり、
Ｒ２４は、
Figure 2022515739000065
 であり、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２６は、水素またはメチルである）
である。
一実施形態では、Ｒ２６が水素である式ＩＩＩＤの化合物。
一実施形態では、Ｒ２６がメチルである式ＩＩＩＤの化合物。
一実施形態では、式ＩＩＩＤの化合物は、
Figure 2022515739000066
Figure 2022515739000067
 である。
一実施形態では、式ＩＩＩＤの化合物は、化合物：
Figure 2022515739000068
 を除外する。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＤの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＤの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＥのもの：
Figure 2022515739000069
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ２７Ｒ２８は、
Figure 2022515739000070
 であり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、
Figure 2022515739000071
 である）
である。
一実施形態では、式ＩＩＩＥの化合物は、
Figure 2022515739000072
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＥの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＥの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
所定の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩＦのもの：
Figure 2022515739000073
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
（式中、－ＮＲ３２Ｒ３３は、
Figure 2022515739000074
 であり、
－ＮＲ３４Ｒ３５は、
Figure 2022515739000075
 であり、
Ｒ３６は、フェニルである）
である。
一実施形態では、式ＩＩＩＦの化合物は、
Figure 2022515739000076
 である。
所定の実施形態では、式ＩＩＩＦの化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、式ＩＩＩＦの化合物の薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、
Figure 2022515739000077
 である。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、
Figure 2022515739000078
 である。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、
Figure 2022515739000079
 である。
４．５．化合物の合成
本明細書で提供される化合物は、市販源から得られ、または当業者によく知られている方法によって容易に合成され得る。
４．５．１ 合成手順
スキーム１
Figure 2022515739000080
 工程Ａ：２－ピリジルアセトニトリル１（３２．００ｇ、１当量）及びオルトギ酸トリエチル（４０ｇ、１当量）を無水酢酸（５５．３ｇ、２当量）に室温で添加した。得られた反応混合物を１００℃で３時間加熱し、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでクロマトグラフィーを行い、標的化合物２を茶色の固体（１６．４ｇ、３５％）として生成した。
工程Ｂ：メルカプト酢酸メチル（７．２ｇ、１．１当量）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。それにＤＢＵ（１４．１ｇ、１．５当量）を少しずつ添加し、続いてエノール２（１０．７ｇ、１当量）を徐々に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、標的化合物３を茶色がかった固体（６．２ｇ、４３％）として生成した。
工程Ｃ：一般的手順。出発エステル３（０．３ｇ、１当量）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて適切なニトリル（ＨｅｔＡｒ－ＣＮ４）（１当量）及び水素化ナトリウム（２当量、０．１ｇ）を添加した。混合物を還流下でＡｒ雰囲気下で１２時間加熱し、室温に冷却し、ＡｃＯＨで酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、濾過した。粗物質をＨＰＬＣを使用して精製して化合物５を得た。
スキーム２
Figure 2022515739000081
 典型的な手順。出発ニトリル６（３００ｍｇ、１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解し、続いてＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、３当量）及び適切な塩化物（ＲＣｌ）または臭化物（ＲＢｒ）（１．１．当量）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱し、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行い、標的化合物７ａ～ｄを以下の量及び収率で生成した：
７ａ（４１０ｍｇ、８４％の収率）；
７ｂ（３５０ｍｇ、５８％の収率）；
７ｃ（３２０ｍｇ、５４％の収率）；
７ｄ（５６０ｍｇ、８１％の収率）．
スキーム３
Figure 2022515739000082
 工程Ａ：出発エステル８（５ｇ、１当量）を乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、それに水酸化カリウム（２．４ｇ、２当量）を添加した。混合物を一晩還流し、室温に冷却し、形成した沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標的化合物９を黄色の固体（３．４ｇ、６２％）として得た。
工程Ｂ：出発カリウム塩９（２．９ｇ、１当量）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、続いて塩酸アンモニウム（１．２ｇ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．３ｇ、３当量）及びＨＢＴＵ（４．２３ｇ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱し、溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。形成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標的化合物１０を黄色の固体（１．８ｇ、７４％）として得た。
工程Ｃ：一般的手順。出発アミド１０（３００ｍｇ、１当量）を乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、それにＣｕＩ（２６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、続いて適切なアルデヒド（ＨｅｔＡｒ－ＣＨＯ１１）（１当量）を添加した。混合物を１００℃で空気中で１２時間加熱した。得られた物質をＨＰＬＣを使用して精製して化合物５を得た。
スキーム４
Figure 2022515739000083
工程Ａ：出発物質１２ａまたは１２ｂ（１０ｇ）を乾燥アセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５当量）を一度に添加し、続いてＤＭＡＰ（３ｍｏｌ％）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物１３ａまたは１３ｂを白色の固体として生成した。（収率：５０～６０％）。
１３ａ Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ３、７．４ｇ、５２％の収率；
１３ｂ Ｒ＝ＯＭｅ、Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５、８．３ｇ、６０％の収率。
工程Ｂ：出発物質１３ａまたは１３ｂ（８ｇ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳを少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせ、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標的化合物１４ａまたは１４ｂを白色の固体として得た。
１４ａ Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ３、６．４ｇ、６０％の収率；
１４ｂ Ｒ＝ＯＭｅ、Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５、６．８ｇ、７０％の収率。
工程Ｃ及び工程Ｄ：出発物質１４ａまたは１４ｂ（１ｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０％、５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、工程Ｄにおいて残渣（中間体１５ａまたは１５ｂ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に室温で少しずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標的化合物１６ａまたは１６ｂを白色の固体として得た。
１６ａ Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ３、０．２２８ｇ、３０％の収率；
１６ｂ Ｒ＝ＯＭｅ、Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５、０．３ｇ、３９％の収率。
工程Ｅ：乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアミノチオフェン１６ａまたは１６ｂ（先の工程から）の撹拌溶液に１－メチル－２－シアノイミダゾール（１当量）を室温で添加し、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（２当量）を少しずつ添加した。反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸でｐＨ５～６まで酸性化し、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗標的化合物１７ａまたは１７ｂを得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した（収率：７０～８０％、純度４０～６０％）。
１７ａ Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ３、０．２４ｇ、８５％の収率；
１７ｂ Ｒ＝ＯＭｅ、Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５、０．３０ｇ、８３％の収率。
スキーム５
Figure 2022515739000084
 工程Ａ：乾燥エタノール（１００ｍＬ）中の４－アセチルチアゾール１８（１０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチル２－シアノアセテート１９（１３．３２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、硫黄（３．７７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１０．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応混合物を４８時間還流し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ－１：２）によって精製して化合物２０を黄色の結晶性固体（１１．２ｇ、５６．６％の収率）として得た。
工程Ｂ：乾燥メタノール（１００ｍＬ）中の先の工程からのアミノチオフェン２０（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチル－２－シアノイミダゾール（５．４８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（１３．２３ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、沈殿物（化合物２１のカリウム塩）を濾過した。この後、沈殿物を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０ｍＬ）によって酸性化し、室温で１５分間撹拌した。次いで沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて化合物２１を白色の固体（７．８ｇ、６２．９％の収率）として得た。
工程Ｃ：乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の先の工程からのチエノピリミジノン２１（６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮ－ブロモスクシンイミド（４．０７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この後、沈殿物を濾過し、空気乾燥させて化合物２２を淡黄色の固体（５．２ｇ、６９％の収率）として得た。
工程Ｄ：ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の先の工程からの臭化物２２（４．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を１６時間還流した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、アンモニアの氷冷水溶液（５０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）によって中和し、生成物をクロロホルム（２＊５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＣＨＣｌ３：ＭｅＣＮ－２０：１）によって精製して化合物２３を黄色の固体（３．８ｇ、８０．８％の収率）として得た。
スキーム６
Figure 2022515739000085
 工程Ａ及び工程Ｂ：スキーム４、工程Ｃ及び工程Ｄに記載の手順を使用して、化合物１４ｂ、及び１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりの適切なボロン酸から開始して、次の量及び組み合わされた（工程Ａ～工程Ｂ）収率で中間体２４ａ～ｄを（工程Ａにおいて）合成し、（工程Ｂにおいて）対応する化合物２５ａ～ｄに変換した：
２５ａ Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝２－Ｃｌ、０．４７ｇ、２０％の収率；
２５ｂ Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３－ＯＣＨ３、０．４５ｇ、３２％の収率；
２５ｃ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝３－ＯＣＨ３、０．４６ｇ、３４％の収率；次の工程で使用した；
２５ｃ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝３－ＯＣＨ３、０．５６ｇ、３５％の収率；実施例３８の合成で使用した；
２５ｄ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝５－ＯＣＨ３、０．４９ｇ、２９％の収率；次の工程で使用した；
２５ｄ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝５－ＯＣＨ３、０．５ｇ、３２％の収率；実施例３９の合成で使用した。
工程Ｃ：出発アミノチオフェン２５ａ、２５ｂ、２５ｃ、または２５ｄ（１６ａまたは１６ｂの代わり）を使用したことを除き、スキーム４、工程Ｅに記載の手順を使用して、対応する標的化合物２６ａ～ｄをそれぞれ以下の量及び収率で得た：
２６ａ Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝２－Ｃｌ、０．３８ｇ、７０％の収率；
２６ｂ Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３－ＯＣＨ３、０．３９ｇ、７５％の収率；
２６ｃ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝３－ＯＣＨ３、０．３８ｇ、７２％の収率；
２６ｄ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝５－ＯＣＨ３、０．３８ｇ、６８％の収率。
スキーム７
Figure 2022515739000086
 工程Ａ及び工程Ｂ：スキーム４、工程Ｃ及び工程Ｄに記載の手順を使用して、化合物１４ａ、及び１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりの適切なボロン酸から開始して、次の量及び組み合わされた（工程Ａ～工程Ｂ）収率で中間体２７ａまたは２７ｂを（工程Ａにおいて）合成し、（工程Ｂにおいて）対応する標的化合物２８ａまたは２８ｂに変換した：
２８ａ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝３－ＯＣＨ３、０．４５ｇ、３８％の収率；
２８ｂ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝５－ＯＣＨ３、０．５１ｇ、３０％の収率。
工程Ｃ：出発アミノチオフェン２８ａまたは２８ｂ（１６ａまたは１６ｂの代わり）を使用したことを除き、スキーム４、工程Ｅに記載の手順を使用して、対応する標的化合物２９ａまたは２９ｂをそれぞれ以下の量及び収率で得た：
２９ａ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝３－ＯＣＨ３、０．３８ｇ、７３％の収率；
２９ｂ Ｒ１＝２－Ｃｌ、Ｒ２＝５－ＯＣＨ３、０．３８ｇ、６５％の収率。
スキーム８
Figure 2022515739000087
 工程Ａ：乾燥メタノール（２００ｍＬ）中の２－アミノ－３－カルベトキシ－４－フェニルチオフェン１４ａ（２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチル－２－シアノイミダゾール（１１．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（２７．２ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、沈殿物（標的化合物３０のカリウム塩）を濾過した。この後、沈殿物を水（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸（２０ｍＬ）によって酸性化し、室温で１５分間撹拌した。次いで沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて標的化合物３０を白色の固体（１４．７ｇ、５９％の収率）として得た。
工程Ｂ：乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の先の工程からのチエノピリミジノン３０（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮ－ブロモスクシンイミド（６．９４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この後、沈殿物を濾過し、空気乾燥させて標的化合物３１を淡黄色の固体（８．９ｇ、７０．８％の収率）として得た。
工程Ｃ：ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の先の工程からの臭化物３１（７．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にをジイソプロピルエチルアミン（９ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を１６時間還流した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）で希釈し、氷冷したアンモニアの水溶液（１００ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）によって中和し、生成物をクロロホルム（２＊１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＣＨＣｌ３：ＭｅＣＮ－２０：１）によって精製して標的化合物３２を黄色の固体（４．５ｇ、５７．３％の収率）として得た。
工程Ｄ：クロロホルム（４５ｍＬ）中の先の工程からの塩化物３２（３．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－ピロリジン塩酸塩（１．３１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって精製して標的化合物３３を淡黄色の固体（３．１ｇ、８９％の収率）として得た。
工程Ｅ：一般的手順：化合物３３（０．６４ｍｍｏｌ）を適切なボロン酸３４（Ｒ＝Ａｒ、ＨｅｔＡｒ）またはボロン酸エステル３５（Ｒ＝Ａｒ、ＨｅｔＡｒ）（０．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６４ｍｍｏｌ）１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）とアルゴン雰囲気下で混合した。反応物を次いで１００℃で１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊２５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって樹脂から精製した。最後に、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液－Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製して標的化合物３６を得た。
スキーム９
Figure 2022515739000088
 工程Ａ及び工程Ｂ：出発物質１４ｂ（１ｇ）（スキーム４に記載されているように調製した）を乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解し、続いて適切なボロン酸（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０％、５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣（化合物３７）を少しずつトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標的化合物３８を白色の固体（０．３ｇ、３９％の収率）として得た。
工程Ｃ：乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の先の工程からのアミノチオフェン３８の撹拌溶液に対応するニトリル（１当量）を室温で添加し、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（２当量）を少しずつ添加した。反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ５～６とし、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗標記化合物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した（一般的手順の場合：７０～８０％の収率、純度４０～６０％）。上記手順において対応するニトリルである１－メチル－２－シアノイミダゾールを使用して、標的化合物３９が得られた（０．３０ｇ、８３％の収率）。
工程Ｄ及び工程Ｅ：先の工程からの粗物質化合物３９をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物４０をクロロホルム（２＊３０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。残渣（４０）をＤＭＳＯに溶解し、適切なアミンＲ１Ｒ２ＮＨ ４１（５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して最終一般的生成物４２（１５～２５％の収率）を得た。
スキーム１０
Figure 2022515739000089
 工程Ａ：ナトリウム（２．２７ｇ、４当量）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、化合物４３（４ｇ、１当量）及びアミジン塩酸塩４４（３．８８ｇ、１当量）を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間加熱し、真空中で蒸発させた。残渣を氷水（１０ｍＬ）に取り込み、濃ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化し、冷蔵庫で２時間放置した。沈殿物を濾過し、水１０ｍＬで洗浄し、乾燥させて化合物４５（４．３ｇ、収率７９％）を得た。
工程Ｂ：ＰＯＣｌ３（３５ｍＬ）中の化合物４５（４．３ｇ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、蒸発させた。残渣を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２＊５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて化合物４６（２．３ｇ）を得た。
工程Ｃ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４６（０．３ｇ、１当量）の溶液に適切なＲＯＨ４７（Ｒ＝Ａｒ、ＨｅｔＡｒ）（１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で２４時間加熱し、冷却し、水（５０ｍＬ）に取り込み、ＭＴＢＥ（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２＊３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて化合物４８ａ～ｇを以下の量及び収率で得た（８０～９０％の純度）。これらの化合物を精製をせずに次の工程のために使用した。
４８ａ １８０ｍｇ、４７％の収率；
４８ｂ １６０ｍｇ、４２％の収率；
４８ｃ １７０ｍｇ、３３％の収率；
４８ｄ １２０ｍｇ、３０％の収率；
４８ｅ １７０ｍｇ、４０％の収率；
４８ｆ １３０ｍｇ、３５％の収率；
４８ｇ １９０ｍｇ；４５％の収率。
スキーム１１
Figure 2022515739000090
 工程Ａ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物４９（４．５０ｇ、１当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ＊ＨＣｌ（３．４６ｇ、１．１５当量）及びＮａＨＣＯ３（４．５４ｇ、１．２５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間加熱した。沈殿物を濾過除去し、溶媒を真空中で蒸発させて粗アミドキシム５０（５．０ｇ、９０＋％の純度）を得た。それを精製をせずに次の工程のために使用した。
工程Ｂ：ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の化合物５０（５．０ｇ、１当量）の懸濁液に、化合物５１（５．２ｇ、１当量）を添加した。得られた混合物を６５℃で１時間加熱し、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をキシレン（５０ｍＬ）に取り込んた。得られた混合物をディーン・スタークトラップを用いて１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥ（２＊２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて化合物５２（４．１ｇ、９０＋％の純度）を得た。
工程Ｃ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物５２（０．３ｇ、１当量）及び適切なアミンＲ１Ｒ２ＮＨ ４１（３当量）の溶液を７５℃で２４時間加熱した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標的化合物５３を得た。
スキーム１２
Figure 2022515739000091
 工程Ａ：ジメチルブト－２－インジオエート５１（１１．９４ｇ、３当量）をメタノール（６０ｍＬ）中の化合物５４（３ｇ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって制御した。次いで反応混合物を蒸発させ、ｍ－キシレン（９０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８時間加熱した。その後、それを（依然として熱い間に）濾過除去し、濾液を室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、キシレン及びヘキサンで洗浄し、乾燥させて５５を得た。（２．４ｇ、３４．３％の収率）（純度６５．２３％）。
工程Ｂ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５５（０．３２ｇ）の溶液に５当量の適切なアミンＲ１Ｒ２ＮＨ ４１を添加した。得られた溶液を８０℃に１５時間加熱した。その後、混合物をＨＰＬＣによって精製して５６を得た。（移動相－メタノール）。
精製及び分析手順：
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ；ＤＡＤ及び質量－検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム．ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍを有するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ）を使用して精製を実施した。物質を０．７ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。フロー：３０ｍＬ／分。得られた画分の純度を分析ＬＣＭＳにより確認した。溶液の形態のクロマトグラフィー直後に得られた時の各画分についてのスペクトルを記録した。溶媒をＮ２流下で８０℃に加熱して蒸発させた。クロマトグラフィー後ＬＣＭＳ分析に基づいて画分を統合した。固体画分を０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、事前計量されたマーク付きバイアルに移した。得られた溶液を再度Ｎ２流下で８０℃に加熱して蒸発させた。乾燥後、生成物をＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲによって最終特性化した。
ＮＭＲ機器の仕様：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ ５００、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ４００。
ＬＣ／ＭＳ機器の仕様：ＤＡＤ＼ＥＬＳＤを有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ ＶＬ（Ｇ１９５６Ａ）、ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計。ＤＡＤ＼ＥＬＳＤを有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ ＳＬ（Ｇ６１３０Ａ）、ＳＬ（Ｇ６１４０Ａ）質量分析計。すべてのＬＣ／ＭＳデータは、ポジティブ／ネガティブモード切り替えを使用して得られた。カラム Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １．８μｍ ４．６×１５ｍｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジ（ＰＮ８２１９７５－９３２）移動相 А－アセトニトリル、０．１％ギ酸、В－水（０．１％ギ酸）流速 ３ｍｌ／分 グラジエント ０分－１００％Ｂ、０．０１分－１００％Ｂ、１．５分－０％Ｂ、１．８分－０％Ｂ、１．８１分－１００％Ｂ。注射体積 １μｌ。イオン化モード 大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）。スキャン範囲 ｍ／ｚ８０～１０００。
Figure 2022515739000092
Figure 2022515739000093
Figure 2022515739000094
Figure 2022515739000095
Figure 2022515739000096
Figure 2022515739000097
Figure 2022515739000098
Figure 2022515739000099
Figure 2022515739000100
Figure 2022515739000101
Figure 2022515739000102
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Figure 2022515739000104
Figure 2022515739000105
Figure 2022515739000106
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Figure 2022515739000110
Figure 2022515739000111
Figure 2022515739000112
Figure 2022515739000113
Figure 2022515739000114
Figure 2022515739000115
Figure 2022515739000116
４．６．薬学的組成物
本明細書で提供される薬学的組成物は、治療的有効量の本明細書で提供される化合物のうちの１つ以上及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含有する。
化合物は、好適な薬学的調製物、例えば、経口投与の場合は、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤もしくはエリキシル、または眼用もしくは非経口投与の場合は滅菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入器に製剤化され得る。典型的には上述した化合物は、当該技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して薬学的組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９参照）。
組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容可能な塩は、好適な薬学的担体またはビヒクルと混合される。所定の実施形態では、組成物における化合物の濃度は、本明細書に開示される疾患または障害の症状及び／または進行の１つ以上を投与時に処置、予防または改善する量の送達に有効である。
典型的には、組成物は、単回投薬量投与のために製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量画分は、処置される病態が緩和または改善するように、選択されたビヒクルに有効濃度で溶解、懸濁、分散またはそうでなければ混合される。本明細書で提供される化合物の投与に好適な薬学的担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に知られている任意のそのような担体が含まれる。
また、化合物は、組成物において唯一の薬学的活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。組織標的化リポソーム、例えば、腫瘍標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体として好適であり得る。これらは、当業者に知られている方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分野で知られているように調製され得る。簡潔には、リポソーム、例えば、多層ベシクル（ＭＬＶ）は、フラスコの内側に卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥落下させることによって形成され得る。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で提供される化合物の溶液が添加され、脂質膜が分散されるまでフラスコが振盪される。得られたベシクルは、未封入化合物を除去するために洗浄され、遠心分離によってペレット化され、次いでＰＢＳに再懸濁される。
活性化合物は、処置される対象に望ましくない副作用の非存在下で治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で薬学的に許容可能な担体に含まれる。治療的有効濃度は、本明細書に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏシステムで化合物を試験することによって経験的に決定され、次いでそれからヒト用の投薬量のために外挿され得る。いくつかの実施形態では、活性化合物は、薬物の治療的有効濃度を達成するための方法において投与される。いくつかの実施形態では、比較診断（例えば、Ｏｌｓｅｎ Ｄ ａｎｄ Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ＪＴ，Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１４ Ｍａｙ １６，４：１０５，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０１４．００１０５）は、特定の対象または対象集団において活性化合物の治療濃度及び安全性プロファイルを決定するために使用される。
薬学的組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化及び排泄速度、化合物の物理化学的特徴、投薬スケジュール、及び投与される量ならびに当業者に知られている他の要素に依存する。例えば、送達される量は、本明細書に開示される疾患または障害の症状の１つ以上を改善するのに十分である。
所定の実施形態では、治療的有効投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約５０～１００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度を生成するべきである。一実施形態では、薬学的組成物は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供する。薬学的投薬単位形態は、投薬単位形態当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、所定の実施形態では、約１０～約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
活性成分は、一度に投与され得るか、または時間間隔をおいて投与される多数のより少ない用量に分割され得る。処置の正確な投薬量及び継続期間は、処置されている疾患に応じ、既知の試験プロトコルを使用してまたはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿によって経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、軽減されるべき病態の重症度に応じて変化し得ることを留意されたい。任意の特定の対象の場合、個々の必要性及び組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、及び本明細書に示される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことをさらに理解されたい。
よって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の１つ以上の有効濃度または量は、全身性、局所または局部投与のための好適な薬学的担体またはビヒクルと混合されて薬学的組成物が形成される。化合物は、１つ以上の症状を改善するため、または処置、進行の遅延、もしくは予防に有効な量で含まれる。組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、排泄速度、投薬スケジュール、投与される量、特定の製剤及び当業者に知られている他の要素に依存する。
組成物は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、粘膜、皮膚、経皮、頬、直腸、局所、局部、鼻または吸入を含むがこれらに限定されない好適な経路によって投与されることが意図されている。経口投与の場合、カプセル及び錠剤が製剤化され得る。組成物は、液体、半液体または固体形態であり、各投与経路に好適な手法で製剤化される。
非経口、皮内、皮下、または局所用途のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；ならびに張力の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースのうちのいずれかを含み得る。非経口調製物は、ガラス、プラスチックまたは他の好適な物質から作製されたアンプル、ペン、使い捨てシリンジまたは単回もしくは複数用量バイアルに封入され得る。
化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化するための方法が使用され得る。そのような方法は、当業者に知られており、それには、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）の使用、または水性重炭酸ナトリウムへの溶解が含まれるがこれらに限定されない。
化合物（複数可）を混合または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであり得る。得られた混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解性を含む多数の要素に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害または病態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
薬学的組成物は、単位投薬形態、例えば、好適な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液または懸濁液、及び油水エマルションでヒト及び動物への投与のために提供される。薬学的に治療的に活性な化合物及びその塩は、単位投薬形態または複数の投薬形態で製剤化及び投与される。単位用量形態は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物対象に好適な物理的に別個の単位を指し、当該技術分野で知られているように個別に包装される。各単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な既定量の治療的に活性な化合物を含有する。単位用量形態の例には、アンプル及びシリンジならびに個別に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位用量形態は、その分数または倍数で投与され得る。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与される単一容器に包装された複数の同一の単位投薬形態である。複数用量形態の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルが含まれる。したがって、複数用量形態は、包装で分離されていない複数の単位用量である。
持続放出調製物も調整され得る。持続放出調製物の好適な例には、本明細書で提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透膜性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの例には、イオントフォレシスパッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ－グルタミン酸及びエチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射可能なマイクロスフィア）、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が含まれる。ポリマー、例えば、エチレン－酢酸ビニル及び乳酸－グリコール酸により、１００日間を超える分子の放出が可能となるが、所定のヒドロゲルは、より短い期間、タンパク質を放出する。封入された化合物がより長い時間体内にとどまる場合、それらは、３７℃での水分への曝露の結果として変性または凝集し得、その結果、生物学的活性が喪失し、それらの構造が変化する可能性がある。関与する作用のメカニズムに応じて安定化のために合理的な方策が考案され得る。例えば、凝集メカニズムが、チオ－ジスルフィド交換による分子内Ｓ－Ｓ結合形成であることが発見された場合、安定化は、スルフヒドリル残基を改変すること、酸性溶液から凍結乾燥させること、水分含有量を制御すること、適切な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することによって達成され得る。
０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含有し、残りが非毒性担体から構成される投薬形態または組成物が調製され得る。経口投与の場合、薬学的に許容可能な非毒性組成物は、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの通常用いられる賦形剤のいずれかの組み込みによって形成される。そのような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末及び持続放出製剤、例えば、限定されないが、埋込物及びマイクロカプセル化送達システム、ならびに生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及び他のものが含まれる。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に知られている。企図される組成物は、約０．００１％～１００％、所定の実施形態では、約０．１ ８５％または約７５～９５％の活性成分を含有し得る。
活性化合物または薬学的に許容可能な塩は、身体からの急速排出に対して化合物を保護する担体、例えば、時間放出製剤またはコーティングを用いて調製され得る。
組成物は、特性の所望の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書で提供される化合物、または本明細書に記載されるその薬学的に許容可能な塩はまた、酸化ストレスに関係する疾患などの上記で言及した疾患または医学的病態の１つ以上を処置するのに有益であることが一般的技術分野で知られている別の薬理学的薬剤と一緒に治療的または予防的目的で有利に投与され得る。そのような併用療法は、本明細書で提供される組成物及び処置方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。
本明細書で提供されるラクトース非含有組成物は、当該技術分野でよく知られている賦形剤を含有し得、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている。通常、ラクトース非含有組成物は、薬学的に適合性の及び薬学的に許容可能な量の活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含有する。例示的なラクトース非含有投薬形態は、活性成分、微結晶性セルロース、事前ゼラチン化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
本明細書で提供される化合物を含有する無水薬学的組成物及び投薬形態がさらに包含される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、保存可能期間または製剤の経時的な安定性などの特徴を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として薬学的技術分野で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９－８０を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。よって、製造、取り扱い、包装、保存、輸送及び製剤の使用中に水分及び／または湿度に通常直面するので、製剤に対する水の影響は非常に重大であり得る。
本明細書で提供される無水薬学的組成物及び投薬形態は、無水または少ない水分を含有する成分及び少ない水分または低い湿度条件を使用して調製され得る。製造、包装、及び／または保存中に水分及び／または湿度と実質的な接触が予期される場合、ラクトース及び第１級または第２級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む薬学的組成物及び投薬形態は無水である。
無水薬学的組成物は、その無水特質が維持されるように調製及び保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な製剤キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている物質を使用して包装される。好適な包装の例には、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが含まれるがこれらに限定されない。
経口投薬形態
経口薬学的投薬形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投薬形態は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末である。経口錠剤のタイプには、腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされていてもよい圧縮チュアブルロゼンジ及び錠剤が含まれる。カプセルは、硬または軟ゼラチンカプセルであり得るのに対し、顆粒及び粉末は、当業者に知られている他の成分の組み合わせを用いて非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
所定の実施形態では、製剤は、固体投薬形態、例えば、カプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または同様の特質の化合物：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；及び香味剤のいずれかを含有し得る。
結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが含まれる。滑沢剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、ヒカゲノカズラ及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるがこれらに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、承認された認証済みの水溶性ＦＤ及びＣ色素、それらの混合物；ならびにアルミナ水和物に懸濁した水不溶性のＦＤ及びＣ色素のいずれかが含まれる。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味剤、例えば、サッカリン、ならびに多数の噴霧乾燥された香料が含まれる。香味剤には、植物、例えば、果物から抽出された天然香料及び心地良い感覚を生成する化合物、例えば、限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルの合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、モノオレイン酸プロプレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウラルエーテルが含まれる。催吐コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニウム化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
経口投与が所望とされる場合、化合物は、胃の酸性環境から保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、胃内でその全体性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティングで製剤化され得る。組成物はまた、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化され得る。
投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含有し得る。また、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を改変する様々な他の物質、例えば、糖及び他の腸溶剤のコーティングを含有し得る。化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース及び所定の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有し得る。
活性物質はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補充する物質、例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤と混合され得る。活性成分は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。より高い濃度、最大で約９８重量％の活性成分が含まれ得る。
錠剤に含まれる薬学的に許容可能な担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶性コーティングされた錠剤は、腸溶性コーティングのため、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖コーティングされた錠剤は、薬学的に許容可能な物質の異なる層が適用された圧縮錠剤である。フィルムコーティングされた錠剤は、ポリマーまたは他の好適なコーティングでコーティングされた圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、前述した薬学的に許容可能な物質を利用して複数の圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤である。上記投薬形態には着色剤も使用され得る。香味及び甘味剤は、圧縮錠剤、糖コーティングされ、多重圧縮されたチュアブル錠剤で使用される。香味及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジの形成に特に有用である。
液体経口投薬形態には、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／または懸濁液ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル及びシロップが含まれる。エマルションは、水中油型または油中水型のいずれかである。いくつかの実施形態では、懸濁液は、マイクロ粒子またはナノ粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、エマルションは、マイクロ粒子またはナノ粒子のエマルションである。
エリキシルは、透明で、甘味のある、含水アルコール性調製物である。エリキシルにおいて使用される薬学的に許容可能な担体には溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮された水溶液であり、防腐剤を含有し得る。エマルションは、ある液体が別の液体全体に小さな小球の形態で分散した２相系である。エマルションにおいて使用される薬学的に許容可能な担体は、非水性液体、乳化剤及び防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤及び防腐剤を使用する。液体経口投薬形態へと再構成される非発泡性顆粒において使用される薬学的に許容可能な物質には、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が含まれる。液体経口投薬形態へと再構成される発泡性顆粒において使用される薬学的に許容可能な物質には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれる。着色及び香味剤は、上記投薬形態のすべてにおいて使用される。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれる。防腐剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが含まれる。エマルションにおいて利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアが含まれる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが含まれる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤、例えば、サッカリンが含まれる。湿潤剤には、モノオレイン酸プロプレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、承認された認証済みの水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれか、及びそれらの混合物が含まれる。香味剤には、果物などの植物から抽出された天然香料、及び心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドが含まれる。
固体投薬形態の場合、例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液がゼラチンカプセルに封入される。そのような溶液、ならびにその調製及び封入は、米国特許番号４，３２８，２４５；４，４０９，２３９；及び４，４１０，５４５に開示されている。液体投薬形態の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために容易に測定されるのに十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば、水で希釈され得る。
代替的には、液体または半固体経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のそのような担体に活性化合物または塩を溶解または分散させることによって、及び硬または軟ゼラチンカプセルシェルにこれらの溶液または懸濁液を封入することによって調製され得る。他の有用な製剤には、本明細書で提供される化合物、１，２－ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテル（３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量である）を含むがこれらに限定されないジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール、ならびに１つ以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカルバメートを含有するものが含まれるがこれらに限定されない。
他の製剤には、薬学的に許容可能なアセタールを含む水性アルコール性溶液が含まれるがこれらに限定されない。これらの製剤において使用されるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールを含むがこれらに限定されない１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容可能な水混和性溶媒である。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが含まれるがこれらに限定されない。
すべての実施形態において、錠剤及びカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変または持続させるために当業者に知られているようにコーティングされ得る。よって、例えば、それらは、従来の腸消化性コーティング、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス及びセルロースアセテートフタレートでコーティングされ得る。
注射剤、溶液及びエマルション
通常、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかでの注射を特徴とする非経口投与も本明細書で企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルションのいずれかとして従来の形態で調製され得る。いくつかの実施形態では、懸濁液は、マイクロ粒子またはナノ粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、エマルションは、マイクロ粒子またはナノ粒子のエマルションである。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。また、所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、浸潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、及び例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤を含有し得る。一定レベルの投薬量が維持されるような遅延放出または持続放出システムの埋込も本明細書で企図される。簡潔には、本明細書で提供される化合物は、体液に不溶性の外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノオマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって覆われた固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルに分散される。化合物は、放出速度制御工程において外側ポリマー膜を介して拡散する。そのような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その具体的な特質、ならびに化合物の活性及び対象のニーズに非常に依存する。
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与が含まれる。非経口投与のための調製物には、注射の準備がされた滅菌溶液、皮下錠剤を含む、使用直前に溶媒と組み合わせる準備がされた凍結乾燥された粉末などの滅菌乾燥可溶性生成物、注射の準備がされた滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせる準備がされた滅菌乾燥不溶性生成物及び滅菌エマルションが含まれる。溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
静脈内に投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール及びそれらの混合物を含有する溶液が含まれる。
非経口調製物において使用される薬学的に許容可能な担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局部麻酔剤、懸濁及び分散剤、乳化剤、封鎖またはキレート剤ならびに他の薬学的に許容可能な物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張性デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射剤が含まれる。非水性非経口ビヒクルには、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナッツ油が含まれる。複数用量の容器に包装される非経口調製物には静菌性または静真菌性濃度の抗菌剤が添加されなければならず、これにはフェノール類またはクレゾール類、水銀含有物、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。緩衝液には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが含まれる。局部麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が含まれる。金属イオンの封鎖またはキレート剤には、ＥＤＴＡが含まれる。薬学的担体にはまた、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が含まれる。
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が、所望の薬理学的効果を生み出すのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野で知られているように対象または動物の年齢、体重及び状態に依存する。
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアルまたは針を有するシリンジに包装される。非経口投与のためのすべての調製物は、当該技術分野で知られ、実施されるように無菌でなければならない。
例示的には、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生み出すために必要に応じて注射される活性物質を含有する滅菌水性または油性の溶液または懸濁液である。
注射剤は、局部及び全身性投与のために設計される。典型的には治療的有効投薬量は、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上までの濃度、例えば、処置される組織（複数可）に対して１％ｗ／ｗを超える活性化合物を含有するように製剤化される。活性成分は、一度に投与され得るか、または時間間隔をおいて投与される多数のより少ない用量に分割され得る。処置の正確な投薬量及び継続期間は、処置されている組織に応じ、既知の試験プロトコルを使用してまたはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿によって経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、処置される個体の年齢に応じて変化し得ることを留意されたい。任意の特定の対象の場合、個々の必要性及び製剤の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、及び本明細書に示される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される製剤の範囲または実施を制限することは意図されていないことをさらに理解されたい。
化合物は、より可溶性の活性生成物を生成するために、またはプロドラッグを生成するために、微粒子化された形態または他の好適な形態で懸濁され得るか、または誘導体化され得る。得られた混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解性を含む多数の要素に依存する。有効濃度は、病態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
凍結乾燥された粉末
また、本明細書では、溶液、エマルション及び他の混合物としての投与のために再構成され得る凍結乾燥された粉末が対象となる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。
凍結乾燥された滅菌粉末は、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を好適な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製された再構成された溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有し得る。使用され得る賦形剤には、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の好適な薬剤が含まれるがこれらに限定されない。溶媒はまた、緩衝液、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは当業者に知られている他のそのような緩衝液（一実施形態では、おおよそ中性のｐＨ）を含有し得る。溶液のその後の滅菌濾過とそれに続く当業者に知られている標準条件下での凍結乾燥は、所望の製剤を提供する。通常、得られる溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配される。各バイアルは、単回投薬量（１０～１０００ｍｇまたは１００～５００ｍｇを含むがこれらに限定されない）または複数の投薬量の化合物を含有する。凍結乾燥された粉末は、適切な条件下で、例えば、約４℃～室温で保存され得る。
この凍結乾燥された粉末の注射用水での再構成は、非経口投与において使用するための製剤を提供する。再構成のため、滅菌水または他の好適な担体１ｍＬ当たり約１～５０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、または約９～３０ｍｇの凍結乾燥された粉末が添加される。正確な量は、選択される化合物に依存する。そのような量は、経験的に決定され得る。
局所投与
局所混合物は、局部及び全身性投与について記載されているように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであり、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡体、エアロゾル、潅注、スプレー、座剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化され得る。
化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、吸入による局所適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の処置に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載している米国特許番号４，０４４，１２６、４，４１４，２０９、及び４，３６４，９２３を参照されたい）。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液の形態で、または吹送のための極微粒粉末としてであり得る。そのような場合、製剤の粒子は、５０ミクロン未満または１０ミクロン未満の直径を有する。
化合物は、ゲル、クリーム、及びローションの形態で皮膚及び眼などの粘膜への局所適用などの局部または局所適用のために、ならびに眼への適用のためにまたは嚢内もしくは髄腔内適用のために製剤化され得る。局所投与は、経皮送達のため、及びさらに眼もしくは粘膜への投与のため、または吸入療法のために企図される。活性化合物の単独のまたは他の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた点鼻液も投与され得る。
これらの溶液、特に眼の使用が意図されるものは、適切な塩を用いてｐＨ約５～７の０．０１％～１０％の等張性溶液として製剤化され得る。
他の投与経路のための組成物
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与も本明細書で企図される。
例えば、直腸投与のための薬学的投薬形態は、全身性効果のための直腸座剤、カプセル及び錠剤である。本明細書で使用される直腸座剤は、１つ以上の薬理学的にまたは治療的に活性な成分を放出する体温で溶融または軟化する直腸内への挿入のための固体物体を意味する。直腸座剤において利用される薬学的に許容可能な物質は、基材またはビヒクル及び融点を上げるための薬剤である。基材の例には、ココアバター（カカオ油）、グリセリンゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）ならびに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基材の組み合わせが使用され得る。座剤の融点を上げる薬剤には、鯨ろう及びワックスが含まれる。直腸座剤は、圧縮法または成形のいずれかによって調製され得る。直腸座剤の例示的な重量は、約２～３グラムである。
直腸投与のための錠剤及びカプセルは、経口投与のための製剤と同じ方法によって同じ薬学的に許容可能な物質を使用して製造される。
持続放出組成物
本明細書で提供される活性成分は、制御放出手段によってまたは当業者によく知られている送達デバイスによって投与され得る。例には、米国特許番号：３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；及び４，００８，７１９、５，６７４，５３３、５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３、５，６３９，４７６、５，３５４，５５６、５，６３９，４８０、５，７３３，５６６、５，７３９，１０８、５，８９１，４７４、５，９２２，３５６、５，９７２，８９１、５，９８０，９４５、５，９９３，８５５、６，０４５，８３０、６，０８７，３２４、６，１１３，９４３、６，１９７，３５０、６，２４８，３６３、６，２６４，９７０、６，２６７，９８１、６，３７６，４６１，６，４１９，９６１、６，５８９，５４８、６，６１３，３５８、６，６９９，５００及び６，７４０，６３４（これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）が含まれるがこれらに限定されない。そのような投薬形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して１つ以上の活性成分の遅延または制御放出を提供するために使用されて、様々な割合で所望の放出プロファイルが提供され得る。本明細書に記載のものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性成分と共に使用するために容易に選択され得る。
すべての制御放出薬学的生成物は、それらの非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目標を有する。一実施形態では、医学的処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の時間で病態を治癒または制御するために用いられている最小限の薬物物質を特徴とする。所定の実施形態では、制御放出製剤の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少、及び対象のコンプライアンスの向上が含まれる。また、制御放出製剤は、作用の開始の時間または薬物の血中濃度などの他の特徴に影響を及ぼすために使用され得、よって、副（例えば、有害）作用の発生に影響を及ぼし得る。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす薬物（活性成分）の量を最初に放出し、他の量の薬物を徐々に及び継続的に放出して長期間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持するように設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝されて身体から排泄される薬物の量を置き換える速度で投薬形態から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件によって刺激され得る。
所定の実施形態では、薬剤は、静脈内注入、埋込型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）参照。別の実施形態では、ポリマー物質が使用され得る。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、治療標的に近接して配置され得、すなわち、よって、全身用量の一部しか必要とされない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）参照。
いくつかの実施形態では、制御放出デバイスが、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位に近接して対象に導入される。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによるレビューにおいて論述されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）。活性成分は、体液に不溶性の外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノオマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって覆われた固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルに分散され得る。次いで活性成分は、放出速度制御工程において外側ポリマー膜を介して拡散する。そのような非経口組成物に含有される活性成分の割合は、その具体的な特質、ならびに対象のニーズに非常に依存する。
標的化製剤
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、処置される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化され得、これにはリポソーム、放出赤血球、及び抗体に基づく送達システムが含まれる。多くのそのような標的化方法は、当業者によく知られている。すべてのそのような標的化方法は、本組成物において使用するために本明細書で企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許番号６，３１６，６５２、６，２７４，５５２、６，２７１，３５９、６，２５３，８７２、６，１３９，８６５、６，１３１，５７０、６，１２０，７５１、６，０７１，４９５、６，０６０，０８２、６，０４８，７３６、６，０３９，９７５、６，００４，５３４、５，９８５，３０７、５，９７２，３６６、５，９００，２５２、５，８４０，６７４、５，７５９，５４２及び５，７０９，８７４を参照されたい。
一実施形態では、抗体に基づく送達システムは、抗体－薬物コンジュゲート（「ＡＤＣ」）であり、例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＧＳ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，２０１５ Ｓｅｐ．，４３（５）：３１８－３２；Ｋｉｍ ＥＧ ａｎｄ Ｋｉｍ ＫＭ，Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．（Ｓｅｏｕｌ），２０１５ Ｎｏｖ．，２３（６）：４９３－５０９；及びＰｅｔｅｒｓ Ｃ ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ Ｓ，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．，２０１５ Ｊｕｎ １２，３５（４）ｐｉｉ：ｅ００２２５（これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているとおりである。
一実施形態では、組織標的化リポソーム、例えば、腫瘍標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体として好適であり得る。これらは、当業者に知られている方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、米国特許番号４，５２２，８１１に記載されているように調製され得る。簡潔には、リポソーム、例えば、多層ベシクル（ＭＬＶ）は、フラスコの内側に卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥落下させることによって形成され得る。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で提供される化合物の溶液が添加され、脂質膜が分散されるまでフラスコが振盪される。得られたベシクルは、未封入化合物を除去するために洗浄され、遠心分離によってペレット化され、次いでＰＢＳに再懸濁される。
製造品
化合物または薬学的に許容可能な塩は、包装物質、本明細書に開示される疾患または障害の１つ以上の症状または進行を処置、予防または改善するために使用される本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、本明細書に開示される疾患または障害の１つ以上の症状または進行を処置、予防または改善するために使用されること示すラベルを含有する製造品として包装され得る。
本明細書で提供される製造品は、包装物質を含有する。薬学的生成物の包装において使用するための包装物質は、当業者によく知られている。例えば、米国特許番号５，３２３，９０７、５，０５２，５５８及び５，０３３，２５２を参照されたい。薬学的包装物質の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入具、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、ペン、ボトル、及び選択される製剤ならびに意図される投与様式及び処置に好適な任意の包装物質が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物及び組成物の多様な製剤が企図される。
所定の実施形態では、本明細書ではまた、医療従事者によって使用される場合、適切な量の活性成分の対象への投与を単純化し得るキットが提供される。所定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、単一のエナンチオマーまたはそのジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書で提供される化合物の容器及び投薬形態を含む。
所定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つ以上の他の治療剤（複数可）を含む容器内の、単一のエナンチオマーもしくはそのジアステレオマーの混合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書で提供される化合物の投薬形態を含む容器を含む。
本明細書で提供されるキットは、活性成分を投与するために使用され得るデバイスをさらに含み得る。そのようなデバイスの例には、シリンジ、針なし注射器ドリップ袋、パッチ、及び吸入具が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供されるキットにはまた、活性成分の投与のためのコンドームが含まれ得る。
本明細書で提供されるキットは、１つ以上の活性成分を投与するために使用され得る薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成するために活性成分が溶解され得る好適なビヒクルの密封容器を含み得る。薬学的に許容可能なビヒクルの例には、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び塩化ナトリウム注射剤、ならびに乳酸加リンゲル注射剤を含むがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含むがこれらに限定されない非水性ビヒクルが含まれるがこれらに限定されない。
４．７．投薬
本明細書で提供される化合物及び薬学的組成物は、以下に記載されるように所定の治療的または予防的有効量、所定の時間間隔、所定の投薬形態、及び所定の投薬投与方法で投薬され得る。
所定の実施形態では、化合物の治療的または予防的有効量は、１日当たり約０．００５～約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１～約５００ｍｇ、１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１～約１００ｍｇ、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ、１日当たり約０．５～約１００ｍｇ、１日当たり約１～約１００ｍｇ、１日当たり約０．０１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．５～約５０ｍｇ、１日当たり約１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２～約２５ｍｇ、１日当たり約０．０５～約１０ｍｇ、１日当たり約０．０５～約５ｍｇ、１日当たり約０．１～約５ｍｇ、または１日当たり約０．５～約５ｍｇである。
所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、１日当たり約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または約１５０ｍｇである。
一実施形態では、本明細書に記載の条件のための、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の推奨される１日用量範囲は、１日当たり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの範囲内であり、これは一実施形態では、１日１回の用量として、または１日を通して分割された用量で与えられる。いくつかの実施形態では、投薬量は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投薬量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの範囲である。１日当たりの具体的な用量には、１日当たり０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇが含まれる。
特定の実施形態では、推奨される開始投薬量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇであり得る。別の実施形態では、推奨される開始投薬量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、または５ｍｇであり得る。用量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇ／日まで増やされ得る。特定の実施形態では、化合物は、約２５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約４ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約３ｍｇ／日の量で投与され得る。
所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１～約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
投与される用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表され得る。当業者は、用量をｍｇ／ｋｇ／日から所与の対象の身長もしくは体重のいずれかまたはその両方に対してｍｇ／ｍ２／日に変換する仕方が容易に分かるであろう（例えば、Ｎａｉｒ ＡＢ，Ｊａｃｏｂ Ｓ．Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｄｏｓｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ．Ｊ Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａ ２０１６；７：２７－３１参照）。例えば、６０ｋｇのヒトの場合の１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、およそ３７ｍｇ／ｍ２／日に等しい。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
他の実施形態では、投与される化合物の量は、約５～約１００ｎＭ、約５～約５０ｎＭ、約１０～約１００ｎＭ、約１０～約５０ｎＭまたは約５０～約１００ｎＭの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。
本明細書で使用される場合、用語「定常状態での血漿濃度」は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の期間の後に達する濃度である。定常状態に達すると、化合物の血漿濃度の時間依存曲線に小さなピーク及びトラフが存在する。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲の化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分である。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．００１～約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０１～約２５μＭ、約０．０１～約２０μＭ、約０．０２～約２０μＭ、約０．０２～約２０μＭ、または約０．０１～約２０μＭの範囲の化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分である。
所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約１００～約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００～約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００～約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００～約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分である。
本明細書で提供される方法は、対象の年齢にかかわらず患者を処置することを包含するが、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群においてより一般的である。
処置される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋込）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与経路によって投与され得る。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独で、または各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルと共に好適な投薬単位で製剤化され得る。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、非経口で投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、静脈内に投与される。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単回用量、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして；あるいは経時的に、例えば、経時的な連続注入または経時的な分割ボーラス用量などで送達され得る。化合物は、必要に応じて、例えば、対象が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または対象が疾患の進行もしくは許容できない毒性を経験するまで繰り返し投与され得る。例えば、固形腫瘍の場合の安定した疾患は、通常、測定可能な病変の垂直直径が最後の測定から２５％以上増加していないことを意味する。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９２（３）：２０５ ２１６（２０００）。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の視覚化及び他の一般的に許容されている評価モダリティなどの当該技術分野で知られている方法によって決定される。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日１回（ＱＤ）で投与され得るか、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日用量に分割され得る。また、投与は、連続的（すなわち、連続した日に毎日または１日毎）、断続的、例えば、サイクル（すなわち、薬物を用いない数日、数週、または数ヶ月の休息を含む）であり得る。本明細書で使用される場合、用語「毎日」は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体などの治療化合物が、例えば、ある期間、各日に１回以上投与されることを意味することが意図されている。用語「連続」は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体などの治療化合物が、少なくとも１０日～５２週間の途切のない期間、毎日投与されることを意味することが意図されている。用語「断続的」または「断続的に」は、本明細書で使用される場合、規則的または不規則のいずれかの間隔で停止及び開始することを意味することが意図されている。例えば、本明細書で提供される化合物またはその誘導体の断続的投与は、１週当たり１～６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、連続して２～８週間の毎日の投与、次いで最大１週間の投与しない休息期間）、または隔日での投与である。用語「サイクル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で提供される化合物またはその誘導体などの治療化合物が、毎日または連続的に投与されるが休息期間を伴うことを意味することが意図されている。いくつかのそのような実施形態では、投与は、２～６日間で１日１回であり、次いで５～７日間の投与をしない休息期間である。
いくつかの実施形態では、投与の頻度は、およそ１日毎の用量～およそ１ヶ月毎の用量の範囲である。所定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週２回、毎週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、または４週毎に１回である。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日３回投与される。なおも別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日４回投与される。
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１日～６ヶ月、１週～３ヶ月、１週～４週、１週～３週、または１週～２週で１日当たり１回投与される。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１週間、２週間、３週間、または４週間、１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、４日間１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、５日間１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、６日間１日当たり１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、１週間１日当たり１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、２週間１日当たり１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、３週間１日当たり１回投与される。なおも別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、４週間１日当たり１回投与される。
第２の活性剤との併用療法
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体はまた、がん、炎症性疾患、ＲＡＳ病、または線維性疾患の処置及び／または予防において有用な他の治療剤と組み合され得るか、または組み合わせて使用され得る。
一実施形態では、本明細書では、がん、炎症性疾患、ＲＡＳ病、及び線維性疾患を処置、予防、または管理する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を１つ以上の第２の活性剤と組み合わせて対象に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」は、複数の療法（例えば、１つ以上の予防及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、療法（例えば、予防及び／または治療剤）が疾患または障害を有する対象に投与される順序を限定しない。第１の療法（例えば、予防または治療剤、例えば、本明細書で提供される化合物、本明細書で提供される化合物、例えば、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体）は、対象への第２の療法（例えば、予防または治療剤）の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週前に）、同時に、または後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週後に）投与され得る。三重療法も本明細書で企図される。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体及び１つ以上の第２の活性剤の対象への投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時にまたは順次に行われ得る。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び処置されている疾患または障害に依存する。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の経路は、第２の療法の投与の経路とは独立である。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、静脈内に投与される。よって、これらの実施形態によれば、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口でまたは静脈内に投与され、第２の療法は、経口で、非経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮で、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬で、鼻腔内に、リポソームで、吸入により、膣に、眼内に、カテーテルもしくはステントによる局部送達により、皮下に、脂肪内に、関節内に、髄腔内に、または遅延放出投薬形態で投与され得る。一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体、及び第２の療法は、経口でまたはＩＶによって同じ投与様式によって投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、ある投与様式によって、例えば、ＩＶによって投与される一方で、第２の薬剤は、別の投与様式、例えば、経口で投与される。
一実施形態では、第２の活性剤は、約１～約１０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で静脈内または皮下に１日１回または２回投与される。第２の活性剤の具体的な量は、使用される特定の薬剤、処置または管理されている疾患のタイプ、疾患の重症度及び段階、及び本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の量、ならびに対象に同時に投与される任意の追加の活性剤に依存する。
本明細書で提供される組成物及び方法において、１つ以上の第２の活性成分または薬剤が、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体と一緒に使用され得る。第２の活性剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）であり得る。
大分子活性剤の例には、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が含まれるがこれらに限定されない。典型的な大分子活性剤は、生物学的分子、例えば、天然に存在するまたは合成もしくは組換えタンパク質である。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、従来の療法の使用の前、間、または後に、約０．１～約１５０ｍｇ、約１～約２５ｍｇ、または約２～約１０ｍｇの範囲の量で経口で毎日単独で、または第２の活性剤と組み合わせて投与され得る。
５．実施例
以下の実施例は、本開示を例示するが、限定しないように提供される。
実施例１
Figure 2022515739000117
 工程Ａ：出発物質５７（１ｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて（２－クロロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０％、５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標的化合物５８を白色の固体（０．５５ｇ、４３％の収率）として得た。
工程Ｂ：出発エステル５８（０．３ｇ、１当量）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて１－メチル－２－シアノイミダゾール（１当量）及び水素化ナトリウム（２当量、０．１ｇ）を添加した。混合物を還流下でＡｒ雰囲気下で１２時間加熱し、室温に冷却し、ＡｃＯＨで酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、濾過した。粗物質をＨＰＬＣを使用して精製して標的実施例化合物（０．０３２５ｇ、８．６％の収率）を得た。
実施例２～実施例８
スキーム１、工程Ａ～Ｃに記載の手順に従って、工程Ｃにおいて適切なニトリル（ＨｅｔＡｒ－ＣＮ ４）を使用して実施例２～８（表Ａに示される）を調製した。実施例５～８で使用されたニトリル７ａ～ｄは、それぞれ、スキーム２に記載されているように調製した。
Figure 2022515739000118
Figure 2022515739000119
実施例９及び実施例１０
Figure 2022515739000120
 工程Ａ：ヨードメタン（１．１当量、３０．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル５９（３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間を撹拌した。残留ヨードメタンをＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を徐々に添加することによってクエンチし、続いて１０分間撹拌した。溶液を次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた位置異性体６０及び６１の混合物をいかなる追加の精製もせずに使用した。（２．９５ｇ、８５％の収率）。
工程Ｂ：工程Ａからのニトリル混合物６０及び６１を、化合物３（スキーム１に記載されている合成）との反応のためのスキーム１、工程Ｃに記載の一般的手順を使用して最終生成物に変換した（６０及び６１は、一般的化合物ＨｅｔＡｒ－ＣＮ（４）に相当する）。得られた最終生成物の混合物をＨＰＬＣ（１０～２５％の水－（アセトニトリル）溶離液、流速３０ｍＬ／分）によって分離して実施例９（保持時間８．１～８．６分）（３．９ｍｇ、１％の収率）及び実施例１０（保持時間７．５～８分）（４．６ｍｇ、１．１５％の収率）を得た。
実施例１１
Figure 2022515739000121
 工程Ａ：テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン６２（２．３３７ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．７６ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）に－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で３．５時間撹拌し、続いてジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、水でクエンチした。混合物を次いでジクロロメタン（８０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の間で分配した。有機相層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を０～５０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーによって精製して標的化合物６３（１．７８ｇ、６２％の収率）を得た。
工程Ｂ：工程Ａからの化合物６３を、スキーム３、工程Ｃに記載の一般的手順を使用して（化合物６３は、ＨｅｔＡｒ－ＣＨＯ（１１）に対応する）化合物１０（スキーム３に記載されているように合成した）と反応させた。標的化合物実施例１１が得られた（４．２ｍｇ、１％の収率）。
実施例１２及び実施例１３
スキーム３、工程Ａ～Ｃに記載の手順に従って、工程Ｃにおいて適切なアルデヒド（ＨｅｔＡｒ－ＣＨＯ １１）を使用して実施例１２～１３（表Ｂに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000122
実施例１４
Figure 2022515739000123
 工程Ａ：ニトリル６の代わりにイミダゾール４－カルボキシアルデヒド６４を使用したことを除き、スキーム２に記載の典型的な手順を使用して、標的アルデヒド６５を調製した（２２０ｍｇ、３３％）。
工程Ｂ：工程Ａからの化合物６５を、スキーム３、工程Ｃに記載の一般的手順を使用して（化合物６５は、ＨｅｔＡｒ－ＣＨＯ（１１）に対応する）化合物１０（スキーム３に記載されているように合成した）と反応させた。標的化合物実施例１４が得られた（４２．２ｍｇ、８．２２％の収率）。
実施例１５
Figure 2022515739000124
 工程Ａ及び工程Ｂ：工程Ａにおいて、粗物質１７ａ（スキーム４に記載されている合成）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物をクロロホルム（２＊３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させて化合物６６を得た。工程Ｂにおいて、工程Ａからの残渣（６６）をＤＭＳＯに溶解し、３－メトキシプロパン－１－アミン（５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（１４．４ｍｇ、４．１％の収率）を得た。
実施例１６～実施例２５
実施例１５、工程Ａ及び工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ｂにおいて３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりに適切なアミンを使用して１７ａ（スキーム４に記載されている合成）から実施例１６～２５（表Ｃに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000125
Figure 2022515739000126
実施例２６
Figure 2022515739000127
 工程Ａ及び工程Ｂ：工程Ａにおいて、粗物質１７ｂ（スキーム４に記載されている合成）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物６７をクロロホルム（２＊３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させた。工程Ｂにおいて、残渣（化合物６７）をＤＭＳＯに溶解し、３－メトキシプロパン－１－アミン（５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（１２．２ｍｇ、３．５％の収率）を得た。
実施例２７～実施例２８
実施例２６、工程Ａ及び工程Ｂについて記載の手順に従って、工程Ｂにおいて３－メトキシプロパン－１－アミンの代わりに適切なアミンを使用して１７ｂ（スキーム４に記載されている合成）から実施例２７～２８（表Ｄに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000128
実施例２９
Figure 2022515739000129
 工程Ａ：クロロホルム（３０ｍＬ）中の塩化物２３（スキーム５に記載されているように調製した）（１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及び対応するアミンである１－メトキシプロパン－２－アミンの塩酸塩（５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、水（７５ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊２５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって精製して標的化合物６８を淡黄色の固体（１．４ｇ、８３％の収率）として得た。
工程Ｂ：一般的手順：先の工程からの化合物６８（０．６４ｍｍｏｌ）を対応するボロン酸である（２－クロロフェニル）ボロン酸（０．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６４ｍｍｏｌ）１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）とアルゴン雰囲気下で混合した。反応物を次いで１００℃で１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊２５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって樹脂から精製した。最後に、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液－Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製して標的実施例化合物（５．２ｍｇ、４％の収率）を得た。
実施例３０
Figure 2022515739000130
 工程Ａ：クロロホルム（３０ｍＬ）中の塩化物２３（スキーム５に記載されているように調製した）（１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及び対応するアミンである３－メトキシピロリジンの塩酸塩（５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、水（７５ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊２５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって精製して標的化合物６９を淡黄色の固体（１．５ｇ、８７％の収率）として得た。
工程Ｂ：化合物６８の代わりに化合物６９から出発したことを除き、実施例２９、工程Ｂに記載の手順に従って、標的実施例化合物が得られた（３０．３ｍｇ、６．２％の収率）。
実施例３１
Figure 2022515739000131
 （２－クロロフェニル）ボロン酸の代わりに（３－メトキシフェニル）ボロン酸（０．９６ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例２９、工程Ｂに記載の手順に従って化合物６８（実施例２９に記載されているように調製した）から標的化合物を調製した。精製の後、標的実施例化合物が以下の量及び収率で得られた（９．５ｍｇ、９．４７％）。
実施例３２
Figure 2022515739000132
 化合物６８の代わりに化合物６９（実施例３０、工程Ａに記載されているように合成した）から開始し、（２－クロロフェニル）ボロン酸の代わりに（３－メトキシフェニル）ボロン酸（０．９６ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例２９、工程Ｂに記載の手順を使用して。ＨＰＬＣ精製（１０～４０％の水－（アセトニトリル）溶離液）のため、０．１％ＨＣｌをサンプルに添加した。標的実施例化合物がＨＰＬＣ精製の後に以下の量及び収率でＨＣｌ塩として得られた（４４．４ｍｇ、１３．９％の収率）。
実施例３３
Figure 2022515739000133
 工程Ａ及び工程Ｂ：工程Ａにおいて、粗物質２６ａ（スキーム６に記載されている合成）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物７０をクロロホルム（２＊３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させた。工程Ｂにおいて、得られた残渣（化合物７０）をＤＭＳＯに溶解し、２－メトキシエチルアミン（５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（１５．３ｍｇ、４．５％の収率）を得た。
実施例３４～実施例３６
工程Ａにおいて２６ａの代わりに２６ｂ、２６ｃまたは２６ｄをそれぞれ使用し、実施例３３、工程Ｂにおいて工程Ａ７０の代わりに対応する工程Ａの生成物を使用したことを除き、実施例３３、工程Ａ及び工程Ｂに記載の手順に従って実施例３４～３６（表Ｅに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000134
実施例３７
Figure 2022515739000135
 工程Ａ：１６ａまたは１６ｂの代わりにアミノチオフェン２５ａ（スキーム６に記載されているように調製した）を使用し、１－メチル－２－シアノイミダゾールの代わりに１－メチル－４－シアノイミダゾールを使用したことを除き、スキーム４、工程Ｅに記載の手順を使用して、対応する標的化合物７１が得られた（３８０ｍｇ、８０％の収率）。
工程Ｂ及び工程Ｃ：工程Ｂにおいて、粗物質７１をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物７２をクロロホルム（２＊３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させた。工程Ｃにおいて、残渣（化合物７２）をＤＭＳＯに溶解し、３－メトキシプロパン－１－アミン（５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（９．２ｍｇ、２．７％の収率）を得た。
実施例３８
Figure 2022515739000136
 実施例３７、工程Ａにおいて２５ａの代わりにアミノチオフェン２５ｃ（実施例３８のためのスキーム６に記載されているように調製した）から開始したことを除き、実施例３７、工程Ａ～Ｃに記載の手順に従って実施例３８の標的化合物を調製した。工程Ａの生成物（化合物７３）が６０％の収率（０．３４８ｇ）で得られた。工程Ｂ（化合物７４を得るため）及び工程Ｃに従って、標的実施例化合物を８％の組み合わされた収率（３４．４ｍｇ）で生成した。
実施例３９
Figure 2022515739000137
 実施例３７、工程Ａにおいて２５ａの代わりにアミノチオフェン２５ｄ（実施例３９のためのスキーム６に記載されているように調製した）から開始したことを除き、実施例３７、工程Ａ～Ｃに記載の手順に従って実施例３９の標的化合物を調製した。工程Ａの生成物（化合物７５）が６２％の収率（０．３５７ｇ）で得られた。工程Ｂ（化合物７６を得るため）及び工程Ｃに従って、標的実施例化合物を２１％の組み合わされた収率（８４ｍｇ）で生成した。
実施例４０
Figure 2022515739000138
 工程Ａ及び工程Ｂ：工程Ａにおいて、粗物質２９ａ（スキーム７に記載されている合成）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物７７をクロロホルム（２＊３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させた。工程Ｂにおいて、得られた残渣（化合物７７）をＤＭＳＯに溶解し、２－メトキシエチルアミン（５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（４１．４ｍｇ、１２．３％の収率）を得た。
実施例４１
Figure 2022515739000139
 工程Ａ及び工程Ｂ：工程Ａにおいて、粗物質２９ｂ（スキーム７に記載されている合成）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物７８をクロロホルム（２＊３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させた。工程Ｂにおいて、得られた残渣（化合物７８）をＤＭＳＯに溶解し、２－メトキシエチルアミン（５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（２２．０ｍｇ、６．５％の収率）を得た。
実施例４２～実施例５６
スキーム８、工程Ｅに記載の手順に従って、工程Ｅにおいて適切なボロン酸３４（Ｒ＝Ａｒ、ＨｅｔＡｒ）（実施例４２、４４、４５、４６、５１、及び５３）、またはボロン酸エステル３５（Ｒ＝Ａｒ、ＨｅｔＡｒ）（実施例４３、４７、４８、４９、５０、５２、５４、及び５５）を使用して、化合物３３（スキーム８に記載されているように調製した）から実施例４２～５５（表Ｆに示されている）を調製した。標的実施例化合物４２～５５のＨＰＬＣ精製（１０～４０％の水－（アセトニトリル）溶離液）のため、０．１％のＨＣｌをサンプル添加してＨＣｌ塩を生成した。実施例５６は、スキーム８における化合物３３である。
Figure 2022515739000140
Figure 2022515739000141
Figure 2022515739000142
Figure 2022515739000143
実施例５７～実施例５９
スキーム９、工程Ｄ及び工程Ｅに記載の手順に従って、工程Ｅにおいて適切なアミン４１（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）を使用して、化合物３９（スキーム９に記載されているように合成した）から実施例５７～５９（表Ｇに示されている）を調製した。標的実施例化合物５９のＨＰＬＣ精製（３０～４５％の水－（アセトニトリル）溶離液）のため、０．１％ＨＣｌをサンプルに添加してＨＣｌ塩を生成した。
Figure 2022515739000144
実施例６０
Figure 2022515739000145
 ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物４８ａ（１当量）（スキーム１０に記載されている合成）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（約１ｇ、１５当量）の溶液を添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、ＨＣｌで酸性化し、蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に取り込み、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（２＊２０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケークを廃棄した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して１４ｍｇの標的実施例化合物を得た。
実施例６１～実施例８３
４８ａの代わりにそれぞれ４８ｂ～ｇ（スキーム１０に記載されている合成）から開始したことを除き、実施例６０の合成について記載された手順に従って実施例６１～６６を調製した。標的実施例化合物の量及び収率が以下の表Ｈに報告されている。
スキーム１１、工程Ｃにおいて適切なアミンＲ１Ｒ２ＮＨ ４１を使用して、スキーム１１において一般的化合物５３の合成について記載された手順に従って実施例６７～７６を調製した。スキーム１１、工程Ｃで得られた標的実施例化合物の量及び収率が以下の表Ｈにおいて報告されている。
スキーム１２、工程Ｂにおいて適切なアミンＲ１Ｒ２ＮＨ ４１を使用して、スキーム１２に示されているように、一般的化合物５６の合成について記載された手順に従って実施例７７～８２を調製した。スキーム１２、工程Ｂで得られた標的実施例化合物の量及び収率が以下の表Ｈにおいて報告されている。化合物５５（スキーム１２に記載されているように調製した）の一部を精製して実施例８３を得た。
Figure 2022515739000146
Figure 2022515739000147
Figure 2022515739000148
Figure 2022515739000149
Figure 2022515739000150
実施例８４
Figure 2022515739000151
 工程Ａ：アセトニトリル中の出発化合物４６（１当量）（スキーム１０に記載されているように調製した）、対応するアミンである１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１当量）及び炭酸カリウム（２当量）の混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物７９（０．０７６ｇ、３０．４％の収率）を得た。生成物７９をいかなる追加の精製もせずに使用した。
工程Ｂ：ナトリウムメチラート（１．３当量）を室温でメタノール中の対応する化合物７９の溶液（２Ｍ）に添加し、溶液を還流下で２４時間加熱した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を塩化メチレン中に取った。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（１５．２ｍｇ、２０％の収率）を得た。
実施例８５
Figure 2022515739000152
 工程Ａ：アセトニトリル中の出発化合物４６（１当量）（スキーム１０に記載されているように調製した）、対応するアミンである１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１当量）、及び炭酸カリウム（２当量）の混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物８０（０．２３ｇ、７０％の収率）を得た。生成物８０をいかなる追加の精製もせずに使用した。
工程Ｂ：ナトリウムメチラート（１．３当量）を室温でメタノール中の対応する化合物８０の溶液（２Ｍ）に添加し、溶液を還流下で２４時間加熱した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を塩化メチレン中に取った。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標的実施例化合物（６８．４ｍｇ、３０％の収率）を得た。
実施例８６
Figure 2022515739000153
 工程Ａ：ベンズアルデヒド８１（１０．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）及びフェニルアセトニトリル８２（１１．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を磁気撹拌棒を備える丸底フラスコに入れた。無水エチルアルコール（３００ｍＬ、３ｍＬ／ｍｍｏｌのベンズアルデヒド）を添加し、続いてナトリウムエトキシドのエタノール溶液（９５ｍＬ、１Ｍ、約１ｍＬ／ｍｍｏｌのベンズアルデヒド）を添加した。混合物を２時間還流すると、色が黄色に変化した。反応に向かって、黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて化合物８３（１０ｇ、５２％の収率）を得た。
工程Ｂ：磁気撹拌を備える乾燥フラスコにおいて、シアノスチルベン８３（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアノアセテート（５．５１ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。薄層クロマトグラフィーが出発物質の完全消費を示すまで混合物をアルゴン下で撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）によって精製して生成物８４（９．９ｇ、７０％の収率）を生成した。
工程Ｃ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のピロール８４（４．０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散体）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。ＮＨ２Ｃｌ（２３０ｍＬ、ＭＴＢＥ中約０．１２Ｍ）をＡｒ下で維持しながらシリンジを介して添加した。反応をＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって完了するまでモニタリングした。次いで反応物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。エーテル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して生成物８５（３．４ｇ、８１％の収率）を得た。
工程Ｄ：無水１，４－ジオキサン中の化合物８５（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（０．１６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）を添加した。混合物を還流下で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって完了するまでモニタリングした。室温に冷却した後、混合物を希釈し、酢酸で酸性化し、形成した沈殿物を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて生成物８６（０．３４ｇ、９４％の収率）を得た。
工程Ｅ：ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）中の化合物８６（０．３４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷を有する水中の２５％アンモニアでクエンチした。１５分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物８７（０．４ｇ、７８％の収率）を得、これを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
工程Ｆ：クロロホルム（５ｍＬ）中の化合物８７（０．２７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及び３－メトキシピロリジン塩酸塩（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（酢酸エチル）によって完了するまでモニタリングした。反応の完了の後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して実施例化合物（７０ｍｇ、２２％の収率）を得た。
実施例８７
Figure 2022515739000154
 工程Ａ：スキーム１０、工程Ｃに記載の手順に従ってＲＯＨ４７としての４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１当量）を及びＫ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３当量）を使用して化合物４６（スキーム１０、工程Ｂから）から化合物８８を調製した。得られた混合物を７０℃で２４時間加熱し、冷却し、水（５０ｍＬ）に取り込み、ＭＴＢＥ（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２＊３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて化合物８８（８０～９０％の純度）（０．１６ｇ、３４％の収率）を得た。この化合物を精製をせずに次の工程のために使用した。
工程Ｂ：ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物８８（１当量）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（約１ｇ、１５当量）の溶液を添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、ＨＣｌで酸性化し、蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に取り込み、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（２＊２０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケークを廃棄した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して標的化合物（９．５ｍｇ、６．２％の収率）を得た。
実施例８８
Figure 2022515739000155
 工程Ａ：一般的手順：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物４６（０．３ｇ）（１当量）（スキーム１０、工程Ｂに記載の手順に従って調製した）、及び適切な対応するアミン８９（１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３当量、０．５ｇ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に取り込み、ＥｔＯＡｃ（３＊１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２＊２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。アミンとしてアニリンを使用して化合物９０を生成し、これを精製をせずに次の工程のために使用した（０．１３ｇ、３５％の収率）。
工程Ｂ：工程Ａから得られた化合物９０をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にＫＯＨ（０．８ｇ）及び水１ｍＬを添加した。得られた混合物を密封チューブ内で１６０℃で４８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）に取り込み、ＥｔＯＡｃ（３＊１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２＊２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをＨＰＬＣによって精製して実施例化合物（７６．８ｍｇ、６３％の収率）を得た。
実施例８９及び実施例９０
工程Ａにおいて適切な対応するＲＮＨ２アミン８９を使用したことを除き、実施例８８、工程Ａ及びＢについて記載された一般的手順に従って、化合物４６（スキーム１０、工程Ｂに記載の手順に従って調製した）から実施例８９及び実施例９０（表Ｉに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000156
 表Ｉ
実施例９１
Figure 2022515739000157
 工程Ａ：化合物３０をスキーム８、工程Ａに記載されているように調製した。よって、乾燥メタノール（１８０ｍＬ）中の１２ａ（１８ｇ、７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル９１（１０．２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（２４．５ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、沈殿物（標的化合物３０のカリウム塩）を濾過した。この後、沈殿物を水（１８０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１８ｍＬ）によって酸性化し、室温で１５分間撹拌した。次いで沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて標的化合物３０を白色の固体（１５．２ｇ、６４％の収率）として得た。
工程Ｂ：化合物３１をスキーム８、工程Ｂに記載されているように調製した。乾燥ＤＭＦ（３９０ｍＬ）中の先の工程からの化合物３０（１３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮ－ブロモスクシンイミド（９．０２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この後、沈殿物を濾過し、空気乾燥させて標的化合物３１を淡黄色の固体（９．８ｇ、６０％の収率）として得た。
工程Ｃ：化合物３２をスキーム８、工程Ｃに記載されているように調製した。ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の先の工程からの臭化物３１（８．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を１６時間還流した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、水（３５０ｍＬ）で希釈し、アンモニアの氷冷水溶液（１２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）によって中和し、生成物をクロロホルム（２＊１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＣＨＣｌ３：ＭｅＣＮ－２０：１）によって精製して標的化合物３２を黄色の固体（４．７ｇ、５３％の収率）として得た。
工程Ｄ：クロロホルム（５０ｍＬ）中の先の工程からの塩化物３２（３．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）及びラセミ体のｃｉｓ－１－アミノ－３－メトキシシクロペンタン及びラセミ体のｔｒａｎｓ－１－アミノ－３－メトキシシクロペンタン（１．５１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって精製して標的化合物９２（ラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物）を淡黄色の固体（３．２ｇ、８０％の収率）として得た。
工程Ｅ：一般的手順：工程Ｄからの化合物９２（０．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の適切なボロン酸／ピナコールボロン酸エステル（０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下で混合した。反応物を次いで１００℃で１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊２５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって樹脂から精製した。最後に、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液－Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製して標的化合物を得た。これにより、化合物３３及び（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸９３から、標的実施例化合物がラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物（０．１３３ｇ、４１％の収率）として得られた。
実施例９２
Figure 2022515739000158
 実施例９１のｃｉｓ異性体をｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例９１、工程Ｅで得られた）から以下の条件を利用してＨＰＬＣによって分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５０×２０ｍｍ、粒子サイズ５ｕｍ、移動相：ヘキサン－イソプロピルアルコール－メチルアルコール－ジエチルアミン、９５％－５％－５％－０．１％、流速１５ｍＬ／分。標的実施例化合物がラセミ体（０．０５８４ｇ）として得られた。
実施例９３
Figure 2022515739000159
 実施例９１、工程Ｅに記載の手順に従って、化合物９２（実施例９１、工程Ｄに記載されているように調製した）及び２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール９４により、実施例化合物がラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物（０．０５４２ｇ、１７．５％の収率）として生成された。
実施例９４
Figure 2022515739000160
 工程Ａ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロフェノール９５（０．１ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１ｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２４時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルのプラグで濾過し、蒸発させて標的化合物９６（３．４ｇ、収率－８８％）を生成した。
工程Ｂ：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の出発物質９６（３．３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（４．０６ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５６ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．１４ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で窒素下で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して標的化合物９７（３．２ｇ、８０％の収率）を白色の固体として得た。
工程Ｃ：実施例９１、工程Ｅに記載の手順に従って、化合物９２（実施例９１、工程Ｄに記載されているように調製した）及び２－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン９７により、標的化合物をラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物（０．１４９７ｇ、４７％の収率）として生成した。
実施例９５
Figure 2022515739000161
 実施例９４のｃｉｓ異性体をｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例９４、工程Ｃで得られた）から以下の条件を利用してＨＰＬＣによって分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５０×２０ｍｍ、粒子サイズ５ｕｍ、移動相：ヘキサン－イソプロピルアルコール－メチルアルコール－ジエチルアミン、９５％－５％－５％－０．１％、流速１５ｍＬ／分。標的実施例化合物がラセミ体（０．０５３９ｇ）として得られた。
実施例９６
Figure 2022515739000162
 実施例９１、工程Ｅに記載の手順に従って、化合物９２（実施例９１、工程Ｄに記載されているように調製した）及び１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸９８により、標的実施例化合物がラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物（０．０７９８ｇ、２５．２％の収率）として生成された。
実施例９７
Figure 2022515739000163
 ｃｉｓ異性体を以下の条件を利用してＨＰＬＣによって実施例９６で得られたｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物から分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５０×２０ｍｍ、粒子サイズ５ｕｍ、移動相：ヘキサン－イソプロピルアルコール－メチルアルコール－ジエチルアミン、９５％－５％－５％－０．１％、流速１５ｍＬ／分。標的実施例化合物がラセミ体（０．０３５９４ｇ）として得られた。
実施例９８
Figure 2022515739000164
 工程Ａ：出発化合物３２（スキーム８、工程Ｄに記載されているように調製した）を０．５ｇの量で使用した。スキーム８、工程Ｄに記載の手順を使用して、所望の生成物３３が５１％（０．３ｇ）の収率で得られた。
工程Ｂ：出発化合物３３を０．２５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の量で使用した。実施例９１、工程Ｅに記載の一般的手順、及びボロン酸９９を使用して、実施例化合物が得られた（０．０４４５ｇ、１６．７％の収率）。
実施例９９
Figure 2022515739000165
 工程Ａ：出発化合物３２（スキーム８、工程Ｄに記載されているように調製した）を０．６ｇの量で使用した。ｃｉｓ－１－アミノ－２－メトキシシクロブタン（ラセミ体のｃｉｓ－１－アミノ－３－メトキシシクロペンタン及びラセミ体のｔｒａｎｓ－１－アミノ－３－メトキシシクロペンタンの混合物の代わりに）を使用したことを除き、実施例９１、工程Ｄに記載の手順を使用して化合物１００（０．５８ｇ、８４％の収率）を生成した。
工程Ｂ：出発化合物１００を０．２８ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の量で使用した。実施例９１、工程Ｅに記載の一般的手順、及びボロン酸９３に従って、実施例化合物を生成した（０．０２３５ｇ、７．６％の収率）。
実施例１００
Figure 2022515739000166
 出発化合物ｃｉｓ－６－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシシクロブチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フェニルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン１００（実施例９９、工程Ａに記載されているように調製した）を０．２８ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の量で使用した。実施例９１、工程Ｅに記載の一般的手順、及びボロン酸１０１を使用して、標的化合物が得られた（０．０１７２ｇ、６％の収率）。
実施例１０１
Figure 2022515739000167
 工程Ａ：一般的手順：乾燥メタノール（２０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－メチルチオフェン－３－カルボキシレート１０２（１当量）の撹拌溶液に適切な対応するシアノイミダゾール（１．５当量）を室温で添加し、次いでカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（３当量）を少しずつ添加した。反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、沈殿物（生成物のカリウム塩）を濾過した。沈殿物を水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０ｍＬ）によって酸性化し、室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させた。シアノイミダゾール１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル９１から開始して、化合物１０３を白色の固体（１．２ｇ、６９％の収率）として得た。
工程Ｂ：一般的手順：乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１０３（１当量）の撹拌懸濁液にＮ－ブロモスクシンイミド（１．２当量）を室温で添加し、次いで反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この後、沈殿物を濾過し、空気乾燥させて１０４を淡黄色の固体（１．２４ｇ、８２％の収率）として得た。
工程Ｃ：一般的手順：ＰＯＣｌ３中の先の工程からの臭化物１０４（１５当量）の撹拌懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（２当量）を室温で添加し、反応混合物を１６時間還流した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）で希釈し、アンモニアの氷冷水溶液（２０～２５％）によって中和し、生成物をクロロホルムで２回抽出した。組み合わせた抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＣＨＣｌ３：ＭｅＣＮ－２０：１）によって精製して化合物１０５を黄色の固体（０．７ｇ、５７％の収率）として得た。
工程Ｄ：一般的手順：クロロホルム中の化合物１０５（１当量）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１．５当量）及びラセミ体のｃｉｓ－１－アミノ－３－メトキシシクロペンタン及びラセミ体のｔｒａｎｓ－１－アミノ－３－メトキシシクロペンタン（１．２当量）の混合物を添加した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、水で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ）によって精製して１０６を淡黄色の固体（０．７１ｇ、８５％の収率）として得た。
工程Ｅ：一般的手順：工程Ｄからの化合物１０６（０．７ｍｍｏｌ）（１当量）を対応するボロン酸（２当量）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１）とアルゴン雰囲気下で混合した。反応物を次いで１００℃で１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって樹脂から精製した。最後に、粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液－Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製して実施例化合物をラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物（０．０２９４ｇ、９％の収率）として得た。
実施例１０２
Figure 2022515739000168
 実施例１０１のｃｉｓ異性体を実施例１０１、工程Ｅで得られたｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物から、以下の条件を利用してＨＰＬＣによって分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５０×２０ｍｍ、粒子サイズ５ｕｍ、移動相：ヘキサン－イソプロピルアルコール－メチルアルコール－ジエチルアミン、９５％－５％－５％－０．１％、流速１５ｍＬ／分。標的実施例化合物がラセミ体（０．００５ｇ、１．５％の全体収率）として得られた。
実施例１０３
Figure 2022515739000169
 実施例１０１の工程Ｅに記載の一般的手順、化合物１０６（０．７ｍｍｏｌ）及びボロン酸１０７（実施例１０１、工程Ｄに記載されているように調製した）を使用して、標的実施例化合物をラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物として生成した（０．０２６３ｇ、８．１％の収率）。
実施例１０４
Figure 2022515739000170
 工程Ａ：メタノール中の１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド１０８（１当量）の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．０５当量）及びＮａＨＣＯ３（３当量）を添加した。得られた混合物を還流下で５時間加熱してから濃縮して生成物１０９（２．７ｇ、９８％の収率）を得た。
工程Ｂ：無水トリフルオロ酢酸（３当量）及びピリジン（４当量）をジクロロメタン中のオキシム１０９（１当量）の混合物に添加した。４０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して生成物１１０（１．８８ｇ、収率８０％の収率）を得た。
工程Ｃ～Ｆ：シアノイミダゾール１１０から開始し、実施例１０１、工程Ａ～Ｄに記載の一般的手順に従って、以下の生成物が得られた：
工程Ｃ：１１１ １．４ｇ、６２％の収率。
工程Ｄ：１１２ １．３６ｇ、７８％の収率。
工程Ｅ：１１３ ０．６８ｇ、５０％の収率。
工程Ｆ：１１４ ０．６７ｇ、８２％の収率。
工程Ｇ：実施例１０１の工程Ｅに記載の一般的手順、化合物１１４（０．７ｍｍｏｌ）及びボロン酸９３を使用して、標的化合物をラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物として生成した（０．０６３３ｇ、１８．８％の収率）。ｃｉｓ異性体を以下の条件を利用してＨＰＬＣによってｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物から分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５０×２０ｍｍ、粒子サイズ５ｕｍ、移動相：ヘキサン－イソプロピルアルコール－メチルアルコール－ジエチルアミン、９５％－５％－５％－０．１％、流速１５ｍＬ／分。標的実施例化合物がラセミ体（０．０２１２ｇ、６．３％の全体収率）として得られた。
実施例１０５
Figure 2022515739000171
 実施例１０４、工程Ｅに記載の一般的手順、化合物１１４（０．７ｍｍｏｌ）（実施例１０４、工程Ｆに記載されているように調製した）及びボロン酸１０７を使用して、標的化合物をラセミ体のｃｉｓ及びラセミ体のｔｒａｎｓ異性体の混合物として生成した（０．０７３１ｇ、２２％の収率）。ｃｉｓ異性体を以下の条件を利用してＨＰＬＣによってｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物から分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５０×２０ｍｍ、粒子サイズ５ｕｍ、移動相：ヘキサン－イソプロピルアルコール－メチルアルコール－ジエチルアミン、９５％－５％－５％－０．１％、流速１５ｍＬ／分。標的実施例化合物がラセミ体（０．０２５４ｇ、７．７％の全体収率）として得られた。
実施例１０６
Figure 2022515739000172
 工程Ａ：ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート１１５（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０４８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及び対応するボロン酸である（６－イソブトキシピリジン－３－イル）ボロン酸１１６（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を反応が完了するまで８０℃で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１１７（１．１ｇ、６０％の収率）を得た。
工程Ｂ：一般的手順：出発エステル１１７（０．３６ｇ、１当量）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて適切な対応するニトリル（スキーム２に記載されているように調製した）（１当量）及び水素化ナトリウム（２当量、０．１ｇ）を添加した。混合物を還流下でアルゴン雰囲気下で１２時間加熱し、室温に冷却し、ＡｃＯＨで酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、濾過した。粗物質をＨＰＬＣ使用して精製した。これにより、ニトリル７ａ（スキーム２から）及びエステル１１７により実施例化合物（０．１１６７ｇ、２３．３％の収率）が生成された。
実施例１０７及び実施例１０８
実施例１０６、工程Ｂに記載の一般的手順に従って、化合物１１７（実施例１０６、工程Ａに記載されているように合成した）及びスキーム２からの適切な対応するニトリル（７ｃまたは７ｄ）から実施例１０７及び実施例１０８（表Ｊに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000173
実施例１０９
Figure 2022515739000174
 工程Ａ：４０ｍＬの乾燥メチルアルコールに、ナトリウムメトキシド（２．５２ｇ、１１ ４６．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル９１（５．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、塩化アンモニウム（２．４８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。次いで残渣を酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾過によって収集し、空気乾燥させてカルボキサミジン塩酸塩１１９（６．９ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
工程Ｂ：乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（１０．０４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカルボキサミジン１１９（６．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１，３－ジエチル２－メチルプロパンジオエート１２０（７．７６ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２４時間還流した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、過剰の酢酸（２０ｍＬ）によって酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて標的化合物１２１を淡黄色の固体（６．５ｇ、８４．７％）として生成した。
工程Ｃ：ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の先の工程からの１２１（６．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をアンモニアを有する氷冷氷に取り込み、次いでクロロホルムを添加し、層を分離した。水相をＣＨＣｌ３（２＊５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して生成物１２２（５．２ｇ、７３．８％）を黄色の固体として得た。
工程Ｄ：クロロホルム（３０ｍＬ）中の先の工程からの塩化物１２２（３．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２．５６ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）及びラセミ体のｃｉｓ－３－メトキシシクロペンタン－１－アミン（１．８４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２＊３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液－ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ－２０：１）によって精製して標的化合物１２３を淡黄色の固体（３．１ｇ、７８％）として得た。
工程Ｅ：３０ｍＬの乾燥メタノール中の先の工程からの生成物１２３（２．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を一酸化炭素雰囲気下（３０ｂａｒ）で１４０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％のＥｔ３Ｎ）によって精製して標記生成物１２４（１．３ｇ、６０．４％）を黄色の油として得た。
工程Ｆ：工程Ｅからのエステル１２４（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を塩酸の１０％水溶液（２０ｍＬ）中で２４時間還流し、次いで減圧下で乾燥するまで蒸発させて所望のカルボン酸（二塩酸塩）１２５を淡茶色の固体（１．１６ｇ、９９％）として得た。
工程Ｇ：工程Ｆからの生成物１２５（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－オール臭化水素塩、（０．１４２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣによって精製して実施例化合物をラセミ体（６６ｍｇ、２３％）として得た。
実施例１１０
Figure 2022515739000175
 市販の出発物質４－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン１２６（５００．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、５当量）をｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩（１．３５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）（４．４当量）と共に添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。標的実施例化合物が黄色のゴム（５７．４ｍｇ、１８３．９７μｍｏｌ、９．１％の収率）として得られた。
実施例１１１
Figure 2022515739000176
 工程Ａ：乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－アミノチオフェン－３－カルボキサミド１２７（５００．０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル９１（４５２．１４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）（１．２当量）を室温で添加し、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブチレート１．４２ｇ（１２．７ｍｍｏｌ、３．６当量）を少しずつ添加した。１６時間の撹拌の後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸でｐＨ５～６まで酸性化し、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗化合物１２８を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
工程Ｂ：工程Ａからの粗物質１２８（４４０．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷に注ぎ、液体アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で塩基性化し、生成物を濾過した。生成物１２９が茶色の液体（１５０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３４．１％の収率）として得られた。
工程Ｃ：化合物１２９（１５０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解した。次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩（２０６．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製した。標的化合物が黄色のゴム（８．０ｍｇ、２５．３７μｍｏｌ、４．２％の収率）として得られた。
実施例１１２
Figure 2022515739000177
 工程Ａ：ジオキサン（２１０ｍＬ）中の出発物質１３０（１６．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１６．９４ｇ、７７．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７９０．３７ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いでそれを冷却し、濃縮し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ－１０：１を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物１３１が白色の粉末（１５．０ｇ、９５．０％の純度、４１．０２ｍｍｏｌ、６３．４％の収率）として得られた。
工程Ｂ：３０ｍＬのＤＭＦ中の化合物１３１（１５．０ｇ、４３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（９．２２ｇ、５１．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濃縮し、溶離液としてＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ－７：１を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物１３２が淡黄色の粉末（１０．５ｇ、９５．０％の純度、２３．４ｍｍｏｌ、５４．２％の収率）として得られた。
工程Ｃ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の一部（６３４．９８ｍｇ、８６７．８μｍｏｌ）を、７４ｍＬのジオキサン及び３．７ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物１３２（３．７ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、１－メチル－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．１７ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．６５ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＡｒ下で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却の後、固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離液Ｈｅｘ／ＥｔＯａｃ－１００：１～１０：１。生成物１３３が黄色の粉末（１．９ｇ、９５．０％の純度、４．２２ｍｍｏｌ、４８．７％の収率）として得られた。
工程Ｄ：２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１３３（１．９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に７ｍＬの８Ｍジオキサン＊ＨＣｌを添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。生成物１３４が黒色の油（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、７５．６％の収率）として得られた。
工程Ｅ：化合物１３４（４００．３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブチレート（４１１．６５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（１５７．１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、ＡｃＯＨ水溶液（５０％）を得られた残渣に少しずつ添加してｐＨ約５とし、その後、有機物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。それをＨＰＬＣによって精製して１７ａを黄色の固体（４３ｍｇ、ＬＣＭＳにより９７％、１１％の収率）として得た。
実施例１１３
Figure 2022515739000178
 工程Ａ：出発化合物１７ａ（２０．０ｍｇ、５１．４９μｍｏｌ）（実施例１１２、工程Ｅに記載されているように調製した）をＰＯＣｌ３（７８．７６ｍｇ、５１３．６５μｍｏｌ、５０．０μＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６．５５ｍｇ、２０５．４６μｍｏｌ、４０．０μＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷（５ｍＬ）に注ぎ、氷冷アンモニア（１０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物をクロロホルム（２＊５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を蒸発させた。生成物６６（１９．０ｍｇ、４６．７μｍｏｌ、９０．９％の収率）が茶色の固体として得られ、次の工程で粗物質として使用した。
工程Ｂ：（一般的手順）ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物６６（２３．９９ｍｇ、５８．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．８６ｍｇ、１７６．８５μｍｏｌ）及び適切な対応するアミン（２．５当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって５～１５％の収率で精製した。これにより、アミンとしてｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩を使用して実施例化合物を生成し、これをＨＣｌ塩（０．００２９ｇ、１０．４％の収率）に変換した。
実施例１１４～実施例１１７
実施例１１３、工程Ｂに記載の一般的手順に従って、化合物６６（実施例１１３、工程Ａに記載されているように調製した）及び適切な対応するアミンにより以下の実施例１１４～１１７（表Ｋに示されている）を生成した。
Figure 2022515739000179
実施例１１８
Figure 2022515739000180
 工程Ａ：５ｍＬのＴＨＦ中の１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル６（２００．０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９１．０６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、４５０．０μＬ）の溶液に［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（３９４．１３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４２０．０μＬ）を０℃で少しずつ添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水によって２回洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物１３５が淡黄色の油（３００．０ｍｇ、９５．０％の純度、１．２８ｍｍｏｌ、５９．４％の収率）として得られた。
工程Ｂ：化合物１３４（９９．９ｍｇ、３０５．１４μｍｏｌ）（実施例１１２、工程Ｄに記載されているように調製した）、化合物１３５（６８．１５ｍｇ、３０５．１４μｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（１３６．９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨに溶解し、室温で一晩撹拌した。残渣を蒸発させ、酢酸（濃）を添加してｐＨ＝５とした。その後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物１３６（１００．０ｍｇ、５１．０％の純度、１０１．０５μｍｏｌ、３３．１％の収率）を得た。
工程Ｃ：化合物１３６（１００．０ｍｇ、１９８．１５μｍｏｌ）をＰ（Ｏ）Ｃｌ３（３０３．６５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１８０．０μＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６．７８ｍｇ、５９４．１μｍｏｌ、１００．０μＬ）を室温で一度に添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷（１０ｍＬ）に注ぎ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物をクロロホルム（２＊２０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。生成物１３７が茶色の固体（７０．０ｍｇ、４６．０％の純度、８１．９６μｍｏｌ、４１．４％の収率）として得られた。
工程Ｄ：化合物１３７（６９．８９ｍｇ、１７７．９μｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９．０１ｍｇ、５３３．９２μｍｏｌ、９０．０μＬ）を対応するアミンである３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩（４８．９６ｍｇ、３５５．８１μｍｏｌ）と共に添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣの後に実施例化合物が得られた（６．９ｍｇ、９５．０％の純度、１４．３３μｍｏｌ、８．１％の収率）。
実施例１１９
Figure 2022515739000181
 化合物１３７（３６．８７ｍｇ、９３．８４μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．３６ｍｇ、２８１．３１μｍｏｌ、５０．０μＬ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、対応するラセミ体のアミンであるｃｉｓ－３－メトキシシクロペンタン－１－アミン（２９．６９ｍｇ、２５７．８１μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して実施例化合物をラセミ体（４．６ｍｇ、９４．０％の純度、９．１７μｍｏｌ、１０．３％の収率）として得た。
実施例１２０
Figure 2022515739000182
 工程Ａ：化合物１２ａ（５．０ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（３．４４ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（１９．２４ｇ、１７１．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨに溶解し、室温で一晩撹拌した。残渣を蒸発させ、濃酢酸を添加してｐＨ５とした。その後、ＥｔＯＡｃを添加し、生成物を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物３０（５．０ｇ、７３．０％の純度、１１．８４ｍｍｏｌ、５５．２％の収率）を得、これを精製をせずに次の工程で使用した。
工程Ｂ：化合物３０（５．０ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．３３ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応物を６５℃で一晩撹拌した。その後、反応物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて化合物３１を黄色の固体（３．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、５８．９％の収率）として生成した。
工程Ｃ：化合物３１（３．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１４．６５ｇ、９５．５４ｍｍｏｌ、８．９１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷（５０ｍＬ）に注ぎ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈し、生成物をクロロホルム（２＊５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。生成物３２が黄色の固体（３．４ｇ、９１．０％の純度、７．６３ｍｍｏｌ、７９．８％の収率）として得られた。
工程Ｄ：化合物３２（１．１７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３４．９２ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）をラセミ体のｃｉｓ－３－メトキシシクロペンタン－１－アミン（５００．０１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）と共に添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製した。生成物であるラセミ化合物１３８が黄色のゴム（３４０．０ｍｇ、９３．０％の純度、６５２．７５μｍｏｌ、２２．６％の収率）として得られた。
工程Ｅ：ラセミ化合物１３８（１００．０ｍｇ、２０６．４４μｍｏｌ）、１－（プロパン－２－イル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール１３９（５８．４５ｍｇ、２４７．５３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３４．４２ｍｇ、４１２．５５μｍｏｌ）及びＰｄＸｐｈｏｓ Ｇ３（１７．４６ｍｇ、２０．６３μｍｏｌ）を脱気ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：０．１ｍＬ）に溶解した。混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製した。実施例化合物がラセミ体（１０．４ｍｇ、９５．０％の純度、１９．２３μｍｏｌ、９．８％の収率）として得られた。
実施例１２１
Figure 2022515739000183
 工程Ａ：出発物質７－ブロモ－２－（ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール１４０（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）（ＵＳ２０１９／００２２０７４Ａ１で先に記載されている合成）をＰＯＣｌ３（７．４６ｇ、４８．６２ｍｍｏｌ、４．５３ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷（２５ｍＬ）に注ぎ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈した。生成物をクロロホルム（２＊５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。生成物１４１が黄色の固体（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、６９．３％の収率）として得られた。
工程Ｂ：ナトリウムメトキシド（２０２．７７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に少しずつ添加し、化合物１４１（７００．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物を水（２．５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（７．５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して固体１４２を得、これを精製せずに次の工程で使用した。化合物１４２が茶色の固体（５５０．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、７９．６％の収率）として得られた。
工程Ｃ：化合物１４２（５００．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（５７１．１２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７９．８９ｍｇ、１５５．１３μｍｏｌ）を脱気トルエン（５ｍＬ）に懸濁した。混合物をアルゴン下で１１２℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）及び飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して実施例化合物（１９．０ｍｇ、５９．３１μｍｏｌ、３．８％の収率）を得た。
実施例１２２
Figure 2022515739000184
 工程Ａ：ＤＭＡＰ（６４２．１９ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を１０８ｍＬのジオキサン中の化合物１０２（９．０ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１３．７７ｇ、６３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、一晩還流した。１６時間後、反応が完了した（ＮＭＲによってモニタリングした）。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃによって溶出）によって精製した。生成物１４３が白色の固体（８．１ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ、５６．８％の収率）として得られた。
工程Ｂ：１６０ｍＬのＤＭＦ中の化合物１４３（８．１ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．３８ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を冷却し、氷水（３５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で３回洗浄し、空気で乾燥させた。生成物１４４が淡黄色の粉末（９．２ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ、８８％の収率）として得られた。
工程Ｃ：化合物１４４（１．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、１－メチル－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄＸｐｈｏｓ Ｇ３（３６２．５ｍｇ、４２８．２６μｍｏｌ）を３０ｍＬの脱気ジオキサン：水２０：１に懸濁した。混合物をアルゴン下で１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０：１～１：１のＨｅｘ：Ｅｔｏａｃによって溶出）によって精製した。生成物１４５が灰色の粉末（１．１ｇ、９５．０％の純度、２．９７ｍｍｏｌ、６９．４％の収率）として得られた。
工程Ｄ：化合物１４５（１．１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬジオキサンに溶解し、５ｍＬの６Ｍジオキサン＊ＨＣｌを０℃で少しずつ添加した。溶液を一晩室温で撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃによって溶出されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物１４６が暗灰色の粉末（５５０．０ｍｇ、９５．０％の純度、２．０８ｍｍｏｌ、６６．４％の収率）として得られた。
工程Ｅ：化合物１４６（５０．０ｍｇ、１９８．９６μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブチレート（８９．２５ｍｇ、７９５．４μｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（２５．５６ｍｇ、２３８．６２μｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、一晩室温で撹拌した。残渣を蒸発させ、濃酢酸を添加してｐＨ５とした。その後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物１４７（２００．０ｍｇ、３７．０％の純度、２２６．７３μｍｏｌ、２８．５％の収率）を得た。
工程Ｆ：出発物質１４７（５９９．１４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２．８１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１２．３２ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、９６０．０μＬ）を一度に室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷（２０ｍＬ）に注ぎ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈した。生成物をクロロホルム（２＊５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。生成物１４８が黄色の固体（６７０．０ｍｇ、６３．０％の純度、１．２２ｍｍｏｌ、６６．７％の収率）として得られた。
工程Ｇ：一般的手順：化合物１４８（１１８．７３ｍｇ、３４４．３２μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３３．５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０．０μＬ）を適切な対応するアミン（２．５当量）と共に添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製した。アミンとしてｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミンを使用して、精製の後に実施例化合物が得られた（０．００３１ｇ、２１％の収率）。
実施例１２３～実施例１２６
実施例１２２、工程Ｇに記載の手順に従って、出発化合物１４８及び適切な対応するアミンから実施例１２３～実施例１２６（表Ｌに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000185
実施例１２７
Figure 2022515739000186
 工程Ａ：化合物１４４（２．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）（実施例２２に記載されているように調製した）、１－（プロパン－２－イル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール１３９（１．６２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．７２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（９６６．７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を脱気ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ：２ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０：１～１：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃによって溶出）によって精製した。生成物１４９が橙色の粉末（１．２ｇ、９０．０％の純度、２．８５ｍｍｏｌ、４９．８％の収率）として得られた。
工程Ｂ：化合物１４９（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解した。０℃で６Ｍジオキサン＊ＨＣｌを少しずつ添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃによって溶出）によって精製した。化合物１５０が暗灰色のゴム（５３０．０ｍｇ、９０．０％の純度、１．７１ｍｍｏｌ、５７．３％の収率）として得られた。
工程Ｃ：化合物１５０（４３０．３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（２４７．５１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（６９１．４５ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、一晩室温で撹拌した。残渣を蒸発させ、濃酢酸を添加してｐＨ＝５とした。その後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物１５１（４００．０ｍｇ、８０．０％の純度、９０２．８６μｍｏｌ、５８．６％の収率）を得た。
工程Ｄ：先の工程からの粗物質である化合物１５１（１００．０ｍｇ、２８２．１４μｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷に注ぎ、液体アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で塩基性化し、生成物を濾過した。生成物１５２が茶色の液体（１００．０ｍｇ、５５．０％の純度、１４７．５μｍｏｌ、５２．４％の収率）として得られた。
工程Ｅ：化合物１５２（１４２．３１ｍｇ、３８１．６６μｍｏｌ）（実施例１２７、工程Ｄに記載されているように調製した）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００．０μＬ）を対応するアミンであるラセミ体のｃｉｓ－３－メトキシシクロペンタン－１－アミン（１０５．０４ｍｇ、７６３．３２μｍｏｌ）と共に室温で添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製した。ラセミ体の実施例化合物がＨＰＬＣの後に黄色のゴムとして得られた（１２．１ｍｇ、９５．０％の純度、２６．２７μｍｏｌ、６．９％の収率）。
実施例１２８
Figure 2022515739000187
 工程Ａ：メチル２－アミノ－４－フェニルチオフェン－３－カルボキシレート１２ａ（５．０ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル９１（３．４４ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブチレート（１９．２４ｇ、１７１．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、一晩室温で撹拌した。得られた残渣を蒸発させ、酢酸をｐＨ５まで添加し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、抽出し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて化合物３０（５．０ｇ、７３．０％の純度、１１．８４ｍｍｏｌ、５５．２％の収率）を得、これを次の工程において追加の精製をせずに使用した。
工程Ｂ：化合物３０（５．０ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．３３ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、次いでそれを氷（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。得られた固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて化合物３１（３．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、５８．９％の収率）を黄色の固体として得た。
工程Ｃ：化合物３１（３．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホロイル（１４．６５ｇ、９５．５４ｍｍｏｌ、８．９１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、氷冷アンモニア（２０ｍＬ、２０～２５％のアンモニア）で希釈した。所望の生成物をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させて化合物３２（３．４ｇ、９１．０％の純度、７．６３ｍｍｏｌ、７９．８％の収率）を黄色の固体として得た。
工程Ｄ：化合物３２（１３．７６ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１０．９６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、１４．７７ｍＬ）をｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン塩酸塩（７．０ｇ、５０．８８ｍｍｏｌ）と共に添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して化合物１００（２．６４ｇ、９１．０％の純度、５．１１ｍｍｏｌ、１５．１％の収率）を得た。
工程Ｅ：化合物１００（７３１．４４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８８．７６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２６０．０μＬ）及びＰｄｄｐｐｆ（３８．１ｍｇ、４６．６５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液をオートクレーブ内で３０気圧のＣＯ下で１２０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び１０ｍＬの水で希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。化合物１５３が白色の粉末（５００．０ｍｇ、９５．０％の純度、１．０６ｍｍｏｌ、６８％の収率）として得られた。
工程Ｆ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ：５ｍＬ）中の化合物１５３（４００．０ｍｇ、８８９．８３μｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（７４．７７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いでそれを２ＭのＨＣｌの添加によって酸性化し、１５分撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄した。化合物１５４が白色の粉末（３００．０ｍｇ、９７．０％の純度、６６８．２μｍｏｌ、７５％の収率）として得られた。
工程Ｇ：一般的手順：ＤＩＰＥＡ（８８．６８ｍｇ、６８６．１２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１５４（１００．０ｍｇ、２２９．６２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０４．３５ｍｇ、２７４．４５μｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌し、適切な対応するアミン（２当量）を一度に添加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＰＬＣによって精製した。生成物が淡茶色の粉末として得られた。アミンとしてイソプロピルアミン塩酸塩を用いた一般的手順を使用して、実施例化合物（０．０１３２ｍｇ、１１．５％の収率）を生成した。
実施例１２９～１３１
実施例１２８、工程Ｇに記載の一般的手順に従って、適切な対応するアミンを使用して化合物１５４から実施例１２９～１３１（表Ｍに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000188
実施例１３２
Figure 2022515739000189
 工程Ａ：化合物３２（実施例１２８、工程Ｃに記載されているように調製した）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９３４．９２ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）をラセミ体のｃｉｓ－３－メトキシシクロペンタン－１－アミン（５００．０１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）と共に一度に添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＨＰＬＣによって精製して化合物１３８（３４０．０ｍｇ、９３．０％の純度、６５２．７５μｍｏｌ、２２．６％の収率）を得た。
工程Ｂ：化合物１３８（１．０１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５４．１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３５０．０μＬ）及びＰｄｄｐｐｆ（５１．２７ｍｇ、６２．７８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をオートクレーブ内で３０気圧のＣＯ下で１２０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で処理した。形成した沈殿物を濾過し、空気中で乾燥させた。化合物１５５が白色の粉末（９００．０ｍｇ、９２．０％の純度、１．７９ｍｍｏｌ、８５．４％の収率）として得られた。
工程Ｃ：５ｍＬ：５ｍＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中の化合物１５５（９００．０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４４．４９ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。次いでそれを２ＭのＨＣｌの添加によって中和し、１５分撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄した。化合物１５６が白色の粉末（７００．０ｍｇ、９２．０％の純度、１．４３ｍｍｏｌ、７３．８％の収率）として得られた。
工程Ｄ：アミド化の一般的手順：ＤＩＰＥＡ（８５．９７ｍｇ、６６５．２１μｍｏｌ、１２０．０μＬ）を２ｍＬのＤＭＦ中の化合物１５６（１００．０ｍｇ、２２２．４６μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０１．１７ｍｇ、２６６．０９μｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ添加した。混合物を室温で３０分撹拌した。次いで適切な対応するアミン（２当量）を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＰＬＣによって精製した。生成物が淡茶色の粉末として得られた。アミンとしてイソプロピルアミン塩酸塩を用いた一般的手順を使用して、実施例化合物（０．０３６７ｍｇ、３０．９％の収率）を生成した。
実施例１３３～１３５
実施例１３２、工程Ｄに記載の一般的手順に従って、適切な対応するアミンを使用して化合物１５６から実施例１３３～１３５（表Ｎに示されている）を調製した。
Figure 2022515739000190
実施例１３６
ＭＡＰＫ細胞ベースリン酸化アッセイのためのプロトコル
ＥＬＩＳＡ ＭＡＰＫ細胞ベースリン酸化アッセイのためのプロトコル
細胞株：腫瘍由来膵臓癌細胞株ＰＡＮＣ－１をＡＴＣＣから購入し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％熱不活性化ＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ－高グルコース中で５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で成長させた。
方法：細胞を７５００細胞／ウェル密度で９６ウェルプレートに播種し、３時間プレートに接着させ、次いでＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ中で一晩飢餓状態にした。試験される小分子を、３７℃での６時間のインキュベーションの間で０．３％ＤＭＳＯの存在下で１０μＭの最終濃度で細胞に添加した。ＩＣ５０値決定のため、化合物の段階希釈物を同じ条件下で細胞に添加した。次に、細胞を１．５ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで１５分間刺激し、続いてＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで室温で２０分間細胞固定をした。細胞直接ＥＬＩＳＡにより、ＭＡＰＫのリン酸化レベルが決定された。
細胞直接ＥＬＩＳＡ：各ウェルについて、細胞を０．１％ＰＢＳ－Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で透過化し、０．１％ＰＢＳ－Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００中の０．０６％Ｈ２Ｏ２でクエンチし、抗ホスホ－ＭＡＰＫ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、続いてＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）でプローブした。次に、蛍光基質ＡｍｐｌｉＦｌｕ Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ）の５０μＭ溶液を添加し、室温で２０分間インキュベーションした。インキュベーション時間の終了時に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して５９５ｎｍの蛍光を測定することによってＭＡＰＫのリン酸化レベルを決定した。
ウェスタンＭＡＰＫ細胞ベースリン酸化アッセイのためのプロトコル
細胞株：ヒトＮＳＣＬＣ細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＮＣＩ－Ｈ１２９９、ならびに腫瘍由来膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ－１、ＭＩＡ－ＰａＣａ－２、及びＢｘＰＣ３をすべてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％熱不活性化ＦＢＳが補充された完全ＲＰＭＩ培地（ＢｘＰＣ３、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＮＣＩ－Ｈ１２９９）またはＤＭＥＭ－高グルコース（Ｐａｎｃ１及びＭＩＡ－ＰａＣａ－２）中で５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で成長させた。
方法：細胞を３５００００細胞／ウェル密度で１２ウェルプレートに播種し、３時間プレートに接着させ、次いで０．５％ＦＢＳの存在下で適切な培地中で一晩飢餓状態にした。試験される小分子を、３７℃での６時間のインキュベーションの間で０．３％ＤＭＳＯの存在下で１０μＭの最終濃度で細胞に添加した。ＩＣ５０値決定のため、化合物の段階希釈物を同じ条件下で細胞に添加した。次に、細胞を１．５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで１５分間刺激し、次いで１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ＥＤＴＡ、及びＨａｌｔ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ ＆ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する溶解緩衝液で細胞を溶解した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって評価した。ＭＡＰＫのリン酸化レベルをウエスタンブロットによって決定した。
ウエスタンブロットプロトコル：等量のタンパク質（１５～５０μｇ）をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。膜をポンソーＳ染色（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）で染色して均一なタンパク質搭載を確認した。膜を１０％ミルクでブロッキングし、抗ホスホ－ｐ４４／４２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、続いてＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）と共に４℃で一晩インキュベーションすることによってＭＡＰＫのリン酸化レベルを評価した。バンドをＡｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でインキュベーションし、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ画像化システム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して可視化した。
ウェスタンＡＫＴ細胞ベースリン酸化アッセイのためのプロトコル
ヒト腫瘍由来膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ－１をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％熱不活性化ＦＢＳが補充された完全ＤＭＥＭ－高グルコース中で５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で成長させた。
方法：細胞を３５００００細胞／ウェル密度で１２ウェルプレートに播種し、３時間プレートに接着させ、次いで０．５％ＦＢＳの存在下で適切な培地中で一晩飢餓状態にした。試験される小分子を、３７℃での６時間のインキュベーションの間で０．３％ＤＭＳＯの存在下で１０μＭの最終濃度で細胞に添加した。次に、細胞を１．５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで１５分間刺激し、次いで１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ＥＤＴＡ、及びＨａｌｔ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ ＆ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する溶解緩衝液で細胞を溶解した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって評価した。Ａｋｔのリン酸化レベルをウエスタンブロットによって決定した。
ウエスタンブロットプロトコル：等量のタンパク質（１５～５０μｇ）をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。膜をポンソーＳ染色（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）で染色して均一なタンパク質搭載を確認した。膜を１０％ミルクでブロッキングし、抗ホスホ－Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、続いてＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）と共に４℃で一晩インキュベーションすることによってＡｋｔのリン酸化レベルを評価した。バンドをＡｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でインキュベーションし、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ画像化システム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して可視化した。
ウェスタンＭＥＫ細胞ベースリン酸化アッセイのためのプロトコル
細胞株：ヒトＮＳＣＬＣ細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５及び腫瘍由来膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ－１及びＭＩＡ－ＰａＣａ－２をすべてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％熱不活性化ＦＢＳが補充された完全ＲＰＭＩ培地（ＮＣＩ－Ｈ１９７５）またはＤＭＥＭ－高グルコース（Ｐａｎｃ１及びＭＩＡ－ＰａＣａ－２）中で５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で成長させた。
方法：細胞を３５００００細胞／ウェル密度で１２ウェルプレートに播種し、３時間プレートに接着させ、次いで０．５％ＦＢＳの存在下で適切な培地中で一晩飢餓状態にした。試験される小分子を、３７℃での６時間のインキュベーションの間で０．３％ＤＭＳＯの存在下で１０μＭの最終濃度で細胞に添加した。ＩＣ５０値決定のため、化合物の段階希釈物を同じ条件下で細胞に添加した。次に、細胞を１．５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで１５分間刺激し、次いで１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ＥＤＴＡ、及びＨａｌｔ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ ＆ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する溶解緩衝液で細胞を溶解した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって評価した。ＭＥＫのリン酸化レベルをウエスタンブロットによって決定した。
ウエスタンブロットプロトコル：等量のタンパク質（１５～５０μｇ）をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。膜をポンソーＳ染色（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）で染色して均一なタンパク質搭載を確認した。膜を１０％ミルクでブロッキングし、抗ホスホ－ＭＥＫ １／２（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、続いてＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）と共に４℃で一晩インキュベーションすることによってＭＥＫのリン酸化レベルを評価した。バンドをＡｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でインキュベーションし、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ画像化システム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して可視化した。
表４、４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、上述した細胞アッセイの１つ以上で試験された選択された化合物についての阻害データを示している。
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実施例１３７
細胞増殖アッセイのためのプロトコル
細胞株：ヒトＮＳＣＬＣ細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＮＣＩ－Ｈ１２９９、ならびに腫瘍由来膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ－１、ＭＩＡ－ＰＡＣＡ２、及びＢｘＰＣ３をすべてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％熱不活性化ＦＢＳが補充された完全ＲＰＭＩ培地（ＢｘＰＣ３、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＮＣＩ－Ｈ１２９９）またはＤＭＥＭ－高グルコース（Ｐａｎｃ１及びＭＩＡ－ＰａＣａ－２）中で５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で成長させた。
方法：細胞を２０００～５０００細胞／ウェル密度で９６ウェルプレートに播種し、培養した。試験される小分子を、０．３％ＤＭＳＯ及び１０％ＦＢＳの存在下で１０μＭの最終濃度で細胞に添加し、５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で２～４日間インキュベーションした。ＩＣ５０値決定のため、化合物の段階希釈物を同じ条件下で細胞に添加した。
アッセイ：インキュベーション期間の終了時に、細胞培養を５０－５０混合物（ｖ／ｖ）アセトン－メタノールで１０分間－２０℃で固定し、続いてＰＢＳ中で室温で１０分間再水和した。ＰＢＳ中のＤＡＰＩ（１ｕｇ／ｍｌ）で１０分間室温で細胞を染色することによってＤＮＡ総含有量を決定し、続いてＰＢＳで３回洗浄した。染色の後、９６ウェルプレートリーダーＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ３を用いてＤＡＰＩ蛍光を記録し（３５８ｎｍ励起／４６１ｎｍ発光）；小分子依存性増殖阻害の程度を生データから計算した。
表５及び５Ａは、上述した細胞アッセイ条件の１つ以上で試験された選択された化合物についての阻害データを示している。
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実施例１３８
マウスＴＮＦアルファ及びＩＬ６定量アッセイのためのプロトコル
細胞株：Ａｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルス形質転換マクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７をＡＴＣＣから購入し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％熱不活性化ＦＢＳが補充された完全ＤＭＥＭ－Ｈｉｇｈグルコース培地中で５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で成長させた。
方法：細胞を２５０００～４００００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。３時間のインキュベーションの後、マクロファージをＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳで一晩飢餓状態にした。翌日、試験される小分子を、ＬＰＳ刺激（１００ｎｇ／ｍｌ）の３時間前に３０μＭの最終濃度（０．３％ＤＭＳＯを有する）で細胞に添加した。ＬＰＳ刺激の後、細胞を３７℃で１６時間インキュベーションした。代替的に、化合物をまた１０μＭで試験し、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）を同時に添加し、３７℃で５時間インキュベーションした。インキュベーション期間の終了時に、培地を収集し、ＬＰＳで誘導されたＴＮＦ－α及びＩＬ－６サイトカインの生成をＥＬＩＳＡ検出キットを使用して測定した。
サンドイッチＥＬＩＳＡ：ＥＬＩＳＡイムノアッセイＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＴＮＦ－アルファ（カタログ番号ＭＴＡ００Ｂ）及びＩＬ６カタログ番号Ｍ６０００Ｂ）をＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮから購入した。これらの４．５時間固相ＥＬＩＳＡを、マクロファージ培養上清中のマウスＴＮＦ－αまたはＩＬ－６レベルを測定するために使用した。製造業者の仕様書に従ってアッセイを実行した。
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実施例１３９
ＲａｓのＧＴＰ結合ドメイン阻害アッセイ
以下のタンパク質についての特定のアッセイとして以下の方法を開発した：ＫＲａｓ野生型、ＫＲａｓのＱ６１Ｈ変異体、ＫＲａｓのＧ１２Ｃ変異体、ＫＲａｓのＧ１２Ｄ変異体、ＨＲａｓ野生型、Ｒａｃ－１、及びＲｈｏ－Ａ。
緩衝液－Ｉ：
２５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４
２７ｍＭ ＫＣｌ
１３７ｍＭ ＮａＣｌ
１ｍＭ ＭｇＣｌ２
１ｍＭ ＤＴＴ
緩衝液－ＩＩ：
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．０
１ｍＭ ＭｇＣｌ２
１ｍＭ ＤＴＴ
低分子量ＧＴＰアーゼタンパク質：ＫＲａｓ野生型。ＫＲａｓのＱ６１Ｈ変異体、ＫＲａｓのＧ１２Ｃ変異体、ＫＲａｓのＧ１２Ｄ変異体、ＨＲａｓ野生型、Ｒａｃ－１、及びＲｈｏ－ＡをＨｉｓタグ化タンパク質として発現させた。また、グアノシンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）のＳｏｓタンパク質（残基５５６～１０４９）をＨｉｓ－タグ化タンパク質として発現させた。細胞において、グアニンヌクレオチド交換因子のＳｏｓタンパク質は、ＧＤＰのＧＴＰへの交換を刺激することによってＲａｓタンパク質の活性化を促進する。ＲａｓのＧＴＰ結合ドメイン阻害アッセイにＳｏｓを含めることは、試験された小分子の一部の阻害活性を評価するための生理的細胞条件の代替的代表と考えられ得る。
アッセイのため、すべての精製された低分子量ＧＴＰアーゼタンパク質を緩衝液－Ｉまたは緩衝液－ＩＩに希釈して１０～３０μｇ／ｍＬの最終濃度とした。２００μＬの各々の希釈されたタンパク質をニッケルコーティングされた９６ウェルプレートに添加し、一晩４℃でインキュベーションした。次いでタンパク質溶液を廃棄し、２００μＬの緩衝液－Ｉまたは緩衝液－ＩＩを１％ＤＭＳＯの存在下で各ウェルに添加した。試験される化合物をタンパク質コーティングされたウェルに２０μＭの最終濃度で添加し、インキュベーションの最後の１時間に１０～３０μｇ／ｍＬのＳｏｓを添加してまたは添加せずに３時間室温でインキュベーションした。ＩＣ５０測定を実施した場合、すべての試験される濃度の段階希釈物を添加した。次いでＣｙ３－ＧＴＰまたはＣｙ５－ＧＴＰを各ウェルに添加して１００ｎＭの最終濃度とした。標識されたＧＴＰを室温で４５分間インキュベーションした。ＧＴＰのインキュベーションの後、ウェルを緩衝液－Ｉまたは緩衝液－ＩＩで３回洗浄し、２００μＬの緩衝液－Ｉまたは緩衝液－ＩＩを各ウェルに添加した。洗浄の後、結合した標識されたＧＴＰの量をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。
表７、７Ａ、８、８Ａ、及び９は、上述したスクリーニングアッセイで試験された選択された化合物についての阻害データを示している。
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実施例１４０
細胞ベースＲａｓ－ＧＴＰプルダウンアッセイのためのプロトコル
細胞株：ヒトＮＳＣＬＣ細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５、及び腫瘍由来膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ－１、及びＭＩＡ－ＰａＣａ－２をすべてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％熱不活性化ＦＢＳが補充された完全ＲＰＭＩ培地（ＮＣＩ－Ｈ１９７５）またはＤＭＥＭ－高グルコース（Ｐａｎｃ１及びＭＩＡ－ＰａＣａ－２）中で５％ＣＯ２を有する加湿インキュベーター内で３７℃で成長させた。
方法：細胞を２・１０６細胞／ウェル密度で６ウェルプレートに播種し、３時間プレートに接着させ、次いで０．５％ＦＢＳの存在下で適切な培地中で一晩飢餓状態にした。試験される小分子を、３７℃での６時間のインキュベーションの間で０．３％ＤＭＳＯの存在下で１０μＭの最終濃度で細胞に添加した。ＩＣ５０値決定のため、化合物の段階希釈物を同じ条件下で細胞に添加した。次に、細胞を５ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで５分間刺激し、氷冷ＰＢＳですすぎ、次いでＨａｌｔ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ ＆ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が補充されたＡｃｔｉｖｅ Ｒａｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃８８２１）からの５００μＬの溶解／結合／洗浄緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５％グリセロール、１％のＮＰ４０）で溶解した。処置による細胞数の有意な相違を説明するために、少量のライセートのサンプルをタンパク質定量のために保存し、残りのライセートを簡易凍結した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって評価した。等量のタンパク質がＲＢＤプルダウンを受けることを確保するために、その後、ライセートを解凍し（室温で）、溶解／結合／洗浄緩衝液で１ｍｇ／ｍＬに調整した（０．５ｍＬの体積）。次いで等量のライセートをＲＡＦ－ＲＢＤを含有する０．５ｍＬの溶解緩衝液に添加した（１ｍＬの総体積）。ライセートをボルテックスし、氷上で１０分間インキュベーションし、その後、１４，０００ｒｐｍで４℃で５分間事前清浄化した。その後、事前洗浄されたライセートの９０％を、Ａｃｔｉｖｅ Ｒａｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃８８２１）からの事前清浄化されたグルタチオンアガロースビーズに一定揺動下で４＃Ｃで１時間添加した。その後、ビーズをペレット化し、溶解／結合／洗浄緩衝液で３回洗浄し、５０μＬの１×ＳＤＳ－ＰＡＧＥサンプル緩衝液を用いてウエスタンブロットのために溶出させた。ＧＴＰ結合ＲＡＳのレベルをウエスタンブロットによって決定した。
ウエスタンブロットプロトコル：等体積の溶出液（２５μＬ）を１６％ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。膜をポンソーＳ染色（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）で染色して均一なタンパク質搭載を確認した。膜をＴＢＳＴ中５％のＢＳＡでブロッキングし、次いでＡｃｔｉｖｅ Ｒａｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃８８２１）からの抗ＲＡＳマウスモノクローナル抗体、続いてＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）と共に４℃で一晩インキュベーションした。膜をＡｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でインキュベーションし、バンドをＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ画像化システム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して可視化した。
表１０及び１１は、上述した細胞アッセイで試験された選択された化合物についての阻害データを示している。

Figure 2022515739000339
Figure 2022515739000340
本開示は、個々の態様の単一の例示として意図されている例において開示されている実施形態によって範囲は限定されず、機能的に等しい任意の方法は、本開示の範囲内である。実際に、本明細書に示され、記載されるものに加えて様々な改変が、前述の説明から当業者に明らかになる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲に入ることが意図されている。
様々な参考文献、例えば、特許、特許出願、及び刊行物が本明細書で引用されており、その本開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (198)

  1. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式Ｉの化合物：
    Figure 2022515739000341
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ１は、独立して、
    Figure 2022515739000342
     からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2022515739000343
     である）
    である、前記化合物。
  2. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000344
     からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  3. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000345
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒは、独立して、水素またはメチルからなる群から選択され、
    Ｒ１Ａは、独立して、
    Figure 2022515739000346
     からなる群から選択され、
    Ｒ２Ａは、
    Figure 2022515739000347
     である）
    である、前記化合物。
  4. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000348
     である、請求項３の化合物。
  5. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000349
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ３は、
    Figure 2022515739000350
     である）
    である、前記化合物。
  6. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000351
     からなる群から選択される、請求項５の化合物。
  7. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＡ１の化合物：
    Figure 2022515739000352
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ３Ａは、
    Figure 2022515739000353
     である）
    である、前記化合物。
  8. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000354
     である、請求項７の化合物。
  9. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000355
     である、請求項７の化合物。
  10. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＢの化合物：
    Figure 2022515739000356
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ４Ｒ５は、
    Figure 2022515739000357
     である）
    である、前記化合物。
  11. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000358
     からなる群から選択される、請求項１０の化合物。
  12. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＣの化合物：
    Figure 2022515739000359
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ６Ｒ７は、
    Figure 2022515739000360
     である）
    である、前記化合物。
  13. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000361
     からなる群から選択される、請求項１２の化合物。
  14. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＤの化合物：
    Figure 2022515739000362
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ８は、
    Figure 2022515739000363
     である）
    である、前記化合物。
  15. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000364
     である、請求項１４の化合物。
  16. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＥの化合物：
    Figure 2022515739000365
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ８Ａは、
    Figure 2022515739000366
     である）
    である、前記化合物。
  17. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000367
     である、請求項１６の化合物。
  18. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000368
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ｒ１０は、
    Figure 2022515739000369
     であり、
    Ｒ１１は、
    Figure 2022515739000370
     またはＢｒであり、Ｒ１２は、Ｐｈである）
    である、前記化合物。
  19. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000371
    Figure 2022515739000372
    Figure 2022515739000373
    Figure 2022515739000374
     からなる群から選択される、請求項１８の化合物。
  20. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＡ１の化合物：
    Figure 2022515739000375
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ａ１Ｒ１０Ａ１は、
    Figure 2022515739000376
     であり、
    Ｒ１１Ａ１は、
    Figure 2022515739000377
     またはＢｒであり、Ｒ１２Ａ１は、Ｐｈである）
    である、前記化合物。
  21. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000378
    Figure 2022515739000379
    Figure 2022515739000380
     である、請求項２０の化合物。
  22. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000381
     である、請求項２０の化合物。
  23. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＡ２の化合物：
    Figure 2022515739000382
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ａ２Ｒ１０Ａ２は、
    Figure 2022515739000383
     であり、
    Ｒ１１Ａ２は、
    Figure 2022515739000384
     であり、
    Ｒ１２Ａ２は、
    Figure 2022515739000385
     である）
    である、前記化合物。
  24. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000386
    Figure 2022515739000387
     からなる群から選択される、請求項２３の化合物。
  25. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＢの化合物：
    Figure 2022515739000388
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ１３Ｒ１４は、
    Figure 2022515739000389
     であり、
    Ｒ１５は、
    Figure 2022515739000390
     であり、
    Ｒ１６は、
    Figure 2022515739000391
     である）
    である、前記化合物。
  26. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000392
     からなる群から選択される、請求項２５の化合物。
  27. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＣの化合物：
    Figure 2022515739000393
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ１７Ｒ１８は、
    Figure 2022515739000394
     であり、
    Ｒ１９は、
    Figure 2022515739000395
     であり、
    Ｒ２０は、Ｐｈであり、
    Ｒ２１は、水素またはメチルである）
    である、前記化合物。
  28. Ｒ２１は、水素である、請求項２７の化合物。
  29. Ｒ２１は、メチルである、請求項２７の化合物。
  30. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000396
    Figure 2022515739000397
     である、請求項２７の化合物。
  31. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000398
     である、請求項２７の化合物。
  32. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＤの化合物：
    Figure 2022515739000399
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ２２Ｒ２３は、
    Figure 2022515739000400
     であり、
    Ｒ２４は、
    Figure 2022515739000401
     であり、
    Ｒ２５は、メチルであり、
    Ｒ２６は、水素またはメチルである）
    である、前記化合物。
  33. Ｒ２６は、水素である、請求項３２の化合物。
  34. Ｒ２６は、メチルである、請求項３２の化合物。
  35. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000402
     である、請求項３２の化合物。
  36. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＥの化合物：
    Figure 2022515739000403
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ２７Ｒ２８は、
    Figure 2022515739000404
     であり、
    Ｒ２９は、水素であり、
    Ｒ３０は、水素であり、
    Ｒ３１は、
    Figure 2022515739000405
     である）
    である、前記化合物。
  37. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000406
     である、請求項３６の化合物。
  38. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式ＩＩＩＦの化合物：
    Figure 2022515739000407
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ３２Ｒ３３は、
    Figure 2022515739000408
     であり、
    －ＮＲ３４Ｒ３５は、
    Figure 2022515739000409
     であり、
    Ｒ３６は、フェニルである）
    である、前記化合物。
  39. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000410
     である、請求項３８の化合物。
  40. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーのＧＴＰ結合ドメインに結合し、かつ１０マイクロモル濃度未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、
    Figure 2022515739000411
     またはその薬学的に許容可能な誘導体である、前記化合物。
  41. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項１～４０のいずれかの化合物。
  42. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項１～４０のいずれかの化合物。
  43. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項１～４０のいずれかの化合物。
  44. 前記Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である、請求項４１の化合物。
  45. 前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはその変異体である、請求項４４の化合物。
  46. 前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳまたはその変異体である、請求項４５の化合物。
  47. 前記Ｒａｓは、ＫＲＡＳまたはその変異体である、請求項４５の化合物。
  48. 前記Ｒａｓは、ＮＲＡＳまたはその変異体である、請求項４５の化合物。
  49. 前記Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはその変異体である、請求項４２の化合物。
  50. 前記Ｒｈｏは、Ｒａｃである、請求項４２の化合物。
  51. 前記Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはその変異体である、請求項４３または５０の化合物。
  52. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式Ｉの化合物：
    Figure 2022515739000412
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ１は、独立して、
    Figure 2022515739000413
     からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2022515739000414
     である）
    である、前記方法。
  53. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000415
     からなる群から選択される、請求項５２の方法。
  54. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000416
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒは、独立して、水素またはメチルからなる群から選択され、
    Ｒ１Ａは、独立して、
    Figure 2022515739000417
     からなる群から選択され、
    Ｒ２Ａは、
    Figure 2022515739000418
     である）
    である、前記方法。
  55. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000419
     である、請求項５４の方法。
  56. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000420
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ３は、
    Figure 2022515739000421
     である）
    である、前記方法。
  57. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000422
     からなる群から選択される、請求項５６の方法。
  58. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＡ１の化合物：
    Figure 2022515739000423
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ３Ａは、
    Figure 2022515739000424
     である）
    である、前記方法。
  59. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000425
     である、請求項５８の方法。
  60. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000426
     である、請求項５８の方法。
  61. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＢの化合物：
    Figure 2022515739000427
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ４Ｒ５は、
    Figure 2022515739000428
     である）
    である、前記方法。
  62. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000429
     からなる群から選択される、請求項６１の方法。
  63. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＣの化合物：
    Figure 2022515739000430
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ６Ｒ７は、
    Figure 2022515739000431
     である）
    である、前記方法。
  64. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000432
     からなる群から選択される、請求項６３の方法。
  65. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＤの化合物：
    Figure 2022515739000433
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ８は、
    Figure 2022515739000434
     である）
    である、前記方法。
  66. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000435
     である、請求項６５の方法。
  67. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＥの化合物：
    Figure 2022515739000436
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ８Ａは、
    Figure 2022515739000437
     である）
    である、前記方法。
  68. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000438
     である、請求項６７の方法。
  69. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000439
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ｒ１０は、
    Figure 2022515739000440
     であり、
    Ｒ１１は、
    Figure 2022515739000441
     またはＢｒであり、
    Ｒ１２は、Ｐｈである）
    である、前記方法。
  70. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000442
    Figure 2022515739000443
     からなる群から選択される、請求項６９の方法。
  71. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＡ１の化合物：
    Figure 2022515739000444
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ａ１Ｒ１０Ａ１は、
    Figure 2022515739000445
     であり、
    Ｒ１１Ａ１は、
    Figure 2022515739000446
     またはＢｒであり、
    Ｒ１２Ａ１は、Ｐｈである）
    である、前記方法。
  72. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000447
    Figure 2022515739000448
    Figure 2022515739000449
     である、請求項７１の方法。
  73. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000450
     である、請求項７１の方法。
  74. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＡ２の化合物：
    Figure 2022515739000451
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ａ２Ｒ１０Ａ２は、
    Figure 2022515739000452
     であり、
    Ｒ１１Ａ２は、
    Figure 2022515739000453
     であり、
    Ｒ１２Ａ２は、
    Figure 2022515739000454
     である）
    である、前記方法。
  75. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000455
     からなる群から選択される、請求項７４の方法。
  76. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＢの化合物：
    Figure 2022515739000456
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ１３Ｒ１４は、
    Figure 2022515739000457
     であり、
    Ｒ１５は、
    Figure 2022515739000458
     であり、
    Ｒ１６は、
    Figure 2022515739000459
     である）
    である、前記方法。
  77. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000460
     からなる群から選択される、請求項７６の方法。
  78. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＣの化合物：
    Figure 2022515739000461
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ１７Ｒ１８は、
    Figure 2022515739000462
     であり、
    Ｒ１９は、
    Figure 2022515739000463
     であり、
    Ｒ２０は、Ｐｈであり、
    Ｒ２１は、水素またはメチルである）
    である、前記方法。
  79. Ｒ２１は、水素である、請求項７８の方法。
  80. Ｒ２１は、メチルである、請求項７８の方法。
  81. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000464
    Figure 2022515739000465
     である、請求項７８の方法。
  82. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000466
     である、請求項７８の方法。
  83. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＤの化合物：
    Figure 2022515739000467
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ２２Ｒ２３は、
    Figure 2022515739000468
     であり、
    Ｒ２４は、
    Figure 2022515739000469
     であり、
    Ｒ２５は、メチルであり、
    Ｒ２６は、水素またはメチル）
    である、前記方法。
  84. Ｒ２６は、水素である、請求項８３の方法。
  85. Ｒ２６は、メチルである、請求項８３の方法。
  86. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000470
     である、請求項８３の方法。
  87. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＥの化合物：
    Figure 2022515739000471
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ２７Ｒ２８は、
    Figure 2022515739000472
     であり、
    Ｒ２９は、水素であり、
    Ｒ３０は、水素であり、
    Ｒ３１は、
    Figure 2022515739000473
     である）
    である、前記方法。
  88. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000474
     である、請求項８７の方法。
  89. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式ＩＩＩＦの化合物：
    Figure 2022515739000475
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ３２Ｒ３３は、
    Figure 2022515739000476
     であり、
    －ＮＲ３４Ｒ３５は、
    Figure 2022515739000477
     であり、
    Ｒ３６は、フェニルである）
    である、前記方法。
  90. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000478
     である、請求項８９の方法。
  91. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、１０μＭ未満のＩＣ５０値で前記Ｒａｓスーパーファミリーの前記１つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、
    Figure 2022515739000479
     またはその薬学的に許容可能な誘導体である、前記方法。
  92. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項５２～９１のいずれかの方法。
  93. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項５２～９１のいずれかの方法。
  94. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項５２～９１のいずれかの方法。
  95. 前記Ｒａｓは、ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；またはＲＲＡＳ２である、請求項９１の方法。
  96. 前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはその変異体である、請求項９５の方法。
  97. 前記Ｒａｓは、ＨＲＡＳまたはその変異体である、請求項９５の方法。
  98. 前記Ｒａｓは、ＫＲＡＳまたはその変異体である、請求項９５の方法。
  99. 前記Ｒａｓは、ＮＲＡＳまたはその変異体である、請求項９５の方法。
  100. 前記Ｒｈｏは、ＲＨＯＡ；ＲＨＯＢ；ＲＨＯＢＴＢ１；ＲＨＯＢＴＢ２；ＲＨＯＢＴＢ３；ＲＨＯＣ；ＲＨＯＤ；ＲＨＯＦ；ＲＨＯＧ；ＲＨＯＨ；ＲＨＯＪ；ＲＨＯＱ；ＲＨＯＵ；ＲＨＯＶ；ＲＮＤ１；ＲＮＤ２；ＲＮＤ３；ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＣＤＣ４２、またはその変異体である、請求項９３の方法。
  101. 前記Ｒｈｏは、Ｒａｃである、請求項１００の方法。
  102. 前記Ｒａｃは、ＲＡＣ１；ＲＡＣ２；ＲＡＣ３；ＲＨＯＧ、またはその変異体である、請求項９４または１０１の方法。
  103. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害することは、がんの１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項５２～９１のいずれかの方法。
  104. 前記Ｒａｓの機能を阻害することは、がんの１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９２または９５～９９のいずれかの方法。
  105. 前記Ｒｈｏの機能を阻害することは、がんの１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９３または１００～１０１のいずれかの方法。
  106. 前記Ｒａｃの機能を阻害することは、がんの１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９４または１０１～１０２のいずれかの方法。
  107. 前記がんは、固形腫瘍である、請求項１０３～１０６のいずれかの方法。
  108. 前記固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、小腸癌、胆道癌、子宮内膜癌、皮膚癌（黒色腫）、子宮頸癌、尿路癌、または膠芽腫である、請求項１０７の方法。
  109. 前記固形腫瘍は、膵臓癌である、請求項１０８の方法。
  110. 前記固形腫瘍は、結腸癌である、請求項１０８の方法。
  111. 前記固形腫瘍は、小腸癌である、請求項１０８の方法。
  112. 前記固形腫瘍は、胆道癌である、請求項１０８の方法。
  113. 前記固形腫瘍は、子宮内膜癌である、請求項１０８の方法。
  114. 前記固形腫瘍は、肺癌である、請求項１０８の方法。
  115. 前記固形腫瘍は、皮膚癌である、請求項１０８の方法。
  116. 前記固形腫瘍は、子宮頸癌である、請求項１０８の方法。
  117. 前記固形腫瘍は、尿路癌である、請求項１０８の方法。
  118. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害することは、炎症性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項５３～９１のいずれかの方法。
  119. 前記Ｒａｓの機能を阻害することは、炎症性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９２または９５～９９のいずれかの方法。
  120. 前記Ｒｈｏの機能を阻害することは、炎症性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９３または１００～１０１のいずれかの方法。
  121. 前記Ｒａｃの機能を阻害することは、炎症性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９４または１０１～１０２のいずれかの方法。
  122. 前記炎症性疾患は、胃炎、住血吸虫症、胆管炎、慢性胆嚢炎、骨盤内炎症性疾患、慢性子宮頸炎、骨髄炎、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、バレット食道、膀胱炎症（膀胱炎）、石綿症、珪肺症、歯肉炎、扁平苔癬、膵炎、プロテアーゼ変異、硬化性苔癬、唾液腺炎、気管支炎、シェーグレン症候群または橋本甲状腺炎である、請求項１１８～１２１のいずれかの方法。
  123. 前記炎症性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、強直性脊椎炎、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性狼瘡、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性結腸炎である、請求項１１８～１２１のいずれかの方法。
  124. 前記炎症性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項１２３の方法。
  125. 前記炎症性疾患は、強直性脊椎炎である、請求項１２３の方法。
  126. 前記炎症性疾患は、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎）である、請求項１２３の方法。
  127. 前記炎症性疾患は、喘息である、請求項１２３の方法。
  128. 前記炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症である、請求項１２３の方法。
  129. 前記炎症性疾患は、クローン病である、請求項１２３の方法。
  130. 前記炎症性疾患は、大腸炎である、請求項１２３の方法。
  131. 前記炎症性疾患は、皮膚炎である、請求項１２３の方法。
  132. 前記炎症性疾患は、憩室炎である、請求項１２３の方法。
  133. 前記炎症性疾患は、線維筋痛である、請求項１２３の方法。
  134. 前記炎症性疾患は、肝炎である、請求項１２３の方法。
  135. 前記炎症性疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、請求項１２３の方法。
  136. 前記炎症性疾患は、全身性狼瘡である、請求項１２３の方法。
  137. 前記炎症性疾患は、エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項１２３の方法。
  138. 前記炎症性疾患は、腎炎である、請求項１２３の方法。
  139. 前記炎症性疾患は、パーキンソン病である、請求項１２３の方法。
  140. 前記炎症性疾患は、潰瘍性結腸炎である、請求項１２３の方法。
  141. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害することは、ＲＡＳ病の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項５３～９１のいずれかの方法。
  142. 前記Ｒａｓの機能を阻害することは、ＲＡＳ病のための処置である、請求項９２または９５～９９のいずれかの方法。
  143. 前記Ｒｈｏの機能を阻害することは、ＲＡＳ病のための処置である、請求項９３または１００～１０１のいずれかの方法。
  144. 前記Ｒａｃの機能を阻害することは、ＲＡＳ病のための処置である、請求項９４または１０１～１０２のいずれかの方法。
  145. 前記ＲＡＳ病は、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群またはコステロ症候群である、請求項１４１～１４４のいずれかの方法。
  146. 前記Ｒａｓの機能を阻害することは、Ｒａｓ関連自己免疫性白血球増殖障害のための処置である、請求項９２または９５～９９のいずれかの方法。
  147. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害することは、線維性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項５３～９１のいずれかの方法。
  148. 前記Ｒａｓの機能を阻害することは、線維性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９２または９５～９９のいずれかの方法。
  149. 前記Ｒｈｏの機能を阻害することは、線維性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９３または１００～１０１のいずれかの方法。
  150. 前記Ｒａｃの機能を阻害することは、線維性疾患の１つ以上の症状の処置、予防または改善である、請求項９４または１０１～１０２のいずれかの方法。
  151. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｓである、請求項１０３、１１８、１４１、または１４７のいずれかの方法。
  152. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒｈｏである、請求項１０３、１１８、１４１、または１４７のいずれかの方法。
  153. 前記Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーは、Ｒａｃである、請求項１０３、１１８、１４１、または１４７のいずれかの方法。
  154. 請求項１～４０のいずれかの化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
  155. 治療量の請求項１～４０のいずれかの化合物を含む薬学的組成物。
  156. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022515739000480
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ１は、独立して、
    Figure 2022515739000481
     からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2022515739000482
     である）。
  157. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000483
     からなる群から選択される、請求項１５６の化合物。
  158. 式ＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000484
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒは、独立して、水素またはメチルからなる群から選択され、
    Ｒ１Ａは、独立して、
    Figure 2022515739000485
     からなる群から選択され、
    Ｒ２Ａは、
    Figure 2022515739000486
     である）。
  159. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000487
     である、請求項１５８の化合物。
  160. 式ＩＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000488
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ３は、
    Figure 2022515739000489
     である）。
  161. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000490
     からなる群から選択される、請求項１６０の化合物。
  162. 式ＩＩＡ１の化合物：
    Figure 2022515739000491
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ３Ａは、
    Figure 2022515739000492
     である）。
  163. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000493
     である、請求項１６２の化合物。
  164. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000494
     である、請求項１６２の化合物。
  165. 式ＩＩＢの化合物：
    Figure 2022515739000495
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ４Ｒ５は、
    Figure 2022515739000496
     である）。
  166. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000497
     からなる群から選択される、請求項１６５の化合物。
  167. 式ＩＩＣの化合物：
    Figure 2022515739000498
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ６Ｒ７は、
    Figure 2022515739000499
     である）。
  168. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000500
     からなる群から選択される、請求項１６７の化合物。
  169. 式ＩＩＤの化合物：
    Figure 2022515739000501
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ８は、
    Figure 2022515739000502
     である）。
  170. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000503
     である、請求項１６９の化合物。
  171. 式ＩＩＥの化合物：
    Figure 2022515739000504
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、Ｒ８Ａは、
    Figure 2022515739000505
     である）。
  172. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000506
     である、請求項１７１の化合物。
  173. 式ＩＩＩＡの化合物：
    Figure 2022515739000507
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ｒ１０は、
    Figure 2022515739000508
     であり、
    Ｒ１１は、
    Figure 2022515739000509
     またはＢｒであり、
    Ｒ１２は、Ｐｈである）。
  174. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000510
    Figure 2022515739000511
    Figure 2022515739000512
     からなる群から選択される、請求項１７３の化合物。
  175. 式ＩＩＩＡ１の化合物：
    Figure 2022515739000513
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ａ１Ｒ１０Ａ１は、
    Figure 2022515739000514
     であり、
    Ｒ１１Ａ１は、
    Figure 2022515739000515
     またはＢｒであり、
    Ｒ１２Ａ１は、Ｐｈである）。
  176. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000516
    Figure 2022515739000517
    Figure 2022515739000518
     である、請求項１７５の化合物。
  177. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000519
     である、請求項１７５の化合物。
  178. 式ＩＩＩＡ２の化合物：
    Figure 2022515739000520
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ９Ａ２Ｒ１０Ａ２は、
    Figure 2022515739000521
     であり、
    Ｒ１１Ａ２は、
    Figure 2022515739000522
     であり、
    Ｒ１２Ａ２は、
    Figure 2022515739000523
     である）。
  179. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000524
     からなる群から選択される、請求項１７８の化合物。
  180. 式ＩＩＩＢの化合物：
    Figure 2022515739000525
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ１３Ｒ１４は、
    Figure 2022515739000526
     であり、
    Ｒ１５は、
    Figure 2022515739000527
     であり、
    Ｒ１６は、
    Figure 2022515739000528
     である）。
  181. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000529
     からなる群から選択される、請求項１８０の化合物。
  182. 式ＩＩＩＣの化合物：
    Figure 2022515739000530
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ１７Ｒ１８は、
    Figure 2022515739000531
     であり、
    Ｒ１９は、
    Figure 2022515739000532
     であり、
    Ｒ２０は、Ｐｈであり、
    Ｒ２１は、水素またはメチルである）。
  183. Ｒ２１は、水素である、請求項１８２の化合物。
  184. Ｒ２１は、メチルである、請求項１８２の化合物。
  185. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000533
    Figure 2022515739000534
     である、請求項１８２の化合物。
  186. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000535
     である、請求項１８２の化合物。
  187. 式ＩＩＩＤの化合物：
    Figure 2022515739000536
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ２２Ｒ２３は、
    Figure 2022515739000537
     であり、
    Ｒ２４は、
    Figure 2022515739000538
     であり、
    Ｒ２５は、メチルであり、
    Ｒ２６は、水素またはメチルである）。
  188. Ｒ２６は、水素である、請求項１８７の化合物。
  189. Ｒ２６は、メチルである、請求項１８７の化合物。
  190. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000539
     である、請求項１８７の化合物。
  191. 式ＩＩＩＥの化合物：
    Figure 2022515739000540
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ２７Ｒ２８は、
    Figure 2022515739000541
     であり、
    Ｒ２９は、水素であり、
    Ｒ３０は、水素であり、
    Ｒ３１は、
    Figure 2022515739000542
     である）。
  192. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000543
     である、請求項１９１の化合物。
  193. 式ＩＩＩＦの化合物：
    Figure 2022515739000544
     またはその薬学的に許容可能な誘導体、
    （式中、－ＮＲ３２Ｒ３３は、
    Figure 2022515739000545
     であり、
    －ＮＲ３４Ｒ３５は、
    Figure 2022515739000546
     であり、
    Ｒ３６は、フェニルである）。
  194. 前記化合物は、
    Figure 2022515739000547
     である、請求項１９３の化合物。
  195. Figure 2022515739000548
     からなる群から選択される化合物、
    またはその薬学的に許容可能な誘導体。
  196. 請求項１５６～１９５のいずれか１項の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
  197. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、請求項１９６の薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
  198. Ｒａｓスーパーファミリーの１つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、請求項１５６～１９５のいずれか１項の化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
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