JP7407461B2 - がん、炎症性疾患、ras病、及び線維性疾患の処置のためのrasスーパーファミリーと相互作用する化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年12月19日に出願された米国仮出願番号62/782,189の35U.S.C.§119(e)の利益を主張する。前述の出願の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、タンパク質のRasスーパーファミリーのRas、Rac、Rho、及びCdc42メンバーを伴う異常なRasシグナル伝達に起因するがん、炎症性疾患、RAS病、及び線維性疾患を、これらの分子のGTP結合ドメインへの化合物の結合を介して処置するための組成物及び方法が提供される。
がんの病理生物学
がんは主に、所与の正常な組織に由来する異常な細胞の数の増加、これらの異常な細胞による隣接組織の浸潤、または局所リンパ節及び遠位部位への悪性細胞のリンパまたは血液を介する拡散を特徴とする。臨床的データ及び分子生物学的研究は、がんが、所定の条件下で新生組織形成に進行し得る小さな新生物発生前変化から始まる複数工程プロセスであることを示している。新生物性病変は、特に新生物細胞が宿主の免疫的監視から逃れる条件下で、クローン進化し、浸潤、成長、転移、及び不均一性に関する増大する能力を発達させ得る。(Roitt,I.,Brostoff,J.and Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(3rd ed.,Mosby,St.Louis,Mo.,1993))
現在のがん療法は、患者における新生物細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、標的療法、免疫療法及び/または放射線処置を含み得る(Stockdale,1998,Medicine,vol.3,Rubenstein and Federman,eds.,Chapter 12,Section IV;and Baudino TA “Targeted Cancer Therapy:The Next Generation of Cancer Treatment”,Curr Drug Discov Technol.2015;12(1):3-20)。
炎症は、免疫細胞、血管及び分子メディエーターが関与する、病原体、損傷細胞、または刺激物などの有害な刺激に対する身体組織の複雑な保護的生物学的反応である。炎症の機能は、細胞損傷の初期の原因を排除し、元の傷害及び炎症プロセスから損傷した壊死細胞及び組織を取り除き、組織修復を開始することである。(Ferrero-Miliani L,Nielsen OH,Andersen PS,Girardin SE;Nielsen;Andersen;Girardin(February 2007)Clin.Exp.Immunol.147)
小分子及び生物製剤の両方が炎症性疾患を処置するために使用される。しかしながらほとんどの処置は、概ね一時しのぎである。
線維症、すなわち、瘢痕組織を構成する細胞外マトリックス分子の蓄積は、組織傷害の一般的結果である。肺線維症、腎臓線維症、及び肝硬変は、満たされていない大きな医学的必要性を全体的に表す一般的な線維性疾患の一部である。(Friedman SL,Sheppard D,Duffield JS,Violette S.Sci Transl Med 2013 Jan9;5(167):167sr1)。
標的療法は、個人の遺伝子及びタンパク質に関する情報を使用して疾患を予防、診断、及び処置する医療の形態である、精密医療とも称されるものの土台である。そのような治療法は、時に「分子標的薬」、「分子標的療法」、または類似する名称で呼ばれる。それらを発見するプロセスは、しばしば「合理的薬物設計」と称される。このコンセプトは、「個別化医療」とも称され得る。
a.標的療法は、それらの標的(複数可)と相互作用するように意図的に選択または設計される一方で、多くの標準的化学療法は、それらが一般に細胞を死滅させることが判明したので同定された。
b.標的化療法は、がんに関連する特定の分子標的に作用することが意図されている一方で、ほとんどの標準的化学療法は、急速に分裂するすべての正常細胞及びがん細胞に作用する。しかしながら、それらはまた、知られている及び時に知られていない他の分子との相互作用、いわゆる標的外効果を有し得る。
c.ほとんどの標的療法は細胞増殖抑制性である(すなわち、それらは腫瘍細胞の増殖を阻止する)一方で、標準的化学療法剤は通常、細胞毒性である(すなわち、それらは腫瘍細胞を死滅させる)。しかしながら、抗体薬物コンジュゲートなどの一部の標的療法は細胞毒性である。
タンパク質のRasスーパーファミリーは、細胞表面受容体といくつかの細胞内シグナル伝達カスケードとの間のシグナル伝達物質として作用する実質的なアミノ酸配列相同性を有する低分子量GTPアーゼである。これらの分子は、細胞生存、増殖、運動性、及び細胞骨格組織などの必須の細胞機能の制御に関与する(Karnoub et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,9:517-531(2008)参照)。
すべてのRasアイソフォームは、GDP/GTP結合、GTPアーゼ活性、及びエフェクター相互作用に貢献する領域のすべてにおいて配列同一性を共有しており、機能的な冗長性を示唆している。しかしながら、研究では、各Rasアイソフォームは、正常な生理的プロセス及び発病において他のRasタンパク質とは異なる様式で独自に機能し得ることが明確に実証されている(Quinlan et al.,Future Oncol.,5:105-116(2009))。
Rasならびに、MAPK及びAktを含むその下流経路は、広く研究されてきた。それらは、所定のがん、炎症性障害、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害、II型糖尿病及び所定のRAS病を含む様々な疾患と因果関係がある。
前述した疾患の細胞ベース及び動物モデルにおけるRasスーパーファミリーメンバーシグナル伝達の妨害は、疾患プロセスを調節する。
RasスーパーファミリーのRhoサブファミリーには現在、およそ22種のタンパク質が含まれ、そのほとんどは、科学者が一般的にCdc42、Rac、及びRhoと称されるものを含むサブグループに分けている。(Boureux A,Vignal E,Faure S,Fort P(2007).“Evolution of the Rho family of ras-like GTPases in eukaryotes”.Mol Biol Evol 24(1):203-16)。
RhoサブファミリーGTPアーゼは、制限のない増殖潜在性の獲得、アポトーシスからの生存及び回避、血管新生、組織浸潤、運動性、ならびに転移の確立を含む、がんの開始及び進行のほとんどの工程に寄与することが報告されている。(Matteo Parri and Paolo Chiarugi.“Rac and Rho GTPases in Cancer Cell Motility Control.”Cell Communication and Signalling.2010(8:23))
疾患のプロセスでのそれらの役割を考慮すると、Rhoサブファミリーメンバーは、潜在的な治療分子標的として同定されている。
Rhoサブファミリーメンバーは、線維性疾患における潜在的な治療分子標的として同定されている。
国際出願番号PCT/US2018/038613及び米国特許出願番号16/013,872に開示されているように、シンチレーション近接アッセイ(SPA)及びマイクロスケール熱泳動(MST)を利用するK-RasのGTP結合ドメインに対するGTPの親和性が測定されている。Wittinghofer及び同僚(上記参照)が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。国際出願番号PCT/US2018/038613及び米国特許番号16/013,872の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式Iの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 1 は、独立して、
からなる群から選択され、
R 2 は、
である)
である、前記化合物。
(項目2)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目1の化合物。
(項目3)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、Rは、独立して、水素またはメチルからなる群から選択され、
R 1A は、独立して、
からなる群から選択され、
R 2A は、
である)
である、前記化合物。
(項目4)
前記化合物は、
である、項目3の化合物。
(項目5)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 3 は、
である)
である、前記化合物。
(項目6)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目5の化合物。
(項目7)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIA1の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 3A は、
である)
である、前記化合物。
(項目8)
前記化合物は、
である、項目7の化合物。
(項目9)
前記化合物は、
である、項目7の化合物。
(項目10)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIBの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 4 R 5 は、
である)
である、前記化合物。
(項目11)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目10の化合物。
(項目12)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IICの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 6 R 7 は、
である)
である、前記化合物。
(項目13)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目12の化合物。
(項目14)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIDの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 8 は、
である)
である、前記化合物。
(項目15)
前記化合物は、
である、項目14の化合物。
(項目16)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIEの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 8A は、
である)
である、前記化合物。
(項目17)
前記化合物は、
である、項目16の化合物。
(項目18)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIIAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9 R 10 は、
であり、
R 11 は、
またはBrであり、R 12 は、Phである)
である、前記化合物。
(項目19)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目18の化合物。
(項目20)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIIA1の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9A1 R 10A1 は、
であり、
R 11A1 は、
またはBrであり、R 12A1 は、Phである)
である、前記化合物。
(項目21)
前記化合物は、
である、項目20の化合物。
(項目22)
前記化合物は、
である、項目20の化合物。
(項目23)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIIA2の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9A2 R 10A2 は、
であり、
R 11A2 は、
であり、
R 12A2 は、
である)
である、前記化合物。
(項目24)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目23の化合物。
(項目25)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIIBの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 13 R 14 は、
であり、
R 15 は、
であり、
R 16 は、
である)
である、前記化合物。
(項目26)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目25の化合物。
(項目27)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIICの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 17 R 18 は、
であり、
R 19 は、
であり、
R 20 は、Phであり、
R 21 は、水素またはメチルである)
である、前記化合物。
(項目28)
R 21 は、水素である、項目27の化合物。
(項目29)
R 21 は、メチルである、項目27の化合物。
(項目30)
前記化合物は、
である、項目27の化合物。
(項目31)
前記化合物は、
である、項目27の化合物。
(項目32)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIIDの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 22 R 23 は、
であり、
R 24 は、
であり、
R 25 は、メチルであり、
R 26 は、水素またはメチルである)
である、前記化合物。
(項目33)
R 26 は、水素である、項目32の化合物。
(項目34)
R 26 は、メチルである、項目32の化合物。
(項目35)
前記化合物は、
である、項目32の化合物。
(項目36)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIIEの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 27 R 28 は、
であり、
R 29 は、水素であり、
R 30 は、水素であり、
R 31 は、
である)
である、前記化合物。
(項目37)
前記化合物は、
である、項目36の化合物。
(項目38)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、式IIIFの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 32 R 33 は、
であり、
-NR 34 R 35 は、
であり、
R 36 は、フェニルである)
である、前記化合物。
(項目39)
前記化合物は、
である、項目38の化合物。
(項目40)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、
またはその薬学的に許容可能な誘導体である、前記化合物。
(項目41)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、項目1~40のいずれかの化合物。
(項目42)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、項目1~40のいずれかの化合物。
(項目43)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、項目1~40のいずれかの化合物。
(項目44)
前記Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である、項目41の化合物。
(項目45)
前記Rasは、HRAS、KRAS、NRAS、またはその変異体である、項目44の化合物。
(項目46)
前記Rasは、HRASまたはその変異体である、項目45の化合物。
(項目47)
前記Rasは、KRASまたはその変異体である、項目45の化合物。
(項目48)
前記Rasは、NRASまたはその変異体である、項目45の化合物。
(項目49)
前記Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42、またはその変異体である、項目42の化合物。
(項目50)
前記Rhoは、Racである、項目42の化合物。
(項目51)
前記Racは、RAC1;RAC2;RAC3;RHOG、またはその変異体である、項目43または50の化合物。
(項目52)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式Iの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 1 は、独立して、
からなる群から選択され、
R 2 は、
である)
である、前記方法。
(項目53)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目52の方法。
(項目54)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、Rは、独立して、水素またはメチルからなる群から選択され、
R 1A は、独立して、
からなる群から選択され、
R 2A は、
である)
である、前記方法。
(項目55)
前記化合物は、
である、項目54の方法。
(項目56)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 3 は、
である)
である、前記方法。
(項目57)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目56の方法。
(項目58)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIA1の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 3A は、
である)
である、前記方法。
(項目59)
前記化合物は、
である、項目58の方法。
(項目60)
前記化合物は、
である、項目58の方法。
(項目61)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIBの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 4 R 5 は、
である)
である、前記方法。
(項目62)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目61の方法。
(項目63)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IICの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 6 R 7 は、
である)
である、前記方法。
(項目64)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目63の方法。
(項目65)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIDの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 8 は、
である)
である、前記方法。
(項目66)
前記化合物は、
である、項目65の方法。
(項目67)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIEの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 8A は、
である)
である、前記方法。
(項目68)
前記化合物は、
である、項目67の方法。
(項目69)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIIAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9 R 10 は、
であり、
R 11 は、
またはBrであり、
R 12 は、Phである)
である、前記方法。
(項目70)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目69の方法。
(項目71)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIIA1の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9A1 R 10A1 は、
であり、
R 11A1 は、
またはBrであり、
R 12A1 は、Phである)
である、前記方法。
(項目72)
前記化合物は、
である、項目71の方法。
(項目73)
前記化合物は、
である、項目71の方法。
(項目74)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIIA2の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9A2 R 10A2 は、
であり、
R 11A2 は、
であり、
R 12A2 は、
である)
である、前記方法。
(項目75)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目74の方法。
(項目76)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIIBの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 13 R 14 は、
であり、
R 15 は、
であり、
R 16 は、
である)
である、前記方法。
(項目77)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目76の方法。
(項目78)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIICの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 17 R 18 は、
であり、
R 19 は、
であり、
R 20 は、Phであり、
R 21 は、水素またはメチルである)
である、前記方法。
(項目79)
R 21 は、水素である、項目78の方法。
(項目80)
R 21 は、メチルである、項目78の方法。
(項目81)
前記化合物は、
である、項目78の方法。
(項目82)
前記化合物は、
である、項目78の方法。
(項目83)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIIDの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 22 R 23 は、
であり、
R 24 は、
であり、
R 25 は、メチルであり、
R 26 は、水素またはメチル)
である、前記方法。
(項目84)
R 26 は、水素である、項目83の方法。
(項目85)
R 26 は、メチルである、項目83の方法。
(項目86)
前記化合物は、
である、項目83の方法。
(項目87)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIIEの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 27 R 28 は、
であり、
R 29 は、水素であり、
R 30 は、水素であり、
R 31 は、
である)
である、前記方法。
(項目88)
前記化合物は、
である、項目87の方法。
(項目89)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、式IIIFの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 32 R 33 は、
であり、
-NR 34 R 35 は、
であり、
R 36 は、フェニルである)
である、前記方法。
(項目90)
前記化合物は、
である、項目89の方法。
(項目91)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC 50 値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、
またはその薬学的に許容可能な誘導体である、前記方法。
(項目92)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、項目52~91のいずれかの方法。
(項目93)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、項目52~91のいずれかの方法。
(項目94)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、項目52~91のいずれかの方法。
(項目95)
前記Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である、項目91の方法。
(項目96)
前記Rasは、HRAS、KRAS、NRASまたはその変異体である、項目95の方法。
(項目97)
前記Rasは、HRASまたはその変異体である、項目95の方法。
(項目98)
前記Rasは、KRASまたはその変異体である、項目95の方法。
(項目99)
前記Rasは、NRASまたはその変異体である、項目95の方法。
(項目100)
前記Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42、またはその変異体である、項目93の方法。
(項目101)
前記Rhoは、Racである、項目100の方法。
(項目102)
前記Racは、RAC1;RAC2;RAC3;RHOG、またはその変異体である、
項目94または101の方法。
(項目103)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目52~91のいずれかの方法。
(項目104)
前記Rasの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目92または95~99のいずれかの方法。
(項目105)
前記Rhoの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目93または100~101のいずれかの方法。
(項目106)
前記Racの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目94または101~102のいずれかの方法。
(項目107)
前記がんは、固形腫瘍である、項目103~106のいずれかの方法。
(項目108)
前記固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、小腸癌、胆道癌、子宮内膜癌、皮膚癌(黒色腫)、子宮頸癌、尿路癌、または膠芽腫である、項目107の方法。
(項目109)
前記固形腫瘍は、膵臓癌である、項目108の方法。
(項目110)
前記固形腫瘍は、結腸癌である、項目108の方法。
(項目111)
前記固形腫瘍は、小腸癌である、項目108の方法。
(項目112)
前記固形腫瘍は、胆道癌である、項目108の方法。
(項目113)
前記固形腫瘍は、子宮内膜癌である、項目108の方法。
(項目114)
前記固形腫瘍は、肺癌である、項目108の方法。
(項目115)
前記固形腫瘍は、皮膚癌である、項目108の方法。
(項目116)
前記固形腫瘍は、子宮頸癌である、項目108の方法。
(項目117)
前記固形腫瘍は、尿路癌である、項目108の方法。
(項目118)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目53~91のいずれかの方法。
(項目119)
前記Rasの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目92または95~99のいずれかの方法。
(項目120)
前記Rhoの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目93または100~101のいずれかの方法。
(項目121)
前記Racの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目94または101~102のいずれかの方法。
(項目122)
前記炎症性疾患は、胃炎、住血吸虫症、胆管炎、慢性胆嚢炎、骨盤内炎症性疾患、慢性子宮頸炎、骨髄炎、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、バレット食道、膀胱炎症(膀胱炎)、石綿症、珪肺症、歯肉炎、扁平苔癬、膵炎、プロテアーゼ変異、硬化性苔癬、唾液腺炎、気管支炎、シェーグレン症候群または橋本甲状腺炎である、項目118~121のいずれかの方法。
(項目123)
前記炎症性疾患は、アルツハイマー病(AD)、強直性脊椎炎、関節炎(変形性関節症、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎)、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群(IBS)、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性結腸炎である、項目118~121のいずれかの方法。
(項目124)
前記炎症性疾患は、アルツハイマー病(AD)である、項目123の方法。
(項目125)
前記炎症性疾患は、強直性脊椎炎である、項目123の方法。
(項目126)
前記炎症性疾患は、関節炎(変形性関節症、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎)である、項目123の方法。
(項目127)
前記炎症性疾患は、喘息である、項目123の方法。
(項目128)
前記炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症である、項目123の方法。
(項目129)
前記炎症性疾患は、クローン病である、項目123の方法。
(項目130)
前記炎症性疾患は、大腸炎である、項目123の方法。
(項目131)
前記炎症性疾患は、皮膚炎である、項目123の方法。
(項目132)
前記炎症性疾患は、憩室炎である、項目123の方法。
(項目133)
前記炎症性疾患は、線維筋痛である、項目123の方法。
(項目134)
前記炎症性疾患は、肝炎である、項目123の方法。
(項目135)
前記炎症性疾患は、過敏性腸症候群(IBS)である、項目123の方法。
(項目136)
前記炎症性疾患は、全身性狼瘡である、項目123の方法。
(項目137)
前記炎症性疾患は、エリテマトーデス(SLE)である、項目123の方法。
(項目138)
前記炎症性疾患は、腎炎である、項目123の方法。
(項目139)
前記炎症性疾患は、パーキンソン病である、項目123の方法。
(項目140)
前記炎症性疾患は、潰瘍性結腸炎である、項目123の方法。
(項目141)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、RAS病の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目53~91のいずれかの方法。
(項目142)
前記Rasの機能を阻害することは、RAS病のための処置である、項目92または95~99のいずれかの方法。
(項目143)
前記Rhoの機能を阻害することは、RAS病のための処置である、項目93または100~101のいずれかの方法。
(項目144)
前記Racの機能を阻害することは、RAS病のための処置である、項目94または101~102のいずれかの方法。
(項目145)
前記RAS病は、神経線維腫症1型、ヌーナン症候群またはコステロ症候群である、項目141~144のいずれかの方法。
(項目146)
前記Rasの機能を阻害することは、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害のための処置である、項目92または95~99のいずれかの方法。
(項目147)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目53~91のいずれかの方法。
(項目148)
前記Rasの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目92または95~99のいずれかの方法。
(項目149)
前記Rhoの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目93または100~101のいずれかの方法。
(項目150)
前記Racの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、項目94または101~102のいずれかの方法。
(項目151)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、項目103、118、141、または147のいずれかの方法。
(項目152)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、項目103、118、141、または147のいずれかの方法。
(項目153)
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、項目103、118、141、または147のいずれかの方法。
(項目154)
項目1~40のいずれかの化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
(項目155)
治療量の項目1~40のいずれかの化合物を含む薬学的組成物。
(項目156)
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 1 は、独立して、
からなる群から選択され、
R 2 は、
である)。
(項目157)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目156の化合物。
(項目158)
式IAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、Rは、独立して、水素またはメチルからなる群から選択され、
R 1A は、独立して、
からなる群から選択され、
R 2A は、
である)。
(項目159)
前記化合物は、
である、項目158の化合物。
(項目160)
式IIAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 3 は、
である)。
(項目161)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目160の化合物。
(項目162)
式IIA1の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 3A は、
である)。
(項目163)
前記化合物は、
である、項目162の化合物。
(項目164)
前記化合物は、
である、項目162の化合物。
(項目165)
式IIBの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 4 R 5 は、
である)。
(項目166)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目165の化合物。
(項目167)
式IICの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 6 R 7 は、
である)。
(項目168)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目167の化合物。
(項目169)
式IIDの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 8 は、
である)。
(項目170)
前記化合物は、
である、項目169の化合物。
(項目171)
式IIEの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、R 8A は、
である)。
(項目172)
前記化合物は、
である、項目171の化合物。
(項目173)
式IIIAの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9 R 10 は、
であり、
R 11 は、
またはBrであり、
R 12 は、Phである)。
(項目174)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目173の化合物。
(項目175)
式IIIA1の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9A1 R 10A1 は、
であり、
R 11A1 は、
またはBrであり、
R 12A1 は、Phである)。
(項目176)
前記化合物は、
である、項目175の化合物。
(項目177)
前記化合物は、
である、項目175の化合物。
(項目178)
式IIIA2の化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 9A2 R 10A2 は、
であり、
R 11A2 は、
であり、
R 12A2 は、
である)。
(項目179)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目178の化合物。
(項目180)
式IIIBの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 13 R 14 は、
であり、
R 15 は、
であり、
R 16 は、
である)。
(項目181)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目180の化合物。
(項目182)
式IIICの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 17 R 18 は、
であり、
R 19 は、
であり、
R 20 は、Phであり、
R 21 は、水素またはメチルである)。
(項目183)
R 21 は、水素である、項目182の化合物。
(項目184)
R 21 は、メチルである、項目182の化合物。
(項目185)
前記化合物は、
である、項目182の化合物。
(項目186)
前記化合物は、
である、項目182の化合物。
(項目187)
式IIIDの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 22 R 23 は、
であり、
R 24 は、
であり、
R 25 は、メチルであり、
R 26 は、水素またはメチルである)。
(項目188)
R 26 は、水素である、項目187の化合物。
(項目189)
R 26 は、メチルである、項目187の化合物。
(項目190)
前記化合物は、
である、項目187の化合物。
(項目191)
式IIIEの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 27 R 28 は、
であり、
R 29 は、水素であり、
R 30 は、水素であり、
R 31 は、
である)。
(項目192)
前記化合物は、
である、項目191の化合物。
(項目193)
式IIIFの化合物:
またはその薬学的に許容可能な誘導体、
(式中、-NR 32 R 33 は、
であり、
-NR 34 R 35 は、
であり、
R 36 は、フェニルである)。
(項目194)
前記化合物は、
である、項目193の化合物。
(項目195)
からなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容可能な誘導体。
(項目196)
項目156~195のいずれか1項の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
(項目197)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、項目196の薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
(項目198)
Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、項目156~195のいずれか1項の化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
4.1.定義
本明細書に示される本開示の理解を容易化するために、多数の用語が以下に定義されている。
各Qaは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素または重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか;または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、2つのQ置換基は、それらが結合している原子と一緒に、縮合環系を形成し得る。
RasのGTP結合ドメインに対するGTPの親和性に関するデータ
国際出願番号PCT/US2018/038613及び米国特許出願番号16/013,872に開示されているように、シンチレーション近接アッセイ(SPA)及びマイクロスケール熱泳動(MST)を利用するK-RasのGTP結合ドメインに対するGTPの親和性が測定されている。Wittinghofer及び同僚が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。
本明細書では、GTPと競合してRasのGTP結合ドメインに結合する小分子の同定のためのアッセイが提供される。
a)Rasスーパーファミリータンパク質またはその変異体をタグ化タンパク質として発現させること、
b)1つ以上の化合物をタグ化タンパク質に接触させ、続いてその組み合わせたものをインキュベーションすること、
c)標識GTPまたは標識GDPを各タンパク質-化合物の組み合わせに添加し、続いて得られた混合物をインキュベーションすること、及び
d)結合した標識GTPまたは結合した標識GDPの量を測定すること
を含む、方法が提供される。
国際出願番号PCT/US2018/038613及び米国特許出願番号16/013,872に記述されているように、Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147ならびにMg202を含む、RasのGTP結合ドメインにおけるアミノ酸は、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへの競合的結合を可能にすることも発見された。
4.3.1 がん
一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合することによってRasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインに結合することによってRasの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、470nM未満のIC50及び470nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで15%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Rhoの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインに結合することによってRhoの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、130nM未満のIC50及び130nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで15%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、Racの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインに結合することによってRacの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、170nM未満のIC50及び170nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、2
0μMで15%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
ly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの21個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの22個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの23個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、がんを処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体はまた、本明細書に記載のがんの処置及び/または予防において有用な他の治療剤と組み合され得るか、または組み合わせて使用され得る。
本明細書で論述されるように、MAPKの活性化は、炎症反応の構成要素である。よって、Ras及び/またはRasスーパーファミリーメンバーの阻害を介するMAPK阻害剤である本明細書で提供される化合物は、炎症性疾患の処置において有用である。
は、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで15%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの21個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの22個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの23個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、炎症性疾患を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で論述されるように、Rasシグナル伝達は、RAS病において因果関係がある。よって、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する本明細書で提供される化合物は、神経線維腫症1型、ヌーナン症候群、及びコステロ症候群を含むRAS病の処置において有用である。
及び100nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで15%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
e28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの21個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの22個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの23個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、RAS病を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で論述されるように、Rasは、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害と因果関係がある。よって、Rasの機能を阻害する本明細書で提供される化合物は、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害の処置において有用である。
、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの20個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの21個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの22個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの23個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で論述されるように、Rasスーパーファミリーメンバーは、線維性疾患の処置における潜在的標的である。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合することによってRasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインに結合することによってRasの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、470nM未満のIC50及び470nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで15%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Rhoの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインに結合することによってRhoの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、130nM未満のIC50及び130nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで15%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、Racの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインに結合することによってRacの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、170nM未満のIC50及び170nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKd
でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで15%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
7、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの21個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの22個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの23個以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本明細書では、線維性疾患を処置または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Ile36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちのすべてに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法において使用するための化合物は、式I、IA、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、またはIIIFの本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、方法において使用するための本明細書に開示される化合物は、実施例1~135の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書では、1つ以上のRasスーパーファミリーメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ1つ以上のRasスーパーファミリーメンバーへのGTPの結合と競合する化合物が提供される。
である。
である。
である。
である。
である。
本明細書で提供される化合物は、市販源から得られ、または当業者によく知られている方法によって容易に合成され得る。
スキーム1
スキーム4
HPLC(H2O-MeOH;DAD及び質量-検出器を備えるAgilent 1260 Infinityシステム.SunFire C18 Prep Guard Cartridge、100Å、10μm、19mm×10mmを有するWaters Sunfire C18 OBD Prep Column、100Å、5μm、19mm×100mm)を使用して精製を実施した。物質を0.7mLのDMSOに溶解した。フロー:30mL/分。得られた画分の純度を分析LCMSにより確認した。溶液の形態のクロマトグラフィー直後に得られた時の各画分についてのスペクトルを記録した。溶媒をN2流下で80℃に加熱して蒸発させた。クロマトグラフィー後LCMS分析に基づいて画分を統合した。固体画分を0.5mLのMeOHに溶解し、事前計量されたマーク付きバイアルに移した。得られた溶液を再度N2流下で80℃に加熱して蒸発させた。乾燥後、生成物をLCMS及び1H NMRによって最終特性化した。
本明細書で提供される薬学的組成物は、治療的有効量の本明細書で提供される化合物のうちの1つ以上及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含有する。
経口薬学的投薬形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投薬形態は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末である。経口錠剤のタイプには、腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされていてもよい圧縮チュアブルロゼンジ及び錠剤が含まれる。カプセルは、硬または軟ゼラチンカプセルであり得るのに対し、顆粒及び粉末は、当業者に知られている他の成分の組み合わせを用いて非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
通常、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかでの注射を特徴とする非経口投与も本明細書で企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルションのいずれかとして従来の形態で調製され得る。いくつかの実施形態では、懸濁液は、マイクロ粒子またはナノ粒子の懸濁液である。いくつかの実施形態では、エマルションは、マイクロ粒子またはナノ粒子のエマルションである。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。また、所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、浸潤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、及び例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤を含有し得る。一定レベルの投薬量が維持されるような遅延放出または持続放出システムの埋込も本明細書で企図される。簡潔には、本明細書で提供される化合物は、体液に不溶性の外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノオマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって覆われた固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルに分散される。化合物は、放出速度制御工程において外側ポリマー膜を介して拡散する。そのような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その具体的な特質、ならびに化合物の活性及び対象のニーズに非常に依存する。
また、本明細書では、溶液、エマルション及び他の混合物としての投与のために再構成され得る凍結乾燥された粉末が対象となる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。
局所混合物は、局部及び全身性投与について記載されているように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであり、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡体、エアロゾル、潅注、スプレー、座剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化され得る。
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与も本明細書で企図される。
本明細書で提供される活性成分は、制御放出手段によってまたは当業者によく知られている送達デバイスによって投与され得る。例には、米国特許番号:3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;及び4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461,6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500及び6,740,634(これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる)が含まれるがこれらに限定されない。そのような投薬形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して1つ以上の活性成分の遅延または制御放出を提供するために使用されて、様々な割合で所望の放出プロファイルが提供され得る。本明細書に記載のものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性成分と共に使用するために容易に選択され得る。
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、処置される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化され得、これにはリポソーム、放出赤血球、及び抗体に基づく送達システムが含まれる。多くのそのような標的化方法は、当業者によく知られている。すべてのそのような標的化方法は、本組成物において使用するために本明細書で企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許番号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542及び5,709,874を参照されたい。
化合物または薬学的に許容可能な塩は、包装物質、本明細書に開示される疾患または障害の1つ以上の症状または進行を処置、予防または改善するために使用される本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、本明細書に開示される疾患または障害の1つ以上の症状または進行を処置、予防または改善するために使用されること示すラベルを含有する製造品として包装され得る。
本明細書で提供される化合物及び薬学的組成物は、以下に記載されるように所定の治療的または予防的有効量、所定の時間間隔、所定の投薬形態、及び所定の投薬投与方法で投薬され得る。
本明細書で提供される化合物、またはその誘導体はまた、がん、炎症性疾患、RAS病、または線維性疾患の処置及び/または予防において有用な他の治療剤と組み合され得るか、または組み合わせて使用され得る。
以下の実施例は、本開示を例示するが、限定しないように提供される。
スキーム1、工程A~Cに記載の手順に従って、工程Cにおいて適切なニトリル(HetAr-CN 4)を使用して実施例2~8(表Aに示される)を調製した。実施例5~8で使用されたニトリル7a~dは、それぞれ、スキーム2に記載されているように調製した。
実施例15、工程A及び工程Bに記載の手順に従って、工程Bにおいて3-メトキシプロパン-1-アミンの代わりに適切なアミンを使用して17a(スキーム4に記載されている合成)から実施例16~25(表Cに示されている)を調製した。
実施例26、工程A及び工程Bについて記載の手順に従って、工程Bにおいて3-メトキシプロパン-1-アミンの代わりに適切なアミンを使用して17b(スキーム4に記載されている合成)から実施例27~28(表Dに示されている)を調製した。
工程Aにおいて26aの代わりに26b、26cまたは26dをそれぞれ使用し、実施例33、工程Bにおいて工程A70の代わりに対応する工程Aの生成物を使用したことを除き、実施例33、工程A及び工程Bに記載の手順に従って実施例34~36(表Eに示されている)を調製した。
スキーム8、工程Eに記載の手順に従って、工程Eにおいて適切なボロン酸34(R=Ar、HetAr)(実施例42、44、45、46、51、及び53)、またはボロン酸エステル35(R=Ar、HetAr)(実施例43、47、48、49、50、52、54、及び55)を使用して、化合物33(スキーム8に記載されているように調製した)から実施例42~55(表Fに示されている)を調製した。標的実施例化合物42~55のHPLC精製(10~40%の水-(アセトニトリル)溶離液)のため、0.1%のHClをサンプル添加してHCl塩を生成した。実施例56は、スキーム8における化合物33である。
スキーム9、工程D及び工程Eに記載の手順に従って、工程Eにおいて適切なアミン41(R1R2NH)を使用して、化合物39(スキーム9に記載されているように合成した)から実施例57~59(表Gに示されている)を調製した。標的実施例化合物59のHPLC精製(30~45%の水-(アセトニトリル)溶離液)のため、0.1%HClをサンプルに添加してHCl塩を生成した。
48aの代わりにそれぞれ48b~g(スキーム10に記載されている合成)から開始したことを除き、実施例60の合成について記載された手順に従って実施例61~66を調製した。標的実施例化合物の量及び収率が以下の表Hに報告されている。
工程Aにおいて適切な対応するRNH2アミン89を使用したことを除き、実施例88、工程A及びBについて記載された一般的手順に従って、化合物46(スキーム10、工程Bに記載の手順に従って調製した)から実施例89及び実施例90(表Iに示されている)を調製した。
実施例106、工程Bに記載の一般的手順に従って、化合物117(実施例106、工程Aに記載されているように合成した)及びスキーム2からの適切な対応するニトリル(7cまたは7d)から実施例107及び実施例108(表Jに示されている)を調製した。
実施例113、工程Bに記載の一般的手順に従って、化合物66(実施例113、工程Aに記載されているように調製した)及び適切な対応するアミンにより以下の実施例114~117(表Kに示されている)を生成した。
MAPK細胞ベースリン酸化アッセイのためのプロトコル
ELISA MAPK細胞ベースリン酸化アッセイのためのプロトコル
細胞株:腫瘍由来膵臓癌細胞株PANC-1をATCCから購入し、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%熱不活性化FBSが補充されたDMEM-高グルコース中で5%CO2を有する加湿インキュベーター内で37℃で成長させた。
細胞株:ヒトNSCLC細胞NCI-H1975及びNCI-H1299、ならびに腫瘍由来膵臓癌細胞株Panc-1、MIA-PaCa-2、及びBxPC3をすべてAmerican Type Culture Collectionから購入し、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%熱不活性化FBSが補充された完全RPMI培地(BxPC3、NCI-H1975及びNCI-H1299)またはDMEM-高グルコース(Panc1及びMIA-PaCa-2)中で5%CO2を有する加湿インキュベーター内で37℃で成長させた。
ヒト腫瘍由来膵臓癌細胞株Panc-1をAmerican Type Culture Collectionから購入し、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%熱不活性化FBSが補充された完全DMEM-高グルコース中で5%CO2を有する加湿インキュベーター内で37℃で成長させた。
細胞株:ヒトNSCLC細胞NCI-H1975及び腫瘍由来膵臓癌細胞株Panc-1及びMIA-PaCa-2をすべてAmerican Type Culture Collectionから購入し、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%熱不活性化FBSが補充された完全RPMI培地(NCI-H1975)またはDMEM-高グルコース(Panc1及びMIA-PaCa-2)中で5%CO2を有する加湿インキュベーター内で37℃で成長させた。
細胞増殖アッセイのためのプロトコル
細胞株:ヒトNSCLC細胞NCI-H1975及びNCI-H1299、ならびに腫瘍由来膵臓癌細胞株Panc-1、MIA-PACA2、及びBxPC3をすべてAmerican Type Culture Collectionから購入し、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%熱不活性化FBSが補充された完全RPMI培地(BxPC3、NCI-H1975及びNCI-H1299)またはDMEM-高グルコース(Panc1及びMIA-PaCa-2)中で5%CO2を有する加湿インキュベーター内で37℃で成長させた。
マウスTNFアルファ及びIL6定量アッセイのためのプロトコル
細胞株:Abelsonマウス白血病ウイルス形質転換マクロファージ細胞株RAW264.7をATCCから購入し、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%熱不活性化FBSが補充された完全DMEM-Highグルコース培地中で5%CO2を有する加湿インキュベーター内で37℃で成長させた。
RasのGTP結合ドメイン阻害アッセイ
以下のタンパク質についての特定のアッセイとして以下の方法を開発した:KRas野生型、KRasのQ61H変異体、KRasのG12C変異体、KRasのG12D変異体、HRas野生型、Rac-1、及びRho-A。
細胞ベースRas-GTPプルダウンアッセイのためのプロトコル
細胞株:ヒトNSCLC細胞NCI-H1975、及び腫瘍由来膵臓癌細胞株Panc-1、及びMIA-PaCa-2をすべてAmerican Type Culture Collectionから購入し、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及び10%熱不活性化FBSが補充された完全RPMI培地(NCI-H1975)またはDMEM-高グルコース(Panc1及びMIA-PaCa-2)中で5%CO2を有する加湿インキュベーター内で37℃で成長させた。
Claims (17)
- 式I、IIA、IIA1、IIB、IIC、IID、IIE、IIIA、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IIID、IIIEまたはIIIFの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物であって、
前記式Iの化合物は、
(式中、R 1 は、独立して、
からなる群から選択され、
R 2 は、
である)
によって表され、
前記式IIAの化合物は、
(式中、R 3 は、
である)
によって表され、
前記式IIA1の化合物は、
(式中、R 3A は、
である)
によって表され、
前記式IIBの化合物は、
(式中、-NR 4 R 5 は、
である)
によって表され、
前記式IICの化合物は、
(式中、-NR 6 R 7 は、
である)
によって表され、
前記式IIDの化合物は、
(式中、R 8 は、
である)
によって表され、
前記式IIEの化合物は、
(式中、R 8A は、
である)
によって表され、
前記式IIIAの化合物は、
(式中、-NR 9 R 10 は、
であり、
R 11 は、
またはBrであり、
R 12 は、Phである)
によって表され、
前記式IIIA1の化合物は、
(式中、-NR 9A1 R 10A1 は、
であり、
R 11A1 は、
またはBrであり、
R 12A1 は、Phである)
によって表され、
前記式IIIA2の化合物は、
(式中、-NR 9A2 R 10A2 は、
であり、
R 11A2 は、
であり、
R 12A2 は、
である)
によって表され、
前記式IIIBの化合物は、
(式中、-NR 13 R 14 は、
であり、
R 15 は、
であり、
R 16 は、
である)
によって表され、
前記式IIICの化合物は、
(式中、-NR 17 R 18 は、
であり、
R 19 は、
であり、
R 20 は、Phであり、
R 21 は、水素またはメチルである)
によって表され、
前記式IIIDの化合物は、
(式中、-NR 22 R 23 は、
であり、
R 24 は、
であり、
R 25 は、メチルであり、
R 26 は、水素またはメチルである)
によって表され、
前記式IIIEの化合物は、
(式中、-NR 27 R 28 は、
であり、
R 29 は、水素であり、
R 30 は、水素であり、
R 31 は、
である)
によって表され、
前記式IIIFの化合物は、
(式中、-NR 32 R 33 は、
であり、
-NR 34 R 35 は、
であり、
R 36 は、フェニルである)
によって表される、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 前記式Iの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIAの化合物は、
前記式IIA1の化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIBの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IICの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIDの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIEの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIIAの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIIA1の化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIIA2の化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIIBの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIICの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIIDの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIIEの化合物は、
からなる群から選択され、
前記式IIIFの化合物は、
からなる群から選択される、
請求項1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。 -
からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項1~3のいずれか1項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
- Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記方法は、請求項4の薬学的組成物を対象に投与することを含む、薬学的組成物。
- Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記方法は、請求項1~3のいずれか1項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を対象に投与することを含む、薬学的組成物。
- Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物であって、前記化合物は、請求項1~3のいずれか1項の化合物である、化合物。
- Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記方法は、10μM未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含み、前記化合物は、請求項1~3のいずれか1項の化合物である、薬学的組成物。
- 前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasであり、
前記Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2であるか;または前記Rasは、HRAS、KRAS、NRASまたはその変異体である、
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoであり、
前記Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42またはその変異体である、あるいは
前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racであり、
前記Racは、RAC1;RAC2;RAC3;RHOGまたはその変異体である、
請求項1、2、3または7のいずれかの化合物、または請求項4、5、6または8のいずれかの薬学的組成物。 - 前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
前記Rasの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
前記Rhoの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、または
前記Racの機能を阻害することは、がんの1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
請求項4、5、6または8のいずれかの薬学的組成物。 - 前記がんは、固形腫瘍であり、
前記固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、小腸癌、胆道癌、子宮内膜癌、皮膚癌(黒色腫)、子宮頸癌、尿路癌、または膠芽腫である、請求項10の薬学的組成物。 - 前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
前記Rasの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
前記Rhoの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、または
前記Racの機能を阻害することは、炎症性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
請求項4、5、6または8の薬学的組成物。 - 前記炎症性疾患は、胃炎、住血吸虫症、胆管炎、慢性胆嚢炎、骨盤内炎症性疾患、慢性子宮頸炎、骨髄炎、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、バレット食道、膀胱炎症(膀胱炎)、石綿症、珪肺症、歯肉炎、扁平苔癬、膵炎、プロテアーゼ変異、硬化性苔癬、唾液腺炎、気管支炎、シェーグレン症候群または橋本甲状腺炎である、請求項12の薬学的組成物。
- 前記炎症性疾患は、アルツハイマー病(AD)、強直性脊椎炎、関節炎(変形性関節症、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎)、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群(IBS)、全身性狼瘡、エリテマトーデス(SLE)、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性結腸炎である、請求項12の薬学的組成物。
- 前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、RAS病の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
前記Rasの機能を阻害することは、RAS病のための処置である、
前記Rhoの機能を阻害することは、RAS病のための処置である、または
前記Racの機能を阻害することは、RAS病のための処置である、
請求項4、5、6または8の薬学的組成物。 - 前記RAS病は、神経線維腫症1型、ヌーナン症候群またはコステロ症候群である、請求項15の薬学的組成物。
- 前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
前記Rasの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
前記Rhoの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、または
前記Racの機能を阻害することは、線維性疾患の1つ以上の症状の処置、予防または改善である、
請求項4、5、6または8の薬学的組成物。
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