MXPA06007307A - Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende una forma de dosificación oral que contiene unácido bisfosfónico o una sal del mismo, y un ingrediente inactivo seleccionado a partir de:unéster de unácido graso de cadena mediana, o un polietilenglicol-éster lipofílico, teniendo este ingrediente inactivo un equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de aproximadamente 1 a aproximadamente 30.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE BISFOSFONATOS Esta invención se refiere al uso y a la preparación de formas farmacéuticas de bisfosfonatos, en particular a formulaciones farmacéuticas orales de bisfosfonatos. La invención es útil en la preparación de formas farmacéuticas orales de bisfosfonatos, y en el tratamiento de condiciones de cambio óseo anormalmente incrementado, incluyendo osteoporosis e hi percalcem ia resultante de una resorción ósea excesiva secundaria a hiperparati roidismo, tirotoxicosis, sarcoidosis, o hipervitaminosis D. Los bisfosfonatos muestran actividad que es útil, en animales vertebrados, para las condiciones que exhiban o que sean iniciadas por un cambio óseo anormal. Los bisfosfonatos se utilizan ampliamente para inhibir la actividad de los osteoclastos en una variedad de enfermedades benignas y malignas, en donde aumenta la resorción ósea. Por consiguiente, los bisfosfonatos han llegado a estar recientemente disponibles para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con mieloma múltiple (MM). Estos análogos de pirofosfato no solamente reducen la presentación de los eventos relacionados con el esqueleto, sino que también proporcionan a los pacientes un beneficio clínico y mejoran la sobrevivencia. Los bisfosfonatos son capaces de prevenir la resorción ósea in vivo; se ha demostrado la eficacia terapéutica de los bisfosfonatos en el tratamiento de enfermedad ósea de Paget, hipercalcemia inducida por tumor, y más recientemente, metástasis ósea y mieloma múltiple (MM) (para una revisión, ver Fleisch H. 1997, Bisphosphonates Clinical. En Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Editores: The Parthenon Publishing Group, Nueva York/Londres, páginas 68-163). Los mecanismos mediante los cuales los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea son todavía pobremente entendidos, y parecen variar de acuerdo con los bisfosfonatos estudiados. Se ha demostrado que los bisfosfonatos se enlazan fuertemente a los cristales de h idroxiapatita del hueso, para reducir el cambio y la resorción ósea, para disminuir los niveles de hidroxiprolina o de fosfatasa alcalina en la sangre, y en adición, para inhibir tanto la activación como la actividad de los osteoclastos. La dosificación oral de bisfosfonatos normalmente presenta problemas significativos, debido a que la administración oral de bisfosfonatos puede ser corrosiva para el tracto gastrointestinal. Por consiguiente, los bisfosfonatos tienden a producir alteraciones gástricas adversas en animales y en el hombre. Las alteraciones gástricas adversas causadas por los bisfosfonatos oralmente dosificados pueden dar como resultado náusea, vómito, diarrea, evacuación sanguinolenta, y ulceraciones, inclusive hasta el punto en donde se requieren intervenciones médicas de emergencia. Estos bisfosfonatos que se comercian para dosificarse oralmente, normalmente tienen regímenes de dosificación que deben ser estrechamente seguidos por los pacientes, con el objeto de proporcionar alteraciones gástricas y efectos erosivos mínimos. En adición, los bisfosfonatos que se comercian, normalmente demuestran una baja absorción gástrica y la baja biodisponibilidad resultante. Por lo tanto, una cantidad de dosis oral efectiva de los bisfosfonatos comerciados en las presentes formulaciones normalmente requiere de cantidades del bisfosfonato que pueden causar alteraciones gástricas. Se pueden emplear regímenes de dosificación específicos para hacer posible la absorción adecuada y para aumentar la tolerabilidad de un bisfosfonato oralmente dosificado, por ejemplo, ver la marca del producto para FOSAMAX (alendronato de sodio) en Physician's Desk Reference, Edición 2003, Thomson Healthcare, Montvale, NJ 07645. Sin embargo, los presentes regímenes de dosificación oral presentan obstáculos de cumplimiento significativos, en particular en la población anciana, para quien se prescriben estos bisfosfonatos, y también dan la oportunidad de que la falta de adherencia al régimen exacto pueda conducir a ulceración gástrica y a efectos más severos. Inclusive la adherencia a regímenes de dosificación relativamente complicados, puede conducir a alteraciones gástricas y ulceraciones en los individuos susceptibles, en parte debido a la cantidad de un bisfosfonato requerida para dosificarse oralmente con el objeto de superar su baja biodisponibilidad por la vía oral. En la presente invención, el uso adicional de diferentes agentes inactivos como elementos que aumenten la absorción gástrica, y/o que protejan al tracto gastrointestinal del daño químico y/o mecánico inducido por los bisfosfonatos (referidos posteriormente en la presente como los agentes activos de la invención), puede permitir que se reduzca la dosis oral efectiva de un bisfosfonato hasta un nivel que reduzca de una manera significativa sus efectos secundarios gástricos, y que haga posible el tratamiento de una población mucho más amplia de pacientes que con las presentes formulaciones. Por consiguiente, la presente invención proporciona un medio para superar los obstáculos de la dosificación oral con una formulación más amigable para el paciente de un agente activo, en particular bisfosfonatos, que es gástricamente compatible y/u óptimamente biodisponible con respecto a las composiciones orales que están actualmente disponibles. Se busca un equilibrio entre la tolerabilidad y la biodisponibilidad para la composición de la presente invención. Una formulación que sea muy biodisponible puede no necesariamente ser gástricamente compatible. La biodisponibilidad óptima permite que se alcancen niveles en sangre del agente activo terapéuticamente relevantes con la dosificación oral, y está asociada con un menor nivel de signos toxicológicos clínicos gástricos en el sujeto dosificado, comparándose con las formulaciones orales actuales o convencionales de los agentes activos de la invención, tales como bisfosfonatos. Las condiciones de un cambio óseo anormalmente incrementado que pueden ser tratadas de acuerdo con la presente invención incluyen: tratamiento de osteoporosis post-menopáusica, por ejemplo para reducir el riesgo de fracturas osteoporósicas; prevención de osteoporosis post-menopáusica, por ejemplo, prevención de pérdida ósea post-menopáusica; tratamiento o prevención de osteoporosis masculina; tratamiento o prevención de osteoporosis inducida por corticosteroides y otras formas de pérdida ósea secundaria a, o debida a, medicación, por ejemplo difenil-¡dantoína, terapia de reemplazo de hormona tiroides; tratamiento o prevención de pérdida ósea asociada con inmovilización y vuelo espacial; tratamiento o prevención de pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nervosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis de articulaciones, y otras condiciones médicas. Por ejemplo, estas otras condiciones médicas pueden incluir el tratamiento o la prevención de erosiones óseas periarticulares en artritis reumatoide; tratamiento de osteoartritis, por ejemplo, prevención/ tratamiento de osteoesclerosis subcondrial, quistes óseos subcondriales, formación de osteofitos; tratamiento o prevención de hipercalcemia resultante de resorción ósea excesiva secundaria a hiperparatiroidismo, tirotoxicosis, sarcoidosis, e hipervitaminosis D. Se contempla que las composiciones farmacéuticas de la presente invención, por ejemplo, pueden ser composiciones para administración enteral, tal como oral, rectal, inhalación de aerosol, o nasal, y administración parenteral, tal como intravenosa o subcutánea. Se logran resultados interesantes con las composiciones de la presente invención, las cuales se adaptan para administración oral. Las preparaciones farmacéuticas oralmente administrables son cápsulas duras o blandas llenadas en seco, por ejemplo, hechas de gelatina, hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC), un derivado de almidón y un plastif icante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden contener al ingrediente activo en la forma de un granulado, por ejemplo mezclado con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y donde sea apropiado, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en líquidos adecuados, tales como soluciones reguladoras acuosas para disolver el bisfosfonato, o aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, para ayudar a la suspensión o disolución en los ingredientes activos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes. Se logran resultados interesantes cuando se utilizan glicéridos de ácidos grasos semi-sólidos, tales como, por ejemplo, GELUCIRE® (glicéridos de lauroil-macrogol-32, Gatefossé, Westwood, NJ), o potenciadores de la biodisponibilidad basados en lípidos semi-sólidos, tales como VITAMINA E-TPGS (succinato de polieti lenglicol 1000 de D-alfa-tocoferilo soluble en agua, Peboc División of Eastman Chemicals, Anglesey, Reino Unido), como una fusión, una solución semi-sólida o líquida, o una suspensión llenada en cápsulas duras o blandas hechas de gelatina, hidroxi-propil-metil-celulosa, o derivados de almidón. Es contraintuitivo que estos ingredientes activos aumenten la biodisponibilidad de un ingrediente activo fácilmente soluble en agua, tal como un bisfosfonato. También es novedoso que estos ingredientes activos aumenten la tolerabilidad oral y/o inhiban el daño gástrico resultante de los bisfosfonatos oralmente dosificados. Por consiguiente, es curiosa y novedosa la utilidad de estos glicéridos de ácidos grasos e ingredientes antipáticos inactivos, en la presente invención. En adición, el uso y beneficio de estos ingredientes inactivos, por ejemplo, GELUCIRE® y VITAMINA E-TGPS en formulaciones orales de bisfosfonatos, no está identificado en la técnica anterior. Gelucire® 44/14 se sintetiza mediante una reacción de alcohólisis/esterificación, utilizando aceite de semilla de palmera hidrogenado y PEG 1500 como materiales de partida. Por consiguiente, GELUCIRE® 44/14 es una mezcla bien definida de mono-, di-, y tri-glicéridos, y mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol. El ácido graso predominante es ácido láurico (de 12 átomos de carbono). Gelucire® 50/13 se sintetiza mediante una reacción de alcohólisis/esterificación, utilizando aceite de palmera hidrogenado y PEG 1500 como materiales de partida. Por consiguiente, Gelucire® 50/13 es una mezcla bien definida de mono-, di-, y tri-glicéridos, y mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol. El ácido graso predominante es ácido palmito-esteárico (de 16 a 18 átomos de carbono). Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral y parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como grageas, tabletas, cápsulas de gelatina blanda o dura, y también ampolletas. Se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confitería, disolución, fusión, o I iof ilización . Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, donde sea apropiado se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla o el granulado, si se desea o es necesario, después de la adición de los auxiliares adecuados, en tabletas o núcleos de grageas. Los vehículos adecuados pueden ser rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como pastas de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, y/o polivinil-pirrolidona, y si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y también almidón de carboximetilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son en especial los agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados que pueden ser resistentes a los jugos gástricos, utilizándose, entre otros, soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de laca en solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes, o, para producir recubrimientos que sean resistentes a los jugos gástricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Se pueden agregar sustancias colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas, por ejemplo para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. El modo de administración particular y la dosificación pueden ser seleccionados por el médico que atienda, tomando en cuenta los particulares del paciente, en especial la edad, el peso, el estilo de vida, el nivel de actividad, el estado hormonal (por ejemplo, post-m enopá usico), y la densidad mineral ósea, según sea apropiado. La dosificación de los agentes activos de la invención puede depender de diferentes factores, tales como la efectividad y duración de acción del ingrediente activo, por ejemplo incluyendo la potencia relativa del bisfosfonato utilizado, el modo de administración, la especie de sangre caliente, y/o el sexo, la edad, el peso, y la condición individual del animal de sangre caliente. Normalmente, la dosificación es tal que se administra una sola dosis del ingrediente activo de bisfosfonato de 0.005 a 1,000 miligramos/kilogramo, y con frecuencia de 0.01 a 10 miligramos/kilogramo a un animal de sangre caliente que pese aproximadamente 75 kilogramos. "mg/kg" significa miligramo de fármaco por kilogramo de peso corporal del mamífero - incluyendo el hombre - que se vaya a tratar. La dosis mencionada anteriormente se administra normalmente de una manera intermitente, con un intervalo de dosificación regular, por ejemplo, de una vez al día, una vez a la semana, una vez al mes, una vez cada seis meses, una vez al año, o con menos frecuencia, como sea permitido de acuerdo con la duración de la actividad terapéutica de un bisfosfonato individual. Las formulaciones en una forma unitaria de una sola dosis contienen de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento, y las formulaciones que no estén en una forma unitaria de una sola dosis contienen de preferencia de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento del ingrediente activo. Las formas unitarias de una sola dosis, tales como ampolletas de solución para infusión, o sólidas para preparación de dosis de solución para infusión, cápsulas, tabletas, o grageas, contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos del ingrediente activo. Se apreciará que la dosis unitaria real utilizada dependerá de la potencia del bisfosfonato y del intervalo de dosificación, entre otras cosas. Por consiguiente, el tamaño de la dosis unitaria normalmente es más bajo para los bisfosfonatos más potentes, y es mayor mientras más largo sea el intervalo de dosificación. Por ejemplo, para los bisfosfonatos recientes más potentes, tales como ácido zoledrónico, se puede utilizar una dosis unitaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2,000 miligramos. Por ejemplo, también para estos bisfosfonatos más potentes recientes, se puede utilizar una dosis unitaria de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 miligramos para la dosificación. Por lo tanto, en la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico o preventivo como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad, o de los que se sospeche que han contraído la enfermedad, así como de los pacientes que estén enfermos o hayan sido diagnosticados por sufrir una enfermedad o condición médica. En ciertas modalidades, la invención se puede utilizar para el tratamiento profiláctico de osteoporosis y enfermedades similares. Por consiguiente, por ejemplo, los bisfosfonatos se pueden administrar a individuos que estén en riesgo de desarrollar osteoporosis, tales como, por ejemplo, mujeres post-menopáusicas, sobre una base de rutina, a intervalos de dosificación regulares, por ejemplo, de una vez al día, una vez a la semana, una vez al mes, una vez cada seis meses, una vez al año, o con menos frecuencia, como sea permitido de acuerdo con la duración de actividad de un bisfosfonato individual. Por ejemplo, en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/267689, cuya solicitud de patente se incorpora a la presente como referencia, se da a conocer que el bisfosfonato, el' ácido zoledrónico, para el tratamiento de osteoporosis, se puede dosificar a intervalos de una vez cada seis meses, una vez al año, y hasta una vez cada tres años, o inclusive con menos frecuencia. Los bisfosfonatos utilizados en la presente invención normalmente son aquéllos que inhiban la resorción ósea. Por consiguiente, por ejemplo, los bisfosfonatos adecuados para utilizarse en la composición de la invención pueden incluir a los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier hidrato de los mismos: ácido 3-amino-1 -hidroxi-propan-1 , 1 -difosfónico (ácido pamidrónico), por ejemplo pamidronato (APD); ácido 3-(N , N-d imetil-am i no)- 1 -hid roxi-propan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo ácido di metil -APD; ácido 4-amino-1-hidroxi-butan-1 , 1 -difosfónico (ácido aledrónico), por ejemplo aledronato; ácido 1 -hidroxi-etiden-bisfosfónico, por ejemplo etidronato; ácido 1 -hidroxi-3-(metil-pentil-amino)-propil¡den- blsfosfónico, ácido ibandrónico, por ejemplo ¡bandronato; ácido 6-am ino-1 -hidroxi-hexan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo amino-hexil-BP ; ácido 3-(N-metil-N-n-pentil-amino))-1 - hidroxi-propan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo metil-pentil-APD (= BM 21.0955); ácido 1 -hidroxi-2-(imidazol- 1 -il)-etan-1 , 1 - difosfónico, por ejemplo ácido zoledrónico; ácido 1-hidroxi-2- (3-piridil)-etan-1 , 1 -difosfónico (ácido rised rónico) , por ejemplo risedronato, incluyendo las sales de N-metil-piridinio del mismo, por ejemplo yoduros de N-metil-piridinio, tales como NE-10244 ó NE-10446; ácido 1 -(4-cloro-tiofenil)-metan- 1 , 1 -difosfónico (ácido tiludrónico) , por ejemplo tiludronato; ácido 3-[N-(2-fenil-tioetil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-propan-1 ,1 -difosfónico; ácido 1-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)-propan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo EB 1053 (Leo); ácido 1 - ( N -fe n i I -amino-tiocarbonil)-metan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo FR 78844 (Fujisawa); tetraetil-éster del ácido 5-benzoil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3,3-difosfónico, por ejemplo U-81551 (Upjohn); ácido 1-hidroxi-2-(imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-il)-etan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo YM 529; y ácido 1,1-dicloro-metan-1 , 1 -difosfónico (ácido clodrónico), e YM175. Las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes activos que tengan cuando menos una cantidad clínicamente útil de estabilidad química, eficacia terapéutica, y absorción y tolerancia gástrica, pueden ser sales con bases, convenientemente sales de metales derivadas a partir de los grupos la, Ib, Na, y llb de la Tabla Periódica de los Elementos, incluyendo las sales de metales alcalinos, por ejemplo las sales de potasio y de sodio, o las sales de metales alcalinotérreos. Por ejemplo, se han logrado resultados interesantes con sales de calcio o de magnesio, y también sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas, y sales en donde 1, 2, 3, ó 4, en particular 1 ó 2 de los hidrógenos ácidos del ácido bisfosfónico son reemplazados por un catión farmacéuticamente aceptable, como se ve en el caso de las sales de sodio, potasio, o amonio, notoriamente en el sodio, y también en las sales caracterizadas por tener un hidrógeno ácido y un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo sodio, en cada uno de los grupos de ácido fosfónico. Todos los derivados de ácido bisfosfónico mencionados anteriormente son bien conocidos de la literatura. Esto incluye su fabricación (ver, por ejemplo, la Patente Europea Número EP-A-513760, páginas 13-48). Por ejemplo, el ácido 3-amino-1 -hidroxi-propan-1 , 1 -difosfónico se prepara como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,962,432, así como la sal disódica, como en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,639,338 y 4,711,880, y el ácido 1 -hidroxi-2-(imidazol-1 -il)-etan-1 , 1 -difosfónico se prepara como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,939,130. Los Agentes Activos de la Invención se pueden utilizar en la forma de un isómero o de una mezcla de isómeros donde sea apropiado, típicamente como isómeros ópticos, tales como enantiómeros o diaestereoisómeros, o isómeros geométricos, típicamente isómeros cis-trans. Los isómeros ópticos se obtienen en la forma de los antípodas puros y/o como racematos. Los Agentes Activos de la Invención también se pueden utilizar en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los Agentes Activos de la Invención (los bisfosfonatos) de preferencia se utilizan en la forma de composiciones farmacéuticas que contengan una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo, opcionalmente junto con, o en mezcla con, vehículos farmacéuticamente aceptables orgánicos, sólidos, semi-sólidos, o líquidos, que sean adecuados para la administración . Los Agentes Activos de la Invención se pueden administrar solos o en combinación con otros fármacos activos en huesos, ya sea en combinaciones fijas, o bien por separado tanto físicamente como en el tiempo, tales como hormonas, por ejemplo estrógeno, calcitoninas, hormona paratiroide, o análogos de cualquiera de los mismos, raloxifeno u otros moduladores receptores de estrógeno selectivos (SERMs). Estos fármacos activos en huesos adicionales se pueden administrar con más frecuencia que el bisfosfonato.

EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente en la presente, y no pretenden limitar la Invención de ninguna manera. En el siguiente Ejemplo, se debe entender que el término "ingrediente activo" es cualquiera de los derivados de ácido bisfosfónico y las sales terapéuticamente efectivas y los hidratos del mismo mencionados anteriormente como útiles de acuerdo con la presente invención.

Formulación de Tableta para Estudios de Perros Las formulaciones de la Tabla 1 se forman en tabletas utilizando una prensa Carver (Carver, Inc., Wabash, IN), con una presión de compresión de aproximadamente 1 tonelada, en tabletas de orilla biselada de 10 milímetros. Se utiliza ácido esteárico como lubricante para evitar la formación de complejo potencial del ácido zoledrónico con el Mg2+ después de la disolución. Se utiliza ácido cítrico para llevar el pH del estómago de un perro más cerca de aquél del pH del estómago humano, y se puede formular la composición de la invención con o sin ácido cítrico para acomodarse a la especie probada. La formulación que contiene ácido cítrico puede adherirse a las perforadoras, y requiere de lubricación de las perforadoras antes de la compresión. Se debe evitar la adición de un tensoactivo a la formulación, debido a que puede ser irritante para el tracto gastrointestinal (GIT).

Tabla 1. Ejemplo de una tableta convencional de ácido zoledrónico con y sin ácido cítrico.

Se logra una liberación completa del ácido zoledrónico en ambos tipos de tabletas convencionales in vitro en aproximadamente 15 minutos a un pH de 4.5 y a 37°C, utilizando las paletas del aparato de disolución establecidas a 50 revoluciones por minuto.

Formulación de Liberación Sostenida de Lípido. La solubilidad del ácido zoledrónico en GELUCIRE 44/14 y GELUCIRE 50/13 es pobre, y se determina en menos de 1 miligramo/gramo a 60°C. En una suspensión de los agentes activos de la invención en GELUCIRE, se sostendrá la liberación del ácido zoledrónico, y por consiguiente, probablemente la sustancia de fármaco se solubllizará fácilmente cuando entre en contacto con el contenido del estómago. Para la homogeneidad de la suspensión y la optimización de la disolución, se puede utilizar un ácido zoledrónico de un tamaño de partículas reducido. Éste se puede formular con o sin ácido cítrico. El ácido cítrico es pobremente soluble en GELUCIRE también, y se puede reducir su tamaño de partículas utilizando un mortero y pistilo. Las cápsulas del tamaño #0 pueden contener hasta 660 y 680 miligramos de GELUCIRE 50/13 y GELUCIRE 44/14, respectivamente. La formulación se puede establecer convenientemente en 500 miligramos de GELUCIRE por 100 miligramos de ácido zoledrónico. Se utiliza una mezcla de GELUCIRE para una velocidad de liberación óptima: GELUCIRE 55/13 solo puede proporcionar una liberación del 100 por ciento en aproximadamente 7 a 8 horas; 50:50 de GELUCIRE 50/13: GELUCIRE 44/14 puede proporcionar una liberación del 100 por ciento de 3 a 3.5 horas.

Formulación en Microemulsión I Se pueden considerar diferentes medios lipidíeos líquidos, conocidos como potenciadores de biodisponibilidad potenciales, por ejemplo, como se muestra en la lista que se encuentra más adelante. Se evalúa visualmente la solubilidad del ácido zoledrónico en todos los excipientes del ejemplo, y se determina como mínima (<0.2 miligramos/gramo de excipiente). Se administra una formulación de ácido zoledrónico en uno de estos medios lipidíeos a los perros estudiados mediante intubación. La formulación convenientemente puede tener 5 mililitros del potenciador de biodisponibilidad potencial por 100 gramos de ácido zoledrónico (20 miligramos/mililitro). Basándose en la pobre solubilidad del ácido zoledrónico en los excipientes, una formulación en los excipientes probablemente será una suspensión. Sin embargo, es posible que una formulación de la invención también permita la disolución completa de los agentes activos en los excipientes. Se puede emplear un tamaño de partículas reducido de aproximadamente 200 mieras, para maximizar la homogeneidad de la suspensión. Las suspensiones normalmente se sedimentarán rápidamente después de la preparación, y probablemente necesitarán prepararse de una manera extemporánea, antes de administrarse a los perros. En seguida se detallan los excipientes probados y su composición: Placebo 43.0 por ciento de CREMOPHOR (BASF, Ludwigshafen, Alemania), 35.7 por ciento de mono-di-tri-glicérido de aceito de maíz, 10.6 por ciento de propilenglicol, 10.6 por ciento de etanol, 0.1 por ciento de tocoferol DL-alfa. LABRASOL (Gatefossé, Westwood, NJ) Glicéridos de caprilocaproil-Macrogol-8, equilibrio hidrofílico-lipofílico = 14, utilizado como potenciador de la biodisponibilidad. LABRAFIL M2125CS (Gatefossé, Westwood, NJ). Glicéridos de linoleoil-Macrogol-6, equilibrio hidrofílico-lipofílico = 4, utilizado como potenciador de la biodisponibilidad. CAPROYL PGMC (Gatefossé, Westwood, NJ). M onocaprilato de propilenglicol, equilibrio hidrofílico-lipofílico = 5, utilizado como solubilizante y potenciador de absorción. CAPMUL® PG-8 (Abitec Corp., Janesville, Wl). Monoéster de propilenglicol de ácidos grasos de cadena mediana (primordialmente ácido caprílico), equilibrio hidrofílico-lipofílico = 4.4, no tóxico después de 1,000 y 2,500 miligramos/kilogramo, administrados en los perros Beagle durante 28 días consecutivos; emulsionante/ tensoactivo utilizado como agente solubilizante y potenciador de biodisponibilidad, fácilmente absorbido. • CAPMUL® MCM (Abitec Corp., Janesville, Wl). Mono- y di-glicérido de cadena mediana (primordialmente ácido caprílico y cáprico), equilibrio hidrofílico-lipofílico = 5.5-6.0, em ulsionante/tensoactivo utilizado como agente solubilizante y potenciador de biodisponibilidad, fácilmente absorbido. CAPTEX 200 (Abitec Corp., Janesville, Wl). Dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, utilizado como potenciador de biodisponibilidad. CAPTEX 335 EP (Abitec Corp., Janesville, Wl). Triglicérido caprílico/cáprico, utilizado como potenciador de biodisponibilidad.

Formulación de VITAMINA E-TPGS La VITAMINA E-TPGS es un excipiente semi-sólido con un punto de fusión de aproximadamente 41°C, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de 15 a 19. Se absorbe fácilmente a partir del tracto gastrointestinal (GIT). La solubilidad del ácido zoledrónico es menor a 0.22 miligramos/gramo de VITAMINA E-TPGS a 40°C. Las cápsulas de VITAMINA E-TPGS se preparan utilizando ácido zoledrónico molido hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 200 mieras. Esta sustancia de fármaco se suspende en VITAMINA E-TPGS, que se puede calentar previamente a aproximadamente 40°C, para formar una dispersión. Entonces se puede encapsular la dispersión. La disolución de la sustancia de fármaco es independiente del pH. Se logra una liberación completa aparente a partir de las cápsulas de gelatina en aproximadamente 75 minutos.

Selección de Formulación para un Estudio Canino Selección de formulación y modo de administración Las formulaciones y el modo de administración se seleccionan a partir de las formulaciones descritas anteriormente. Los perros se seleccionan aleatoriamente en cinco grupos, uno para cada una de las cinco formulaciones. Se preparan dosis unitarias basándose en un peso proyectado del perro al principio del estudio. Las formulaciones líquidas se administran mediante intubación (20 miligramos/mililitro de solución o suspensión de ácido zoledrónico), y las formulaciones semi-sólidas se administran en cápsulas de gelatina (0.2 miligramos/miligramo de suspensión de ácido zoledrónico) . Cuatro de las formulaciones se inundan con una solución de ácido cítrico; una de las formulaciones sirve como un control para el efecto del ácido cítrico, y se inunda con agua del grifo (inundación de 2.5 mililitros/kilogramo). La concentración de las soluciones de ácido cítrico se basa en la dosis de ácido zoledrónico: 24 miligramos/mililitro (pH de aproximadamente 2.2) para la dosis de 10 miligramos/ kilogramo, y 60 miligramos/mililitro (pH de aproximadamente 2.1) para la dosis de 25 miligramos/kilogramo. El razonamiento básico para la inundación con ácido cítrico es: (a) se disminuye el pH del estómago del perro, (b) solubilización de parte de los complejos de calcio:ácido zoledrónico que podrían formarse in situ, (c) mejora potencial del transporte paracelular.

Fabricación de las Formulaciones de los Ejemplos Las cinco formulaciones para administración oral del ejemplo son como sigue: 1. 20 miligramos/mililitro de solución de ácido zoledrónico en regulador de acetato a un pH de 4.5 con inundación de ácido cítrico. 2. 20 miligramos/mililitro de solución de ácido zoledrónico en regulador de acetato a un pH de 4.5 con inundación de agua del grifo. 3. 0.2 miligramos/miligramo de suspensión de ácido zoledrónico en GELUCIRE con inundación de ácido cítrico. 4. 20 miligramos/mililitro de suspensión de ácido zoledrónico en CAPMUL PG-8 con inundación de ácido cítrico. 5. 0.2 miligramos/miligramo de suspensión de ácido zoledrónico en VITAMINA E-TPGS con inundación de ácido cítrico.

Formulaciones 1. 2, y 4, e inundación de ácido cítrico Las formulaciones 1, 2, y 4 se preparan in situ antes de administrarse a los perros. Antes de cada administración, se prepara una formulación por grupo de perros mediante la adición del excipiente o del regulador en la sustancia de fármaco previamente pesada, y se agita sobre un plato de agitación. Las formulaciones se mantienen bajo agitación constante durante la administración. La dosis se administra basándose en el volumen, corregido para el peso de cada perro. El ácido zoledrónico es fácilmente soluble en regulador de acetato a un pH de 4.5, y no se precipita después de la adición de agua del grifo (pH final de aproximadamente 3.8) o con la inundación de ácido cítrico (pH final de aproximadamente 2.2). También, el ácido zoledrónico se dispersa fácilmente de una manera homogénea en CAPMUL PG-8. Se forma una emulsión después de la adición de la inundación de ácido cítrico a la suspensión de CAPMUL PG-8, con una solubilización completa del ácido zoledrónico después de agitarse durante aproximadamente 10 m i ñutos.

Formulación 3 Una formulación de ácido zoledrónico en cápsulas de GELUCIRE, se detalla en la Tabla 2.

Tabla 2. Formulación de ácido zoled ron ico-GELUCIRE, GELUCIRE 44/14 se funde a 65-70°C, y se pesa precisamente. GELUCIRE 50/13 se pesa entonces y se agrega al GELUCIRE 44/14 fundido. La mezcla se funde y se homogeneiza a 65-70°C. Se agrega lentamente el ácido zoledrónico que tiene un tamaño de partículas de aproximadamente 200 mieras con agitación utilizando una mezcladora de bajo esfuerzo cortante. La mezcla se mantiene a 65-70°C bajo agitación constante durante el llenado de las cápsulas. Las cápsulas se llenan manualmente utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Se pesa exactamente el contenido de cada cápsula basándose en la dosis unitaria y en el peso de cada perro. Las cápsulas se ponen a 40°C durante 36 horas para curarse, y luego se refrigeran a 4-8°C hasta su administración. Las cápsulas se analizan para determinar el contenido de ácido zoledrónico y de los productos de degradación, utilizando cromatografía de líquidos de alta potencia (HPLC). En seguida se detallan los resultados del ejemplo. 10 miligramos/kilogramo de fuerza: ensayo = 97.9 por ciento. • 25 miligramos/kilogramo de fuerza: ensayo = 97.6 por ciento.

Form ulación 5 La formulación de las cápsulas de VITAMINA E-TPGSMR se detalla en la Tabla 3.

Tabla 3. Formulación de ácido zoledrónico - VITAMINA E- TPGS.

La VITAMINA E-TPGS se funde a 50°C. Se agrega lentamente el ácido zoledrónico de un tamaño de partículas de aproximadamente 200 mieras con agitación. La mezcla se mantiene a 50°C bajo agitación constante durante el llenado de las cápsulas. Las cápsulas se llenan manualmente utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Se pesa exactamente el contenido de cada cápsula basándose en la dosis unitaria y en el peso de cada perro. Las cápsulas se mantienen a 4-8°C hasta su administración. Las cápsulas se analizan para determinar el contenido de ácido zoledrónico y de los productos de degradación mediante HPLC. Los resultados del ejemplo se detallan en seguida: 10 miligramos/kilogramo de fuerza: ensayo = 99.2 por ciento. miligramos/kilogramo de fuerza: ensayo = 99.6 por ciento.

Dosificación v Prueba de Tolerabilidad y Biodisponibilidad Se preparan formulaciones de ácido zoledrónico y grupos de estudio de perros como se describe en la presente y anteriormente. Las formulaciones se administran oralmente mediante intubación o cápsula, una vez al día, en dosis de 10 ó de 25 miligramos de ácido zoledrónico/kilogramo/día, a cinco grupos (3/dosis/grupo) de perros Beagle machos en ayunas durante hasta una semana.

Grupos Sujetos a la Formulación: Grupos 1 y 2: reciben ácido zoledrónico como soluciones de ácido zoledrónico en regulador de acetato inundadas con ácido cítrico y agua del grifo, respectivamente. Grupo 3: recibe ácido zoledrónico como una suspensión en GELUCIRE, que se coloca en una cápsula de gelatina y se inunda con ácido cítrico. Grupo 4: recibe una suspensión semi-sólida de ácido zoledrónico en CAPMUL PG-8, inundado con ácido cítrico. Grupo 5: recibe ácido zoledrónico como una suspensión en VITAMINE E-TPGS, que se coloca en una cápsula de gelatina y se inunda con ácido cítrico. Los volúmenes de dosificación para los grupos 1, 2, y 4 son de 0.5 mililitros/kilogramo (10 miligramos/kilogramo/ día), y de 1.25 mililitros/kilogramo (25 miligramos/kilogramo/ día). Los perros Beagle machos se pueden procurar de Marshall Farms, North Rose, Nueva York. Al principio de la dosificación, los animales son de aproximadamente 7 a 9 meses de edad, y los pesos corporales están en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 kilogramos. Se recopilan los signos clínicos diariamente (antes de la dosificación, dentro de 5 minutos después de la dosis, y a aproximadamente 0.5, 1, 2, 4, y 6 horas después de la dosis). En todos los grupos se conducen las determinaciones del peso corporal y del consumo de alimento. La biodisponibilidad se puede determinar mediante análisis de HPLC para los niveles de ácido zoledrónico en muestras de suero recolectadas de todos los animales a aproximadamente 24 horas en seguida de las primera y séptima dosis. Se pueden recolectar muestras de sangre para los análisis toxicocinéticos de los animales moribundos antes del sacrificio, y de los animales sobrevivientes después de la primera y séptima dosis diarias, y antes del sacrificio. Se pueden llevar a cabo necropsias en todos los animales, y se registran los descubrimientos macroscópicos. (a) Tabla 4. Diseño del estudio, asignación de animales y dosis del artículo de prueba.

NA = No aplicable.

Resultados Con 10 mlligramos/kilogramo/día, se presentó agonía relacionada con el artículo de prueba en un perro que recibió la formulación 1, y en todos los perros que recibieron la formulación 4. Con 25 miligramos/kilogramo/día, se presentó la agonía relacionada con el artículo de prueba en todos los perros que recibieron las formulaciones 1, 3, y 4; en dos perros que recibieron la formulación 2, y en un perro que recibió la formulación 5. Se observó agonía tan pronto como en el día 4 en los animales que recibieron la formulación 4 en dosis de 10 y 25 miligramos/kilogramo/día, mientras que los perros de los otros grupos de dosis se sacrificaron moribundos en el día 6 ó 7. La causa de la muerte o de la agonía en los animales que murieron o que fueron sacrificados más pronto, se debió a hemorragia y necrosis en múltiples órganos. Con 10 miligramos/kilogramo/día, la formulación 4 fue claramente la menos bien tolerada, como fue evidenciado por una agonía del 100 por ciento, y por signos clínicos severos relacionados con el artículo de prueba antes del sacrificio, incluyendo disminuciones en la actividad locomotriz, ataxia, emesis (con o sin alimento, sangre, y/o compuesto), salivación, inapetencia, heces reducidas, apariencia pálida y/o delgada, frío al tacto, ptosis, cambios fecales (diarrea, heces blandas, mucoides, y/o reducidas), y pérdida de peso corporal (hasta el 15 por ciento de pérdida de peso corporal, comparándose con la línea base en seguida de tres dosis). La formulación 1 tampoco fue tolerada basándose en la agonía de un animal, con signos clínicos similares a los observados en la formulación 4, y una pérdida de peso corporal hasta del 7 por ciento en los perros que sobrevivieron hasta la terminación del estudio. Las formulaciones 2, 3, y 5 parecieron ser mejor toleradas con todos los animales que sobrevivieron al período de tratamiento de una semana, y con signos clínicos generalmente menos severos que los descritos anteriormente. Las pérdidas de peso corporal también fueron mínimas, quedando en el intervalo del 2 al 5 por ciento para la formulación 2, del 1 al 7 por ciento para la formulación 3, y del 0 al 5 por ciento para la formulación 5. Con 25 miligramos/kilogramo/día, se observaron signos clínicos relacionados con el artículo de prueba a través de todas las formulaciones de dosificación, e incluyeron disminuciones en la actividad locomotriz, ataxia, ptosis, inapetencia, heces reducidas, emesis (con o sin alimento, sangre, y/o compuesto), y cambios fecales. Se observó apariencia pálida o delgada, frío al tacto, y/o ataxia en todos los grupos de formulación, excepto con la formulación 4, debido a que estos animales fueron sacrificados antes del establecimiento de estos signos. Más aún, se observó una pérdida excesiva del peso corporal con 25 miligramos/kilogramo/día en todas las formulaciones de dosificación para el día 7, y estuvo en el intervalo del 12 al 14 por ciento (formulación 1), 14 por ciento (formulación 2), del 15 al 18 por ciento (formulación 3), y del 9 al 12 por ciento (formulación 5), comparándose con la línea base. El establecimiento de inapetencia (definida como <_ 50 por ciento de alimento consumido), y los cambios eméticos y fecales, se iniciaron en general en los días 3 ó 4, mientras que las disminuciones en las capacidades motrices y las alteraciones en la apariencia (delgado, frío, pálido) generalmente empezaron en el día 5 ó después. El único signo clínico observado en el día 1 fue emesis en los animales que recibieron la formulación 4 en 25 miligramos/ kilogramo/día.

Exámenes En la Tabla 5, Tabla 6, Tabla 7, Tabla 8, Tabla 9, y Tabla 10 se presenta un resumen de la mortalidad relacionada con el artículo de prueba, los signos clínicos, y el peso corporal . (a) Tabla 5. Resumen de datos de mortalidad con 10 miligramos/kilogramo/día. (b) Tabla 6. Resumen de datos de mortalidad con 25 miligramos/kilogramo/día. (c) Tabla 7. Resumen de datos de signos clínicos con 10 miligramos/kilogramo/día. (d) Tabla 8. Resumen de datos de signos clínicos con 25 miligramos/kilogramo/día. (e) Tabla 9. Pérdida de peso corporal relacionada con el artículo de prueba en los animales sacrificados más pronto. (f) Tabla 10. Pérdida de peso corporal relacionada con el artículo de prueba en los animales que sobrevivieron hasta la terminación del estudio.

Evaluaciones toxicocinéticas En la Tabla 11 se presentan los parámetros toxicocinéticos promedio para el día, y en la Tabla 12 para el día 7. La tma? se presentó generalmente a las 0.5 horas después de la dosis, en ambos niveles de dosis para las formulaciones 1, 2, y 4, excepto para la formulación 4, en el día 1 en 25 miligramos/kilogramo/día. La tmax para las formulaciones 3 y 5 fue en general a las 0.5 a 2 horas después de la dosis en ambos días y en ambos niveles de dosis, y es consistente con el componente de liberación lenta dé la formulación.

Con 10 miligramos/kilogramo/día, se detectó una íigera tendencia hacia la acumulación para las formulaciones 1, 2, 3, y 5 desde el día 1 hasta el día 7. (a) Tabla 11. Parámetros toxicocinéticos promedio del ácido zoledrónico en el día 1. (b) Tabla 12. Parámetros toxicocinéticos promedio del ácido zoledrónico en el día 7.

Conclusión El ejemplo demuestra que puede haber una absorción gástrica significativa de ácido zoledrónico con efectos secundarios tolerables en el tracto gastrointestinal utilizando las formulaciones de la presente invención con potenciadores de biodisponibilidad lipofílicos y solubilizantes tales como CAPMUL PG-8 y VITAMINA E-TPGS.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica que comprende una forma de dosificación oral que contiene un ácido bisfosfónico o una sal del mismo, y un ingrediente inactivo seleccionado a partir de: un éster de un ácido graso de cadena mediana, o un polietilenglicol-éster lipofílico, teniendo este ingrediente inactivo un equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de aproximadamente 1 a aproximadamente 30.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido bisfosfónico o las sales del mismo, es un inhibidor de la resorción ósea.

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de resorción ósea es útil en el tratamiento o en la prevención de osteoporosis o enfermedades relacionadas con una actividad irregular de los osteoclastos.

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ácido bisfosfónico o una sal del mismo, se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en ibandronato, alendronato, etidronato, risedronato, y tiludronato, o una sal de los mismos.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido bisfosfónico o una sal del mismo es ácido zoledrónico o una sal del mismo.

6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente inactivo es un monoéster de propilenglicol de ácidos grasos de cadena mediana (primordialmente ácido caprílico).

7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el ingrediente activo tiene un equilibrio hidrofílico-lipofílico de 4.4.

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el ingrediente activo es succinato de polietilenglicol 1000 de D-alfa-tocoferilo.

9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente inactivo es una combinación de un monoéster de propilenglicol de ácidos grasos de cadena mediana (primordialmente ácido caprílico) y succinato de polietilenglicol 1000 de D-alfa-tocoferi lo .

10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ácido bisfosfónico o una sal del mismo, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 500 miligramos/kilogramo.

11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ácido bisfosfónico o una sal del mismo, está en el intervalo de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo a aproximadamente 200 miligramos/kilogramo.

12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de ácido bisfosfónico o una sal del mismo está en el intervalo de aproximadamente 0.2 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo.

13. Un método de tratamiento, el cual comprende administrar una forma de dosificación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, con el objeto de proporcionar una mayor biodisponibilidad o una mayor tolerabilidad del ácido bisfosfónico o una sal del mismo.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la mayor biodisponibilidad se mide como una mayor biodisponibilidad absoluta.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la biodisponibilidad absoluta está en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la biodisponibilidad absoluta está en el intervalo de aproximadamente el 2.5 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento.

17. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la biodisponibilidad absoluta está en el intervalo de aproximadamente el 7.5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mayor biodisponibilidad se mide en el sujeto como un nivel en sangre Cmax en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 16,000 nanogramos/ mililitro.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mayor biodisponibilidad se mide en el sujeto como un nivel en sangre Cmax en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 8,000 nanogramos/ mililitro.

20. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mayor biodisponibilidad se mide en el sujeto como un nivel en sangre de AUC (0-24 horas) en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 40,000 nanogramos/hora/mililitro.

21. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mayor biodisponibilidad se mide en el sujeto como un nivel en sangre de AUC (0-24 horas) en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 20,000 nanogramos/hora/mililitro.

22. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mayor tolerabilidad se mide como una toxicidad gastrointestinal reducida.

23. Un método de tratamiento, el cual comprende administrar una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, con el objeto de proporcionar una mayor biodisponibilidad y una mayor tolerabilidad del ácido bisfosfónico o sales del mismo.

24. Un proceso para preparar una formulación como se define en la reivindicación 1, el cual comprende: suspender el ácido bisfosfónico o una sal del mismo en el ingrediente inactivo, para producir una dispersión; y encapsular la dispersión.

25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ingrediente inactivo se calienta previamente antes de suspender el ácido bisfosfónico o la sal del mismo.

26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, en donde la dispersión se encapsula en cápsulas de gelatina.