MXPA01003435A - Composiciones que contienen acidos difosfonicos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una forma farmacéutica, sólida de administración que contiene como la sustancia activa unácido difosfónico o una sal fisio1ógicamente compatible del mismo, en donde la sustancia activa estápresente en forma granulada, opcionalmente junto con adyuvantes farmacéuticos, en fase interna y la fase externa contiene un lubricante forma de menos de 5%en peso deácido esteárico, relación al peso total de la forma de administración.

Description

Composiciones que contienen Ácidos Difosfónicos Descripción de la Invención La invención se refiere a una forma de administración farmacéutica, sólida que contiene un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo como la sustancia activa y ácido esteárico como lubricante en la fase externa. La invención se refiere además a un proceso para preparar dicha forma de administración . Son conocidas formas de administración farmacéuticas de ácidos difosfónicos para el tratamiento de enfermedades del metabolismo del calcio. Los fármacos que contienen estas sustancias activas se utilizan para el tratamiento de la hipercalcemia y también para el tratamiento de la osteólisis tumoral resultante de las metástasis óseas. Estas también se pueden utilizar con éxito para el tratamiento de la osteoporosis y el dolor resultante . Puesto que las sustancias activas para el tratamiento de enfermedades de este tipo deben ser administradas frecuentemente durante periodos largos, la aplicación oral es muy ventajosa puesto que usualmente es más aceptable por el paciente. Son conocidas formas de administración oral en el caso de algunos ácidos difosfónicos y sales de los REF: 128008 mismos. Por ejemplo los documentos EP-B 0 275 468, EP-B 0 625 355 (ambos de Boehringer annheim) y WO 93/21907 (Leiras Oy) describen preparaciones farmacéuticas que contienen ácido clodrónico (ácido diclorometilendifosfónico) o sales del mismo. El documento WO 93/09785 (Procter & Gamble Pharmaceuticals) describe formas de administración oral de risedronato (la sal del ácido 3-piridil-l-hidroxietiliden-l, 1-difosfónico) . Los documentos WO 93/21907 y WO 93/09785 describen formas de administración oral provistas de un recubrimiento que se disuelve solamente en un pH superior a 5 o 5.5. El objetivo es, asegurar que las formas de administración viajen a través del estómago y que el principio activo sea liberado solamente en el tracto intestinal. Las formas de administración sólidas de ácidos difosfónicos o sales de los mismos descritas en la técnica anterior contienen la sustancia activa y adyuvantes farmacéuticos, seleccionados, con los cuales debe ser compatible el principio activo, en la fase interna y los adyuvantes farmacéuticos, seleccionados en la fase externa, más concretamente para asegurar que la preparación pueda ser procesada fácilmente en una máquina de relleno de cápsulas o una prensa para tabletas o comprimidos. El documento EP-B 0 275 468 describe por ejemplo fármacos que contienen clodronato con una proporción elevada de sustancia activa 80 - 95%, un contenido de relleno de 2 - 10% y contenido de lubricante de 0 - 5% en el material granulado, al cual se adiciona una fase externa en forma de un lubricante, preferentemente estearato magnésico y talco, en una proporción de 1 - 5%. Durante el desarrollo de una cápsula o tableta u otra forma de administración sólida, normalmente se presta una especial atención a los adyuvantes en la fase externa . La selección y la proporción de un lubricante adecuado en la fase externa es particularmente importante, puesto que tiene una gran influencia en las propiedades físicas de las formas de administración en desarrollo. La elección y la proporción determinan si la sustancia de llenado de la cápsula o la tableta puede ser procesada sin dificultad en una máquina adecuada durante un periodo prolongado o si las tabletas se adhieren a los troqueles de moldeo por compresión en la máquina. Por lo tanto, se debe adicionar suficiente lubricante a la fase externa. Sin embargo, si la proporción de lubricante es demasiado elevada, pueden haber otros efectos adversos. Por ejemplo, el material granulado puede volverse tan repelente al agua que el fármaco resultante se desintegre solo lentamente y no se alcance la velocidad de disolución deseada (liberación prácticamente completa de la sustancia activa después de 30 minutos ) . - Los siguientes lubricantes conocidos pueden utilizarse en la fase externa: estearato magnésico, estearato de calcio, talco, estearil fumarato sódico, macrogol o esteres hidrogenados de ácidos grasos con glicerina y ácido esteárico. Por ejemplo, en el documento EP-B 0 275 468, el cual describe formas orales de administración para el clodronato, se utilizan estearato magnésico y talco simultáneamente como lubricante en la fase externa. El documento EP-B 0 625 355 (Boehringer anheim GmbH) describe el estearato magnésico como único lubricante en la fase externa de las formas de administración de clodronato. El Ejemplo 1 del documento WO 93/21907 JLeiras Oy, clodronato) describe el uso de talco y estearato magnésico como lubricante en la fase externa y ácido esteárico como lubricante en la fase interna. El Ejemplo 3 del documento WO/09785 (Procter & Gamble, risedronato) describe el ácido esteárico como lubricante en una proporción de 5.8% en peso con relación al núcleo de la tableta.

Sin embargo, se ha encontrado que en particular cuando las proporciones de la sustancia activa son bajas, el lubricante o las concentraciones del mismo no son óptimas, puesto que no se obtienen velocidades de disolución del 85% después de 30 minutos, que indica la liberación uniforme y casi completa de la sustancia activa, o bien las velocidades de disolución descienden rápidamente después de la fatiga a causa del calentamiento a una temperatura superior a la ambiente. Por lo tanto, el objetivo de la invención es desarrollar una forma farmacéutica de administración en la cual las sustancias activas sean ácidos difosfónicos o sales isiológicamente compatibles de los mismos y la cual sea lo suficientemente estable como para que la sustancia activa sea liberada de forma uniforme y casi completamente dentro de 30 minutos y para que no tenga lugar una reducción en la velocidad de disolución incluso después de fatiga calorífica. Esto se debe aplicar tanto a los contenidos elevados como bajos de la sustancia activa en la forma de administración. De forma sorprendente, se ha encontrado que las formas sólidas de administración que contienen menos del 5% en peso de ácido esteárico como lubricante en la fase externa, con relación al peso total de la forma de administración, por ejemplo 0.1 a 4.9% en peso, poseen velocidades de disolución de por lo menos 85% después de 30 minutos, y las velocidades no cambian incluso después de semanas de exposición a temperaturas de 40 - 50°C. Esto se aplica tanto para los contenidos elevados como bajos de sustancia activa en la forma de administración. Una cantidad inferior al 5% en peso de ácido esteárico en la fase externa, con relación al peso total de la forma de administración, tiene como resultado, por una parte, un efecto lubricante, suficiente, de manera que el relleno de la tableta o cápsula no se adhiere a la maquinaria de procesado, y por otra parte la sustancia activa granulada no se vuelve repelente al agua . Por lo tanto, este aspecto de la invención se refiere a formas f rmacéuticas, sólidas de administración en las cuales la sustancia activa es un ácido - difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo, en donde la sustancia activa en forma granulada, opcionalmente junto con adyuvantes farmacéuticos, está presente en la fase interna y la fase externa contiene un lubricante en forma de ácido esteárico en proporciones de menos del 5% en peso, con relación al peso total de la forma de administración. .Esta invención se refiere particularmente a una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria, sólida, la forma de dosificación que comprende una fase interior que contiene ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo como la sustancia activa, la sustancia activa que está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg, y una fase externa que contiene ácido esteárico en una cantidad de aproximadamente menos de 5% en peso de la forma de dosificación. La fase externa contiene preferentemente ácido esteárico en una proporción del 0.1 a 3%, en particular 0.9 a 3% en peso, con relación al peso total de la forma de administración. En particular, se adiciona preferentemente ácido esteárico en una proporción del 1.5 al 2.7% en peso, con relación al peso total de la forma de administración, en cuyo caso la velocidad de liberación será de por lo menos 90% (determinada por el método de Paddle después de USP) . La sustancia activa granulada puede contener adyuvantes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos tales como lactosa, almidón, glucosa, manitol, carbonate calcico, fosfato calcico, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa u otras sustancias conocidas para este propósito en la técnica.

La forma de administración de acuerdo con la invención también puede contener otros adyuvantes farmacéuticos en la fase externa, más particularmente un agente desintegrante, todos los agentes desintegrantes, conocidos que se puedan utilizar. De modo más particular, la polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona USPNF) ha dado buenos resultados como agente desintegrante para los fines de la invención. Los siguientes bisfosfonatos son sustancias activas que pueden ser utilizadas de acuerdo con la invención en la forma de ácidos libres o sales o hidratos farmacéuticamente compatibles, en particular sales sódicas : (4-amino-l-hidroxibutiliden) is-fosfonato (alendronato) , (Diclorometilen) bis-fosfonato (clodronato), [l-hidroxi-3- ( 1-pirrolidinil ) -propiliden] bis-fosfonato (EB- 1053) , ( 1-hidroxietiliden) bis-fosfonato (etidronato) , [l-hidroxi-3- (metilpentilamino) -propiliden] bis-fosfonato (ibandronato) , [Cicloheptilamino) -metilen] bis-fosfonato (incadronato) , ( 6-amino-l-hidroxihexiliden) bis-fosfonato (neridronato) , [3- (dimetilamino) -1-hidroxipropiliden] bis-fosfonato (olpadronato) , (3-amino-1-hidroxipropiliden) bis-fosfonato (pamidronato) , [ l-hidroxi-2- (3-piridinil ) etilen] bis-fosfonato (risedronato), [ [ ( -clorofenil) tiol] metilen] bis-fosfonato (tiludronato ) , [ 1-hidroxi-2-imidazo- (l,2-a)piridin-3-il-etiliden]bis-fosfonato (YH 529) , (1-hidroxi-2- ( lH-imidazol-1-il) etiliden] bis-fosfonato (zoledronato) . Las sustancias activas, preferidas de acuerdo con la invención son el ibandronato, etidronato, clodronato, risedronato, pamidronato o alendronato o los ácidos libres de los mismos. Estas sustancias y la producción de las mismas son conocidas y están descritas por ejemplo en las siguientes referencias: Patente norteamericana No. 4 705 651 (Alendronato), Patente norteamericana No. 4 927 814 ( Ibandronato) , Patentes norteamericanas Nos. 3 468 935, 3 400 147, 3 475 486 (Etidronato), O.T. Quimby y colaboradores, J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronato), Patente norteamericana No. 4 505 321 (Risedronato) y Patentes norteamericanas Nos. 4 134 969 y 3 962 432 (Pamidronato) . La proporción de sustancia activa en la forma de administración de acuerdo con la invención puede ser de hasta 95% en peso, con relación al peso total de la forma de administración. Se prefieren en particular los contenidos de sustancia activa de 0.2 - 30% en peso, con relación al peso total de la forma de administración. El método de acuerdo con la invención puede ser utilizado en particular preferentemente para fabricar formas orales de administración que contengan 0.25 - 100 mg de sustancia activa por dosis unitaria, particularmente hasta 50 mg por dosis unitaria. El término "dosis unitaria" significa la forma discreta de administración, es decir la tableta o cápsula individual. Se prefiere en particular de acuerdo con la invención una forma de administración en la cual la sustancia activa sea el ácido ibandrónico (ácido 1-hidroxi-3- (N-metil-N-pentil ) amino-propil-1 , 1-difosfónico) o sales fisiológicamente compatibles del mismo, por ejemplo la sal sódica. Para preparar las composiciones de la invención, el proceso comprende granular una sustancia aglutinante y un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo con agua para formar un material granulado; . mezclar el material granulado con menos de aproximadamente 5% de ácido esteárico para formar una mezcla que tenga una fase interior y una fase externa en donde la fase interior de la mezcla contenga el material granulado y la fase externa de la mezcla contenga ácido esteárico en una cantidad de aproximadamente menos de 5% en peso de la mezcla; y formar una forma de dosificación unitaria, sólida a partir de la mezcla. A fin de preparar la forma de administración de a cuerdo con la invención, los componentes se mezclan en seco. La sustancia activa, preferentemente junto con una sustancia aglutinante, convencional tal como una pasta de almidón o la polivinilpirrolidona K25, y opcionalmente con la adición de aditivos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables (excipientes de la fase interna), se granula en húmedo. Luego, el material granulado, húmedo se seca y se tamiza. Luego se adiciona la fase externa a la mezcla. Los componentes de la fase externa (ácido esteárico y adyuvantes) ya sea se mezclan primero y se adicionan al material granulado en un paso adicional, o bien el ácido esteárico y cualquiera de los otros adyuvantes en la fase externa se adicionan individual y directamente al material granulado. La mezcla de acuerdo con la invención puede procesarse fácilmente utilizando equipos automáticos y luego puede ser comprimida para formar tabletas o puede ser rellenada en cápsulas de gelatina convencionales. Las tabletas preparadas de esta manera pueden ser recubiertas con películas convencionales tal como se ha descrito, por ejemplo, en el documento WO 97/39755. Por consiguiente, la invención se refiere también a un proceso para la producción de una forma farmacéutica sólida de administración en la cual la sustancia activa es un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo, en donde la sustancia activa es procesada por métodos conocidos con adyuvantes farmacéuticos para obtener un material granulado, se adiciona menos de 5% en peso de ácido esteárico como lubricante a la fase interna, resultante, y se adicionan opcionalmente a la mezcla otros adyuvantes y la mezcla es rellenada en cápsulas o comprimida para formar cápsulas. Las dimensiones de las tabletas y las cápsulas se seleccionan preferentemente de manera que den una concentración de sustancia activa de 0,25 - 100 mg por dosis unitaria. Esto determina la dimensión de la forma de administración de acuerdo con la invención, en función de la potencia biológica de las sustancias activas y de los adyuvantes capaces de incrementarla. Las formas de administración producidas de acuerdo con la invención, que contienen menos de 5% en peso de ácido esteárico en la fase externa, proporcionan composiciones que fluyen libremente y pueden ser vertidas y no se adhieren a los moldes o maquinaria cuando se comprimen o se usan como relleno de cápsulas. En pruebas comparativas que utilizan estearato magnésico como lubricante en cantidades idénticas en la fase externa, se observó una velocidad de liberación in vitro de 56% después de 30 minutos. Si estas cápsulas se sometieran adicionalmente a la fatiga calorífica a 40 -50°C en un armario de secado durante varias semanas y se ediera nuevamente la velocidad de liberación, el valor a 30 minutos descendería debajo de 30%. La invención será descrita adicionalmente en los siguientes ejemplos, sin ser limitada a éstos.

Ejemplo Comparativo 1 Producción de cápsulas de 5.0 mg que contienen 1.8% en peso de lubricante de estearato magnésico.

La cantidad de sustancia activa es equivalente a 5.0 mg del Acido libre. Procesamiento : Se preparó una mezcla preliminar de la sustancia activa (artículo 1) y lactosa 200 (artículo 2) . Luego "se granuló en húmedo la mezcla preliminar con adyuvantes adicionales tales como la lactosa D30 (artículo 3), utilizando polivinilpirrolidona como sustancia aglutinante (artículo 4). Entonces la lactosa adicional (articulo 5) se mezcló con el material granulado después del secado y tamizado. Luego, los aditivos para la fase externa (artículos 6 y 7) se adicionaron individualmente a la mezcla. La sustancia resultante se utilizó para rellenar cápsulas en máquinas adecuadas. Las cápsulas se sometieron a prueba como parte del control del proceso e inmediatamente después de la producción tenían una velocidad de liberación in vitro del 56% después de 30 minutos. La velocidad de liberación se determinó por el método de Paddle después de USP.

Ejemplo Comparativo 2: Producción de cápsulas de 5.0 mg que contienen 0.91% en peso de lubricante de estearato magnésico.

La cantidad de sustancia activa es equivalente a 5.0 mg del ácido libre.

Las cápsulas se produjeron como en el Ejemplo Comparativo 1. El resultado para la velocidad de liberación in vitro después de 30 minutos fue de 56%. Las cápsulas en los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se sometieron a fatiga calorífica a 50°C en un armario de secado durante varias semanas, después de lo cual se determinó nuevamente la velocidad de liberación. Esta descendió a un valor a 30 minutos por debajo de 30%.

Ej emplo 1 : Producción de cápsulas de 5.0 mg de acuerdo con la invención que contienen 0.9 y 1.8% en peso de lubricante de ácido esteárico.

El material de relleno de las cápsulas se produjo como en los Ejemplos Comparativos 1 y 2. Como en estos Ejemplos, los aditivos 6 y 7 constituyeron la fase externa. Después del secado y el tamizado, el material se utilizó para llenar cápsulas de tamaño 0. El resultado para la liberación in vitro después de 30 minutos fue: a) 90% para el lote que contenía 4.0 mg de ácido esteárico y b) 101% para el lote que contenía 8.0 mg de ácido esteárico. Las cápsulas del presente Ejemplo 1 se sometieron también a la fatiga calorífica a 50°C en un horno de secado durante varias semanas. Luego se determinaron las velocidades de disolución y fueron iguales a las de la fatiga calorífica anterior.

" Ej emplo 2 : Producción de tabletas de 20 mg de acuerdo con la invención que contienen 2.5% en peso de lubricante de ácido esteárico.

La cantidad de sustancia activa es equivalente a 20.0 mg de ácido libre.

Procesamiento: La sustancia activa se mezcló con los adyuvantes (artículos 2, 3 y 4) y se granuló en húmedo con agua. Se adicionó al material granulado una mezcla que constituye la fase externa (artículos 5 y 6) después del secado y el tamizado. El material listo para la compresión entonces se comprimió para formar las tabletas . Se sometió a prueba la velocidad de liberación in vitro de las tabletas resultantes inmediatamente después de la producción. El valor después de 30 minutos fue de 102%.

Ej emplo 3 : Producción de tabletas de 50 mg de acuerdo con la invención que contienen 2.5% en peso de lubricante de ácido esteárico.

La cantidad de sustancia activa es equivalente a 50.0 mg de ácido libre.

Procesamiento : La sustancia activa se mezcló con los adyuvantes (artículos 2, 3 y 4) y se granuló en húmedo con agua. Los constituyentes de la fase externa (artículos 5 y 6) se mezclaron individualmente con el material granulado después del secado y el tamizado. El material listo para la compresión luego se comprimió para formar las tabletas. A lo largo de las pruebas de estabilidad a varias temperaturas, de hasta 40°C, se determinó repetidamente la velocidad de liberación después de varios intervalos de tiempo. Incluso después de 26 semanas a temperaturas de 40°C, no se observaron diferencias respecto a la velocidad de liberación original . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria, sólida, la forma de dosificación está caracterizada porque comprende una fase interior que contiene como la sustancia activa ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo, la sustancia activa que está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg, y una fase externa que contiene ácido esteárico en una cantidad de aproximadamente menos de 5% en peso de la forma de dosificación. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fase externa de la forma de dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3% en peso de la forma de dosificación.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fase externa de la forma de dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de aproximadamente 0.98 a aproximadamente 3% en peso de la forma de dosificación.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fase externa de la forma de dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.7% en peso de la forma de dosificación.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa se selecciona del grupo que consiste de ibandronato, etidronato, clodronato, risedronato, pamidronato, alendronato y ácidos libres, correspondientes de los mismos.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg .
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fase externa de la forma de dosificación contiene un agente de desintegración .
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente de desintegración es polivinilpirrolidona reticulada.
9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria, sólida se selecciona del grupo que consiste de tabletas y cápsulas.
10. 10. Un proceso para producir una composición farmacéutica en la forma de dosificación unitaria, sólida, caracterizado porque comprende granular una sustancia aglutinante y un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo con agua para formar un material granulado; mezclar el material granulado con menos de aproximadamente 5% de ácido esteárico para formar una mezcla que tiene una fase interior y una fase externa en donde la fase interior de la mezcla contiene el material granulado y la fase externa de la mezcla contiene ácido esteárico en una cantidad de aproximadamente menos que 5% en peso de la mezcla; y dar forma a una forma de dosificación unitaria, sólida de la mezcla.
11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se adiciona al menos un adyuvante al ácido esteárico antes de mezclar el ácido esteárico con el material granulado.
12. 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la fase externa de la mezcla incluye al menos un adyuvante en donde el adyuvante se adiciona individualmente al material granulado .
13. 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque al menos un adyuvante es granulado con la sustancia aglutinante y el ácido difosfónico o una sal isiológicamente compatible, el adyuvante que se selecciona del grupo que consiste de lactosa, "almidón, glucosa, manitol, carbonato calcico, fosfato calcico, " celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
14. 14. Las formas farmacéuticas de administración y la producción de las mismas como se describe anteriormente en la presente, particularmente en los ej emplos .