ES2253919T3 - Composiciones que contienen acidos difosfonicos. - Google Patents
Composiciones que contienen acidos difosfonicos.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica en forma de dosificación untiaria sólida, comprendiendo dicha forma de dosificación una fase interna que contiene como la sustancia activa ácido difosfónico o una sal respectiva fisiológi- camente compatible, estando presente dicha sustancia activa en forma de dosificación en una cantidad de 0, 25 a 100 mg, y una fase externa conteniendo ácido esteárico en una cantidad inferior al 5% en peso de la forma de dosificación.
Description
Composiciones que contienen ácidos
difosfónicos.
La invención se refiere a una forma de
administración farmacéutica sólida que contiene un ácido difosfónico
o una sal fisiológicamente compatible del mismo como sustancia
activa y ácido esteárico como lubricante en la fase externa. La
invención se refiere además a un proceso para preparar dicha forma
de administración.
Se conocen formas de administración farmacéuticas
de ácidos difosfónicos para el tratamiento de enfermedades del
metabolismo del calcio. Los fármacos que contienen estas sustancias
activas se utilizan para el tratamiento de la hipercalcemia y
también para tratar la osteolisis tumoral derivada de las metástasis
óseas. Pueden utilizarse también con éxito para el tratamiento de la
osteoporosis y el dolor resultante.
Puesto que las sustancias activas para tratar
enfermedades de este tipo deben ser administradas frecuentemente
durante períodos largos, la aplicación oral es muy ventajosa puesto
que es normalmente más aceptable por el paciente.
Son conocidas formas de administración oral en el
caso de algunos ácidos difosfónicos y de sus sales. Por ejemplo
PE-B 0 275 468, PE-B 0 625 355
(ambas de Boehringer Mannheim) y WO 93/21907 (Leiras Oy) describen
preparaciones farmacéuticas que contienen ácido clodrónico (ácido
diclorometilendifosfónico) o sales del mismo. WO 93/09785 (Procter
& Gamble Pharmaceuticals) describe formas de administración oral
del risedronato (la sal del ácido
3-piridil-1-hidroxiettiliden-1,1-difosfónico).
WO 93/21907 y WO 93/09785 describen formas de administración oral
provistas de un recubrimiento que se disuelve solamente a pH
superior a 5 ó 5,5. El objetivo es asegurar que las formas de
administración oral se transporten a través del estómago y que el
principio activo sea liberado solamente en el tracto intestinal.
Las formas de administración sólidas de los
ácidos difosfónicos o de las sales de los mismos descritas en el
conocimiento previo contienen la sustancia activa y adyuvantes
farmacéuticos seleccionados, con los que el principio activo debe
ser compatible, en la fase interna y adyuvantes farmacéuticos
seleccionados en la fase externa, más concretamente para asegurar
que la preparación pueda se fácilmente procesada en una máquina de
relleno de cápsulas o una prensa de comprimidos.
PE-B 0 275 468 describe por ejemplo fármacos que
contienen clodronato con una proporción elevada de sustancia activa
80-95%, un contenido de relleno de
2-10% y contenido de lubricante de
0-5% en el granulado, al cual se añade una fase
externa en forma de un lubricante, preferentemente estearato
magnésico y talco, en una proporción de 1-5%.
Durante el desarrollo de una cápsula o comprimido
u otra forma de administración sólida, se dedica normalmente una
especial atención a los adyuvantes de la fase externa.
La selección y la proporción de un lubricante
adecuado en la fase externa es especialmente importante, puesto que
tiene una gran influencia en las propiedades físicas de las formas
de administración en desarrollo. La elección y la proporción
determinan si la sustancia de llenado de la cápsula o el comprimido
puede procesarse sin dificultades en una máquina adecuada durante un
período prolongado o si los comprimidos se adhieren a los troqueles
de vaciado de compresión en la máquina. Debe añadirse por tanto
suficiente lubricante a la fase externa. Sin embargo, si la
proporción de lubricante es demasiado elevada pueden haber otros
efectos adversos. por ejemplo, el granulado puede volverse tan
repelente al agua que el fármaco resultante se desintegre solo
lentamente y no se alcance la velocidad de disolución deseada
(liberación prácticamente completa de la sustancia activa después de
30 minutos).
Pueden utilizarse en la fase externa los
siguientes lubricantes conocidos: estearato magnésico, estearato
cálcico, talco, estearil fumarato sódico, macrogol o ésteres
hidrogenados de ácidos grasos con glicerina y ácido esteárico.
Por ejemplo, en PE-B 0 275 468,
que describe formas orales de administración para el clodronato, se
utilizan estearato magnésico y talco simultáneamente como lubricante
en la fase externa. PE-B 0 625 355 (Boehringer
Manheim GmbH) describe el estearato magnésico como único lubricante
en la fase externa de formas de administración de clodronato. El
Ejemplo 1 de WO 93/21907 (Leiras Oy, clodronato) describe el uso de
talco y estearato magnésico como lubricante en la fase externa y
estearato magnésico como lubricante en la fase interna. El Ejemplo 3
de WO/09785 (Procter & Gamble, risedronato) describe el ácido
esteárico como lubricante en una proporción de 5,8% en peso relativa
al núcleo del comprimido.
Se ha observado, no obstante, que, en particular
cuando las proporciones de la sustancia activa son bajas, el
lubricante o las concentraciones del mismo no son óptimas, puesto
que no se obtienen las velocidades de disolución del 85% después de
30 minutos, que indican la liberación uniforme y prácticamente
completa de la sustancia activa, o bien las velocidades de
disolución descienden rápidamente después del estrés provocado al
calentar a temperatura superior a la ambiente.
El objeto de la invención es por tanto
desarrollar una forma farmacéutica de administración en que las
sustancias activas son ácidos difosfónicos o sales fisiológicamente
compatibles de los mismos y que sea lo suficientemente estable como
para que la sustancia activa se libere de forma uniforme y
prácticamente completa en 30 minutos y para que no tenga lugar una
reducción en la velocidad de disolución incluso después de estrés
por temperatura. Esto debe ser cierto tanto para contenidos elevados
como bajos de sustancia activa en la forma de administración.
De forma sorprendente, se ha encontrado que
formas sólidas de administración que contienen menos del 5% en peso
de ácido esteárico como lubricante en la fase externa, en relación
al peso total de la forma de administración, p.e. 0,1 a 4,9% en
peso, poseen velocidades de disolución de por lo menos el 85% en 30
minutos, y las velocidades no cambian incluso tras semanas de
exposición a temperaturas de 40-50ºC. Esto es cierto
tanto para contenidos elevados como bajos de sustancia activa en la
forma de administración.
Una cantidad inferior al 5% en peso de ácido
esteárico en la fase externa, en relación al peso total de la forma
de administración, tiene como resultado, por una parte, un efecto
lubricante suficiente, de manera que el relleno del comprimido o
cápsula no se adhiere a la maquinaria de procesado, y por otra parte
la sustancia activa granulada no se vuelve repelente al agua.
Este aspecto de la invención se refiere por tanto
a formas sólidas de administración farmacéutica en las que la
sustancia activa es un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente
compatible del mismo, en que la sustancia activa en forma granulada,
opcionalmente junto con adyuvantes farmacéuticos, está presente en
la fase interna y la fase externa contiene un lubricante en forma de
ácido esteárico en proporciones de menos del 5% en peso, en relación
al peso total de la forma de administración.
Este invento se refiere, particularmente, a una
composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria sólida,
comprendiendo dicha forma de dosificación una fase interna que
contiene como sustancia activa ácido difosfónico o una sal
fisiológicamente compatible respectiva, estando dicha sustancia
activa presente en la forma de dosificación en una cantidad de 0,25
a 100 mg, y una fase externa conteniendo ácido esteárico en una
cantidad inferior al 5% en peso de la forma de dosificación.
La fase externa contiene preferentemente ácido
esteárico en una proporción del 0,1 al 3%, en particular 0,9 al 3%
en peso, en relación al peso total de la forma de administración. En
particular se añade preferentemente ácido esteárico en una
proporción del 1,5 al 2,7% en peso, en relación al peso total de la
forma de administración, en cuyo caso la velocidad de liberación
será de por lo menos 90% (determinada por el método de Paddle, según
la USP).
La sustancia activa granulada puede contener
adyuvantes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos tales como
lactosa, almidón, glucosa, manitol, carbonato cálcico, fosfato
cálcico, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa u
otras sustancias conocidas en el campo con este fin.
La forma de administración según la invención
puede contener también otros adyuvantes farmacéuticos en la fase
externa, de modo más particular un agente desintegrante, pudiendo
utilizarse cualquiera de los agentes desintegrantes conocidos. De
modo más particular, la polivinil pirrolidona entrecruzada
(Crospovidona USPNF) ha dado buenos resultados como agente
desintegrante para los fines de la invención.
Los siguientes bisfosfonatos son sustancias
activas que pueden ser utilizadas según la invención en forma de
ácidos libres, sales farmacéuticamente compatibles o hidratos, en
particular sales sódicas:
(4-amino-1-hidroxibutiliden)bis-fosfonato
(alendronato),
(Diclorometilen)bis-fosfonato
(clodronato),
[1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propiliden]bis-fosfonato
(EB-1053),
(1-hidroxietiliden)bis-fosfonato
(etidronato),
[1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden]bis-fosfonato
(ibandronato),
[Cicloheptilamino)-metilen]bis-fosfonato
(incadronato),
(6-amino-1-hidroxihexiliden)bis-fosfonato
(neridronato),
[3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]bis-fosfonato
(olpadronato),
(3-amino-1-hidroxipropiliden)bis-fosfonato
(pamidronato),
[1-hidroxi-2-(3-piridinil)etilen]bis-fosfonato
(risedronato),
[[(4-clorofenil)tiol]metilen]bis-fosfonato
(tiludronato),
[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-il-etiliden]bis-fosfonato
(YH 529),
[1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden]bis-fosfonato
(zoledronato).
Las sustancias activas preferidas según la
invención son el ibandronato, etidronato, clodronato, risedronato,
pamidronato o alendronato o los ácidos libres de los mismos. Estas
sustancias y la producción de las mismas son conocidas y están
descritas p.e. en las siguientes referencias: Patente US No. 4 705
651 (Alendronato), Patente US No. 4 927 814 (Ibandronato), Patentes
US Nos.3 468 935, 3 400 147, 3 475 486 (Etidronato), O.T. Quimby
et al., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronato),
Patente US No. 4 505 321 (Risedronato) y Patentes US Nos. 4 134 969
y 3 962 432 (Pamidronato).
La proporción de sustancia activa en la forma de
administración según la invención puede ser de hasta el 95% en peso,
en relación al peso total de la forma de administración. Se
prefieren en particular contenidos de sustancia activa de
0,2-30% en peso, en relación al peso total de la
forma de administración. El método según la invención puede ser
utilizado en particular preferentemente para fabricar formas orales
de administración que contengan 0,25-100 mg de
sustancia activa por dosis unitaria. El término "dosis
unitaria" designa la forma discreta de administración, esto es el
comprimido o cápsula individual.
Se prefiere en particular según la invención una
forma de administración en que la sustancia activa es el ácido
ibandrónico (ácido
1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico)
o sales fisiológicamente compatibles del mismo, p.e. la sal
sódica.
Para la preparación de las composiciones del
invento el procedimiento comprende granular un ligando un ácido
difosfónico o una sal fisiológicamente compatible respectiva con
agua para formar un granulado;
mezclar el granulado con menos del 5% de ácido
esteárico para formar una mezcla que tiene una fase interna y una
fase externa en donde la fase interna de la mezcla contiene el
granulado y la fase externa de la mezcla contiene ácido esteárico en
una cantidad inferior al 5% en peso de dicha mezcla; y
formar una forma de dosificación unitaria de
dicha mezcla.
Para preparar la forma de administración según la
invención, los componentes se mezclan secos. La sustancia activa,
preferentemente junto a un adherente convencional tal como la pasta
de almidón o la polivinilpirrolidona K25, y opcionalmente con la
adición de aditivos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables
(excipientes de la fase interna), se granula en forma húmeda. A
continuación, el granulado húmedo se seca y se tamiza.
Se añade entonces a la mezcla la fase externa.
Los componentes de la fase externa (ácido esteárico y adyuvantes) se
mezclan primero y se añaden al granulado en un paso posterior, o
bien el ácido esteárico y los otros adyuvantes de la fase externa se
añaden individual y directamente al granulado.
La mezcla según la invención puede procesarse
fácilmente utilizando equipos automáticos y a continuación ser
comprimida para formar comprimidos o rellenada en cápsulas de
gelatina convencionales. Los comprimidos así preparados pueden ser
recubiertos con películas convencionales tal como se ha descrito,
p.e., en WO 97/39755.
De acuerdo con esto, la invención se refiere
también a un proceso para producir una forma sólida de
administración farmacéutica en que la sustancia activa es un ácido
difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo, en el
que la sustancia activa se procesa con adyuvantes farmacéuticos
mediante métodos conocidos para obtener un granulado, se añade menos
de un 5% de ácido esteárico como lubricante a la fase interna
resultante, y opcionalmente se añaden a la mezcla otros adyuvantes y
la mezcla se rellena en cápsulas o se comprime para formar
comprimidos.
comprimidos.
Los tamaños de los comprimidos y las cápsulas se
escogen preferentemente de manera que den una concentración de
sustancia activa de 0,25-100 mg por dosis unitaria.
Esto determina el tamaño de la forma de administración según la
invención, en función de la potencia biológica de las sustancias
activas y de los adyuvantes capaces de incrementar ésta.
Las formas de administración producidas según la
invención, que contienen menos del 5% en peso de ácido esteárico en
la fase externa, proporcionan composiciones que fluyen libremente y
pueden ser vertidos y no se adhieren a los moldes o herramientas
cuando se comprimen o se usan como relleno en cápsulas.
En pruebas comparativas utilizando como
lubricante estearato magnésico en cantidades idénticas en la fase
externa, se observó una velocidad de liberación in vitro del
56% tras 30 minutos. Si estas cápsulas se sometían adicionalmente a
estrés térmico a 40-50ºC en un armario de secado
durante varias semanas y se medía de nuevo la velocidad de
liberación, el valor a 30 minutos descendía por debajo del 30%.
La invención se describirá adicionalmente en los
siguientes ejemplos, sin que esté limitada a éstos.
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Ejemplo Comparativo
1
| Ítem | Composición | (mg/cápsula) | |
| 1 | Na-Ibandronato, monohidrato | 5,63 | |
| 2 | Lactosa 200 (D80) | 19,37 | |
| 3 | Lactosa D30 | 249,00 | |
| 4 | Polivinil pirrolidona K25 | 9,00 | |
| 5 | Lactosa D30 | 128,00 | |
| 6 | Polivinil pirrolidona, entrecruzada | 25,00 | |
| 7 | Estearato magnésico | 8,00 | |
| Peso | 444,00 |
La cantidad de sustancia activa es equivalente a
5,0 mg del ácido libre.
Se preparó una mezcla preliminar de la sustancia
activa (Ítem 1) y lactosa 200 (Ítem 2). A continuación se granuló la
mezcla preliminar en forma húmeda con adyuvantes adicionales tales
como la lactosa D30 (Ítem 3), utilizando polivinil pirrolidona como
adherente (Ítem 4). Se mezcló entonces más lactosa (Ítem 5) con el
granulado después de secar y tamizar. Se añadieron entonces a la
mezcla individualmente los aditivos de la fase externa (Ítems 6 y
7).
la sustancia resultante se usó para rellenar
cápsulas en máquinas adecuadas. Las cápsulas se ensayaron como parte
del control del proceso e inmediatamente después de la producción
tenían una velocidad de liberación in vitro del 56% después
de 30 minutos. La velocidad de liberación se determinó mediante el
método de Paddle según la USP.
Ejemplo Comparativo
2
| Ítem | Composición | (mg/cápsula) | |
| 1 | Na-Ibandronato, monohidrato | 5,63 | |
| 2 | Lactosa D80 | 19,37 | |
| 3 | Lactosa D30 | 249,00 | |
| 4 | Polivinil pirrolidona K25 | 9,00 | |
| 5 | Lactosa D30 | 128,00 | |
| 6 | Polivinil pirrolidona, entrecruzada | 25,00 | |
| 7 | Estearato magnésico | 4,00 | |
| Peso | 440,00 |
La cantidad de sustancia activa es equivalente a
5,0 mg del ácido libre.
Las cápsulas se produjeron como en el Ejemplo
Comparativo 1.
El resultado para la velocidad de liberación
in vitro después de 30 minutos fue del 56%.
Las cápsulas de los Ejemplos Comparativos 1 y 2
se sometieron a estrés térmico a 50ºC en un armario de secado
durante varias semanas, después de las que se determinó de nuevo la
velocidad de liberación. Ésta descendió a un valor a 30 minutos por
debajo del 30%.
| Ítem | Composición | a) (mg/cápsula) | b) (mg/cápsula) | ||
| 1 | Na-Ibandronato, monohidrato | 5,63 | 5,63 | ||
| 2 | Lactosa D80 | 19,37 | 19,37 | ||
| 3 | Lactosa D30 | 249,00 | 249,00 | ||
| 4 | Polivinil pirrolidona K25 | 9,00 | 9,00 | ||
| 5 | Lactosa D30 | 128,00 | 128,00 | ||
| 6 | Polivinil pirrolidona, entrecruzada | 25,00 | 25,00 | ||
| 7 | Ácido esteárico | (0,9%) 4,00 | (1,8%) 8,00 | ||
| Peso | 440,00 | 444,00 |
El material de relleno de las cápsulas se produjo
como en los Ejemplos Comparativos 1 y 2. Como en estos Ejemplos, los
aditivos 6 y 7 constituyen la fase externa.
Después de secar y tamizar, el material se usó
para llenar cápsulas de tamaño 0.
El resultado para la liberación in vitro
después de 30 minutos fue:
a) 90% para el lote que contenía 4,0 mg de ácido
esteárico y
b) 101% para el lote que contenía 8,0 mg de ácido
esteárico.
Las cápsulas del presente Ejemplo 1 se sometieron
también a estrés térmico a 50ºC en un horno de secado durante
varias semanas. Se determinaron las velocidades de disolución que
fueron iguales a las de antes del estrés térmico.
| Ítem | Composición | (mg/cápsula) | |
| 1 | Na-Ibandronato | 21,38 | |
| 2 | Lactosa D30 | 45,52 | |
| 3 | Hidroxipropilmetilcelulosa | 2,00 | |
| 4 | Celulosa microcristalina | 3,0 | |
| 5 | Polivinil pirrolidona, entrecruzada | 5,50 | |
| 6 | Ácido esteárico | (2,5%) 2,00 | |
| Peso | 79,40 |
La cantidad de sustancia activa es equivalente a
20,0 mg del ácido libre.
Se mezcló la sustancia activa con los adyuvantes
(Ítems 2, 3 y 4) y se granuló en forma húmeda con agua. Se añadió al
granulado una mezcla que constituye la fase externa (Ítems 5 y 6)
después de secar y tamizar. El material listo para comprimir se
comprimió a continuación para formar los comprimidos.
Se ensayó la velocidad de liberación de los
comprimidos resultantes inmediatamente después de la producción. El
valor después de 30 minutos fue de 102%,
| Ítem | Composición | (mg/cápsula) | |
| 1 | Na-Ibandronato | 53,45 | |
| 2 | Lactosa D30 | 113,80 | |
| 3 | Hidroxipropilmetilcelulosa | 5,00 | |
| 4 | Celulosa microcristalina | 7,50 | |
| 5 | Polivinil pirrolidona, entrecruzada | 13,75 | |
| 6 | Ácido esteárico | (2,5%) 5,00 | |
| Peso | 198,50 |
La cantidad de sustancia activa es equivalente a
50,0 mg del ácido libre.
Se mezcló la sustancia activa con los adyuvantes
(Ítems 2, 3 y 4) y se granuló en forma húmeda con agua. Los
constituyentes de la fase externa (Ítems 5 y 6) se mezclaron
individualmente con el granulado después de secar y tamizar. El
material listo para comprimir se comprimió a continuación para
formar los comprimidos.
A lo largo de pruebas de estabilidad a varias
temperaturas, de hasta 40ºC, se determinó repetidamente la velocidad
de liberación después de varios intervalos de tiempo. Incluso
después de 26 semanas a temperaturas de 40ºC, no se observaron
diferencias respecto a la velocidad de liberación original.
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica en forma de
dosificación unitaria sólida, comprendiendo dicha forma de
dosificación una fase interna que contiene como la sustancia activa
ácido difosfónico o una sal respectiva fisiológicamente compatible,
estando presente dicha sustancia activa en forma de dosificación en
una cantidad de 0,25 a 100 mg, y una fase externa conteniendo ácido
esteárico en una cantidad inferior al 5% en peso de la forma de
dosificación.
2. La composición, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la fase externa de la forma de
dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de 0,1 a 3% en
peso de dicha forma de dosificación.
3. La composición, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la fase externa de la forma de
dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de 0,98 a 3%
en peso de dicha forma de dosificación.
4. La composición, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la fase externa de la forma de
dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de 1,5 a 2,7%
en peso de dicha forma de dosificación.
5. La composición, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la sustancia activa se elige del grupo
constituido por ibandronato, etidronato, clodronato, risedronato,
pamidronato, alendronato y sus ácidos libres correspondientes.
6. La composición, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la sustancias activa está presente en
dicha forma de dosificación en una cantidad de 0,5 a 50 mg.
7. La composición, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la fase externa de dicha forma de
dosificación contiene un agente desintegrante.
8. La composición, de conformidad con la
reivindicación 7, en donde el agente desintegrante es polivinil
pirrolidona reticulada.
9. La composición, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde dicha forma de dosificación unitaria se
elige del grupo constituido por comprimidos y cápsulas.
10. Un procedimiento para producir una
composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria sólida
que comprende
granular un ligando y un ácido difosfónico o una
sal respectiva fisiológicamente compatible con agua para formar un
granulado;
mezclar el granulado con menos del 5% de ácido
esteárico para formar una mezcla que tiene una fase interna y una
fase externa en donde la fase interna de la mezcla contiene el
granulado y la fase externa de la mezcla contiene ácido esteárico en
una cantidad inferior al 5% en peso de dicha mezcla; y en donde por
lo menos se adiciona un coadyuvante al ácido esteárico antes de
mezclar el ácido esteárico con el granulado; y
constituir una forma de dosificación unitaria de
dicha mezcla.
11. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 10, en donde la fase externa de la mezcla incluye,
por lo menos, un coadyuvante en donde el coadyuvanete se adiciona
individualmente al granulado.
12. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 10, en donde por lo menos un coadyuvante se granula
con el ligante y ácido difosfónico o sal fisiológicamente
compatible, eligiéndose dicho coadyuvante del grupo constituido por
lactosa, almidón, glucosa, manitol, carbonato cálcico, fosfato
cálcico, celulosa microcristalina, hidroxipropil metil celulosa y
polivinil pirrolidona.
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| US7358361B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| US7582789B2 (en) * | 2005-02-01 | 2009-09-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Ibandronate polymorph |
| ES2712644T3 (es) * | 2005-02-01 | 2019-05-14 | Atnahs Pharma Uk Ltd | Uso médico del polimorfo A de Ibandronato |
| US20070049557A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Hashim Ahmed | Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers |
| US20070191315A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Bengt Bergstrom | Method for administering ibandronate |
| CA2646334A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
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| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| AU2007335156A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639338A (en) | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
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