HU226457B1 - Compositions containing diphosphonic acids - Google Patents
Compositions containing diphosphonic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU226457B1 HU226457B1 HU0103931A HUP0103931A HU226457B1 HU 226457 B1 HU226457 B1 HU 226457B1 HU 0103931 A HU0103931 A HU 0103931A HU P0103931 A HUP0103931 A HU P0103931A HU 226457 B1 HU226457 B1 HU 226457B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- dosage form
- stearic acid
- composition
- phase
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 32
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 29
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 28
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 27
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 4
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- UPVVOJYIXZTTSP-UHFFFAOYSA-N OC(CCN1CCCC1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CCN1CCCC1)(OP(O)=O)OP(O)=O UPVVOJYIXZTTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- IRPVMLXNMFLKCS-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CN(C)CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O IRPVMLXNMFLKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- YSUNUSYNHNGNLP-UHFFFAOYSA-N NCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O YSUNUSYNHNGNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQUCQCHCVTJJX-UHFFFAOYSA-N NCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O LJQUCQCHCVTJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPALMTSCLFDMBR-UHFFFAOYSA-N NCCCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O DPALMTSCLFDMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRAKLIASXPRRV-UHFFFAOYSA-N OC(C(C1=CC=CN=C1)OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(C(C1=CC=CN=C1)OP(O)=O)OP(O)=O MSRAKLIASXPRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKKISNKHIWLXJR-UHFFFAOYSA-N OC(CN1C=NC=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CN1C=NC=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O BKKISNKHIWLXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- XNKLGNLAIBORDD-UHFFFAOYSA-N P(O)(OC(C)(O)OP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OC(C)(O)OP(O)=O)=O XNKLGNLAIBORDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZZFKAZHZSSJSSE-UHFFFAOYSA-L disodium;[(cycloheptylamino)-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C(P([O-])([O-])=O)NC1CCCCCC1 ZZFKAZHZSSJSSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- -1 i.e. Substances 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Találmányunk hatóanyagként valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és a külső fázisban lubrikánsként sztearinsavat tartalmazó szilárd gyógyszer-adagolási formára vonatkozik. Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti adagolási forma előállítására.
Ismeretes, hogy difoszfonsavakat tartalmazó gyógyszerformák kalciummetabolizmus-betegségek kezelésére alkalmazhatók. Az említett hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek hiperkalcémia, valamint csontmetasztázisból származó tumor oszteolízis kezelésére is alkalmazhatók. A difoszfonsavtartalmú gyógyászati készítmények továbbá sikeresen használhatók osteoporosis és az annak eredményeként bekövetkező fájdalom kezelésére.
Mivel a fenti betegségek során a hatóanyagot gyakran hosszabb időn át kell adagolni, a beteg által általában jobban elviselhető orális adagolás gyakran előnyös.
Néhány difoszfonsav és sói esetében az orális adagolási formák ismertek. így például az EP-B 0 275 468, EP-B 0 625 355 (mindkettő Boehringer Mannheim) és WO 93/21907 (Leírás Oy) irodalmi helyen clodronsavat (diklór-metilén-difoszfonsav) vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények kerültek ismertetésre. A WO 93/09785 számú nemzetközi közrebocsátási iratban (Procter & Gamble Pharmaceuticals) risedronate (a 3-piridil-1-hidroxi-etilidén-1,1-difoszfonsav sója) orális adagolási formáit írták le. A WO 93/21907 és WO 93/09785 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett orális adagolási formák csak 5 vagy 5,5 fölötti pH-értéken oldódó bevonattal vannak ellátva. A készítmény célja, hogy a hatóanyag a gyomron áthaladva csak a bélrendszerben szabaduljon fel.
A difoszfonsavak vagy sóik adagolására szolgáló, az irodalomban leírt adagolási formák a belső fázisban a hatóanyagot és azzal kompatibilis kiválasztott gyógyászati adjuvánsokat, és a külső fázisban kiválasztott gyógyászati adjuvánsokat tartalmaznak. Az adjuvánsok segítségével a készítmény kapszulatöltő gépen vagy tablettaprésen könnyen feldolgozható. így például az EP-B 0 275 468 számú európai szabadalmi leírásban a granulátumban nagy mennyiségű (80-95%) hatóanyagot, 2-10% töltőanyagot és 0-5% lubrikánst tartalmazó clodronate-tartalmú gyógyászati készítmények kerültek ismertetésre, amelyekben a granulátumhoz lubrikáns formájában külső fázist adnak. Lubrikánsként előnyösen magnézium-sztearátot és talkumot alkalmaznak, 1-5% mennyiségben.
A kapszula, tabletta vagy más szilárd adagolási formák kifejlesztésekor a külső fázisban levő adjuvánsnak általában nagy figyelmet kell szentelni.
A külső fázisban levő lubrikáns megfelelő kiválasztása és mennyiségének helyes megválasztása különösen fontos, mivel a kifejlesztendő adagolási forma fizikai tulajdonságait nagymértékben befolyásolja. A lubrikáns és arányának megfelelő megválasztása határozza meg, hogy a kapszula vagy tabletta a készítésénél felhasznált gépi berendezésben hosszabb időn át nehézség nélkül feldolgozható-e, vagy pedig a tabletta a présszerszámon összeragad. A külső fázishoz ezért elegendő mennyiségű lubrikánst kell adni. Túl nagy mennyiségű lubrikáns hozzáadásakor azonban kedvezőtlen hatások jelentkeznek. így például a granulátum oly mértékben víztaszítóvá válhat, hogy a gyógyszerkészítmény csupán lassan esik szét, és a kívánt oldódási mérték (30 perc után gyakorlatilag teljes hatóanyag-felszabadulás) nem érhető el.
A külső fázisban az alábbi lubrikánsok alkalmazhatók: magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, talkum, nátrium-sztearil-fumarát, macrogol vagy zsírsavaknak glicerinnel képezett hidrogénezett észterei és sztearinsav.
így például az EP-B 0 275 468 európai szabadalmi leírásban clodronate orális adagolási formái kerültek ismertetésre, amelyek a külső fázisban lubrikánsként magnézium-sztearátot és talkumot tartalmaznak. Az EP-B 0 625 355 (Boehringer Mannheim GmbH) európai szabadalmi leírás szerint a clodronate-tartalmú készítmény a külső fázisban egyetlen lubrikánsként magnézium-sztearátot tartalmaz. A WO 93/21907 (Leírás Oy, clodronate) nemzetközi közrebocsátási irat 1. példája szerint a külső fázis lubrikánsként talkumot és magnézium-sztearátot és a belső fázis lubrikánsként sztearinsavat tartalmaz. A WO 93/09785 (Procter & Gamble, risedronate) nemzetközi közrebocsátási irat 3. példája szerint sztearinsavat lubrikánsként a tablettamag tömegére vonatkoztatva
5,8 tömeg% mennyiségben alkalmaznak.
Azt találtuk, hogy - különösen alacsony hatóanyagtartalom mellett - a lubrikáns vagy koncentrációi nem optimálisak, minthogy egységes és csaknem teljes hatóanyag-felszabadulás (30 perc után 85%) nem érhető el, vagy hőterhelés (szobahőmérsékletnél magasabb hőfokra történő felmelegítés) esetén a kioldódás mértéke gyorsan csökken.
Találmányunk célkitűzése hatóanyagként valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó, megfelelő stabilitású gyógyászati készítmény kifejlesztése, amelyből a hatóanyag egyenletesen és 30 perc alatt közel teljesen felszabadul, és a kioldódás mértéke hőterhelés esetén sem csökken. A fenti követelményeket a magas és alacsony hatóanyag-tartalmú adagolási formáknak egyaránt ki kell elégíteni.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a külső fázisban az adagolási forma teljes tömegére vonatkoztatva 5 tömeg%-nál kevesebb (például 0,1-4,9 tömeg%) sztearinsav lubrikánst tartalmazó szilárd gyógyszerformák kioldódásának mértéke 30 perc után legalább 85%, és ez az érték még akkor sem változik, ha a készítményt 40-50 °C-os hőterhelésnek vetettük alá. A magas és alacsony hatóanyag-tartalmú gyógyszerformák a fenti előnyös tulajdonságokkal egyaránt rendelkeznek.
A külső fázisban az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva 5 tömeg%-nál kevesebb sztearinsavat tartalmazó gyógyászati készítmények egyrészről megfelelő lubrikáns hatást fejtenek ki (a tabletta- vagy kapszulatöltet nem ragad a feldolgozásnál használt gépi berendezéshez), másrészről a granulált hatóanyag nem válik víztaszítóvá.
Találmányunk ezen tárgya hatóanyagként valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tar2
HU 226 457 Β1 talmazó szilárd gyógyszerforma, amelynél a hatóanyag granulált formában adott esetben gyógyászati adjuvánsokkal együtt a belső fázisban helyezkedik el, és a külső fázis az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben lubrikánsként sztearinsavat tartalmaz.
Találmányunk előnyös tárgya szilárd adagolási egység formájában levő gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként kb. 0,25 mg és kb. 100 mg közötti mennyiségben valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó belső fázist, és az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva kb. 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben sztearinsavat tartalmazó külső fázist tartalmaz.
A külső fázis sztearinsavtartalma - az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva - 0,1-3 tömeg%, előnyösen 0,9-3 tömeg%. A külső fázis - az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva - különösen előnyösen 1,5-2,7 tömeg% sztearinsavat tartalmaz, mikor is a felszabadulás mértéke legalább 90% (az USP szerint Paddle-módszerrel meghatározva).
A granulált hatóanyag gyógyászatilag alkalmas adjuvánsokat és/vagy adalék anyagokat tartalmazhat. E célra például laktóz, keményítő, glükóz, mannit, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy az irodalomból ilyen felhasználásra ismert egyéb anyagok alkalmazhatók.
A találmány szerinti adagolási forma a külső fázisban más gyógyászati adjuvánsokat - különösen szétesést elősegítő anyagokat - is tartalmazhat. E célra bármely ismert szétesést elősegítő anyag felhasználható. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben szétesést elősegítő anyagként különösen előnyösen térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazhatunk (Crospovidone USPNF).
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként előnyösen az alábbi biszfoszfonátokat tartalmazhatják, a szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmas sói vagy hidrátjai - különösen nátriumsók - alakjában:
(4-amino-1-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonát (allendronate);
(diklór-metilén)-biszfoszfonát (clodronate);
[1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilidén]-biszfoszfonát (EB-1053);
(l-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonát (etidronate);
[1-hidroxi-3-(metil-pentil-amino)-propilidén]biszfoszfonát (ibandronate);
(cikloheptil-amino-metilén)-biszfoszfonát (incadronate);
(6-amino-1-hidroxi-hexilidén)-biszfoszfonát (neridronate);
[3-(dimetil-amino)-1-hídroxi-propilídénjbiszfoszfonát (olprandonate);
(3-amino-1-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonát (pamidronate);
[1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilén]-biszfoszfonát (risedronate);
[[(4-klór-fenil)-tiol]-metílén]-biszfoszfonát (tiludronate);
[1-hidroxi-2-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-etilidén)]biszfoszfonát (YH 529);
[1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)-etilidén]biszfoszfonát (zoradronate).
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként előnyösen a szabad sav alakjában ibandronatot, etidronatot, clodronatot, risedronatot, pamidronatot vagy alendronatot tartalmazhatnak. A fenti hatóanyagok és előállításuk ismertek, és például az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre:
705 651 számú USA szabadalom (alendronate), 4 927 814 számú USA szabadalom (ibandronate), 3 468 935, 3 400 147 és 3 475 486 számú USA szabadalom (etidronate), Ο. T. Quimby: J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (clodronate), 4 505 321 számú USA szabadalom (risedronate) és 4 134 969 és 3 962 432 számú USA szabadalom (pamidronate).
A találmány szerinti adagolási forma hatóanyag-tartalma - az össztömegre vonatkoztatva - 95 tömeg%-ig terjedhet. A hatóanyag-tartalom előnyösen 0,2-30 tömeg%, az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva. Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakja adagolási egységként 0,25-100 mg - különösen előnyösen 50 mg - hatóanyagot tartalmazó orális adagolási formákra és előállításukra vonatkozik.
A szabadalmi leírásban használt „adagolási egység” kifejezés a különálló egyedi adagolási formákra azaz tablettákra vagy kapszulákra - vonatkozik.
A találmány szerinti adagolási forma hatóanyagként különösen előnyösen ibandronsavat [1-hidroxi-3(N-metil-N-pentil)-amino-propil-1,1-difoszfonsavat] vagy gyógyászatilag alkalmas sóját (például nátriumsó) tartalmazza.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti adagolási forma előállítására, azzal jellemezve, hogy
- valamely kötőanyagot és valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vízzel granulálva granulátumot készítünk;
- a granulátumot kb. 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségű sztearinsawal összekeverve egy belső fázist és külső fázist tartalmazó keveréket képezünk, mimellett a keverék belső fázisa a granulátumot tartalmazza, és a keverék külső fázisa a keverék össztömegére vonatkoztatva 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben sztearinsavat tartalmaz; és
- a kapott keveréket szilárd adagolási egység formává alakítjuk.
A találmány szerinti adagolási forma előállításánál a komponenseket szárazon összekeverjük. A hatóanyagot előnyösen szokásos kötőanyagokkal [például keményítőcsiriz vagy poli(vinil-pirrolidon) K25] és adott esetben gyógyászatilag alkalmas adalék anyagokkal és adjuvánsokkal (a belső fázis excipiensei) együtt nedvesen granuláljuk. A nedves granulátumot ezután szárítjuk és szitáljuk.
A külső fázist ezután a keverékhez adjuk. Eljárhatunk oly módon, hogy a külső fázis komponenseit (sztearinsav és adjuvánsok) előbb összekeverjük, és egy további lépésben adjuk a granulátumhoz. Eljárha3
HU 226 457 Β1 tünk oly módon is, hogy a sztearinsavat és a külső fázis egyéb adjuvánsait külön-külön adjuk közvetlenül a granulátumhoz.
A találmány szerinti keveréket automata berendezésen könnyen feldolgozhatjuk, majd tablettákká préselhetjük vagy szokásos zselatinkapszulákba tölthetjük. Az ily módon készített tablettákat szokásos filmbevonattal láthatjuk el (például a WO 97/39755 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt módon).
Ennek megfelelően találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó szilárd gyógyászati adagolási forma előállítására oly módon, hogy a hatóanyagból gyógyászati adjuvánsok felhasználásával ismert módszerekkel granulátumot készítünk, a kialakított belső fázishoz 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben sztearinsav lubrikánst adunk, a keverékhez kívánt esetben további adjuvánsokat adunk, és a keveréket kapszulákba töltjük vagy tablettákká préseljük.
A tabletta- és kapszulanagyságot előnyösen oly módon választjuk meg, hogy a hatóanyag-tartalom adagolási egységenként 0,25-100 mg legyen. A hatóanyag biológiai aktivitásától és a hatás növelésére képes adjuvánsoktól függően ez határozza meg a találmány szerinti adagolási forma nagyságát.
A találmány szerinti, a külső fázisban 5 tömeg%-nál kevesebb sztearinsavat tartalmazó adagolási forma szabadonfolyó és önthető kompozíció, amely préseléskor vagy kapszulába töltéskor nem tapad az öntőformához vagy a szerszámhoz.
összehasonlító kísérleteknél a külső fázisban lubrikánsként azonos mennyiségben magnézium-sztearátot alkalmaztunk, és 30 perc után 56%-os in vitro hatóanyag-leadást mértünk. Ha a kapszulákat 40-50 °C-on szárítószekrényben több héten át hőterhelésnek vetjük alá, az ismét meghatározott hatóanyag-leadás 30% alá csökken.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. összehasonlító példa
1,8 tömeg% magnézium-sztearát lubrikánst tartalmazó 5,0 mg-os kapszulák előállítása
| Sor- szám | Komponens | Mennyiség (mg/kapszula) |
| 1. | Na-ibandronate, monohidrát | 5,63 |
| 2. | Laktóz 200 (D80) | 19,37 |
| 3. | Laktóz D30 | 249,00 |
| 4. | Poli(vinil-pirrolidon) K25 | 9,00 |
| 5. | Laktóz D30 | 128,00 |
| 6. | Poli(vinil-pirrolidon) térhálós | 25,00 |
| 7. | Magnézium-sztearát | 8,00 |
| Össztömeg | 444,00 |
A hatóanyag mennyisége 5,0 mg szabad savval egyenértékű.
Eljárás
A hatóanyagból (1. számú komponens) és laktóz 200-ból (2. számú komponens) előkeveréket készítünk. Az előkeveréket a további adjuvánsokkal [például laktóz D30 (3. számú komponens), poli(vinil-pirrolidon) kötőanyag (4. számú komponens)] együtt nedvesen granuláljuk. A granulátumot további mennyiségű laktózzal (5. számú komponens) összekeverjük, majd szárítjuk és szitáljuk. A külső fázis adalék anyagait (6. és 7. számú komponens) külön-külön adjuk a keverékhez.
A kapott kompozíciót megfelelő berendezésen kapszulákba töltjük. A kapszulákat a gyártásközi ellenőrzés részeként, és közvetlenül a gyártási eljárás befejezése után megvizsgáljuk; a készítményből 30 perc után mért in vitro hatóanyag-leadás mértéke 56%. A hatóanyag-leadást az USP szerinti Paddle-módszerrel határozzuk meg.
2. összehasonlító példa
0,91 tömeg% magnézium-sztearát lubrikánst tartalmazó 5,0 mg-os kapszulák előállítása
| Sor- szám | Komponens | Mennyiség (mg/kapszula) |
| 1. | Na-ibandronate, monohidrát | 5,63 |
| 2. | Laktóz D80 | 19,37 |
| 3. | Laktóz D30 | 249,00 |
| 4. | Poli(vinil-pirrolidon) K25 | 9,00 |
| 5. | Laktóz D30 | 128,00 |
| 6. | Poli(vinil-pirrolidon) térhálós | 25,00 |
| 7. | Magnézium-sztearát | 4,00 |
| Össztömeg | 440,00 |
A hatóanyag mennyisége 5,0 mg szabad savval egyenértékű.
A kapszulákat az 1. összehasonlító példánál leírtak szerint állítjuk elő.
Az in vitro hatóanyag-leadás mértéke 30 perc után 56%.
Az 1. és 2. összehasonlító példa szerint előállított kapszulákat szárítószekrényben több héten át 50 °C-on hőterhelésnek vetjük alá, majd a hatóanyagleadást ismét meghatározzuk. Azt találtuk, hogy a hatóanyag-leadás 30 perc után 30% alá csökken.
1. példa
Találmány szerinti, 0,9 tömeg%, illetve 1,8 tömeg% sztearinsav lubrikánst tartalmazó 5,0 mg-os kapszulák előállítása
| Sor- szám | Komponens | a) (mg/kapszula) | b) (mg/kapszula) |
| 1. | Na-ibandronate, monohidrát | 5,63 | 5,63 |
| 2. | Laktóz D80 | 19,37 | 19,37 |
HU 226 457 Β1
Táblázat (folytatás)
| Sor- szám | Komponens | a) (mg/kapszula) | b) (mg/kapszula) |
| 3. | Laktóz D30 | 249,00 | 249,00 |
| 4. | Poli(vinil-pirrolidon) K25 | 9,00 | 9,00 |
| 5. | Laktóz D30 | 128,00 | 128,00 |
| 6. | Poli(vinil-pirrolidon) térhálós | 25,00 | 25,00 |
| 7. | Sztearinsav | (0,9%) 4,00 | (1,8%) 8,00 |
| Össztömeg | 440,00 | 444,00 |
A kapszulatöltetet az 1. és 2. összehasonlító példánál leírtak szerint állítjuk elő. Az 1. és 2. összehasonlító példához hasonlóan a 6. és 7. számú adalék anyag alkotja a külső fázist.
Szárítás és szitálás után a kompozíciót 0 nagyságú kapszulákba töltjük.
Az in vitro hatóanyag-leadás 30 perc után a következő:
a) 4,0 mg sztearinsavat tartalmazó készítménynél 90%; és
b) 8,0 mg sztearinsavat tartalmazó készítménynél 101%.
Az 1. példa szerint készített kapszulákat szárítószekrényben több héten át 50 °C-on hőkezelésnek vetjük alá, majd a kioldódás mértékét meghatározzuk. A kapott érték a hőkezelés előttivel azonos.
2. példa
Találmányunk szerinti, 2,5 tömeg% sztearinsav lubrikánst tartalmazó 20 mg-os tabletták előállítása
| Sor- szám | Komponens | Mennyiség (mg/kapszula) |
| 1. | Na-ibandronate, monohidrát | 21,38 |
| 2. | Laktóz D30 | 45,52 |
| 3. | Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 2,00 |
| 4. | Cellulóz, mikrokristályos | 3,00 |
| 5. | Poli(vinil-pirrolidon) térhálós | 5,50 |
| 6. | Sztearinsav | (2,5%) 2,00 |
| Össztömeg | 79,40 |
A hatóanyag mennyisége 20,0 mg szabad savval egyenértékű.
Eljárás
A hatóanyagot az adjuvánsokkal (2., 3. és 4. számú komponens) összekeverjük és vízzel nedvesen granuláljuk. A külső fázist alkotó keveréket (5. és 6. számú komponens) szárítás és szitálás után a granulátumhoz adjuk. A préselésre kész kompozícióból ezután tablettákat préselünk.
A kapott tablettákból az in vitro hatóanyag-leadást közvetlenül az előállítási eljárás befejezése után meghatározzuk. A hatóanyag-leadás 30 perc után 102%.
3. példa
Találmány szerinti, 2,5 tömeg% sztearinsav lubrikánst tartalmazó 50 mg-os tabletták előállítása
| Sor- szám | Komponens | Mennyiség (mg/kapszula) |
| 1. | Na-ibandronate | 53,45 |
| 2. | Laktóz D30 | 113,80 |
| 3. | Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 5,00 |
| 4. | Cellulóz, mikrokristályos | 7,50 |
| 5. | Poli(vinil-pirrolidon) térhálós | 13,75 |
| 6. | Sztearinsav | (2,5%) 5,00 |
| Össztömeg | 198,50 |
A hatóanyag mennyisége 50,0 mg szabad savval egyenértékű.
Eljárás
A hatóanyagot az adjuvánsokkal (2., 3. és 4. számú komponens) összekeverjük és vízzel nedvesen granuláljuk. A külső fázis komponenseit (5. és 6. számú komponens) a granulátummal szárítás és szitálás után külön-külön összekeverjük. A kapott préselésre kész kompozícióból tablettákat préselünk.
A hatóanyag-leadás mértékét különböző hőmérsékleteken (40 °C-ig) végzett vizsgálatokkal különböző időtartamok után ismételten meghatározzuk. A hatóanyag-leadás kezdeti értéke még 40 °C-on 26 hét után végzett meghatározás után sem változik észrevehető mértékben.
Claims (12)
1. Szilárd adagolási egység formájában levő gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 0,25 mg és 100 mg közötti mennyiségben valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó belső fázist, és az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben sztearinsavat tartalmazó külső fázist tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynél az adagolási forma külső fázisa 0,1 tömeg% és 3 tömeg% közötti mennyiségben sztearinsavat tartalmaz, az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynél az adagolási forma külső fázisa 0,98 tömeg% és 3 tömeg% közötti mennyiségben sztearinsavat tartalmaz, az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynél az adagolási forma külső fázisa 1,5 tömeg% és 2,7 tö5
HU 226 457 Β1 meg% közötti mennyiségben sztearinsavat tartalmaz, az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként ibandronatot, etidronatot, clodronatot, risedronatot, pamidronatot, alendronatot vagy a megfelelő 5 szabad savat tartalmazza.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely az adagolási formában 0,5 és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben 10 az adagolási forma külső fázisa szétesést elősegítő anyagot tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely szétesést elősegítő anyagként térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz. 15
9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynél a szilárd adagolási egység tabletta vagy kapszula.
10. Eljárás szilárd adagolási egység formájában levő gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 20
- valamely kötőanyagot és valamely difoszfonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vízzel granulálva granulátumot készítünk;
- a granulátumot 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségű sztearinsawal összekeverve egy belső fázist és külső fázist tartalmazó keveréket képezünk, mimellett a keverék belső fázisa a granulátumot tartalmazza, és a keverék külső fázisa a keverék össztömegére vonatkoztatva 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben sztearinsavat tartalmaz, és ahol a sztearinsavhoz a granulátummal történő összekeverés előtt legalább egy adjuvánst adunk; és
- a kapott keveréket szilárd adagolási egység formává alakítjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumhoz legalább egy, külön-külön hozzáadott adjuvánst adunk, és ily módon legalább egy adjuvánst tartalmazó külső fázist alakítunk ki.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kötőanyaggal és a difoszfonsawal vagy gyógyászatilag alkalmas sójával együtt legalább egy adjuvánst granulálunk, és adjuvánsként laktózt, keményítőt, glükózt, mannitot, kalcium-karbonátot, kalciumfoszfátot, mikrokristályos cellulózt, hidroxi-propil-metilcellulózt vagy poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98119102A EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 1998-10-09 | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1999/007287 WO2000021540A1 (en) | 1998-10-09 | 1999-10-01 | Compositions containing diphosphonic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103931A2 HUP0103931A2 (en) | 2002-06-29 |
| HUP0103931A3 HUP0103931A3 (en) | 2003-01-28 |
| HU226457B1 true HU226457B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=8232769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103931A HU226457B1 (en) | 1998-10-09 | 1999-10-01 | Compositions containing diphosphonic acids |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294196B1 (hu) |
| EP (2) | EP0998932A1 (hu) |
| JP (2) | JP4471498B2 (hu) |
| KR (1) | KR100522505B1 (hu) |
| CN (1) | CN1150000C (hu) |
| AR (3) | AR014081A1 (hu) |
| AT (1) | ATE311887T1 (hu) |
| AU (1) | AU752532B2 (hu) |
| BR (1) | BR9914367A (hu) |
| CA (1) | CA2346662C (hu) |
| CO (1) | CO5050325A1 (hu) |
| CY (1) | CY1105437T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299008B6 (hu) |
| DE (1) | DE69928819T2 (hu) |
| DK (1) | DK1117412T3 (hu) |
| ES (1) | ES2253919T3 (hu) |
| HK (1) | HK1040914B (hu) |
| HR (1) | HRP20010243B1 (hu) |
| HU (1) | HU226457B1 (hu) |
| ID (1) | ID29876A (hu) |
| IL (3) | IL141912A0 (hu) |
| MA (1) | MA27123A1 (hu) |
| ME (1) | ME00637B (hu) |
| MY (1) | MY126625A (hu) |
| NO (1) | NO327447B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ510433A (hu) |
| PE (1) | PE20001082A1 (hu) |
| PL (1) | PL194552B1 (hu) |
| RS (1) | RS49809B (hu) |
| RU (1) | RU2207860C2 (hu) |
| SI (1) | SI1117412T1 (hu) |
| TR (1) | TR200100889T2 (hu) |
| TW (1) | TW576742B (hu) |
| WO (1) | WO2000021540A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200102276B (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6984400B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
| US7008645B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
| IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2469779C (en) * | 2001-12-21 | 2008-02-12 | The Procter & Gamble Company | Method for the treatment of bone disorders |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| EP1465606A4 (en) * | 2001-12-24 | 2009-04-22 | Teva Pharma | DOSAGE FORM WITH PASTILLE CORE ACTIVE PRINCIPLE COATED IN COMPRESSED ANNULAR BODY OF POWDER OR GRANULAR SUBSTANCE, AND METHOD AND TOOLS FOR PRODUCTION OF SAID DOSAGE FORM |
| BR0308901A (pt) * | 2002-05-10 | 2005-01-04 | Hoffmann La Roche | ácidos bisfosfÈnicos para tratamento e prevenção de osteoporose |
| AU2006222690B2 (en) * | 2002-12-20 | 2009-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | High dose ibandronate formulation |
| SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| EP1709968A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x receptor inhibitor |
| PT1713489E (pt) * | 2004-08-23 | 2011-03-03 | Teva Pharma | Forma cristalina de ibandronato de sódio e processos para a sua preparação |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| US7358361B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| SI1848727T1 (sl) * | 2005-02-01 | 2015-09-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polimorf b ibandronata |
| WO2006081963A1 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Ibandronate polymorph a |
| US20070049557A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Hashim Ahmed | Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers |
| US20070191315A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Bengt Bergstrom | Method for administering ibandronate |
| CA2646334A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| JP5290198B2 (ja) * | 2006-12-20 | 2013-09-18 | ミラン ファーマシューティカルズ ユーエルシー | ホットメルト顆粒化潤滑剤を含んでなる医薬組成物 |
| EP2298286B8 (en) * | 2009-09-18 | 2017-08-09 | SiTec PharmaBio SL | Process for dewatering of product powders |
| KR101244414B1 (ko) * | 2010-11-05 | 2013-03-18 | 주식회사 바이오파마티스 | 고함량 이반드론산 함유 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2012093974A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Mahmut Bilgic | Improved bisphosphonate formulations |
| JP5874545B2 (ja) * | 2011-06-20 | 2016-03-02 | アステラス製薬株式会社 | 経口投与用医薬組成物 |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639338A (en) | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US4798725A (en) | 1986-06-16 | 1989-01-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release capsule |
| DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE72816T1 (de) | 1986-11-21 | 1992-03-15 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| ATE60711T1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| FR2629716B1 (fr) | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| ATE195075T1 (de) | 1991-11-22 | 2000-08-15 | Procter & Gamble Pharma | Risedronat enthaltende arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe |
| WO1993013756A1 (en) | 1992-01-10 | 1993-07-22 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu Meditsinsky Nauchno-Proizvodstvennoy Komplex 'biotiki' | Granulated pharmaceutical composition and method of obtaining it |
| SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| DE4228552A1 (de) | 1992-08-27 | 1994-03-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel |
| US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5650168A (en) | 1993-05-15 | 1997-07-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Tablet with improved bioavailability containing dichloromethylenediphosphonic acid as the active substance |
| TW390813B (en) | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US5656288A (en) * | 1995-06-08 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | Stable pharmaceutical compositions containing tiludronate hydrates and process for producing the pharmaceutical compositions |
| IL120265A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists |
| DE19615812A1 (de) | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1998
- 1998-10-09 EP EP98119102A patent/EP0998932A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-30 TW TW088116838A patent/TW576742B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 AT AT99952483T patent/ATE311887T1/de active
- 1999-10-01 EP EP99952483A patent/EP1117412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 ES ES99952483T patent/ES2253919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 CZ CZ20011233A patent/CZ299008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 JP JP2000575516A patent/JP4471498B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 DE DE69928819T patent/DE69928819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 RU RU2001111883/14A patent/RU2207860C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CA CA002346662A patent/CA2346662C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 TR TR2001/00889T patent/TR200100889T2/xx unknown
- 1999-10-01 SI SI9930865T patent/SI1117412T1/sl unknown
- 1999-10-01 AU AU64675/99A patent/AU752532B2/en not_active Ceased
- 1999-10-01 ID IDW20010789A patent/ID29876A/id unknown
- 1999-10-01 RS YUP-205/01A patent/RS49809B/sr unknown
- 1999-10-01 PL PL99347243A patent/PL194552B1/pl unknown
- 1999-10-01 IL IL14191299A patent/IL141912A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-01 KR KR10-2001-7004312A patent/KR100522505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CN CNB998112283A patent/CN1150000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 BR BR9914367-4A patent/BR9914367A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 DK DK99952483T patent/DK1117412T3/da active
- 1999-10-01 WO PCT/EP1999/007287 patent/WO2000021540A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-01 HU HU0103931A patent/HU226457B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 NZ NZ510433A patent/NZ510433A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 ME MEP-2001-205A patent/ME00637B/me unknown
- 1999-10-05 CO CO99062918A patent/CO5050325A1/es unknown
- 1999-10-05 AR ARP990105042A patent/AR014081A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 MA MA25808A patent/MA27123A1/fr unknown
- 1999-10-06 PE PE1999001011A patent/PE20001082A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 US US09/413,990 patent/US6294196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 MY MYPI99004336A patent/MY126625A/en unknown
-
2001
- 2001-03-08 IL IL141912A patent/IL141912A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-19 ZA ZA200102276A patent/ZA200102276B/en unknown
- 2001-03-30 HR HR20010243A patent/HRP20010243B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 NO NO20011714A patent/NO327447B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 US US09/909,727 patent/US6627221B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-05 HK HK02101678.5A patent/HK1040914B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-21 AR ARP050100629A patent/AR047815A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-24 CY CY20061100267T patent/CY1105437T1/el unknown
- 2006-09-07 IL IL177940A patent/IL177940A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-22 AR ARP080105677A patent/AR069942A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-19 JP JP2010009189A patent/JP2010116408A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226457B1 (en) | Compositions containing diphosphonic acids | |
| JP3725427B2 (ja) | ビホスホネートを含む経口医薬品組成物の製造方法 | |
| KR100694550B1 (ko) | 고용량의 이반드로네이트 제형물 | |
| WO2005030177A2 (en) | Pharmaceutical formulation with improved stability | |
| MXPA01003435A (en) | Compositions containing diphosphonic acids | |
| AU2006222690B2 (en) | High dose ibandronate formulation | |
| MX2007014056A (es) | Composicion farmaceutica solida para administracion oral de acido ibandronico o una sal o un hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo, procedimiento de preparacion de dicha composicion mediante compresion directa, formulaciones farmaceuticas que | |
| WO2008020305A2 (en) | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |