PL194552B1 - Środek farmaceutyczny w stałej jednostkowej postaci dawkowanej zawierający kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Środek farmaceutyczny w stałej jednostkowej postaci dawkowanej zawierający kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL194552B1 PL194552B1 PL99347243A PL34724399A PL194552B1 PL 194552 B1 PL194552 B1 PL 194552B1 PL 99347243 A PL99347243 A PL 99347243A PL 34724399 A PL34724399 A PL 34724399A PL 194552 B1 PL194552 B1 PL 194552B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- stearic acid
- dosage form
- amount
- weight
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- -1 hydrogenated glycerol fatty acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-[1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVMLXNMFLKCS-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CN(C)CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O IRPVMLXNMFLKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUNUSYNHNGNLP-UHFFFAOYSA-N NCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O YSUNUSYNHNGNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQUCQCHCVTJJX-UHFFFAOYSA-N NCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O LJQUCQCHCVTJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPALMTSCLFDMBR-UHFFFAOYSA-N NCCCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O DPALMTSCLFDMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRAKLIASXPRRV-UHFFFAOYSA-N OC(C(C1=CC=CN=C1)OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(C(C1=CC=CN=C1)OP(O)=O)OP(O)=O MSRAKLIASXPRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPBKLSBDGFPAW-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=CN=C2N1C=CC=C2)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CC1=CN=C2N1C=CC=C2)(OP(O)=O)OP(O)=O NXPBKLSBDGFPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVVOJYIXZTTSP-UHFFFAOYSA-N OC(CCN1CCCC1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CCN1CCCC1)(OP(O)=O)OP(O)=O UPVVOJYIXZTTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKKISNKHIWLXJR-UHFFFAOYSA-N OC(CN1C=NC=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CN1C=NC=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O BKKISNKHIWLXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- XNKLGNLAIBORDD-UHFFFAOYSA-N P(O)(OC(C)(O)OP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OC(C)(O)OP(O)=O)=O XNKLGNLAIBORDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZZFKAZHZSSJSSE-UHFFFAOYSA-L disodium;[(cycloheptylamino)-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C(P([O-])([O-])=O)NC1CCCCCC1 ZZFKAZHZSSJSSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny w sta lej jednostkowej postaci dawkowanej zawieraj acy kwas difosfo- nowy lub jego fizjologicznie zgodn a sól jako substancj e czynn a oraz farmaceutycznie dopuszczalne dodatki i/lub srodki pomocnicze, znamienny tym, ze posta c dawkowana obejmuje faz e wewn etrzn a zawieraj ac a kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodn a sól, przy czym substancja czynna jest obecna w postaci dawkowanej w ilo sci 0,25-100 mg oraz faz e zewn etrzn a zawieraj ac a kwas steary- nowy w ilo sci mniejszej ni z 5% wagowych postaci dawkowanej. 10. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego w sta lej jednostkowej postaci dawkowanej obejmuj acy granulowanie kwasu difosfonowego lub jego fizjologicznie zgodnej soli, srodka wi azacego i ewentualnie innych farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków i srodków pomocniczych z wod a, z wytworzeniem granulatu, znamienny tym, ze miesza si e granulat z mniej niz 5% kwasu stearyno- wego i z co najmniej jednym srodkiem pomocniczym, zmieszanym z kwasem stearynowym przed jego dodaniem do granulatu albo dodanym osobno, z wytworzeniem mieszaniny zawieraj acej faz e we- wn etrzn a i faz e zewn etrzn a, przy czym faza wewn etrzna mieszaniny zawiera granulat, a faza ze- wn etrzna mieszaniny zawiera kwas stearynowy w ilo sci mniejszej ni z 5% wagowych tej mieszaniny, po czym wytwarza si e stala posta c dawkowan a z tej mieszaniny. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny w stałej jednostkowej postaci dawkowanej zawierający kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól oraz sposób jego wytwarzania.
Farmaceutyczne postacie do podawania zawierające kwasy difosfonowe są znane w leczeniu chorób związanych z metabolizmem wapnia. Leki zawierające takie substancje czynne są stosowane w leczeniu hiperkalcemii, a także w leczeniu nowotworowego zanikania rozpływnego kości w wyniku przerzutów kostnych. Można je również z powodzeniem stosować w leczeniu osteoporozy i związanego z nią bólu.
Z uwagi na to, że substancje czynne do leczenia chorób tego rodzaju często muszą być podawane przez długi okres czasu, podawanie doustne jest bardzo dogodne, gdyż jest zwykle lepiej akceptowane przez pacjenta.
Doustne postacie do podawania są znane w przypadku pewnych kwasów difosfonowych i ich soli. Przykładowo w EP-B 0275468 i EP-B 0625355 (Boehringer Mannheim) i WO 93/21907 (Leiras Oy) ujawniono środki farmaceutyczne zawierające kwas klodronowy (kwas dichlorometylenodifosfonowy) lub jego sole. W WO 93/09785 (Procter & Gamble Pharmaceuticals) ujawniono doustne postacie do podawania ryzedronianu (soli kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-difosfonowego). W WO 93/21907 i WO 93/09785 opisano doustne postacie do podawania z powłoczką, która rozpuszcza się tylko przy pH powyżej 5 lub 5,5. Celem jest zapewnienie, aby postacie do podawania przechodziły przez żołądek i substancja czynna została uwolniona dopiero w przewodzie jelitowym.
Znane stałe postacie do podawania kwasów difosfonowych lub ich soli zawierają substancję czynną i wybrane farmaceutyczne środki pomocnicze, z którymi substancja czynna musi być zgodna w fazie wewnętrznej oraz wybrane farmaceutyczne środki pomocnicze w fazie zewnętrznej, w szczególności dla zapewnienia łatwego przetwórstwa preparatu w maszynie do napełniania kapsułek lub tabletkarce. Przykładowo w EP-B 0275468 opisano leki zawierające klodronian o wysokiej zawartości 80-95% substancji czynnej, o zawartości wypełniacza 2-10% i zawartości środka poślizgowego 0-5% w granulacie, do którego dodaje się fazę zewnętrzną w postaci środka poślizgowego, korzystnie stearynianu magnezu i talku, w ilości 1-5%.
Podczas opracowywania kapsułki lub tabletki albo innej stałej postaci do podawania, szczególną uwagę zwraca się zazwyczaj na środki pomocnicze w fazie zewnętrznej.
Dobór i udział środka poślizgowego w fazie zewnętrznej jest szczególnie istotny, gdyż wywiera on duży wpływ na właściwości fizyczne opracowywanych postaci do podawania. Dobór i udział decydują o tym, czy substancję napełniającą kapsułkę lub tabletkę można bez problemów przetwarzać w odpowiednim urządzeniu przez dłuższy okres czasu, albo czy tabletki będą przyklejać się do tłoczników w urządzeniu. Z tego względu do fazy zewnętrznej należy dodać wystarczającą ilość środka poślizgowego. Jeśli jednak udział środka poślizgowego jest za duży, mogą pojawić się inne niepożądane efekty. Przykładowo granulat może stać się tak hydrofobowy, że otrzymany lek rozpada się bardzo powoli i nie osiągnie się wymaganej szybkości rozpuszczania (praktycznie całkowitego uwolnienia substancji czynnej w ciągu 30 minut).
Następujące znane środki poślizgowe można stosować w fazie zewnętrznej: stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk, stearylofumaran sodu, makrogol lub uwodornione estry kwasów tłuszczowych z gliceryną, a także kwas stearynowy.
Przykładowo w EP-B 0275468, w którym opisano doustne postacie do podawania klodronianu, jako środek poślizgowy w fazie zewnętrznej stosuje się stearynian magnezu i talk. W EP-B 0625355 (Boehringer Mannheim GmbH) ujawniono stearynian magnezu jako jedyny środek poślizgowy w fazie zewnętrznej postaci do podawania klodronianu. W WO 93/21907 (Leiras Oy, klodronian) w przykładzie 1 opisano zastosowanie talku i stearynianu magnezu jako środka poślizgowego w fazie zewnętrznej i kwasu stearynowego jako środka poślizgowego w fazie wewnętrznej. W WO 93/09785 (Procter & Gamble, ryzedronian) w przykładzie 3 ujawniono zastosowanie kwasu stearynowego jako środka poślizgowego, w ilości 5,8% wagowych w stosunku do rdzenia tabletki.
Stwierdzono jednak, że zwłaszcza w przypadku, gdy udział substancji czynnej jest mały, środek poślizgowy lub jego stężenia nie są optymalne, gdyż poziomu rozpuszczania 85% po 30 minutach, co wskazuje na równomierne i prawie całkowite uwolnienie substancji czynnej, nie osiąga się lub nawet szybkość rozpuszczania spada gwałtownie po stresie związanym z ogrzewaniem do temperatury wyższej od pokojowej.
PL 194 552 B1
Celem wynalazku jest zatem opracowanie farmaceutycznej postaci do podawania, w której substancjami czynnymi są kwasy difosfonowe lub ich fizjologicznie zgodne sole, a która to postać jest wystarczająco trwała, aby substancja czynna została uwolniona równomiernie i prawie w całości w ciągu 30 minut i w przypadku której nie następuje spadek szybkości rozpuszczania nawet po stresie temperaturowym. Odnosi się to zarówno do dużej, jak i małej zawartości substancji czynnej w postaci do podawania.
Nieoczekiwanie okazało się, że stałe postacie do podawania zawierające mniej niż 5% wagowych kwasu stearynowego jako środka poślizgowego w fazie zewnętrznej, w stosunku do całkowitej masy postaci do podawania, np. 0,1-4,9% wagowych, wykazują poziom rozpuszczania co najmniej 85% po 30 minutach i poziom ten nie zmienia się nawet po tygodniach wystawienia na działanie temperatury 40-50°C. Odnosi się to zarówno do małej, jak i dużej zawartości substancji czynnej w postaci do podawania.
Przy zawartości kwasu stearynowego w fazie zewnętrznej wynoszącej poniżej 5% wagowych, w stosunku do całkowitej masy postaci do podawania, uzyskuje się z jednej strony wystarczające działanie środka poślizgowego tak, że wypełniacz tabletki lub kapsułki nie przykleja się do maszyn przetwórczych, a z drugiej strony granulowana substancja czynna nie stanie się hydrofobowa.
Tak więc, wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego w stałej jednostkowej postaci dawkowanej zawierającego kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne dodatki i/lub środki pomocnicze, którego cechą jest to, że postać dawkowana obejmuje fazę wewnętrzną zawierającą kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól, przy czym substancja czynna jest obecna w postaci dawkowanej w ilości 0,25-100 mg oraz fazę zewnętrzną zawierającą kwas stearynowy w ilości mniejszej niż 5% wagowych postaci dawkowanej.
Korzystnie, faza zewnętrzna środka farmaceutycznego według wynalazku zawiera kwas stearynowy w ilości 0,1-3%, a zwłaszcza 0,98-3% wagowych, w stosunku do całkowitej masy postaci dawkowanej. Szczególnie korzystnie kwas stearynowy dodaje się w ilości 1,5-2,7% wagowych w stosunku do całkowitej masy postaci dawkowanej, przy czym w tym przypadku poziom uwalniania będzie wynosić co najmniej 90% (oznaczany metodą Paddle według USP).
Granulowana substancja czynna może zawierać farmaceutycznie zgodne środki pomocnicze i/lub dodatki, takie jak laktoza, skrobia, glukoza, mannit, węglan wapnia, fosforan wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropylometyloceluloza lub inne znane substancje stosowane w tym celu.
Zgodna z wynalazkiem postać do podawania zawiera również inne farmaceutyczne środki pomocnicze w fazie zewnętrznej, zwłaszcza środek rozsadzający, przy czym przydatne są wszelkie znane środki rozsadzające. W szczególności usieciowany poliwinylopirolidon (Crospovidone USPNF) spełnia dobrze rolę środka rozsadzającego w postaci według wynalazku.
Następujące bisfosfoniany stanowią substancje czynne, które można zastosować zgodnie z wynalazkiem, w postaci wolnych kwasów lub farmaceutycznie zgodnych soli lub hydratów, zwłaszcza soli sodowych:
(4-amino-1-hydroksybutylideno)bisfosfonian (alendronian), (dichlorometyleno)bisfosfonian (klodronian),
[1 -hydroksy-3-(1-pirolidynylo) propylideno]bisfosfonian (EB-1053), (1-hydroksyetylideno)bisfosfonian (etydronian),
[1-hydroksy-3-(metylopentyloamino)propylideno]bisfosfonian (ibandronian),
[cykloheptyloamino)metyleno]bisfosfonian (inkadronian), (6-amino-1-hydroksyheksylideno)bisfosfonian (nerydronian),
[3-(dimetyloamino)-1-hydroksypropylideno]bisfosfonian (olpadronian), (3-amino-1-hydroksypropylideno)bisfosfonian (pamidronian),
[1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etyleno]bisfosfonian (ryzedronian),
[[(4-chlorofenylo)tiolo]metyleno]bisfosfonian (tiludronian),
[1-hydroksy-2-imidazo-(1,2-a)pirydyn-3-yloetylideno]bisfosfonian (YH 529),
[1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonian (zoledronian).
Ibandronian, etydronian, klodronian, ryzedronian, pamidronian, alendronian lub odpowiednie związki w postaci wolnych kwasów stanowią korzystne substancje czynne w środkach farmaceutycznych według wynalazku. Takie substancje i sposoby ich wytwarzania są znane i opisane, np. w następujących źródłach: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 705 651 (alendronian), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 927 814 (ibandronian), opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 468 935, 3 400 147, 34 754 86 (etydronian), O. T. Quimby i inni, J. Org.
PL 194 552 B1
Chem. 32, 4111 (1967) (klodronian), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 505 321 (ryzedronian) oraz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4134969 i 3962432 (pamidronian).
Udział substancji czynnej w zgodnej z wynalazkiem postaci do podawania może wynosić do 95% wagowych w stosunku do całkowitej masy postaci do podawania. Zawartość substancji czynnej 0,2-30% wagowych, w stosunku do całkowitej masy postaci do podawania, jest szczególnie korzystna. Sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania doustnych postaci do podawania zawierających 0,25-100 mg substancji czynnej w jednostce dawkowanej, a zwłaszcza do 50 mg substancji czynnej w jednostce dawkowanej. Określenie „jednostka dawkowana” oznacza odrębną postać do podawania, czyli pojedynczą tabletkę lub kapsułkę.
Szczególnie korzystna zgodnie z wynalazkiem jest postać dawkowana, w której substancję czynną stanowi kwas ibandronowy (kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentylo)aminopropylo-1,1-difosfonowy) lub jego fizjologicznie zgodne sole, np. sól sodowa.
Korzystnie, substancja czynna jest obecna w postaci dawkowanej według wynalazku w ilości 0,5-50 mg.
Korzystnie, stała jednostkowa postać dawkowana według wynalazku jest wybrana spośród tabletek i kapsułek.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania środka według wynalazku obejmującego granulowanie kwasu difosfonowego lub jego fizjologicznie zgodnej soli, środka wiążącego i ewentualnie innych farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków i środków pomocniczych z wodą, z wytworzeniem granulatu, który charakteryzuje się tym, że miesza się granulat z mniej niż 5% kwasu stearynowego i z co najmniej jednym środkiem pomocniczym, zmieszanym z kwasem stearynowym przed jego dodaniem do granulatu albo dodanym osobno, z wytworzeniem mieszaniny zawierającej fazę wewnętrzną i fazę zewnętrzną, przy czym faza wewnętrzna mieszaniny zawiera granulat, a faza zewnętrzna mieszaniny zawiera kwas stearynowy w ilości mniejszej niż 5% wagowych tej mieszaniny, po czym wytwarza się stałą postać dawkowaną z tej mieszaniny.
Korzystnie, faza zewnętrzna mieszaniny zawiera co najmniej jeden środek pomocniczy, który dodaje się osobno do granulatu.
Korzystnie, co najmniej jeden środek pomocniczy granuluje się ze środkiem wiążącym i kwasem difosfonowym lub jego fizjologicznie zgodną solą, przy czym środek pomocniczy jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, skrobię, glukozę, mannit, węglan wapnia, fosforan wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylometylocelulozę i poliwinylopirolidon.
W celu wytworzenia zgodnego z wynalazkiem środka farmaceutycznego składniki miesza się na sucho. Substancję czynną, korzystnie wraz ze zwykłym środkiem wiążącym, takim jak pasta skrobiowa lub poliwinylopirolidon K25 i ewentualnie z dodatkiem farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków i środków pomocniczych (zaróbek fazy wewnętrznej) granuluje się na mokro. Wilgotny granulat następnie suszy się i przesiewa.
Następnie do mieszaniny dodaje się fazę zewnętrzną. Składniki fazy zewnętrznej (kwas stearynowy i środki pomocnicze), najpierw miesza się ze sobą i dodaje do granulatu w następnym etapie lub kwas stearynowy i jakiekolwiek inne środki pomocnicze fazy zewnętrznej dodaje się osobno i bezpośrednio do granulatu.
Mieszaninę według wynalazku można łatwo przetwarzać z użyciem automatycznych urządzeń, a następnie sprasowywać w tabletki lub napełniać nią zwykłe kapsułki żelatynowe. Tak wytworzone tabletki można powlekać zwykłymi powłoczkami, takimi jak opisane np. w publikacji WO 97/39755.
Wielkość tabletek i kapsułek korzystnie dobiera się tak, aby osiągnąć stężenie substancji czynnej 0,25-100 mg/jednostkę dawkowaną. Decyduje to o wielkości zgodnej z wynalazkiem postaci do podawania w zależności od aktywności biologicznej substancji czynnej i jakichkolwiek środków pomocniczych, które mogą ją zwiększyć.
Postacie do podawania wytworzone sposobem według wynalazku, zawierające mniej niż 5% wagowych kwasu stearynowego w fazie zewnętrznej, zapewniają otrzymanie swobodnie płynących, sypkich kompozycji, które nie przyklejają się do form lub oprzyrządowania przy sprasowywaniu lub napełnianiu kapsułek.
W testach porównawczych z użyciem stearynianu magnezu jako środka poślizgowego w takiej samej ilości w fazie zewnętrznej, po 30 minutach poziom uwalniania in vitro wyniósł 56%. Po dodatkowym poddaniu takich kapsułek stresowi temperaturowemu w 40-50°C w suszarce przez kilka tygodni przy ponownym pomiarze poziom uwalniania po 30 minutach spadł do wartości poniżej 30%.
PL 194 552 B1
Wynalazek dodatkowo ilustrują poniższe przykłady, nie ograniczające jego zakresu.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
Wytwarzanie 5,0 mg kapsułek zawierających 1,8% wagowych stearynianu magnezu jako środka poślizgowego.
| Nr | Składnik | (mg/kapsułkę) |
| 1 | Monohydrat ibandronianu sodu | 5,63 |
| 2 | Laktoza 200 (D80) | 19,37 |
| 3 | Laktoza D30 | 249,00 |
| 4 | Poliwinylopirolidon K25 | 9,00 |
| 5 | Laktoza D30 | 128,00 |
| 6 | Usieciowany poliwinylopirolidon | 25,00 |
| 7 | Stearynian magnezu | 8,00 |
| Masa | 444,00 |
Ilość substancji czynnej odpowiada 5,0 mg wolnego kwasu.
Przetwórstwo
Wstępną mieszaninę sporządzono z substancji czynnej (nr 1) i laktozy 200 (nr 2). Wstępną mieszaninę następnie zgranulowano na mokro z dodatkowymi środkami pomocniczymi, takimi jak laktoza D30 (nr 3), z użyciem poliwinylopirolidonu jako środka wiążącego (nr 4). Otrzymany granulat, po wysuszeniu i przesianiu, zmieszano z dodatkową laktozą (nr 5). Następnie do mieszaniny dodano osobno składniki fazy zewnętrznej (nr 6 i 7).
Otrzymaną mieszaniną napełniono kapsułki w odpowiednich maszynach. Kapsułki zbadane w ramach kontroli jakości wykazywały bezpośrednio po wytworzeniu poziom uwalniania in vitro 56% po 30 minutach. Poziom uwalniania określano metodą Paddle według USP.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
Wytwarzanie 5,0 mg kapsułek zawierających 0,91% wagowych stearynianu magnezu jako środka poślizgowego.
| Nr | Składnik | (mg/kapsułkę) |
| 1 | Monohydrat ibandronianu sodu | 5,63 |
| 2 | Laktoza (D80) | 19,37 |
| 3 | Laktoza D30 | 249,00 |
| 4 | Poliwinylopirolidon K25 | 9,00 |
| 5 | Laktoza D30 | 128,00 |
| 6 | Usieciowany poliwinylopirolidon | 25,00 |
| 7 | Stearynian magnezu | 4,00 |
| Masa | 444,00 |
Ilość substancji czynnej odpowiada 5,0 mg wolnego kwasu.
Kapsułki wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie porównawczym 1.
Test uwalniania in vitro po 30 minutach dał wynik 56%.
Kapsułki z przykładów porównawczych 1 i 2 poddano obróbce cieplnej w 50°C w suszarce przez szereg tygodni, po czym ponownie oznaczono poziom uwalniania. Poziom w teście 30 minutowym spadł do wartości poniżej 30%.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 5,0 mg kapsułek według wynalazku, zawierających 0,9 i 1,8% wagowych kwasu stearynowego jako środka poślizgowego.
PL 194 552 B1
| Nr | Składnik | a) (mg/kapsułkę) | b) (mg/kapsułkę) |
| 1 | Monohydrat ibandronianu sodu | 5,63 | 5,63 |
| 2 | Laktoza D80 | 19,37 | 19,37 |
| 3 | Laktoza D30 | 249,00 | 249,00 |
| 4 | Poliwinylopirolidon K25 | 9,00 | 9,00 |
| 5 | Laktoza D30 | 128,00 | 128,00 |
| 6 | Usieciowany poliwinylopirolidon | 25,00 | 25,00 |
| 7 | Kwas stearynowy | (0,9%) 4,00 | (1,8%) 8,00 |
| Masa | 440,00 | 444,00 |
Materiał do napełniania kapsułek otrzymano jak w przykładach porównawczych 1 i 2. Podobnie jak w tych przykładach, dodatki 6 i 7 stanowiły fazę zewnętrzną.
Po wysuszeniu i przesianiu materiałem napełniono kapsułki o wymiarze 0.
Wyniki uwalniania in vitro po 30 minutach były następujące:
a) 90% w przypadku partii zawierającej 4,0 mg kwasu stearynowego i
b) 101% w przypadku partii zawierającej 8,0 mg kwasu stearynowego.
Kapsułki z przykładu 1 według wynalazku poddano również obróbce cieplnej w 50°C w suszarce przez kilka tygodni. Następnie określono poziom uwalniania i stwierdzono, że był on taki sam jak przed obróbką cieplną.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 20 mg tabletek według wynalazku, zawierających 2,5% wagowych kwasu stearynowego jako środka poślizgowego.
| Nr | Składnik | (mg/kapsułkę) |
| 1 | Ibandronian sodu | 21,38 |
| 2 | Laktoza D30 | 45,52 |
| 3 | Hydroksypropylometyloceluloza | 2,00 |
| 4 | Celuloza mikrokrystaliczna | 3,00 |
| 5 | Poliwinylopirolidon usieciowany | 5,50 |
| 6 | Kwas stearynowy | (2,5%) 2,00 |
| Masa | 79,40 |
Ilość substancji czynnej odpowiada 20,0 mg wolnego kwasu.
Przetwórstwo
Substancję czynną zmieszano ze środkami pomocniczymi (nr 2, 3 i 4) i zgranulowano na mokro z wodą. Po wysuszeniu i przesianiu granulatu dodano mieszaninę stanowiącą fazę zewnętrzną (składniki 5 i 6). Gotowy do sprasowania materiał następnie sprasowano w tabletki.
Zbadano szybkość uwalniania in vitro otrzymanych tabletek, bezpośrednio po wytworzeniu. Wartość po 30 minutach wynosiła 102%.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 50 mg tabletek według wynalazku, zawierających 2,5% wagowych kwasu stearynowego jako środka poślizgowego.
| Nr | Składnik | (mg/kapsułkę) |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | Ibandronian sodu | 53,45 |
| 2 | Laktoza D30 | 113,80 |
PL 194 552 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 3 | Hyncokóyycoyylometylooelulozs | 5,00 |
| 4 | Celuloza mikcokcyótsliozns | 7,50 |
| 5 | Poliwinyloyicolinon uóieoiowsny | 13,75 |
| 6 | Kwa- stearynowy | (2,5%) 5,00 |
| Masa | 198,50 |
Ilość substancji czynnej odpowiada 50,0 mg wolnego kwasu.
Przetwórstwo
Substancję czynną zmieszano ze środkami pomocniczymi (nr 2, 3 i 4) i zgranulowano na mokro z wodą. Po wysuszeniu i przesianiu granulatu dodano mieszaninę stanowiącą fazę zewnętrzną (składniki 5 i 6). Gotowy do sprasowania materiał sprasowano następnie w tabletki.
W testach trwałości w różnych temperaturach do 40°C, poziom uwalniania określano okresowo po różnych okresach czasu. Nawet po 26 tygodniach w temperaturze 40°C nie zaobserwowano różnic w porównaniu z wyjściowym poziomem uwalniania.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Śrctodk farmaacutyycny w stałej j eenostkowej ppstaai ddwkowanej zzwierającc kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne dodatki i/lub środki pomocnicze, znamienny tym, że postać dawkowana obejmuje fazę wewnętrzną zawierającą kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól, przy czym substancja czynna jest obecna w postaci dawkowanej w ilości 0,25-100 mg oraz fazę zewnętrzną zawierającą kwas stearynowy w ilości mniejszej niż 5% wagowych postaci dawkowanej.
- 2. Śraddkwaeługdzstra. d, sznmieenn tym, zż SaazdzwaytaanydPstaai ddwaowanyj szwieer kwas stearynowy w ilości 0,1-3% wagowych postaci dawkowanej.
- 3. Śraddkwaeługdzstra. 1, sznmieenn tym, zż ZaazdzwaytaanydPstaai ddwaowanyjdzwieka kwas stearynowy w ilości 0,98-3% wagowych postaci dawkowanej.
- 4. Śraddkwaeługdzstra. 1, sznmieenn zż 1aazdzwaytaanydPstaai ddwaowanyjdzwieka kwas stearynowy w ilości 1,5-2,7% wagowych postaci dawkowanej.
- 5. Óraddk waeługdzstaa. 1, snamieeny tym, Zż su ccznny j jes wabranyd sru py 0^^mującej ibandronian, etydronian, klodronian, ryzedronian, pamidronian lub alendronian i odpowiadające im wolne kwasy.
- 6. ŚraOdUwaeług dzstra. 11 sznmieenn tt^m, zż dubstancje zcznoo i—us st^e^e^r^^w dPstaai ddwkowanej w ilości 0,5-50 mg.
- 7. ŚraOdUwaeługdzstaa. Z1 sznmieenn tt/m, Zż zosz dzwaytaar^ydPstaai ddwaowanyj szwieer środek rozsadzający.
- 8. Śra0dUwaeług dzstaa. Z, sznmieenn tt/m, Zż draoniem roonaSdzjąccmj ee- zsieeiowasy ppliwinylopirolidon.
- 9. ŚraOdU w^e^^g zzstra. D zznmieenn ti/m, żż stata j eenystkowa ppstaS ddwaowasy j eewybrana spośród tabletek i kapsułek.
- 10. Sspoóó watwarazsia śraOno formascutaycr^yeo w stałej jeenystkowaj ppstasi ddwaowanyj obejmujący granulowanie kwasu difosfonowego lub jego fizjologicznie zgodnej soli, środka wiążącego i ewentualnie innych farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków i środków pomocniczych z wodą, z wytworzeniem granulatu, znaieenny tyi, że miesza się granulat z mniej niż 5% kwasu stearynowego i z co najmniej jednym środkiem pomocniczym, zmieszanym z kwasem stearynowym przed jego dodaniem do granulatu albo dodanym osobno, z wytworzeniem mieszaniny zawierającej fazę wewnętrzną i fazę zewnętrzną, przy czym faza wewnętrzna mieszaniny zawiera granulat, a faza zewnętrzna mieszaniny zawiera kwas stearynowy w ilości mniejszej niż 5% wagowych tej mieszaniny, po czym wytwarza się stałą postać dawkowaną z tej mieszaniny.
- 11. Sspsóó waeługdzstaa. 10, dnymieenytym, ze Zosz dzwaytaar^ymieuózniny dzwieka so n^śmniej jeden środek pomocniczy, przy czym środek pomocniczy dodaje się osobno do granulatu.
- 12. Sspsóówaeług dzstaa. 1(0 sr^ć^r^i^r^r^i^ tt/m, set so r^yjmaiej j eedUdraOdUdP-aaoniccz ζ^πυluje się ze środkiem wiążącym i kwasem difosfonowym lub jego fizjologicznie zgodną solą, przy czymPL 194 552 B1 środek pomocniczy jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, skrobię, glukozę, mannit, węglan wapnia, fosforan wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylometylocelulozę i poliwinylopirolidon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98119102A EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 1998-10-09 | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1999/007287 WO2000021540A1 (en) | 1998-10-09 | 1999-10-01 | Compositions containing diphosphonic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347243A1 PL347243A1 (en) | 2002-03-25 |
| PL194552B1 true PL194552B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=8232769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99347243A PL194552B1 (pl) | 1998-10-09 | 1999-10-01 | Środek farmaceutyczny w stałej jednostkowej postaci dawkowanej zawierający kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól i sposób jego wytwarzania |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294196B1 (pl) |
| EP (2) | EP0998932A1 (pl) |
| JP (2) | JP4471498B2 (pl) |
| KR (1) | KR100522505B1 (pl) |
| CN (1) | CN1150000C (pl) |
| AR (3) | AR014081A1 (pl) |
| AT (1) | ATE311887T1 (pl) |
| AU (1) | AU752532B2 (pl) |
| BR (1) | BR9914367A (pl) |
| CA (1) | CA2346662C (pl) |
| CO (1) | CO5050325A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105437T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299008B6 (pl) |
| DE (1) | DE69928819T2 (pl) |
| DK (1) | DK1117412T3 (pl) |
| ES (1) | ES2253919T3 (pl) |
| HK (1) | HK1040914B (pl) |
| HR (1) | HRP20010243B1 (pl) |
| HU (1) | HU226457B1 (pl) |
| ID (1) | ID29876A (pl) |
| IL (3) | IL141912A0 (pl) |
| MA (1) | MA27123A1 (pl) |
| ME (1) | ME00637B (pl) |
| MY (1) | MY126625A (pl) |
| NO (1) | NO327447B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510433A (pl) |
| PE (1) | PE20001082A1 (pl) |
| PL (1) | PL194552B1 (pl) |
| RS (1) | RS49809B (pl) |
| RU (1) | RU2207860C2 (pl) |
| SI (1) | SI1117412T1 (pl) |
| TR (1) | TR200100889T2 (pl) |
| TW (1) | TW576742B (pl) |
| WO (1) | WO2000021540A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200102276B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7008645B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
| US6984400B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
| IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NZ532994A (en) * | 2001-12-21 | 2008-05-30 | Procter & Gamble | Method for the treatment of bone disorders using a bisphosphonate regimen, risedronate in particular |
| HUP0600680A3 (en) * | 2001-12-24 | 2008-04-28 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| KR20140021045A (ko) * | 2002-05-10 | 2014-02-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
| ES2530791T3 (es) † | 2002-12-20 | 2015-03-05 | Hoffmann La Roche | Formulación de ibandronato de altas dosis |
| AU2006222690B2 (en) * | 2002-12-20 | 2009-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | High dose ibandronate formulation |
| US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| WO2005072746A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x受容体阻害剤 |
| KR20070043043A (ko) * | 2004-08-23 | 2007-04-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 고체 및 결정 이반드로네이트 나트륨 및 이들의 제조 방법 |
| WO2008128056A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-10-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps |
| WO2006039721A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| EP1848727B1 (en) * | 2005-02-01 | 2015-06-17 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Ibandronate polymorph b |
| CN101111504B (zh) * | 2005-02-01 | 2011-12-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 伊班膦酸盐多晶型物a |
| US20070049557A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Hashim Ahmed | Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers |
| US20070191315A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Bengt Bergstrom | Method for administering ibandronate |
| EP2001486A4 (en) * | 2006-03-17 | 2010-12-29 | Univ Illinois | BIPHOSPHONATE COMPOUNDS AND CORRESPONDING METHODS |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| CA2671728C (en) * | 2006-12-20 | 2015-05-26 | Genpharm Ulc | Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant |
| EP2298286B8 (en) * | 2009-09-18 | 2017-08-09 | SiTec PharmaBio SL | Process for dewatering of product powders |
| KR101244414B1 (ko) * | 2010-11-05 | 2013-03-18 | 주식회사 바이오파마티스 | 고함량 이반드론산 함유 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 |
| EP2661262B1 (en) | 2011-01-06 | 2017-11-15 | Mahmut Bilgic | Improved bisphosphonate formulations |
| JP5874545B2 (ja) * | 2011-06-20 | 2016-03-02 | アステラス製薬株式会社 | 経口投与用医薬組成物 |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639338A (en) | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US4798725A (en) | 1986-06-16 | 1989-01-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release capsule |
| DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE72816T1 (de) | 1986-11-21 | 1992-03-15 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| ATE60711T1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| FR2629716B1 (fr) | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| DE69231313T2 (de) | 1991-11-22 | 2001-03-15 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Risedronat enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
| EP0583470A4 (en) | 1992-01-10 | 1995-07-26 | Obschestvo S Ogranichennoy Otv | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN GRANULATE FORM AND PRODUCTION METHOD. |
| SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| DE4228552A1 (de) | 1992-08-27 | 1994-03-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel |
| US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| HU220872B1 (en) | 1993-05-15 | 2002-06-29 | Roche Diagnostics Gmbh | Tablets containing dichloromethylene diphosphonic acid as active agent with enhanced bioavailability and process for producing them |
| TW390813B (en) | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US5656288A (en) * | 1995-06-08 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | Stable pharmaceutical compositions containing tiludronate hydrates and process for producing the pharmaceutical compositions |
| IL120265A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists |
| DE19615812A1 (de) | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1998
- 1998-10-09 EP EP98119102A patent/EP0998932A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-30 TW TW088116838A patent/TW576742B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CZ CZ20011233A patent/CZ299008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 DE DE69928819T patent/DE69928819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 KR KR10-2001-7004312A patent/KR100522505B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 DK DK99952483T patent/DK1117412T3/da active
- 1999-10-01 AT AT99952483T patent/ATE311887T1/de active
- 1999-10-01 IL IL14191299A patent/IL141912A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-01 HK HK02101678.5A patent/HK1040914B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 ES ES99952483T patent/ES2253919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 RS YUP-205/01A patent/RS49809B/sr unknown
- 1999-10-01 WO PCT/EP1999/007287 patent/WO2000021540A1/en not_active Ceased
- 1999-10-01 EP EP99952483A patent/EP1117412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 CN CNB998112283A patent/CN1150000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 BR BR9914367-4A patent/BR9914367A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 AU AU64675/99A patent/AU752532B2/en not_active Ceased
- 1999-10-01 TR TR2001/00889T patent/TR200100889T2/xx unknown
- 1999-10-01 ME MEP-2001-205A patent/ME00637B/me unknown
- 1999-10-01 ID IDW20010789A patent/ID29876A/id unknown
- 1999-10-01 JP JP2000575516A patent/JP4471498B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 NZ NZ510433A patent/NZ510433A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 HU HU0103931A patent/HU226457B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 RU RU2001111883/14A patent/RU2207860C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CA CA002346662A patent/CA2346662C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 PL PL99347243A patent/PL194552B1/pl unknown
- 1999-10-01 SI SI9930865T patent/SI1117412T1/sl unknown
- 1999-10-01 HR HR20010243A patent/HRP20010243B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-05 CO CO99062918A patent/CO5050325A1/es unknown
- 1999-10-05 AR ARP990105042A patent/AR014081A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 MA MA25808A patent/MA27123A1/fr unknown
- 1999-10-06 PE PE1999001011A patent/PE20001082A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 US US09/413,990 patent/US6294196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 MY MYPI99004336A patent/MY126625A/en unknown
-
2001
- 2001-03-08 IL IL141912A patent/IL141912A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-19 ZA ZA200102276A patent/ZA200102276B/en unknown
- 2001-04-05 NO NO20011714A patent/NO327447B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 US US09/909,727 patent/US6627221B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-21 AR ARP050100629A patent/AR047815A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-24 CY CY20061100267T patent/CY1105437T1/el unknown
- 2006-09-07 IL IL177940A patent/IL177940A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-22 AR ARP080105677A patent/AR069942A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-19 JP JP2010009189A patent/JP2010116408A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194552B1 (pl) | Środek farmaceutyczny w stałej jednostkowej postaci dawkowanej zawierający kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól i sposób jego wytwarzania | |
| EP1117411B1 (en) | Process for the preparation of oral pharmaceutical compositions comprising biphosphonates | |
| KR100694550B1 (ko) | 고용량의 이반드로네이트 제형물 | |
| MXPA01003435A (en) | Compositions containing diphosphonic acids | |
| AU2006222690B2 (en) | High dose ibandronate formulation | |
| MX2007014056A (es) | Composicion farmaceutica solida para administracion oral de acido ibandronico o una sal o un hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo, procedimiento de preparacion de dicha composicion mediante compresion directa, formulaciones farmaceuticas que |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |